Гетероароматические и ароматические пиперазинилазетидиниламиды в качестве ингибиторов моноацилглицеринлипазы
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или к их энантиомерам, диастереомерам или фармацевтически приемлемым солям, где Y: фенил или гетероарил, выбранный из тиазолила, пиридила, пиримидинила, 1,3,5-триазинила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила и 1,3,4-тиадиазолила; при этом фенил или гетероарил необязательно замещены 1 заместителем, выбранным из фтора, хлора, брома, йода, С1-4алкила, трифторметила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, нитро и циано; r = 1-2; R2 отсутствует или является оксо-группой; Z: (а) фенил, замещенный NRaRb; где Ra: Н или С1-4алкилом; где Rb: С1-4алкил, циклоалкил, фенил, фуранилметил или фенил(С1-2алкил); и где фенил или фуранил необязательно замещены йодом; альтернативно, Ra и Rb вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 5-8-членный гетероциклил, который необязательно конденсирован с бензольным кольцом; (b) бифенил-3-ил или бифенил-4-ил; где внутреннее фенильное кольцо, соединенное с карбонилом в формуле (I), необязательно замещено атомом фтора, и где концевое фенильное кольцо необязательно замещено заместителем, выбранным из трифторметила, С1-4алкокси, хлора, дихлора, фтора и йода; (c) фенил, замещенный заместителем, выбранным из С5-8циклоалкила, -NHC(=O)циклогексила, фенилокси, фенилкарбонила, фенил(С1-3)алкила, фенил(С1-3)алкокси, пирролила, пиразолила, имидазолила, изоиндол-2-ил-1,3-диона, 2,3-дигидроизоиндол-2-ила; 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси и 1-(трет-бутокси-карбонил)пиперидин-4-ила; (d) фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из: С1-6алкила, С1-4алкокси, йода, хлора и нитро; (e) фенил(C1-2)алкил; где фенил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из йода, фтора, С1-6алкила, фенила и NRcRd; где Rc: Н или С1-4алкил; где Rd: С1-4алкил или С3-6циклоалкил(С1-4)алкил; и где С1-2алкил группы фенил(C1-2)алкила необязательно замещен фенилом; (f) фенил(С2-4)алкенил; где фенил необязательно замещен заместителем, выбранным из С1-4алкила, С1-4алкокси, трифторметила, трифторметилтио и фенила; (g) нафтил; где нафтил необязательно замещен одним С1-4алкокси-заместителем; (h) флуоренил или ксантенил; где флуоренил или ксантенил необязательно замещены оксо-группой; (i) С5-8циклоалкил; где С5-8циклоалкил необязательно замещен одним C1-6алкильным заместителем; (j) конденсированный с бензольным кольцом С5-8циклоалкил или конденсированный с бензольным кольцом С5-8циклоалкил(C1-4)алкил, где указанный С5-8циклоалкильный фрагмент необязательно замещен 1-4 метильными группами; (k) бицикло[2.2.2]октил-1-ил; где бицикло[2.2.2]октил-1-ил необязательно замещен С1-6алкилом; (l) гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, выбранные из бензоксазолила, хинолинила, бензимидазолила, пиридинила, индолила, тиенила, фуранила, пиразолила, оксазолила, бензотиенила и бензофуранила; где гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила, трифторметила, С5-8циклоалкила, фенила, фенил(С1-2)алкокси, фенил(С2-4)алкинила и дихлорфенокси; и где фенильный заместитель в составе гетероарила дополнительно необязательно замещен С1-4алкилом, С1-4алкокси или трифторметилом; (m) 1,5-бифенил-1Н-пиразол-3-ил; где пиразол-3-ил необязательно замещен метильной группой; и где каждая из фенильных групп 1,5-бифенильных заместителей также необязательно замещена заместителями, выбранными из хлора, дихлора или аминосульфонила; (n) 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, где 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил необязательно замещен фенилом или трифторметилзамещенным фенилом; и (о) гетероциклил(С2-4)алкенил, конденсированный с бензольным кольцом; где конденсированный с бензолом гетероциклил соединен с С2-4алкенилом через бензольное кольцо; и где гетероциклил, конденсированный с бензольным кольцом, дополнительно необязательно замещен С5-6циклоалкилом; с учетом ограничительных условий, указанных в п.1. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I), способу получения указанной фармацевтической композиции, способу лечения указанных патологических состояний, применению соединения формулы (I). Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении MGL. 6 н. и 15 з.п. ф-лы, 5 табл., 11 пр.
ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА СМЕЖНЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данная заявка истребует приоритет, заявленный в предварительной заявке на патент США 61/171660, поданной 22 апреля 2009 г., которая полностью включается в настоящий документ посредством ссылки.
Эта заявка относится к предварительной заявке под названием «Гетероароматические и ароматические пиперазинилазетидиниламиды в качестве ингибиторов моноацилглицеринлипазы» (Heteroaromatic and Aromatic Piperazinyl Azetidinyl Amides as Monoacylglycerol Lipase Inhibitors), предварительная заявка US № 61/171661, подана 22 апреля 2009 г.
ИСПОЛЬЗОВАЛОСЬ ЛИ В ДАННОМ ИССЛЕДОВАНИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ФИНАНСИРОВАНИЕ
Для исследований и разработки описанного ниже изобретения не привлекалось федеральное финансирование.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам моноацилглицеринлипазы (MGL), содержащим их фармацевтическим составам и их использованию для лечения, облегчения или предупреждения нарушения, связанного с активностью MGL, в том числе у млекопитающих и/или человека, когда активность MGL влияет на течение заболевания, синдром или состояние.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Cannabis sativa используется в качестве болеутоляющего средства в течение многих лет. Δ9-тетрагидроканнабинол является основным действующим веществом Cannabis sativa (конопли) и агонистом рецепторов каннабиноидов (Pertwee, Brit J Pharmacol, 2008, 153, 199-215). Было клонировано два каннабиноидных рецептора, сопряженных с G-белком: каннабиноидный рецептор типа 1 (CB1, Matsuda et al., Nature, 1990, 346, 561-4) и каннабиноидный рецептор типа 2 (CB2, Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-5). CB1 экспрессируется в центральной нервной системе, в частности, в таких областях мозга, как гипоталамус и прилежащее ядро, а также в периферических органах: печени, желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе, жировой ткани и скелетных мышцах (Di Marzo et al., Curr Opin Lipidol, 2007, 18, 129-140). CB2 в основном экспрессируется в иммунных клетках, таких, как моноциты (Pacher et al., Amer J Physiol, 2008, 294, H1133-H1134), и, при определенных условиях, также в головном мозге (Benito et al.,Brit J Pharmacol, 2008, 153, 277-285), в скелетных (Cavuoto et al., Biochem Biophys Res Commun, 2007, 364, 105-110 и сердечной (Hajrasouliha et al.,Eur J Pharmacol , 2008, 579, 246-252) мышцах. Большое количество фармакологических, анатомических и электрофизиологических данных по использованию синтетических агонистов указывает на то, что повышение интенсивности сигналов каннабиноидов через CB1/CB2 способствует обезболиванию в экспериментах с острой ноцицептивной болью и подавляет гипералгезию и аллодинию в моделях хронической нейропатической и воспалительной боли (Cravatt et al., J Neurobiol, 2004, 61, 149-60; Guindon et al., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 319-334).
Эффективность синтетических агонистов рецепторов каннабиноидов хорошо документирована. Более того, исследования с использованием антагонистов каннабиноидных рецепторов и нокаутных мышей также подтвердили важность системы эндоканнабиноидов как модулятора ноцицепции. Анандамид (AEA) (Devane et al., Science, 1992, 258, 1946-9) и 2-арахидоноилглицерин (2-AG) (Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90; Sugiura et al., Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215, 89-97) представляют собой два основных эндоканнабиноида. AEA гидролизуется гидролазой амидов жирных кислот (FAAH), а 2-AG гидролизуется моноациглицеринлипазой (MGL) (Piomelli, Nat Rev Neurosci, 2003, 4, 873-884). Генетическая абляция FAAH повышает содержание эндогенного AEA и приводит к CB1-зависимой анальгезии в моделях острой и воспалительной боли (Lichtman et al., Pain, 2004, 109, 319-27), на основании чего можно предположить, что эндоканнабиноидная система естественным образом подавляет ноцицепцию (Cravatt et al., J Neurobiol, 2004, 61, 149-60). В отличие от непрерывного роста концентраций эндоканнабиноидов у мышей с неактивным геном FAAH, использование специфических ингибиторов FAAH временно повышает концентрации AEA и приводит к антиноцицепции in vivo (Kathuria et al., Nat Med, 2003, 9, 76-81). Еще одним свидетельством вызываемого эндоканнабиноидами тонуса антиноцицептивной нервной системы является образование AEA в периакведуктальном сером веществе, известном как болевой центр, после болевой периферийной стимуляции (Walker et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1999, 96, 12198-2033) и, наоборот, индукция гипералгезии после введения антисмысловой РНК CB1 в спинной мозг (Dogrul et al., Pain, 2002, 100, 203-9).
