Фармацевтическая композиция на основе метизопринола для перорального введения

Авторы патента:

Исмагилов Искандар Халиуллович (RU)

A61K47/36 - полисахариды; их производные

A61K47/10 - спирты; фенолы; их соли

A61K47/06 - органические соединения

A61K31/7068 - содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к пиримидиновому кольцу, например цитидин, цитидиловая кислота

Владельцы патента RU 2557962:

Исмагилов Искандар Халиуллович (RU)

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности. Заявлена фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая метизопринол, метил п-гидроксибензоат, пропил-п-гидроксибензоат, сахарозу или мальтозу, глицерин, цитрусовый ароматизатор и очищенную воду. Состав имеет приятный вкус и стабилен при хранении. 2 пр., 1 табл., 5 ил.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности.

Острые респираторные инфекционные заболевания являются наиболее распространенной инфекционной патологией у детей и взрослых. За последние годы произошли значительные изменения в структуре респираторных инфекций. Если в прежние годы при постановке диагноза острой респираторной инфекции предполагались, прежде всего, хорошо изученные и известные возбудители - такие как грипп, парагрипп, аденовирус, респираторно-синтициальный вирус, риновирус, то в последние годы возрос удельный вес герпес-вирусов и атипичных возбудителей. Кроме того, в настоящее время большое значение придается персистенции вирусов и других патогенных микроорганизмов в различных отделах респираторного тракта, что приводит к изменению реактивности организма и обосновывает целесообразность применения препаратов с комбинированным иммуномодулирующим и противовирусным действием. Одним из таких препаратов является Метизопринол (Изопринозин, Инозин пранобекс, Гропринозин) - Инозин (гипоксантин-рибозид): пара-ацетиламинобензойная кислота (ацидобен): М,М-диметиламино-2-пропанол(димепранол)=1:3:3 комплекс. Комплекс обладает иммуностимулирующей активностью и неспецифическим противовирусным действием. Восстанавливает функции лимфоцитов в условиях иммунодепрессии, повышает бластогенез в популяции моноцитарных клеток, стимулирует экспрессию мембранных рецепторов на поверхности Т-хелперов, предупреждает снижение активности лимфоцитарных клеток под влиянием ГКС, нормализует включение в них тимидина. Оказывает стимулирующее влияние на активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, функции Т-супрессоров и Т-хелперов, повышает продукцию иммуноглобулина (Ig) G, интерферона-гамма, ИЛ-1 и ИЛ-2, снижает образование провоспалительных цитокинов - ИЛ-4 и ИЛ-10, потенцирует хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и макрофагов. Препарат проявляет противовирусную активность in vivo в отношении вирусов Herpes simplex, ЦМВ и вируса кори, вируса Т-клеточной лимфомы человека типа III, полиовирусов, вирусов гриппа А и В, ЕСНО-вируса (энтероцитопатогенный вирус человека), вирусов энцефаломиокардита и конского энцефалита. Механизм противовирусного действия связан с ингибированием вирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации некоторых вирусов, усилением подавленного вирусами синтеза мРНК лимфоцитов, что сопровождается подавлением биосинтеза вирусной РНК и трансляции вирусных белков, повышением продукции лимфоцитами интерферонов-альфа и -гамма, обладающих противовирусными свойствами.

Препарат разрешен для лечения гриппа и ОРВИ на территории РФ, в том числе и у детей с 3-летнего возраста (Регистрационное удостоверение П №15167/01 от 29.04.2011, выданное Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития). До настоящего времени препарат используется в основном в виде таблеток (http://medi.ru/doc/l499.htm). Однако для детей и при ряде патологических состояний более целесообразными для использования являются жидкие лекарственные формы.

При создании жидких форм метизопринола разработчики сталкиваются с определенными трудностями. В частности, известно, что раствор метизопринола имеет горький вкус и неустойчив при хранении. Поэтому требуется создание новых, лишенных указанных недостатков лекарственных форм метизопринола.

Из уровня техники известен ветеринарный препарат в форме раствора, пригодного для орального введения, эффективный против папиллом. Препарат содержит до 30% по массе метизопринола, многоатомный спирт, такой как пропиленгликоль или сорбит, а также вспомогательные вещества и дополнительные ингредиенты (WO 2010/019059 (А1) - 18.02.2010). Препарат имеет ограниченную область использования.

Известен также состав сиропа Isoprinosine Syrup, содержащий 250 мг на 5 мл сиропа инозин ацедобен димепранола, а в качестве вспомогательных компонентов Сахарозу, Метил п-гидроксибензоат, Пропил-п-гидроксибензоат, натрия гидрооксид, ароматизатор сливовый, моноцитрат натрия и воду (http://www.medicines.ie/printfriendlydocument.aspx?documentid=5788&compayid=107). Данный состав может быть указан в качестве ближайшего аналога. Известный сироп не обеспечивает значительной стабильности. При длительном хранении образуются примеси.

