Способ получения линойодола



Способ получения линойодола

 


Владельцы патента RU 2558037:

Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная фирма ЛиноРМ" ООО "НПФ ЛиноРМ" (RU)

Изобретение относится к синтезу лекарственных веществ и может найти применение в производстве медицинских препаратов. Способ получения Линойодола осуществляют путем этерификации олеиновой кислоты этиловым спиртом в присутствии концентрированной серной кислоты, выделения полученных эфиров, промывки их до нейтральной реакции, высушивания прокаленным сульфатом натрия, последующего отделения в вакууме фракции с температурой 185-205°C и йодирования ее газообразным йодистым водородом в атмосфере аргона с получением целевого продукта. Для йодирования эфиров олеиновой кислоты используют йодистый водород, получаемый путем добавления к охлажденному до 0°C раствору йодида натрия в ацетонитриле эквимолярного количества триметилхлорсилана при перемешивании в течение 20 мин. К полученному триметилйодсилану добавляют одновременно эквимолярное количество воды и этиловых эфиров олеиновой кислоты и продолжают перемешивание в течение 24 час, после чего реакционную массу разбавляют 100-кратным количеством воды и целевой продукт очищают и извлекают петролейным эфиром. Способ обеспечивает повышение выхода субстанции Линойодола с получением стабильной при хранении его лекарственной формы. 1 ил.

 

Изобретение относится к синтезу лекарственных веществ и может найти применение в производстве медицинских препаратов.

Линойодол - масляное рентгеноконтрастное средство, предназначенное для внутрисосудистого введения с целью диагностики и лечения первичных и метастатических опухолей печени и почек посредством масляной химиоэмболизации [патент РФ №2448732, МПК А61К 49/04].

Синтез линойодола по патенту, являющийся прототипом настоящего изобретения, осуществляется этерификацией олеиновой кислоты, последующим йодированием полученных эфиров и выделением целевого продукта, содержащего в своем составе не менее 65% этиловых эфиров йод- и дийодоктадекановых кислот, из оставшихся 35% не более 18% - этиловые эфиры олеиновой, линолевой, лауриновой, миристиновой и пальмитиновой кислот, незначительные количества олеиновой и линолевой кислот и не более 17% - неидентифицированные примеси.

Данный способ получения линойодола связан с длительной очисткой целевого продукта от свободного йода, в результате чего выход его не превышает 80%, препарат, к тому же, оказался нестойким при хранении. Таким образом, способ-прототип нетехнологичен.

Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении выхода целевого продукта с получением стабильного при хранении препарата.

Этот результат достигается тем, что в известном способе получения линойодола путем этерификации олеиновой кислоты этиловым спиртом в присутствии концентрированной серной кислоты, отделения полученных эфиров, промывки их до нейтральной реакции, высушивания прокаленным сульфатом натрия, последующего отделения в вакууме фракции с температурой 185-205°C и йодирования ее газообразным йодистым водородом в атмосфере аргона с получением целевого продукта, согласно изобретению для йодирования эфиров олеиновой кислоты используют газообразный йодистый водород, получаемый взаимодействием триметилхлорсилана с йодидом натрия в ацетонитриле с получением триметилйодсилана, который при добавлении к нему воды образует искомый газообразный йодистый водород.

Известно, что йодирование ненасыщенных карбоновых кислот, в частности олеиновой кислоты, происходит путем присоединения газообразного йодистого водорода по двойным связям этих кислот. Способов получения газообразного йодистого водорода описано немало, а именно:

- реакцией йода с красным фосфором, для чего суспензию красного фосфора в воде добавляют к водной суспензии порошкообразного йода. Получающийся газообразный йодистый водород током аргона подается затем барботажем через слой этиловых эфиров олеиновой (и линолевой) кислоты при температуре 4-10°C в течение 2-х часов. Окончание реакции контролируют по привесу навески, которая должна соответствовать расчетному количеству присоединенного йодистого водорода по непредельным связям этиловых эфиров (прототип). Этот процесс достаточно трудоемкий, связан с длительной очисткой целевого продукта от свободного йода и потому нетехнологичен;