Что касается 2-AG, внутривенное введение вызывает анальгезию в тестах «отдергивание хвоста» (Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90) и «горячая пластина» (Lichtman et al., J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302, 73-9). С другой стороны, было показано, что 2-AG сам по себе не является анальгетиком в тесте «горячая пластина», при его введении в сочетании с другими 2-моноацилглицеринами (т.е. 2-линолеоил глицерина и 2-пальмитоил глицерина) достигается значительная анальгезия; это явление известно как «эффект окружения» (Ben-Shabat et al., Eur J Pharmacol, 1998, 353, 23-31). Эти 2-моноацилглицерины «окружения» представляют собой эндогенные липиды, высвобождаемые совместно с 2-AG и потенцирующие сигнализацию эндоканнабиноидов, в частности, путем ингибирования разложения 2-AG, скорее всего, вследствие конкуренции за активный центр на MGL. Это говорит о том, что синтетические ингибиторы MGL должны иметь схожий эффект. Действительно, URB602, относительно слабый синтетический ингибитор MGL, оказал антиноцицептивное воздействие в модели острого воспаления на мышах (Comelli et al., Brit J Pharmacol, 2007, 152, 787-794).
Хотя использование синтетических каннабиноидных агонистов убедительно продемонстрировало, что увеличение каннабиноидной сигнализации оказывает обезболивающее и противовоспалительное воздействие, оказалось трудно отделить положительные эффекты этих соединений от нежелательных побочных эффектов. Альтернативный подход заключается в повышении сигнализации системы эндоканнабиноидов путем повышения уровня 2-AG, наиболее часто встречающегося в центральной нервной системе (ЦНС) и желудочно-кишечном тракте эндоканнабиноида, которого можно добиться путем ингибирования MGL. Таким образом, ингибиторы MGL могут оказаться полезными для снижения болевых ощущений, лечения воспалений и нарушений ЦНС (Di Marzo et al., Curr Pharm Des, 2000, 6, 1361-80; Jhaveri et al., Brit J Pharmacol, 2007, 152, 624-632; McCarberg Bill et al., Amer J Ther, 2007, 14, 475-83), а также глауком и болезненных состояний, связанных с повышенным внутриглазным давлением (Njie, Ya Fatou; He, Fang; Qiao, Xhuanhong; Song, Zhoa-Hui, Exp. Eye Res., 2008, 87(2):106-14).
ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
или его энантиомеру, диастереомеру, сольвату, а также фармацевтически приемлемым солям; при этом
Y представляет собой фенил или гетероарил из следующей группы: тиазолил, пиридил, пиримидил, 1,3,5-триазинил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил и 1,3,4-тиадиазолил;
при этом фенил или гетероарил могут замещаться одним из нижеперечисленных заместителей: фтор, хлор, бром, йод, C1-4алкил, трифторметил, C1-4алкокси, C1-4алкилтио, нитро и циано-группа;
r является целым числом от 1 до 2;
R2 отсутствует или является оксо-группой;
Z представляет собой что-либо из нижеперечисленного:
(a) фенил, замещенный NRaRb;
где Ra представляет собой водород или C1-4алкил; где Rb представляет собой C1-4алкил, циклоалкил, фенил, фуранилметил или фенил(C1-2алкил); и где фенил в группе Rb, фенил в группе фенил(C1-2алкила) в Rb, или фуранил в группе фуранилметила в Rb могут замещаться йодом;
альтернативно, Ra и Rb могут соединяться через атом азота с образованием 5-8-членного гетероциклила, который в некоторых случаях может конденсироваться с бензогруппой;
(b) бифенил-3-ил или бифенил-4-ил; где внутреннее фенильное кольцо, соединенное с карбонилом соединения формулы (I), может замещаться одним фтором, и где концевое фенильное кольцо может замещаться одним из следующих заместителей: трифторметил, С1-4алкокси, хлор, дихлор, фтор и йод;
(c) фенил, замещенный каким-либо из нижеперечисленных заместителей: C5-8циклоалкил, -NHC(=O)циклогексил, фенилокси, фенилкарбонил, фенил(C1-3)алкил, фенил(C1-3)алкокси, пирролил, пиразолил, имидазолил, изоиндол-2-ил-1,3-дион, 2,3-дигидроизоиндол-2-ил; 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси и 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил;
(d) фенил, замещенный одним-двумя независимыми заместителями из следующей группы: C1-6алкил, C1-4алкокси, йод, хлор и нитрогруппа;
(e) фенил(C1-2)алкил; где фенил может независимо замещаться одним-двумя заместителями из следующей группы: йод, фтор, C1-6алкил, фенил и NRcRd; где Rc представляет собой водород или C1-4алкил; и где Rd представляет собой C1-4алкил или C3-6циклоалкил(C1-4)алкил; и где C1-2алкил или фенил(C1-2)алкил может замещаться фенилом;
(f) фенил(C2-4)алкенил; где фенил может замещаться одним из следующих заместителей: C1-4алкил, C1-4алкокси, трифторметил, трифторметилтио и фенил;
(g) нафтил; где нафтил может замещаться одним C1-4алкокси-заместителем;
(h) флуоренил или ксантенил; где флуоренил или ксантенил могут замещаться оксо-группой;
(i) C5-8циклоалкил; где C5-8циклоалкил может замещаться одним C1-6алкильным заместителем;
(j) циклоалкил C5-8, конденсированный с бензольным кольцом, или C5-8циклоалкил(C1-4)алкил, конденсированный с бензольным кольцом; где указанный C5-8циклоалкил может замещаться 1-4 метильными группами;
(k) бицикло[2.2.2]октил-1-ил; где бицикло[2.2.2]октил-1-ил может замещаться C1-6алкилом;
(l) гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, представляет собой что-либо из нижеперечисленного: бензоксазолил, хинолинил, бензимидазолил, пиридинил, индолил, тиенил, фуранил, пиразолил, оксазолил, бензотиенил и бензофуранил;
где гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, может независимо замещаться одним или двумя из следующих заместителей: C1-4алкил, трифторметил, C5-8циклоалкил, фенил, фенил(C1-2)алкокси, фенил(C2-4)алкинил и дихлорфенокси; и где фенильный заместитель в молекуле гетероарила также может замещаться C1-4алкилом, C1-4алкокси- или трифторметилом;
(m) 1,5-бифенил-1H-пиразол-3-ил; где пиразол-3-ил может замещаться метильной замещающей группой; и когда каждая из фенильных групп заместителей 1,5-бифенила также может замещаться группами хлор, дихлор или амино-сульфонила;
(n) 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил; где 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил может замещаться фенилом или трифторметилзамещенным фенилом; и
(o) гетероарил (C2-4)алкенил, конденсированный с бензольным кольцом; где конденсированная гетероароматическая структура соединена с C2-4алкенилом через бензольное кольцо; и где гетероциклил, конденсированный с бензольным кольцом, может далее замещаться C5-6циклоалкилом;
при условии, что соединение Формулы (I) не является
соединением, в котором Y представляет собой 3-метилпиридин-2-ил, r=1, и R2 отсутствует, а Z является 4-бифенилом;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует а Z представляет собой 2-(фенилкарбонил)фенил;
соединением, в котором Y представляет собой 5-трифторметилпиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, а Z представляет собой 4-циклогексилфенил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует а Z представляет собой 3-циклогексилкарбониламино)фенил;
соединением, в котором Y представляет собой 5-цианопиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, а Z является 4-бифенилом;
соединением, в котором Y представляет собой 5-трифторметилпиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, а Z представляет собой 4-бифенил;
соединением, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, r=2, R2 отсутствует, а Z представляет собой 2-(4-трифторметилтиофенил)винил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, а Z представляет собой 2-фенилвинил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, а Z представляет собой 2-фенилэтил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, а Z представляет собой 2-трет-бутилбензоксазол-6-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, а Z представляет собой 2-(4-метоксифенил)бензоксазол-7-ил
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, а Z представляет собой 2-циклогексилбензоксазол-6-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, а Z представляет собой 1,2-диизобутил-1H-индол-5-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, а Z представляет собой 1-метил-2-пропил-1H-индол-5-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, а Z представляет собой 1-изобутил-2-фенил-1H-индол-5-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, а Z представляет собой 1-изобутил-2-(4-метилфенил)-1H-индол-5-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, а Z представляет собой 2-(3-метоксифенил)бензоксазол-5-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, а Z представляет собой 2-бензилфенил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, а Z представляет собой (1R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, а Z представляет собой (1S)-1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, а Z представляет собой (1S)-1-(2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)этил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, а Z представляет собой 2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, а Z представляет собой 2,2-бифенилэтил; или
соединением, в котором Y представляет собой 3-трифторметилфенил, r=1, R2 отсутствует, а Z представляет собой 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил.
Далее, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), как указано в настоящем документе, в качестве ингибитора MGL для лечения, облегчения или предупреждения нарушения, заболевания, синдрома или состояния, зависящего от ингибирования MGL.
Кроме того, настоящее изобретение представляет методы лечения, облегчения и/или предупреждения нарушения, заболевания, синдрома или состояния, на которое влияет ингибирование MLG, например, боль, болезни, сопровождающиеся такой болью, воспаление и нарушения ЦНС, включающие или заключающиеся во введении нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения Формулы (I), как описано в настоящем документе.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей, состоящей из и/или состоящей по существу из фармацевтически приемлемого носителя, фармацевтически приемлемого наполнителя и/или фармацевтически приемлемого разбавителя и соединения Формулы (I), или ее фармацевтически приемлемой соли.