Задачей настоящего изобретения является создание эффективной фармацевтической композиции для перорального введения.

Задача решается составом, включающим метизопринол, сахарозу или мальтозу, глицерин, Метил п-гидроксибензоат, Пропил п-гидроксибензоат, цитрусовый ароматизатор и воду очищенную при следующем содержании компонентов, мг/мл:

Метизопринол	47,5-52,5 мг/мл
Сахароза или мальтоза	585-715 мг/мл
Глицерин	47,5-52,5 мг/мл
Метил п-гидроксибензоат	1,62-1,98 мг/мл
Пропил п-гидроксибензоат	0,18-0,22 мг/мл
Цитрусовый ароматизатор	4,5-5,5 мг/мл
Вода очищенная	остальное

Технический результат: препарат длительно не образует при хранении примеси компонентов комплекса и практически не имеет неприятного вкуса. Цитрусовый ароматизатор - пищевой натуральный ароматизатор, такой как Апельсин, Лимон и Грейпфрут, - предпочтительно представляет собой лимонный ароматизатор (Flavour Lemon), содержащий пропиленгликоль, этанол, лимонен, линалол, цитраль, н-дециловый альдегид.

Из данной жидкой композиции при необходимости может быть получен известными в области фармации способами препарат в виде сухого сиропа. Продукт легко восстанавливается, не теряя своих свойств и стабильности.

Пример 1

Способ получения фармацевтического состава

1) Приготовление консервирующего раствора

В миксер для жидкостей заливают около 90% от общего объема очищенной воды при температуре 80°C, добавляют метил п-гидроксибензоат и пропил п-гидроксибензоат, перемешивают до полного растворения.

2) Добавление сахарозы или мальтозы и перемешивание до полного растворения, затем охлаждение до 30°C.

3) Добавление глицерина и перемешивание до полного растворения

4) Добавление метизопринола и перемешивание до полного растворения

5) Добавление цитрусового ароматизатора, например ароматизатора лимонного, и перемешивание до получения однородного раствора

6) Добавление оставшейся части очищенной воды. Перемешивание в течение 30-50 минут, предпочтительно - в течение 40 минут.

Проверка значения pH и относительной плотности.

d20=1,255-1,275

предпочтительно pH=5,8-6,8

Если необходимо, pH корректируют добавлением гидрокарбоната натрия или пищевой кислоты.

7) Фильтрация с помощью фильтра 20 микрон

8) Заполнение флаконов и закупоривание

Заполнение флаконов фильтрованным раствором с помощью автоматической системы заполнения жидкостью/укупоривание крышками с защитой от детей.

9) Окончательная упаковка

Флаконы маркируются и укладываются в картонные коробки вместе с листовкой на упаковочной линии, состоящей из этикетировочной машины и машины для расфасовывания и упаковывания.

Данные испытаний у групп пациентов с ОРВИ показал не только высокую эффективность препарата, но и значительный профилактический эффект. В частности, после применения жидкой формы число пациентов, перенесших первичные и повторные эпизоды ОРВИ, уменьшилось в 3,8 раза по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе.

Пример 2

Оценка содержания примесей при хранении

- определение содержания инозина с помощью ВЭЖХ

- определение содержания соли 4-ацетамидобензойной кислоты с помощью ВЭЖХ

- потенциометрическое титрирование Н,Н-диметиламино-2-пропанола.

Условия: на хроматограммах раствора формообразующих и плацебо нет пиков, перекрывающих пик метисопринола на хроматограммах готового продукта.

При сравнительных испытаниях в условиях длительного хранения было обнаружено, что в заявленном препарате примеси А (гипоксантин) ≤0,5%, примеси В (4-амидобензойная кислота) ≤0,2%. Для известного сиропа более 1% и 0,5% соответственно.

Результаты продемонстрированы на рисунках.

Рисунок 1 - хроматограмма плацебо

Рисунок 2 - хроматограмма заявленного состава по примеру

Рисунок 3 - хроматограмма восстановленного готового продукта

Рисунок 4 - хроматограмма состава без глицерина с примесью А (гипоксантин)

Рисунок 5 - хроматограмма состава без глицерина с примесью В (4-амидобензойная кислота).

Фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая метизопринол, метил п-гидроксибензоат, пропил п-гидроксибензоат, ароматизатор и воду, отличающаяся тем, что дополнительно содержит сахарозу или мальтозу, глицерин, а в качестве ароматизатора - цитрусовый ароматизатор при следующем содержании компонентов, мг/мл:

Метизопринол	47,5-52,5 мг/мл
Сахароза или мальтоза	585-715 мг/мл
Глицерин	47,5-52,5 мг/мл
Метил п-гидроксибензоат	1,62-1,98 мг/мл
Пропил п-гидроксибензоат	0,18-0,22 мг/мл
Цитрусовый ароматизатор	4,5-5,5 мг/мл
Вода очищенная	остальное

Изобретение относится к области микрокапсулирования, в частности к способу получения микрокапсул антиоксидантов. Способ характеризуется тем, что в качестве оболочки микрокапсул используется каррагинан, в качестве антиоксиданта выбирают одно из следующих веществ: витамины А, С, Е, Q10, элеутерококк, экстракт зеленого чая, экстракт жень-шеня, при этом навеску антиоксиданта, растворенного в диметилсульфоксиде, диспергируют в суспензию каррагинана в бутаноле в присутствии поверхностно-активного вещества Е472с при перемешивании 1300 об/с, массовое соотношение количеств антиоксиданта и каррагинана в пересчете на сухое вещество составляет 1:3, к полученной смеси приливают смесь бензола и воды, взятых в объемном соотношении 2:1, полученную суспензию отфильтровывают и сушат при комнатной температуре.

Способ получения нанокапсул албендазола // 2557948

Изобретение относится к области инкапсуляции, в частности способу получения нанокапсул албендазола в оболочке из альгината натрия. Согласно способу по изобретению албендазол добавляют в суспензию альгината натрия в бутаноле в присутствии препарата Е472с при перемешивании 1000 об/сек.

Способ получения нанокапсул резвератрола в ксантановой камеди, обладающих супрамолекулярными свойствами // 2557942

Изобретение относится к области инкапсуляции, в частности, к способу получения нанокапсул резвератрола в оболочке из ксантановой камеди. Согласно способу по изобретению суспензию резвератрола в гептане диспергируют в суспензию ксантановой камеди в бутаноле в присутствии препарата Е472с при перемешивании 1000 об/сек.

Способ получения нанокапсул аспирина в альгинате натрия // 2557941

Изобретение относится в области нанотехнологии, в частности к способу получения нанокапсул аспирина в оболочке из альгината натрия. Согласно способу по изобретению получают суспензию аспирина в бензоле.

Способ получения нанокапсул l-аргинина в пектине // 2557903

Изобретение относится к области нанотехнологии, в частности к способу получения нанокапсул L-аргинина в пектине. В качестве оболочки нанокапсул используется яблочный или цитрусовый высоко- или низкоэтерифицированный пектин, а в качестве ядра - L-аргинин.

Способ получения нанокапсул витаминов // 2557900

Изобретение относится в области нанотехнологии, медицины и пищевой промышленности. Способ получения нанокапсул витамина в альгинате натрия характеризуется тем, что в качестве оболочки используется альгинат натрия, а в качестве ядра - витамин, при массовом соотношении ядро:оболочка 1:3.

Способ получения нанокапсул l-аргинина в альгинате натрия // 2556202

Изобретение относится к способу получения нанокапсул L-аргинина в оболочке из альгината натрия. При осуществлении способа по изобретению L-аргинин суспендируют в бензоле.

Способ получения нанокапсул сульфата глюкозамина в конжаковой камеди в гексане // 2555782

Изобретение относится к области получения нанокапсул сульфата глюкозамина в оболочке из конжаковой камеди. Согласно способу по изобретению сульфат глюкозамина порциями добавляют в суспензию конжаковой камеди в бутиловом спирте, содержащую препарат Е472с в качестве поверхностно-активного вещества.

Способ получения микрокапсул антиоксидантов в пектине // 2555472

Изобретение относится к области инкапсуляции, в частности к способу получения микрокапсул витаминов А, С, Е или Q10 в оболочке из высокоэтерифицированного или низкоэтерифицированного яблочного или цитрусового пектина.

Способ получения нанокапсул сульфата глюкозамина в ксантановой камеди // 2555055

Изобретение относится к области нанокапсулирования при получении нанокапсул сульфата глюкозамина в оболочке из ксантановой камеди. Согласно способу по изобретению сульфат глюкозамина порциями добавляют в суспензию ксантановой камеди в бутиловом спирте, содержащую препарат Е472с в качестве поверхностно-активного вещества.

Ородисперсная таблетка дегидроэпиандростерона и/или комбинации дегидроэпиандростерона и l-тианина // 2557960

Изобретение относится к области фармацевтики и пищевой промышленности, а именно представляет собой биологически активный состав в форме ородисперсной таблетки, характеризующийся тем, что содержит дегидроэпиандростерон (DHEA) в качестве активного компонента или его сочетание с тианином и инертные наполнители: маннитол, сорбитол, мальтитол, кросповидон, коповидон, скользящее вещество, интенсивный подсластитель и ароматизатор при определенном соотношении компонентов.