- замещением брома на йод [П. Каррер. «Курс органической химии», Ленинград, 1960 г.]. Введение брома в карбоновые кислоты происходит достаточно трудно и чаще используется с добавлением фосфора и повышением температуры реакционной смеси. Йодпроизводные затем получают реакцией обмена брома на йод посредством йодида калия. Этот способ, использованный нами для йодирования олеиновой кислоты, оказался также нетехнологичным;

- с использованием йода на алюминии (Al2O3) [Tetrahedron Lett, 1987, V. 28, №39, р. 4497-4498]. Как показал наш опыт проведения йодирования таким образом, способ сложен в очистке получаемых продуктов и дает низкий выход йодированного продукта;

- испробован нами также способ получения газообразного йодистого водорода концентрированием водного раствора его путем введения в раствор порошкообразного P2O5, используемого при получении аналога линойодола - липиодола [Ann. Pharmac. Franc., 1965, V. 23, р. 663-671]. Процесс протекает с выделением большого количества тепла, что требует постоянного охлаждения реактора. Кроме того, подача порошкообразного P2O5, который при этом комкуется, трудно контролируется, в результате чего такой способ также оказывается нетехнологичным.

Технологичным и достаточно легко воспроизводимым оказался способ получения газообразного йодистого водорода с использованием кремнийорганического соединения триметилхлорсилана в его реакции с йодидом натрия, что и составило предмет настоящего изобретения.

Синтез Линойодола таким образом состоит в следующем.

В качестве исходного сырья для получения целевого продукта служит торговая олеиновая кислота [EC №204-007-1, Чехия], содержащая в своем составе C18 (олеиновая кислота) - не менее 60%, C18 (линолевая кислота) - не более 25%, C12 (лауриновая кислота) - не более 2%, C14 (миристиновая кислота) - не более 2-5%, C16 (пальмитиновая кислота) - не более 9-15%. Торговую олеиновую кислоту предварительно очищают от предельных кислот с C12, C14, C16 вымораживанием при температуре 0-5°C, снижая таким образом их содержание примерно до 10%. Очищенную олеиновую кислоту этерифицируют этиловым спиртом в присутствии концентрированной серной кислоты при температуре кипения этилового спирта при перемешивании в течение около 2-х часов по схеме:

Порядок проведения этерификации

В трехгорлую колбу с обратным холодильником вводят 500 мл очищенной олеиновой кислоты, 200 мл 96%-ного этилового спирта и 4 мл концентрированной серной кислоты, доводят температуру смеси до 78-80°C и перемешивают при такой температуре в течение 2-х часов. Реакционную смесь выдерживают до разделения на 2 слоя: верхний слой - смесь этиловых эфиров со спиртом - отделяют, промывают водой от серной кислоты до нейтральной реакции и подвергают вакуумной разгонке - отгоняют сначала этиловый эфир, затем фракцию, кипящую при температуре 185-205°C и остаточном давлении 2-3 мм рт.ст., которая представляет собой смесь этиловых эфиров олеиновой и линолевой кислот со следами других карбоновых кислот.

Йодирование полученных этиловых эфиров

Получение газообразного йодистого водорода по схеме:

Йодирование этиловых эфиров получаемым йодистым водородом протекает по схеме:

В трехгорлой колбе с обратным холодильником в атмосфере аргона к охлажденному до 0°C раствору йодида натрия в ацетонитриле добавляют эквимолярное к NaY количество триметилхлорсилана при перемешивании в течение 20 мин с получением триметилйодсилана. Далее к полученному триметилйодсилану добавляют одновременно по каплям эквимолярные количества воды и этиловых эфиров олеиновой кислоты и продолжают перемешивание в течение 24 час, после чего реакционную массу разбавляют 100-кратным количеством воды по отношению к добавленной ранее воде. Из полученной разбавленной массы извлекают органическую фазу экстракцией петролейным эфиром, ее несколько раз промывают водой до нейтральной реакции, обрабатывают 10% раствором тиосульфата для удаления свободного йода, снова промывают водой и отгоняют петролейный эфир, содержащий примеси. В результате получают Линойодол, который подвергают очистке снова растворением в петролейном эфире и фильтрованием через окись алюминия и отгонкой петролейного эфира с получением целевого продукта Линойодола с выходом примерно 90% масс., стабильного во времени.