В настоящей заявке также предложены технологии изготовления фармацевтической композиции, включающие, состоящие из и/или состоящие преимущественно из смешивания соединения Формулы (I) и фармацевтически приемлемого носителя, фармацевтически приемлемого наполнителя и/или фармацевтически приемлемого разбавителя.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения Формулы (I), как указано в настоящем документе, для приготовления лекарственного средства или фармацевтической композиции для лечения, облегчения и/или предупреждения болезни, синдрома, состояния или нарушения, на которое влияет ингибирование MGL, у нуждающегося в этом субъекта.
Кроме того, настоящее изобретение представляет методы производства соединений Формулы (I), как описано в настоящем документе, и содержащих его фармацевтических составов и лекарств.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Термин «алкил», используемый самостоятельно или для обозначения заместителя, обозначает прямую или разветвленную углеродную цепь, включающую от 1 до 8 атомов углерода. Таким образом, указанное число углеродных атомов (например, C1-8) обозначает количество атомов углерода в алкильной функциональной группе или алкильной части более крупного алкилсодержащего заместителя. В группах заместителей, содержащих несколько алкильных групп, например, 2-амино-C1-6алкил, 2-амино-C1-6алкильные группы диалкиламиногрупп могут быть одинаковыми или различаться.
Термин «алкокси» обозначает -O-алкильную группу, в которой термин «алкил» соответствует приведенному выше определению.
Термины «алкенил» и «алкинил» обозначают прямые и разветвленные углеродные цепи, включающие 2 или более атомов углерода, где алкениловая цепь содержит, по меньшей мере, одну двойную связь, а алкиниловая цепь содержит по меньшей мере одну тройную связь. Специалистам в этой области известно, что термин "винил" и "этенил" взаимозаменяемые и используются для обозначения замещающей группы С2алкенила.
Термин «циклоалкил» обозначает насыщенное или частично насыщенное, моноциклическое или полициклическое углеводородное кольцо, включающее от 3 до 14 атомов углерода. Примеры таких колец включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и адамантил.
Термин "циклоалкил, конденсированный с бензольным кольцом", обозначает 5-8-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, конденсированное с бензольным кольцом. Атомы углерода, образующие циклоалкильное кольцо, могут быть полностью или частично насыщенными.
Термин «гетероциклил» обозначает неароматическую моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, включающую от 3 до 10 атомов и содержащую атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из следующей группы: N, O и S. Определение термина «гетероциклил» также включает неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 атомов, из которых 1-2 атома - атомы азота, или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 атомов, 0, 1 или 2 из которых являются атомами азота, а до 2 атомов представляют собой атомы кислорода или серы и, по меньшей мере, один атом должен быть атомом азота, кислорода или серы; где (необязательно) кольцо содержит от нуля до одной ненасыщенной связи и (необязательно), когда кольцо состоит из 6 или 7 атомов, оно содержит до двух ненасыщенных связей. Атомы углерода, образующие гетероциклическое кольцо, могут быть полностью насыщенными или частично насыщенными. Определение термина «гетероциклил» также включает две 5-членные моноциклические гетероциклоалкильные группы, соединенные мостиковой связью с образованием бициклического кольца. Такие группы не считаются полностью ароматическими и не обозначаются как гетероарильные группы. В случае если гетероциклил является бициклическим, оба кольца гетероциклила и, по меньшей мере, одно из колец содержит член с гетероциклическим ядром. Примеры гетероциклических групп включают следующее, но не ограничиваются этим: пирролинил (включая 2Н-пиррол, 2-пирролинил или 3-пирролинил), пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил. Если не указано иное, гетероциклил присоединен к своей боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием стабильной структуры.
Термин «гетероциклил, конденсированный с бензольным кольцом», обозначает 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, конденсированное с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо содержит атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из следующей группы: N, O и S. Атомы углерода, образующие гетероциклическое кольцо, могут быть полностью насыщенными или частично насыщенными. Если не указано иное, конденсированный с бензольным кольцом гетероциклил присоединен к своей боковой группе на атоме углерода бензольного кольца.
Термин «арил» обозначает ненасыщенное ароматическое моноциклическое или бициклическое кольцо, включающее от 6 до 10 атомов углерода. Примеры арильных колец включают фенил и нафтил.
Термин «гетероарил» обозначает ароматическую моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 10 атомов-членов кольца и содержащую атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей N, O и S. Определение термина «гетероарил» включает 5- или 6-членные ароматические кольца, в которых кольцо состоит из атомов углерода и содержит, по меньшей мере, один гетероатом. Гетероатомы включают азот, кислород и серу. В случае 5-членных колец гетероарильное кольцо предпочтительно содержит один атом азота, кислорода или серы и, кроме того, до трех дополнительных атомов водорода. В случае 6-членных колец гетероарильное кольцо предпочтительно содержит от 1 до 3 атомов азота. В том случае, когда указанное 6-членное кольцо содержит три атома азота, не более двух атомов азота находятся в соседних положениях. Если гетероарил является бициклическим, в каждом кольце присутствует, по меньшей мере, один гетероатом. Примеры гетероарильных групп включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Если не указано иное, гетероарил присоединен к своей боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием стабильной структуры.
Если не указано иное, термин «гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом», обозначает 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, конденсированное с бензольным кольцом. Гетероарильное кольцо содержит атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из следующей группы: N, O и S. Примеры гетероарильных групп с необязательно конденсированными бензольными кольцами включают индолил, изоиндолил, индолинил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил хинолинил, изохинолинил и хиназолинил. Если не указано иное, гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, присоединен к своей боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием стабильной структуры.
Термин «галоген» или «гало» обозначает фтор, хлор, бром и йод.
Термин «формил» обозначает группу -C(=O)H.
Термин «оксо» обозначает группу (=O).
Если термин “алкил” или “арил”, либо любой из образованных от этих корней префиксов появляется в названии заместителя (например, арилалкил, алкиламино), при этом подразумевается, что все оговоренные выше ограничения для терминов “алкил” и “арил” переносятся и на производные названия. Указание числа атомов углерода (например, C1-C6) относится независимо к числу атомов углерода в алкильном фрагменте или алкильной части более крупного заместителя, в названии которого корень алкил используется в качестве префикса. Для алкильных и алкокси-заместителей указанное количество атомов углерода включает все независимые атомы-члены кольца, входящие в указанный диапазон. Например, C1-6 алкил включает по отдельности метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, а также их подкомбинации (например, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5 и т.д.).
В отношении замещающих групп термин “независимо” относится к ситуациям, что когда возможно наличие более одной замещающей группы, указанные заместители могут быть как одинаковыми, так и разными.
Если не указано иное, предполагается, что определение какого-либо заместителя или переменной на определенной позиции в молекуле не зависит от соответствующих определений на других участках молекулы. Принимается, что заместители и схемы замещения соединений формулы (I) могут выбираться специалистом в данной области для обеспечения химически стабильных соединений, которые легко синтезировать по известным в данной области методикам, а также по методикам, изложенным в настоящем документе.
В целом, в рамках используемой в раскрытии настоящего изобретения стандартной номенклатуры первой указывается концевая часть описываемой боковой цепи, затем перечисляются следующие функциональные группы в направлении к точке присоединения заместителя. Так, например, описание заместителя C1-С6алкилкарбонила относится к группе следующей формулы:
Термин «R» в стереоцентре означает, что стереоцентр имеет абсолютную R-конфигурацию согласно определению, принятому в отрасли; аналогично, термин «S» означает, что стереоцентр имеет абсолютную S-конфигурацию. Используемые в настоящей заявке термины «*R» или «*S» в стереоцентре используются для обозначения того, что стереоцентр имеет абсолютную, но неизвестную конфигурацию. Используемый в настоящей заявке термин «RS» обозначает стереоцентр, существующий в форме смеси R- и S-конфигураций. Аналогичным образом, термины «*RS» или «*SR» обозначают стереоцентры, существующие в форме смеси R- и S-конфигураций и имеющие неизвестную конфигурацию относительно другого стереоцентра в молекуле.
Соединения, содержащие один стереоцентр без обозначения стереосвязи, представляют собой смесь двух энантиомеров. Соединения, содержащие два стереоцентра без обозначения стереосвязи для обоих из них, представляют собой смесь четырех диастереомеров. Соединения с двумя стереоцентрами, оба из которых обозначены «RS» и имеют обозначения стереосвязи, представляют собой двухкомпонентную смесь, обладающую соответствующими стереохимическими характеристиками, как показано в структурной формуле. Соединения с двумя стереоцентрами, оба из которых обозначены «*RS» и имеют обозначения стереосвязи, представляют собой двухкомпонентную смесь с неизвестными стереохимическими характеристиками. Необозначенные стереоцентры, указанные в структурной формуле без обозначения стереосвязей, представляют собой смесь R- и S-конфигураций. Для необозначенных стереоцентров, структурная формула которых приводится с обозначениями стереосвязей, абсолютные стереохимические характеристики соответствуют изображенной формуле.