Биоразлагаемые нерастворимые в воде гидрогели на основе полиэтиленгликоля // 2554854

Настоящее изобретение касается биоразлагаемых нерастворимых в воде гидрогелей на основе полиэтиленгликоля. Настоящее изобретение также касается конъюгатов таких биоразлагаемых гидрогелей с аффинными лигандами или хелатирующими группами или ионообменными группами, связанных с носителем пролекарств, в которых биоразлагаемый гидрогель по настоящему изобретению является носителем, и их фармацевтических композиций, а также их применения в качестве лекарственного средства.

Способ диагностики и терапии фармакологической формы синдрома "сухого глаза" // 2554818

Изобретение относится к медицине, а именно, к офтальмологии и предназначено для лечения фармакологической формы синдрома «сухого глаза» (Ф-ССГ). Для лечения Ф-ССГ выявляют анамнез, определяют снижение относительно нормы объема слезопродукции и повышение показателя ксероза глазной поверхности.

Набор для консервации нативных эритроцитов // 2554764

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и описывает набор для консервации нативных эритроцитов, применяющихся для выявления антител к антигенам эритроцитов, состоит из двух растворов: водного раствора для кратковременного пребывания эритроцитов, содержащего 9,0-11,0 г/л глюкозы, 0,2-0,3 г/л цитрата натрия, 0,01-0,02 г/л лимонной кислоты и 0,95-1,05 г/л бычьего сывороточного альбумина, и водного раствора для хранения эритроцитов, включающего 0,2-0,4 г/л аденина, 25,0-35,0 г/л глюкозы, 6,0-8,0 г/л маннитола, 0,2-0,3 г/л цитрата натрия, 0,05-0,07 г/л лимонной кислоты и 0,95-1,05 г/л бычьего сывороточного альбумина. Изобретение обеспечивает сохранение способности антигенов мембраны консервированных нативных эритроцитов связываться с соответствующими клинически значимыми антителами на срок не менее 2 месяцев.

Лекарственная форма для чресслизистого перорального введения анальгетических и/или антиспазматических молекул // 2552345

Изобретение относится к медицине. Описана лекарственная форма для чресслизистого перорального введения, по меньшей мере, одного действующего вещества антиспазмадического и/или анальгетического действия, содержащая упомянутое действующее вещество в форме основания и/или в форме соли, водно-спиртовой раствор, крепостью, по меньшей мере, 35° спирта по массе, причем упомянутое действующее вещество присутствует в водно-спиртовом растворе в состоянии стабильного и полного растворения.

Имплантируемые устройства для лечения вич // 2546529

Изобретение относится к медицине, конкретно к имплантируемому устройству, включающему биологически совместимый, биологически разлагаемый полимер, смешанный с TMC278 (рилпивирин) и с одним или несколькими усиливающими высвобождение агентами, выбранными из группы, состоящей из полоксамеров, полисорбатов и сочетания диметилсульфоксида (ДМСО) и поли(винилпирролидона) (ПВП).

Композиция, обладающая действием на центральную нервную систему и ее применение // 2546300

Группа изобретений относится к медицине и касается композиции, обладающей действием на центральную нервную систему, в виде раствора, содержащей в своем составе глицин, глицерин, консервант, воду.

Лечение вирусных инфекций // 2545918

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой стабильную композиция для лечения поражений, связанных с герпес-вирусными инфекциями, в форме, выбранной из кремов и гелей, содержащих трихлоруксусную кислоту в низкой концентрации, при этом количество трихлоруксусной кислоты составляет менее чем 6% (мас./мас.) массы крема или геля.

Ородисперсная таблетка дегидроэпиандростерона // 2545812

Изобретение относится к области фармацевтики и пищевой промышленности. Изобретение представляет биологически активный состав в форме ородисперсной таблетки, характеризующийся тем, что содержит дегидроэпиандростерон (DHEA) в качестве активного компонента и инертные наполнители: маннитол, сорбитол, мальтитол, кросповидон, коповидон, скользящее вещество, интенсивный подсластитель и ароматизатор при определенном соотношении компонентов.

Трансдермально абсорбируемый состав, содержащий донепезил // 2545696

Группа изобретений относится к медицине. Описан трансдермально абсорбируемый состав, полученный посредством растворения донепезила в адгезивной основе пластыря, которая содержит гидрофобный полимер и усилитель абсорбции.

Композиция для инъекций, содержащая гидроксихлорохин, для местного применения при лечении рака // 2554497

Изобретение относится к инъекционному лекарственному противораковому составу для введения непосредственно в раковые клетки. Состав включает 5-25% (мас./об.) гидроксихлорохина или сульфата гидроксихлорохина, лидокаин в концентрации 1-2% (мас./об.), рибофлавин в концентрации 0.1-0.5% (мас./об.) и физиологический раствор.