Качество его контролируется методом газожидкостной хроматографии в соответствии с требованиями проекта фармстатьи предприятия (ФСП) (рис. 1). На хроматограмме пики с временем удерживания 9.44 и 10.73 соответствуют йодсодержащим этиловым эфирам олеиновой и линолевой кислот, т.е. искомому Линойодолу.

Количество связанного йода в препарате составляет не более 0.45 г/мл, плотность - 1.2-1.3 г/см3, динамическая вязкость - 15-30 сП, денситометрическая плотность - 2100-3100, неидентифицированные примеси - не более 17%, свободный йод и йодиды отсутствуют. По данным ядерной магнитной резонансной томографии (ЯМР′ Н) препарат свободен от исходных непредельных продуктов.

Для получения лекарственной формы Линойодола к 30 г субстанции добавляют 1.5 г эфиров олеиновой кислоты. Препарат стабилен при хранении (2 года).

Предлагаемый способ получения Линойодола по сравнению с прототипом имеет ряд существенных преимуществ, основным из которых является повышение выхода конечного продукта (90% против 80% в прототипе) с получением стабильной при хранении его лекарственной формы. Достижение такого результата связано с использованием в реакции йодирования газообразного йодистого водорода, получаемого с использованием триметилхлорсилана в его реакции с йодидом натрия с получением триметилйодсилана и последующего разложения его водой - именно за счет равномерного выделения газообразного йодистого водорода из триметилйодсилана, не вызывающего неконтролируемого повышения температуры реакции йодирования, обеспечивается более полное присоединение йодистого водорода по двойным связям исходных непредельных кислот и их эфиров. Это сделало способ получения Линойодола технологичным и позволило создать технологический регламент опытно-промышленного производства препарата.

Способ разработан в ООО «НПФ ЛиноРМ».

Способ получения Линойодола путем этерификации олеиновой кислоты этиловым спиртом в присутствии концентрированной серной кислоты, выделения полученных эфиров, промывки их до нейтральной реакции, высушивания прокаленным сульфатом натрия, последующего отделения в вакууме фракции с температурой 185-205°C и йодирования ее газообразным йодистым водородом в атмосфере аргона с получением целевого продукта, отличающийся тем, что для йодирования эфиров олеиновой кислоты используют йодистый водород, получаемый путем добавления к охлажденному до 0°C раствору йодида натрия в ацетонитриле эквимолярного количества триметилхлорсилана при перемешивании в течение 20 мин, к полученному триметилйодсилану добавляют одновременно эквимолярное количество воды и этиловых эфиров олеиновой кислоты и продолжают перемешивание в течение 24 час, после чего реакционную массу разбавляют 100-кратным количеством воды и целевой продукт очищают и извлекают петролейным эфиром.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения пациентов с метастатическим раком печени. Для этого на первом этапе проводят химиоэмболизацию одной из ветвей печеночной артерии.
Рентгеноконтрастная цветная масса для наливки сосудов и способ ее приготовления для анатомических исследований. Цветная рентгеноконтрастная масса состоит из сульфата бария, глицерина, акриловой краски и водного раствора желатина.

Изобретение относится к медицине, сосудистой хирургии, лучевой диагностике. Проводят мультиспиральную компьютерную томографию-флебографию нижних конечностей при варикозной болезни вен, для чего катетеризируют подкожные вены стопы исследуемой нижней конечности с введением в них неионной рентгенконтрастной смеси.