Следующие сокращения использованы в спецификации, в частности, в Схемах и Примерах:
ДЦК=N,N-дициклогексилкарбодиимид
ДХМ=Дихлорметан
ДИПЭА=Диизопропилэтиленамин
ДМФ=N,N-Диметилформамид
ДМСО=Диметилсульфоксид
ЭДТА=Этилендиамидтетраацетат
EtOAc=Ускусноэтиловый эфир
ч=часы
ГАТУ=O-(7-азабензотиазол-1-ил)-N,N,N”,N”-тетраметилурония гексафторфосфат
ГБТУ=O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат
ГЭПЭС=4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота
ВЭЖХ=Высокоэффективная жидкостная хроматография
мин.=минуты
ЖХСД=Жидкостная хроматография среднего давления
mХПБК=м-хлорпероксибензойная кислота
ПИПЭС=пиперазин-N,N′-бис(2-этансульфоновая кислота)
сек.=секунды
ТЭА=триэтиламин
ТГФ=тетрагидрофуран
Используемый в настоящем документе термин «субъект» означает животное, предпочтительно - млекопитающее, наиболее предпочтительно - человека, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Используемый в настоящем документе термин «терапевтически эффективное количество» означает количество активного вещества или лекарственного средства, вызывающее биологическую или лекарственную реакцию в тканях системы, животного или человека, которой добивается исследователь, ветеринар, врач или другой медицинский работник. К таким реакциям может относиться облегчение или частичное облегчение симптомов подлежащего лечению заболевания, синдрома, состояния или расстройства.
Используемый в настоящем документе термин «состав» обозначает продукт, включающий предписанные компоненты в терапевтически эффективном количестве, а также любой продукт, являющийся прямым или косвенным результатом комбинирования предписанных компонентов в предписанных количествах.
Используемый в настоящем документе термин «лечение», «облегчение» и им подобные включают, если не указано иначе, ведение субъекта или пациента (предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно человека) и уход за ним с целью противостояния болезни, патологическому состоянию, либо расстройству, и включает введение соединения настоящего изобретения для предупреждения возникновения симптомов или осложнений, облегчения симптомов или осложнений, либо устранения болезни, патологического состояния или расстройства.
Используемый в настоящем документе термин "предупреждение" и "предотвращение" включает, если не указано иначе, (a) уменьшение частоты одного или более симптомов; (b) уменьшение тяжести одного или более симптомов; (c) замедление, либо предупреждение развития дополнительных симптомов и/или (d) замедление, либо предупреждение развития расстройства или патологического состояния.
Специалисту в данной области будет понятно, что в тех случаях, когда настоящее изобретение относится к способам предупреждения, субъектом, нуждающимся в этом (т.е. субъектом, нуждающимся в предупреждении), следует считать любого субъекта или пациента (предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно - человека), который ощущает или у которого наблюдается по меньшей мере один симптом заболевания, расстройства или состояния, развитие которое необходимо предупредить. Более того, нуждающийся в предупреждении субъект может также быть субъектом (предпочтительно млекопитающим, более предпочтительно - человеком), пока не проявившим никаких симптомов расстройства, болезни или патологического состояния, требующих предупреждения, но подверженным, по мнению врача либо другого медицинского специалиста, риску развития указанного расстройства, болезни или патологического состояния. Например, субъект может быть подвержен риску развития расстройства, заболевания или патологического состояния (и поэтому нуждаться в предупреждении или превентивном лечении) с учетом его истории болезни, включая, помимо прочего, наследственность, предрасположенность, сопутствующие расстройства или состояния, генетическую предрасположенность и тому подобное.
Термин «ингибитор MGL» распространяется на соединения, которые при взаимодействии с MGL существенно снижают или устраняют ее каталитическую активность, тем самым повышая концентрации ее субстрата (субстратов). Термин «регулируемый MGL» используется для обозначения состояния зависящего от модуляции фермента MGL, включая состояние, зависящее от ингибирования фермента MGL, например, боль и заболевания, ведущие к возникновению такой боли, воспаления и нарушения ЦНС.
Используемый в настоящем документе термин «воздействовать» или «под воздействием» (когда речь идет о болезни, синдроме, состоянии или заболевании, на которое влияет ингибирование MGL) подразумевает, если не указано иначе, сокращение частоты или тяжести одного или более симптомов или проявлений указанного заболевания, синдрома, состояния или расстройства или подразумевает предотвращение развития одного или более симптомов или проявлений указанного заболевания, синдрома, состояния или расстройства или же развития самого заболевания, состояния, синдрома или расстройства.
Соединения Формулы (I) полезны для применения в методах лечения, облегчения и/или профилактики заболеваний, синдромов, состояний или расстройств, зависящих от ингибирования MGL. Такие способы включают, состоят из и/или состоят преимущественно из назначения пациенту (включая животных, млекопитающих и человека), нуждающемуся в таком лечении, облегчении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), указанного в настоящем документе, или его энантиомера, диастереомера, сольвата или фармацевтически приемлемой соли. В частности, соединения формулы (I) полезны для лечения, смягчения или предупреждения боли, заболеваний, синдромов, состояний или нарушений, вызывающих боль, воспаление или нарушения ЦНС. В частности, соединения Формулы (I), указанные в настоящем документе, полезны при лечении, облегчении и/или профилактике воспалительной боли, состояний повышенной чувствительности при воспалениях и/или нейропатической боли. Такое лечение, облегчение и/или профилактика включает назначение пациенту, требующему лечения, терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), указанного в настоящем документе.
К примерам воспалительной боли относится боль, вызванная заболеванием, состоянием, синдромом, расстройством или болезненное состояние, в том числе воспалительные заболевания кишечника, висцеральная боль, мигрень, послеоперационные боли, остеоартроз, ревматоидный артрит, боли в спине, боль в пояснице, боли в суставах, боль в животе, боль в груди, схватки, заболевания опорно-двигательного аппарата, кожные заболевания, зубная боль, изжога, ожог, солнечный ожог, укус змеи, укус ядовитой змеи, укус паука, укус насекомого, нейрогенный мочевой пузырь, интерстициальный цистит, инфекция мочевыводящих путей, ринит, контактный дерматит или гиперчувствительность, зуд, экзема, фарингит, мукозит, энтерит, синдром раздраженной толстой кишки, холецистит, панкреатит, постмастэктомический болевой синдром, менструальные боли, эндометриоз, боль из-за физической травмы, головная боль, синусовая головная боль, головная боль от напряжения или арахноидит.
Одним из видов воспалительной боли является воспалительная гипералгезия или гиперчувствительность. Примеры воспалительной гиперальгезии включают болезни, синдромы, состояния, расстройства или болевые состояния, включая воспаление, остеоартрит, ревматоидный артрит, боли в спине, суставах, брюшной области, костно-мышечные заболевания, заболевания кожи, послеоперационную боль, головные боли, зубную боль, ожоги, солнечные ожоги, укусы насекомых, нейрогенный мочевой пузырь, недержание мочи, интерстициальный цистит, инфекции мочевых путей, кашель, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, ринит, контактный дерматит/аллергию, зуд, экзему, фарингит, энтерит, синдром раздраженной толстой кишки, воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона, язвенный колит, недержание мочи, доброкачественную простатическую гипертрофию, кашель, астму, ринит, повышенную чувствительность носа, зуд, контактные дерматиты и/или кожную аллергию и хроническое обструктивное заболевание легких.
В одном из вариантов реализации данное изобретение направлено на лечение, смягчение или предупреждение воспалительной висцеральной гипералгезии, которой сопутствует повышение висцеральной раздражительности, включающее, полностью или в основном заключающееся во введении пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения, соли или сольвата формулы (I). Еще один вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения воспалительной соматической гипералгезии, которой сопутствует повышенная чувствительность к термическим, механическим или химическим раздражителям, заключающемуся во введении нуждающемуся в лечении млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его энантиомера, диастереомера, сольвата или фармацевтически приемлемой соли.
Дальнейший вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения, смягчения или предупреждения нейропатической боли. К примерам нейропатической боли относятся боль, вызванная заболеванием, синдромом, состоянием, расстройством, или болезненное состояние, в том числе рак, неврологические расстройства, операции на спинном мозге и периферических нервах, опухоль головного мозга, черепно-мозговая травма (ЧМТ), травмы спинного мозга, синдром хронической боли, фибромиалгия, синдром хронической усталости, волчанка, саркоидоз, периферическая нейропатия, двусторонняя периферическая невропатия, диабетическая нейропатия, центральная боль, невропатия, связанная с повреждением спинного мозга, инсульт, боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, воспаление седалищного нерва, невралгия нижнечелюстного сустава, периферический неврит, полиневрит, боль после ампутации, фантомная боль в конечностях, переломы костей, нейропатическая боль во рту, боли Шарко, комплексный регионарный болевой синдром I и II (КРБС I/II), радикулопатия, синдром Гийена-Барре, парестетический ишиас, синдром жжения во рту, неврит зрительного нерва, постфебрильный неврит, мигрирующий неврит, сегментарный неврит, неврит Гомбо, нейронит, шейно-плечевая невралгия, черепная невралгия, невралгия коленных суставов, языкоглоточная невралгия, мигренозная невралгия, идиопатическая невралгия, межреберная невралгия, невралгия молочных желез, невралгия Мортона, назоцилиарная невралгия, затылочная невралгия, постгерпетическая невралгия, каузалгия, красная невралгия, невралгия Сладера, невралгия крылонебного узла, надглазничная невралгия, невралгия тройничного нерва, вульводиния или невралгия Видиана.
Один вид нейропатической боли представляет собой нейропатическую холодовую аллодинию, которая характеризуется наличием связанного с нейропатией аллодинического состояния с повышенной чувствительностью к холодовым раздражителям. К примерам нейропатической холодовой аллодинии относятся аллодиния, вызванная заболеванием, состоянием, синдромом, расстройством, или болезненное состояние, в том числе нейропатическая боль (невралгия), боль после операции на спинной мозг и периферические нервы или их травмы, черепно-мозговая травма (ЧМТ), невралгия тройничного нерва, постгерпетическая невралгия, каузалгия, периферическая нейропатия, диабетическая нейропатия, центральные боли, инсульты, периферический неврит, полиневрит, комплексный регионарный болевой синдром I и II (КРБС I/II) и радикулопатия.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к способу лечения, облегчения и/или предупреждения нейропатической холодовой аллодинии с повышенной чувствительностью к холодовым раздражителям, включающему, состоящему из и/или состоящему преимущественно из этапа назначения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) указанного в настоящем документе, или его энантиомера, диастереомера, сольвата или фармацевтически приемлемой соли.
Дальнейший вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения, смягчения или предупреждения расстройств ЦНС. Примеры расстройств центральной нервной системы включают беспокойство, например, социальное беспокойство, посттравматический стресс, фобии, социофобию, особые фобии, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, острый стресс, тревожное расстройство, вызванное разлукой, и генерализированное тревожное расстройство, а также депрессии, такие как большая депрессия, биполярное расстройство, зимняя депрессия, послеродовая депрессия, маниакально-депрессивный психоз и биполярная депрессия.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
или его энантиомеру, диастереомеру, сольвату или фармацевтически приемлемой соли (I), подходящим для лечения, облегчения и/или предупреждения заболевания, синдрома, состояния или нарушения, зависящего от ингибирования MGL.
В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к любому отдельному соединению или подгруппе соединений из представительных примеров, перечисленных в Таблицах 1-2 ниже, или его энантиомерам, диастереомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям. Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения Формулы (I), как описано в настоящем документе, или их энантиомеры, диастереомеры, сольваты или фармацевтически приемлемые соли, при этом в качестве заместителей выбирается одна или несколько указанных здесь переменных (например, Y, r, R2, Z и т.д.) являются независимыми отдельными заместителями или любой подгруппой заместителей, выбранных из полного списка, определенного настоящим документом. Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения Формулы (I), как описано в настоящем документе, или их энантиомеры, диастереомеры, сольваты или фармацевтически приемлемые соли из одной или нескольких указанных здесь переменных (например, Y, r, R2, Z и т.п.) - независимые отдельные заместители или подгруппа заместителей из указанных в списках Таблиц 1-2 ниже.
Представительные соединения Формулы (I) настоящего изобретения, как описано в данном документе, перечислены в Таблицах 1 и 2 ниже.
| Таблица 1 Примеры соединений формулы (I) |
||||
|
||||
| Соед. № | Y | r | R2 | Z |
| 1 | пирид-2-ил | 1 | нет | 4-(N-метил-N-циклогексиламино) фенил |
| 2 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 4-(пирролидин-1-ил) фенил |
| 3 | пирид-2-ил | 1 | нет | 4-(1-азепанил) фенил |
| 4 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 4-(3-трифторметилфенил) фенил |
| 5 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 4-(4-метоксифенил) фенил |
| 6 | тиазол-2-ил | 1 | нет | 4-циклогексилфенил |
| 7 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 4-(N-(2-йодбензил) амино)фенил |
| 8 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 4-(2-хлорфенил) фенил |
| 9 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 4-(4-фторфенил) фенил |
| 11 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 4-(3,4-дихлорфенил) фенил |
| 12 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | бифен-4-ил |
| 13 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 4-циклогексилфенил |
| 15 | пирид-2-ил | 1 | нет | 4-циклогексилфенил |
| 18 | пирид-2-ил | 1 | нет | 4-(N-метил-N-фениламино)фенил |
| 19 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 4-(4-йодфенил) фенил |
| 20 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 4-фенилоксифенил |
| 21 | 3-циано-пирид-2-ил | 1 | нет | 4-циклогексилфенил |
| 22 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 4-(N-(5-йодфуран-2-илметил)амино)фенил |
| 23 | 3-циано-пирид-2-ил | 1 | нет | бифен-4-ил |
| 24 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 4-бензилфенил |
| 25 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 4-(пиррол-1-ил)фенил |
| 26 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 4-(3-фторфенил)фенил |
| 27 | пирид-2-ил | 1 | нет | 4-(N-циклогексилкарбониламино)фенил |
| 28 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 4-диметилааминофенил |
| 30 | пирид-2-ил | 1 | нет | 4-бензилфенил |
| 32 | 1,3,5-триазин-2-ил | 1 | нет | 4-циклогексилфенил |
| 33 | бензоксазол-3-ил | 1 | нет | 4-циклогексилфенил |
| 34 | 5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил | 1 | нет | 4-циклогексилфенил |
| 35 | пирид-2-ил | 1 | нет | 4-бутилфенил |
| 36 | тиазол-2-ил | 1 | нет | бифен-4-ил |
| 37 | пирид-2-ил | 1 | нет | 4-диэтиламинфенил |
| 38 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 3-йод-4-метоксифенил |
| 42 | пирид-2-ил | 1 | нет | бифен-4-ил |
| 43 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 3-йод-4-хлорфенил |
| 44 | пирид-2-ил | 1 | нет | 4-(1,1-диметилпропил)фенил |
| 45 | пирид-2-ил | 1 | нет | 4-(фенилокси)фенил |
| 46 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 4-(пиразол-1-ил)фенил |
| 47 | пирид-2-ил | 1 | нет | 3-(фенилокси)фенил |
| 48 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 3-йод-4-метилфенил |
| 50 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 3-метил-4-йодфенил |
| 52 | пирид-2-ил | 1 | нет | 3-(4-фторфенил)фенил |
| 53 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 4-йодфенил |
| 56 | 5-хлорпирид-2-ил | 1 | нет | 4-циклогексилфенил |
| 58 | пирид-2-ил | 1 | нет | 2-(бензилокси)фенил |
| 60 | пирид-2-ил | 1 | нет | 4-(3-фторфенил)фенил |
| 66 | бензоксазол-2-ил | 1 | нет | 4-циклогексилфенил |
| 67 | пирид-2-ил | 1 | нет | бифен-3-ил |
| 69 | пиримидин-2-ил | 1 | оксо | бифен-4-ил |
| 71 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 4-(имидазол-1-ил)фенил |
| 73 | пирид-2-ил | 1 | нет | бифен-4-ил |
| 74 | пирид-2-ил | 1 | нет | 4-(фенилкарбонил) фенил |
| 75 | 4-метилпирид-2-ил | 1 | нет | 4-циклогексилфенил |
| 76 | пирид-2-ил | 1 | нет | 2-(изоиндолил-1,3-дион)фенил |
| 77 | 5-бромпирид-2-ил | 1 | нет | 4-циклогексилфенил |
| 79 | 3-хлорпирид-2-ил | 1 | нет | 4-циклогексилфенил |
| 81 | пирид-2-ил | 1 | нет | 3-(2,3-дихлоро-1H-изоиндол-2-ил)фенил |
| 82 | 3-трифторметилпирид-2-ил | 1 | нет | 4-циклогексилфенил |
| 83 | пиримидин-2-ил | 2 | нет | бифен-4-ил |
| 85 | 5-бромпирид-2-ил | 1 | нет | бифен-4-ил |
| 86 | пирид-2-ил | 1 | нет | 3-(фенилкарбонил) фенил |
| 87 | пиримидин-2-ил | 2 | нет | 4-(пирролидин-1-ил)-фенил |
| 88 | пирид-2-ил | 1 | нет | бифен-4-ил |
| 89 | 2-метоксифенил | 1 | нет | бифен-4-ил |
| 90 | бензоксазол-2-ил | 1 | нет | бифен-4-ил |
| 91 | 2-метилтиофенил | 1 | нет | бифен-4-ил |
| 93 | 5-цианопирид-2-ил | 1 | нет | 4-циклогексилфенил |
| 94 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 4-нитрофенил |
| 98 | 3-иодпирид-2-ил | 1 | нет | 4-циклогексилфенил |
| 100 | 3-метилпирид-2-ил | 1 | нет | 4-циклогексилфенил |
| 101 | 3-трифторметилпирид-2-ил | 1 | нет | бифен-4-ил |
| 102 | 4-метилпирид-2-ил | 1 | нет | бифен-4-ил |
| 104 | бензотиазол-2-ил | 1 | нет | 4-циклогексилфенил |
| 105 | 2-нитрофенил | 1 | нет | бифен-4-ил |
| 106 | бензотиазол-2-ил | 1 | нет | бифен-4-ил |
| 109 | пирид-2-ил | 1 | нет | 3-(фенилокси)фенил |
| 110 | пиримидин-2-ил | 2 | нет | 4-бензилфенил |
| 111 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 4-бензилоксифенил |