Изобретение относится к медицине и описывает рентгеновскую диагностическую композицию, которая демонстрирует превосходный профиль кардиологической безопасности.

Изобретение относится к медицине, а именно к топографической анатомии, рентгенологии, колопроктологии и может быть использовано при рентгенологическом исследовании анатомии порто-кавальной системы прямой кишки человека.

Изобретение относится к способу получения парамагнитных наночастиц оксида железа. Заявленный способ включает взаимодействие комплекса железа, содержащего железо в качестве центрального атома и карбоксилатную группу, имеющую от 10 до 22 атомов углерода, связанную с центральным атомом в форме лиганда; С10-С22-жирной кислоты и С10-С22-алифатического спирта или С10-С22-алифатического амина с получением наночастиц оксида железа.

Изобретение относится к медицине, онкологии, лучевой диагностике непальпируемых внутрипротоковых доброкачественных опухолей и внутрипротокового рака молочной железы, проявляющихся выделениями из соска и не отображающихся при маммографии и ультразвуковом исследовании.

Изобретение относится к медицине, диагностике аденомы околощитовидных желез (ОЩЖ), и может найти применение в лучевой диагностике, эндокринологии, хирургии. Проводят многофазную мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) с рентгеноконтрастным средством (РК) на артериальной и венозных фазах исследования - соответственно на 25 и 50 секундах после введения РК.

Изобретение относится к ветеринарии и анатомии. Способ изготовления рентгеноконтрастной массы для вазорентгенографии при посмертных исследованиях животных включает приготовление массы, состоящей из 45% свинцовых белил, соединенных с 45% живичного скипидара, и 10% порошка медицинского гипса, вводимого тонкой струей в данный состав.

Изобретение относится к молекулярной визуализации. Система визуализации содержит источник излучения, которое пересекает область обследования, детектор излучения и формирования сигнала, характеризующего энергию обнаруженного излучения, селектор данных, который выполняет дискриминацию сигнала по энергии на основании относящихся к энергетическим спектрам установочных параметров, соответствующих первой и второй спектральным характеристикам контрастного вещества, введенного в субъект, и блок реконструкции сигнала на основании первой и второй спектральных характеристик и формирования данных объемного изображения, характеризующих мишень.
Изобретение относится к медицине, лучевой диагностике. Для визуализации интересующего отдела мочевыводящих путей используют рентгеновскую и сцинтиграфическую технологии получения изображения, для чего используют гибридную ОФЭКТ-КТ-диагностическую систему с введением рентгеноконтрастного и радиофармацевтических препаратов с интервалом между введениями от 30 секунд до 1 минуты. Проводят прицельную рентгеноконтрастную компьютерную томографию в момент увеличения активности в проекции выбранного отдела мочевыводящих путей не менее чем в 3 раза по сравнению с фоном по данным визуальной аналоговой шкалы. При этом стандартные отсроченные КТ-сканирования (от 2 до 4) не проводятся. Способ позволяет снизить лучевую нагрузку на пациента при увеличении точности оценки детального состояния лоханки, лоханочно-мочеточникового сегмента, верхнего, среднего, приустьевого, интрамурального отделов мочеточника на диагностическом, а также послеоперационном этапах обследования. 2 пр.
Изобретение относится к медицине, рентгенологическим исследованиям в онкологии и онкогинекологии и может быть использовано для определения глубины инвазии рецидива рака вульвы в мягкие ткани промежности. Способ включает пневморентгенографию, для чего пациентку размещают на трохоскопе рентгендиагностического аппарата в положении для гинекологического исследования с приподнятым тазовым концом. Зону манипуляции отграничивают стерильными простынями, кожу обрабатывают раствором антисептика. Пальпаторно определяют выступающую часть рецидивной опухоли, смазывают ее водорастворимым контрастным препаратом группы диатриазота. Затем вводят тот же контраст суб- и паратуморально из 4 точек по периферии образования: 2 мл в одну точку. Затем вводят газ на глубину 5-6 см по периферии образования в 6-10 точек, расположенных на расстоянии 1,0-1,5 см, по 1,5-2,0 см3 газа на каждую точку. Затем выполняют рентгенограммы в прямой проекции и двух полубоковых проекциях; и при выявлении ярко выделенной, с четкими бугристыми контурами и более плотной структурой тени на фоне инсуфлированных газом тканей послеоперационного рубца диагностируют рецидив рака вульвы и определяют степень распространения и глубину залегания опухоли. Способ обеспечивает четкую дифференцировку опухоли от окружающих тканей и точную диагностику степени распространения и глубины залегания рецидивного рака вульвы в области послеоперационного рубца для последующего выбора адекватного лечения. 2 пр.