| 112 | пирид-2-ил | 1 | нет | 4-бензилоксифенил |
| 114 | 3-иодпирид-2-ил | 1 | нет | 4-бензилфенил |
| 118 | 3-иодпирид-2-ил | 1 | нет | 4-бензилоксифенил |
| 122 | пирид-2-ил | 1 | нет | 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)фенил |
| 124 | пирид-2-ил | 1 | нет | 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)окси)фенил |
| 131 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 4-бензилфенил |
| 29 | пирид-2-ил | 1 | нет | 1,1,4,4,тетраметил-1,2,3,4-тетрагидронафтил-6-ил-этил |
| 57 | пирид-2-ил | 1 | нет | 6-метоксинафт-2-ил |
| 125 | пирид-2-ил | 1 | нет | 1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил |
| 59 | пирид-2-ил | 1 | нет | 2-(9-оксофлуоренил) |
| 96 | пирид-2-ил | 1 | нет | флуорен-2-ил |
| 40 | пирид-2-ил | 1 | нет | 4-(N-метил-N-циклогексилметиламино)фенилэтил |
| 51 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 4-иод-фенилэтил |
| 55 | пирид-2-ил | 1 | нет | 4-(трет-бутил) фенилэтил |
| 64 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 3-иодфенилэтил |
| 103 | пирид-2-ил | 1 | нет |
(также известен как 1-(1,2-бифенил)этил) |
| 126 | пирид-2-ил | 1 | нет |
|
| 41 | пирид-2-ил | 1 | нет | 4-(трифторметилтио) фенилэтенил |
| 65 | пирид-2-ил | 1 | нет | 4-изопропилфе-нилэтенил |
| 95 | пирид-2-ил | 1 | нет | 3-трифторметилфе-нилэтенил |
| 113 | пирид-2-ил | 1 | нет | 3-этоксифенилэтенил |
| 54 | пирид-2-ил | 1 | нет | 4-(н-пентил) циклогексил |
| 78 | пирид-2-ил | 1 | нет | 4-(трет-бутил) циклогексил |
| 128 | пирид-2-ил | 1 | нет | 4-пентилбицик-ло[2.2.2]окт-1-ил |
| 139 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 6-трифторметилбен-зо[b]тиен-2-ил |
| Таблица 2 Примеры соединений формулы (I) |
||||
|
||||
| Соед. № | Y | r | R2 | Z |
| 10 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 2-циклогексилбензоксазол-6-ил |
| 14 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 2-метил-3-фенилбензимидазол-6-ил |
| 16 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 1-изопропил-2-трифторметилбензимидазол-4-ил |
| 17 | пиримидин-2-ил | 1 | нет | 1-циклогексил-2-метилбензимидазол-4-ил |
| 31 | пирид-2-ил | 1 | нет | 1-пропилиндол-5-ил |
| 49 | пирид-2-ил | 1 | нет | 2-фенилбензимидазол-5-ил |
| 61 | пирид-2-ил | 1 | нет | 4-фенил-5-трифторметилтиен-2-ил |
| 62 | пирид-2-ил | 1 | нет | 5-бензилоксииндол-2-ил |
| 80 | пирид-2-ил | 1 | нет | 5-(3-трифторметилфенил) фуран-2-ил |
| 84 | пирид-2-ил | 1 | нет | 5-(4-метилфенил)фуран-2-ил |
| 92 | пирид-2-ил | 1 | нет | 5-(4-метоксифенил) фуран-2-ил |
| 99 | пирид-2-ил | 1 | нет | 5-фенилфуран-2-ил |
| 107 | пирид-2-ил | 1 | нет | 1-фенилпиразол-4-ил |
| 108 | пирид-2-ил | 1 | нет | 2-фенил-5-трифторметилоксазол-4-ил |
| 115 | пирид-2-ил | 1 | нет | хинолин-6-ил |
| 116 | пирид-2-ил | 1 | нет | хинолин-2-ил |
| 117 | пирид-2-ил | 1 | нет | 3-метилбензофуран-2-ил |
| 119 | пирид-2-ил | 1 | нет | 5-бутилпирид-2-ил |
| 120 | пирид-2-ил | 1 | нет | 4-бензилоксииндол-2-ил |
| 121 | пирид-2-ил | 1 | нет | индол-5-ил |
| 123 | пирид-2-ил | 1 | нет | 5-(фенилетинил)фуран-2-ил |
| 129 | пирид-2-ил | 1 | нет | 5-(3,5-дихлорфенилокси)фуран-2-ил |
| 130 | пирид-2-ил | 1 | нет | Ксантен-3-ил-9-он |
| 63 | пирид-2-ил | 1 | нет | (1-циклогексилиндолин-5-ил)этенил- |
| 39 | пирид-2-ил | 1 | нет | 1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(4-хлорфенил)пиразол-3-ил |
| 68 | пирид-2-ил | 1 | нет | 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)пиразол-3-ил |
| 70 | пирид-2-ил | 1 | нет | 1,5-бифенилпиразол-3-ил |
| 72 | пирид-2-ил | 1 | нет | 1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(4-хлорфенил)пиразол-3-ил |
| 97 | пирид-2-ил | 1 | нет | 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил |
| 132 | фенил | 1 | нет | 1-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил |
| 133 | 4-трифторме-тилфенил | 1 | нет | 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-ил |
| 134 | 4-трифторме-тилфенил | 1 | нет | 1-(4-трифторметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил |
| 135 | 3-трифторме-тилфенил | 1 | нет | 1-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил |
В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к одному или нескольким соединениям Формулы (I), как описано в настоящем документе, а также их энантиомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям, при этом r=1. В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к одному или нескольким соединениям Формулы (I), как описано в настоящем документе, а также их энантиомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям, при этом r=2.
В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к одному или нескольким соединениям Формулы (I), как описано в настоящем документе, а также их энантиомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям, при этом R2 отсутствует. В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к одному или нескольким соединениям Формулы (I), как описано в настоящем документе, а также их энантиомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям, при этом R2 представляет собой оксо-группу.
В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к одному или нескольким соединениям Формулы (I), как указано в настоящем документе, а также их энантиомерам, стереоизомерам, сольватоам или фармацевтически приемлемым солям, при этом Y представляет собой что-либо из нижеперечисленного: фенил, пиридил, пиримидил, 1,3,5-триазинил, тиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил и бензотиазолил; при этом фенил, пиридил, пиримидил, 1,3,5-триазинил, тиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил могут замещаться одним из следующих заместитилей: циан, фтор, хлор, бром, йод, C1-4алкил, трифторметил, C1-4алкокси, C1-4алкилтио и нитро-группа.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к одному или нескольким соединениям Формулы (I), как указано в настоящем документе, а также их энантиомерам, стереоизомерам, сольватом или фармацевтически приемлемым солям, при этом Y представляет собой что-либо из нижеперечисленного: фенил, пиридил, пиримидил, 1,3,5-триазинил, тиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил и бензотиазолил; при этом фенил, пиридил, пиримидил, 1,3,5-триазинил, тиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил могут замещаться одним из следующих заместитилей: циан, фтор, хлор, бром, йод, C1-2алкил, трифторметил, C1-2алкокси, C1-2алкилтио и нитро-группа.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к одному или нескольким соединениям Формулы (I), как описано в настоящем документе, а также их энантиомерам, стереоизомерам, сольватом или фармацевтически приемлемым солям, при этом Y представляет собой что-либо из нижеперечисленного: фенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-метоксифенил, 2-метилтиофенил, 2-нитрофенилпирид-2-ил, 3-цианопирид-2-ил, 5-цианопирид-2-ил, 5-бромпирид-2-ил, 3-хлорпирид-2-ил, 5-хлорпирид-2-ил, 3-йодпирид-2-ил, 3-метилпирид-2-ил, 4-метилпирид-2-ил, 3-трифторметилпирид-2-ил, пиримидин-2-ил, 1,3,5-триазин-2-ил, бензооксазол-2-ил, бензоизоксазол-3-ил, тиазол-2-ил, 5-трифторметил-[1,3,4]-тиадиазол-2-ил и бензотиазол-2-ил.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к одному или нескольким соединениям Формулы (I), как описано в настоящем документе, а также их энантиомерам, стереоизомерам, сольватом или фармацевтически приемлемым солям, при этом Y представляет собой что-либо из нижеперечисленного: пирид-2-ил, 3-цианопирид-2-ил, 5-цианопирид-2-ил, 5-бромпирид-2-ил, 3-хлорпирид-2-ил, 5-хлорпирид-2-ил, 3-йодпирид-2-ил, 3-метилпирид-2-ил, 4-метилпирид-2-ил, 3-трифторметилпирид-2-ил, пиримидин-2-ил, 1,3,5-триазин-2-ил, бензоксазол-2-ил, бензизоксазол-3-ил, тиазол-2-ил, 5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил и бензотиазол-2-ил. В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к одному или нескольким соединениям Формулы (I), а также их энантиомерам, стереоизомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям, при этом Y представляет собой что-либо из нижеперечисленного: фенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-метоксифенил, 2-метилтиофенил и 2-нитрофенил.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к одному или нескольким соединениям Формулы (I), как указано в настоящем документе, а также их энантиомерам, диастереомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям, при этом Y представляет собой что-либо из нижеперечисленного: пирид-2-ил, 3-цианопирид-2-ил, 5-хлорпирид-2-ил, пиримидин-2-ил, тиазол-2-ил, 5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,3,5-триазин-2-ил и бензизоксазол-2-ил. В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к одному или нескольким соединениям Формулы (I), а также их энантиомерам, диастереомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям, при этом Y представляет собой что-либо из нижеперечисленного: пирид-2-ил, 3-цианопирид-2-ил, пиримидин-2-ил, 1,3,5-триазин-2-ил, тиазол-2-ил, 5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил и бензизоксазол-3-ил. В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к одному или нескольким соединениям Формулы (I), а также их энантиомерам, диастереомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям, при этом Y представляет собой что-либо из нижеперечисленного: пирид-2-ил, 3-цианопирид-2-ил, пиримидин-2-ил и тиазол-2-ил. В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к одному или нескольким соединениям Формулы (I), как указано в настоящем документе, а также их энантиомерам, диастереомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям, при этом Y представляет собой что-либо из нижеперечисленного: пирид-2-ил, пиримидин-2-ил, тиазол-2-ил и бензизоксазол-2-ил.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к одному или нескольким соединениям Формулы (I) как указано в настоящем документе, а также их энантиомерам, диастереомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям, при этом Y представляет собой что-либо из нижеперечисленного:
(a) фенил, замещенный NRaRb; где Ra представляет собой водород или C1-4алкил; и Rb представляет собой C1-4алкил, циклоалкил, фенил, фуранилметил или фенил(C1-2алкил); и где фенил группы Rb, фенил группы фенил(C1-2алкила) или Rb или фуранил группы фуранилметила или Rb могут замещаться одним атомом йода; альтернативно, Ra и Rb соединяются через атом азота с образованием 5-6-членного гетероциклила, который может конденсироваться с бензогруппой;
(b) бифенил-3-ил или бифенил-4-ил; при этом конечное фенильное кольцо может замещаться одним из следующих заместителей: трифторметил, C1-4алкокси, хлор, дихлор, фтор и йод;
(c) фенил, замещенный одним из заместителей из следующей группы: C5-8циклоалкил, -NHC(=O)циклогексил, фенилокси, фенилкарбонил, фенил(C1-3)алкокси, бензил, пирролил, пиразолил, имидазолил, изоиндол-2-ил-1,3-дион, 2,3-дигидроизоиндол-2-ил; 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси и 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил;
(d) фенил, замещенный одним-двумя независимыми заместителями из следующей группы: C1-6алкил, C1-4алкокси, йод, хлор и нитрогруппа;
(e) фенил(C1-2)алкил; где фенил может независимо замещаться одним-двумя заместителями из следующей группы: йод, фтор, C1-6алкил, фенил и NRcRd; где Rc представляет собой водород или C1-4алкил; и где Rd представляет собой C1-4алкил или C3-6циклоалкил(C1-4)алкил; и где C1-2алкил или фенил(C1-2)алкил может замещаться фенилом;
(f) фенил(C2-4)алкенил; при этом фенил может замещаться одним из заместителей из следующей группы: трифторметилтиогруппа, C1-4алкил, C1-4алкокси, фенил и трифторметил;
(g) нафтил; где нафтил может замещаться одним C1-4алкокси-заместителем;
(h) флуоренил или ксантенил; где флуоренил или ксантенил могут замещаться оксо-группой;
(i) C5-6циклоалкил; при этом C5-6циклоалкил может замещаться одним C1-5алкилом;
(j) C5-6циклоалкил или C5-6циклоалкил(C1-4)алкил, конденсированные с бензольным кольцом; где указанный C5-6циклоалкил может замещаться 1-4 метильными группами;
(k) бицикло[2.2.2]октил-1-ил; где бицикло[2.2.2]октил-1-ил может замещаться C1-6алкилом;
(l) гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, из следующей группы: бензооксазолил, хинолинил, бензимидазолил, пиридинил, индолил, тиенил, фуранил, пиразолил, оксазолил, бензотиенил и бензофуранил; при этом гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, могут независимо замещаться одним или двумя заместителями из следующей группы: C5-6циклоалкил, C1-4алкил, фенил, трифторметил, фенил(C1-2)алкокси, дихлофенокси и фенилэтинил; и где фенильный заместитель гетероарила также может замещаться одним из следующих заместителей: метил, метокси или трифторметил;
(m) 1,5-бифенил-1H-пиразол-3-ил; при этом пиразол-3-ил может замещаться метильной группой; при этом каждая из фенильных групп-заместителей 1,5-бифенила также может замещаться группами хлор, дихлор или амино-сульфонила;
(n) 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил; где 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил может замещаться фенилом или трифторметилзамещенным фенилом; и
(o) гетероциклил(C2-4)алкенил, конденсированный с бензольным кольцом; где конденсированная гетероароматическая структура соединена с C2-4алкенилом через бензольное кольцо; и где гетероциклил, конденсированный с бензольным кольцом, может далее замещаться C5-6циклоалкилом.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к одному или нескольким соединениям Формулы (I) как указано в настоящем документе, а также их энантиомерам, диастереомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям, при этом Z представляет собой что-либо из нижеперечисленного:
(a) фенил, замещенный NRaRb; где Ra представляет собой водород или C1-4алкил; и Rb представляет собой C1-4алкил, циклоалкил, фенил, фуранилметил или бензил; и где фенил или бензил Rb или фуранил группы фуранилметила в Rb могут замещаться одним атомом йода; альтернативно, Ra и Rb соединяются через атом азота с образованием 1-пирролидинила или 1-азепанила;
(b) бифенил-3-ил или бифенил-4-ил; при этом конечное фенильное кольцо может замещаться одним из следующих заместителей: трифторметил, C1-4алкокси, хлор, дихлор, фтор и йод;
(c) фенил, замещенный одним из заместителей из следующей группы: циклоалкил, -NHC(=O)циклогексил, фенилокси, фенилкарбонил, бензилокси, бензил, пирролил, пиразолил, имидазолил, изоиндол-2-ил-1,3-дион, 2,3-дигидроизоиндол-2-ил; 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси и 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил;
(d) фенил, замещенный одним-двумя независимыми заместителями из следующей группы: C1-6алкил, C1-4алкокси, йод, хлор и нитро-группа;
(e) фенил(C1-2)алкил; где фенил может независимо замещаться одним-двумя заместителями из следующей группы: йод, фтор, C1-6алкил, фенил и NRcRd; где Rc представляет собой водород или C1-4алкил; и где Rd представляет собой C1-4алкил или C3-6циклоалкил(C1-4)алкил; и где C1-2алкил или фенил(C1-2)алкил может замещаться фенилом;
(f) фенил(C2-4)алкенил; при этом фенил может замещаться одним из заместителей из следующей группы: трифторметилтио, C1-4алкил, C1-4алкокси и трифторметил;
(g) нафтил; где нафтил может замещаться одним C1-4алкокси-заместителем;
(h) флуоренил или ксантенил; где флуоренил или ксантенил могут замещаться оксо-группой;
(i) циклогексил; при этом циклогексил может замещаться одним C1-6алкилом;
(j) C5-6циклоалкил или C5-6циклоалкил(C1-4)алкил, конденсированные с бензольным кольцом; где указанный C5-6циклоалкил может замещаться 1-4 метильными группами;
(k) бицикло[2.2.2]октил-1-ил; где бицикло[2.2.2]октил-1-ил может замещаться C1-6алкилом;
(l) гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, из следующей группы: бензоксазолил, хинолинил, бензимидазолил, пиридинил, индолил, тиенил, фуранил, пиразолил, оксазолил, бензотиенил и бензофуранил; при этом гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, могут независимо замещаться одним или двумя заместителями из следующей группы: циклогексил, C1-4алкил, фенил, трифторметил, бензокси, дихлофенокси и фенилэтинил; и где фенильный заместитель гетероарила также может замещаться одним из следующих заместителей: метил, метокси или трифторметил;
(m) 1,5-бифенил-1H-пиразол-3-ил; при этом пиразол-3-ил может замещаться метильной группой; при этом каждая из фенильных групп-заместителей 1,5-бифенила также может замещаться группами хлор, дихлор или амино-сульфонила;
(n) 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил; где 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил может замещаться фенилом или трифторметилзамещенным фенилом; и