Изобретение относится к области медицины, а именно, к рентгеновской диагностической композиции, содержащей йодированный рентгеноконтрастный агент и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент, где концентрация йода в композиции составляет от 10 до менее 100 мг I/мл и где рентгеноконтрастный агент представляет собой соединение формулы II: , и к способу рентгенологического исследования, включающему введение в организм вышеуказанной композиции; воздействие на организм дозой рентгеновского излучения, обеспеченной при энергии напряжения в трубке в диапазоне 70-140 kVp; исследование организма с использованием диагностического устройства; и компилирование данных исследования; дополнительно включающему стадию шумоподавления способом улучшенной реконструкции изображения. Изобретение обеспечивает снижение воздействия ионизирующего излучения и концентрации йода в композиции до низких уровней с сохранением качества получаемого рентгенологического изображения. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 7 пр., 4 табл., 16 ил.

Изобретение относится к экспериментальной медицине, эндокринной хирургии и онкологии, предназначено для установления возможных вариантов лимфо- и ангиоархитектоники щитовидной железы (ЩЖ) и может быть использовано для экспресс-диагностики вариантов метастазирования и выбора объема резекции при раке ЩЖ. Проводят рентгеноконтрастное исследование ЩЖ методом тиреоидолимфографии путем введения рентгенконтраста в паренхиму левой доли ЩЖ экспериментального животного - крысы породы «RЕХ». В качестве рентгенконтраста вначале вводят 0,2 мл водорастворимого контрастного вещества «Омнипак» и после введения на 1-й, 2-й, 3-й, 5-й, 10-й, 20-й и 40-й мин на тиреограмме оценивают распространение рентгенконтраста. Затем в паренхиму левой доли ЩЖ в качестве рентгенконтраста вводят 0,2 мл жирорастворимого контрастного вещества «Липиодол» и оценивают его распространение на тех же минутах исследования. При этом выделяют четыре варианта распространения используемых рентгенконтрастных веществ на контрлатеральную долю ЩЖ: сангвинический - при распространении только водорастворимого контрастного вещества, что характеризует наличие обособленного лимфооттока и перекрестного типа кровоснабжения долей железы; лимфатический - при распространении только жирорастворимого контрастного вещества, что характеризует наличие перекрестного лимфооттока и обособленного типа кровоснабжения; смешанный - при распространении обоих видов рентгенконтрастных веществ, что характеризует наличие перекрестного лимфооттока и перекрестного типа кровоснабжения; и обособленный - когда ни одно рентгенконтрастное вещество не перешло на контралатеральную долю, что характеризует наличие обособленного лимфооттока и кровоснабжения в каждой доле ЩЖ. Способ позволяет определить вариант междолевых сообщений долей ЩЖ, связи между ее анатомическими долями. 4 ил.

Изобретение относится к медицине, онкологии, урологии, томографической диагностике. Проводят томографическое исследование предстательной железы (ПЖ) после внутривенного введения водорастворимого контрастного вещества, в качестве которого используют 50 мл йодсодержащего неионного вещества со скоростью его введения 5-7 мл/с. Томографическое исследование выполняют в динамическом режиме посредством мультиспиральной рентгеновской компьютерной томографии в объемном режиме на 15, 18, 21, 24, 27, 30, 40, 45, 60, 70, 80 с с момента введения контрастного вещества, с толщиной срезов 0,5 мм. Проводят анализ полученных изображений путем построения кривых изменения денситометрической плотности во времени для каждого вокселя ПЖ и наружной подвздошной артерии (НПА). Вычисляют максимальную среднюю денситометрическую плотность НПА. Далее по каждой кривой для каждого момента времени определяют разницу между денситометрической плотностью вокселя в этот момент времени и в последующий, выявляют участок максимальной разницы денситометрической плотности и вычисляют ее отношение к длительности этого участка. Затем определяют отношение найденной величины к значению максимальной средней плотности НПА. Полученные значения отражают удельную объемную скорость кровотока в вокселе. На основе получаемых для всех вокселей значений объемной скорости составляют перфузионную карту ПЖ, где участки повышенной объемной скорости кровотока соответствуют опухоли. Способ обеспечивает точное определение локализации рака ПЖ, в том числе, у пациентов, для которых невозможно проведение МРТ. 2 ил., 1 пр.

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к рентгенологии, и может быть использовано в качестве рентгеноконтрастного средства при рентгенологических исследованиях различных органов. Описано рентгеноконтрастное вещество на основе гексаядерных кластерных комплексов рения выраженных формулами: [{Re6Q8}L1 nL2 mX6-n-m]q и [{Re6Q8}L1 nL2 mY6-n-m]q, содержащих октаэдрическое кластерное ядро {Re6Q8}, в котором Q - это S или Se; где L1 и L2 обозначают пиридинсодержащие лиганды, которые связаны с кластерным ядром посредством Re-N связи, где Х обозначает остатки органических и неорганических одноосновных кислот и Y обозначает остатки органических и неорганических двухосновных кислот. Технический результат заключается в снижении токсичности рентгеноконтрастного вещества и, как следствие, в уменьшении вероятности возникновения контраст индуцирующей нефропатии. Уникальной особенностью изобретения является электронейтральность и наличие биологически безопасного лигандного окружения с гидрофильными неионогенными функциональными группами, что обеспечивает изоосмолярность физиологическим жидкостям. Достигается возможность снижения вводимых доз препарата. 2 н.п. ф-лы, 4 пр.

Изобретение относится к области медицины, а именно к контрастным средствам, предназначенным для увеличения контрастности визуализируемого изображения при МРТ-диагностике печени и может быть использовано в экспериментальных и клинических исследованиях. Гепатотропное магнитно-резонансное контрастное средство содержит микросферы диаметром от 1 до 3 мкм, оболочка которых сформирована из биоразлагаемых полимеров полилактидов или полилактидгликолидов, а внутренний объем микросфер заполнен гель-образующим полисахаридом, содержащим водорастворимый хелатный комплекс на основе гадолиния Gd3+ с динатриевой солью гадопентетовой кислоты, при следующем соотношении компонентов: хелатный комплекс гадолиния:биоразлагаемый полимер:гель-образующий полисахарид 1:2,0-2,4:0,3-0,5, соответственно. 1 ил.
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, отоларингологии, рентгенологии и челюстно-лицевой хирургии. Для исследования слезоотводящих путей вводят контрастное вещество в положении пациента «сидя». Проводят мультиспиральную компьютерную томографию. В качестве контрастного вещества используют раствор Урографина 76%, который вводят через канюлю под давлением в нижнюю слезную точку до полного заполнения слезного мешка. Дополнительно распыляют раствор Урографина 76% в полость носа. Способ позволяет проводить оценку топографо-анатомического соотношения слезоотводящих путей и полости носа как на костных, так и на мягкотканых структурах, определение проходимости слезоотводящих путей, устраняет искажения истинного функционального состояния слезоотводящих путей за счет исключения их зондирования, сокращает время исследования. 2 пр.
Наверх