(o) гетероциклил(C2-4)алкенил, конденсированный с бензольным кольцом; где конденсированная гетероароматическая структура соединена с C2-4алкенилом через бензольное кольцо; и где гетероциклил, конденсированный с бензольным кольцом, может далее замещаться циклогексилом.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к одному или нескольким соединениям Формулы (I) как указано в настоящем документе, или их энантиомерам, диастереомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям, при этом Z представляет собой что-либо из нижеперечисленного: 4-(N-метил-N-циклогексиламино)фенил, 4-(пирролидин-1-ил)фенил, 4-(1-азепанил)фенил, 4-(3-трифторметилфенил)фенил, 4-(4-метоксифенил)фенил, 4-циклогексилфенил, 4-(N-(2-йодбензил)амино)фенил, 4-(2-хлорфенил)фенил, 4-(4-фторфенил)фенил, 4-(3,4-дихлорфенил)фенил, бифен-4-ил, 4-(N-метил-N-фениламино)фенил, 4-(4-йодфенил)фенил, 4-фенилоксифенил, 4-(N-(5-йодфуран-2-илметил)амино)фенил, 4-бензилфенил, 4-(пиррол-1-ил)фенил, 4-(3-фторфенил)фенил, 4-(N-циклогексилкарбониламино)фенил, 4-диметиламинофенил, 4-бутилфенил, 4-диэтиламинофенил, 3-йод-4-метоксифенил, 3-йод-4-хлорфенил, 4-(1,1-диметилпропил)фенил, 4-(пиразол-1-ил)фенил, 3-(фенилокси)фенил, 3-йод-4-метилфенил, 3-метил-4-йодфенил, 3-(4-фторфенил)фенил, 4-йодфенил, 2-(бензилокси)фенил, бифен-3-ил, 4-(имидазол-1-ил)фенил, 4-(фенилкарбонил)фенил, 2-(изоиндолил-1,3-дион)фенил, 3-(2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)фенил, 3-(фенилкарбонил)фенил, 4-нитрофенил, 4-бензилоксифенил, 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)фенил, 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)окси)фенил, 1,1,4,4,тетраметил-1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил, 6-метоксинафт-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил, 2-(9-оксофлуоренил), флуорен-2-ил, 4-(N-метил-N-циклогексилметиламино)фенилэтил, 4-йодфенилэтил, 4-(трет-бутил)фенилэтил, 3-йодфенилэтил, 
, 
, 4-(трифторметилтио)фенилэтенил, 4-изопропилфенилэтенил, 3-трифторметилфенилэтенил, 3-этоксифенилэтенил, 4-(н-пентил)циклогексил, 4-(трет-бутил)циклогексил, 4-пентилдицикло[2.2.2]окт-1-ил, 2-циклогексилбензоксазол-6-ил, 2-метил-3-фенилбензимидазол-6-ил, 1-изопропил-2-трифторметилбензимидазол-4-ил, 1-циклогексил-2-метилбензимидазол-4-ил, 1-пропилиндол-5-ил, 1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(4-хлорфенил)пиразол-3-ил, 2-фенилбензимидазол-5-ил, 4-фенил-5-трифторметилтиен-2-ил, 5-бензилоксииндол-2-ил, 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)пиразол-3-ил, 1,5-бифенилпиразол-3-ил, 1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(4-хлорфенил)пиразол-3-ил, 5-(3-трифторметилфенил)фуран-2-ил), 5-(4-метилфенил)фуран-2-ил, 5-(4-метоксифенил)фуран-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, 5-фенилфуран-2-ил, 1-фенилпиразол-4-ил, 2-фенил-5-трифторметилоксазол-4-ил, хинолин-6-ил, хинолин-2-ил, 3-метилбензофуран-2-ил, 5-бутилпирид-2-ил, 4-бензилоксииндол-2-ил, индол-5-ил, 5-(фенилэтинил)фуран-2-ил, 5-(3,5-дихлорфенилокси)фуран-2-ил, ксантен-3-ил-9-он, 1-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил,1-(4-трифторметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, 1-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, (1-циклогексилиндолин-5-ил)этенил и 6-трифторметилбензо[b]тиен-2-ил.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к одному или нескольким соединениям Формулы (I), или их энантиомерам, диастереомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям, при этом Z представляет собой что-либо из нижеперечисленного: 4-(N-метил-N-циклогексиламино)фенил, 4-(пирролидин-1-ил)фенил, 4-(1-азепанил)фенил, 4-(3-трифторметилфенил)фенил, 4-(4-метоксифенил)фенил, 4-циклогексилфенил, 4-(N-(2-йодбензил)амино)фенил, 4-(2-хлорфенил)фенил, 4-(4-фторфенил)фенил, 4-(3,4-дихлорфенил)фенил, бифен-4-ил, 4-(N-метил-N-фениламино)фенил, 4-(4-йодфенил)фенил, 4-фенилоксифенил, 4-(N-(5-йодфуран-2-илметил)амино)фенил, 4-бензилфенил, 4-(пиррол-1-ил)фенил, 4-(3-фторфенил)фенил, 4-(N-циклогексилкарбониламино)фенил, 4-диметиламинофенил, 4-бутилфенил, 4-диэтиламинофенил, 3-йод-4-метоксифенил, 3-йод-4-хлорфенил, 4-(1,1-диметилпропил)фенил, 4-(пиразол-1-ил)фенил, 3-(фенилокси)фенил, 3-йод-4-метилфенил, 3-метил-4-йодфенил, 3-(4-фторфенил)фенил, 4-йодфенил, 2-(бензилокси)фенил, 4-бензилоксифенил, 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)фенил, 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)окси)фенил, 1,1,4,4,тетраметил-1,2,3,4-тетрагидронафт-6-илэтил, 6-метоксинафт-2-ил, 2-(9-оксофлуоренил), 4-(N-метил-N-циклогексилметиламино)фенилэтил, 4-йодфенилэтил, 4-(трет-бутил)фенилэтил, 4-(трифторметилтио)фенилэтенил, 4-(н-пентил)циклогексил, 2-циклогексилбензоксазол-6-ил, 2-метил-3-фенилбензимидазол-6-ил, 1-изопропил-2-трифторметилбензимидазол-4-ил, 1-циклогексил-2-метилбензимидазол-4-ил, 1-пропилиндол-5-ил, 2-фенилбензимидазол-5-ил, 4-фенил-5-трифторметилтиен-2-ил, ксантен-3-ил-9-он, 1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(4-хлорфенил)пиразол-3-ил и 6-трифторметилбензо[b]тиен-2-ил.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к одному или нескольким соединениям Формулы (I), или их энантиомерам, диастереомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям, при этом Z представляет собой что-либо из нижеперечисленного: 4-(N-метил-N-циклогексиламино)фенил, 4-(пирролидин-1-ил)фенил, 4-(1-азепанил)фенил, 4-(3-трифторметилфенил)фенил, 4-(4-метоксифенил)фенил, 4-циклогексилфенил, 4-(N-(2-йодбензил)амино)фенил, 4-(2-хлорфенил)фенил, 4-(4-фторфенил)фенил, 4-(3,4-дихлорфенил)фенил, бифен-4-ил, 4-(N-метил-N-фениламино)фенил, 4-(4-йодфенил)фенил, 4-фенилоксифенил, 4-(N-(5-йодфуран-2-илметил)амино)фенил, 4-бензилфенил, 4-(пиррол-1-ил)фенил, 4-(3-фторфенил)фенил, 4-(N-циклогексилскарбониламино)фенил, 4-диметиламинфенил, 4-диэтиламинфенил, 4-бензилоксифенил, 2-циклогексилбензоксазол-6-ил, 2-метил-3-фенилбензимидазол-6-ил, 1-изопропил-2-трифторметилбензимидазол-4-ил, 1-циклогексил-2-метилбензимидазол-4-ил, 1-пропилиндол-5-ил и 6-трифторметилбензо[b]тиен-2-ил.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к одному или нескольким соединениям Формулы (I), как описано в настоящем документе, а также их энантиомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям, при этом
Z представляет собой что-либо из нижеперечисленного: 4-(N-метил-N-циклогексиламино)фенил, 4-(пирролидин-1-ил)фенил, 4-(1-азепанил)фенил, 4-(3-трифторметилфенил)фенил, 4-(4-метоксифенил)фенил, 4-(2-хлорфенил)фенил, 4-(4-фторфенил)фенил, 4-(3,4-дихлорфенил)фенил, бифен-4-ил, 4-(N-метил-N-фениламино)фенил, 4-фенилоксифенил, 4-циклогексилфенил, 4-бензилфенил, 4-(пиррол-1-ил)фенил, 4-(3-фторфенил)фенил, 4-(N-циклогексилкарбониламино)фенил, 4-диметиламинофенил, 4-бутилфенил, 4-диэтиламинофенил, 3-(4-фторфенил)фенил, 4-бензилоксифенил, 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)фенил, 1,1,4,4,тетраметил-1,2,3,4-тетрагидронафт-6-илэтил, 4-(N-метил-N-циклогексилметиламино)фенилэтил, 4-(трифторметилтио)фенилэтенил, 2-метил-3-фенилбензимидазол-6-ил, 1-изопропил-2-трифторметилбензимидазол-4-ил, 1-циклогексил-2-метилбензимидазол-4-ил, 1-пропилиндол-5-ил и 1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(4-хлорфенил)пиразол-3-ил.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к одному или нескольким соединениям Формулы (I), как указано в настоящем документе, или их энантиомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям, при этом Z представляет собой что-либо из нижеперечисленного: 4-циклогексилфенил, бифен-4-ил, 4-(N-циклогексилкарбониламино)фенил, 4-бензилфенил, 4-диэтиламинофенил, 3-йод-4-метоксифенил, 3-(4-фторфенил)фенил, 4-(3-фторфенил)фенил, 4-(N-метил-N-циклогексилметиламино)фенил, 9-оксофлуорен-2-ил и 2-циклогексилбензооксазол-6-ил.
В следующих вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (I), как указано в настоящем документе, или их энантиомерам, диастереомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям, при этом r является целым числом от 1 до 2; R2 отсутствует; Y представляет собой что-либо из групп (Y-a)-(Y-b), как указано в дальнейшем; и/или Z представляет собой что-либо из групп (Z-a)-(Z-f), как указано в дальнейшем; при условии, что соединение Формулы (I), как указано в настоящем документе, не является:
Соединением № 200: соединение, в котором Y представляет собой 3-метилпиридин-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, r=1 и R2 отсутствует;
Соединением № 201: соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 2-(фенилкарбонил)фенил, r=1, а R2 отсутствует;
Соединением № 202: соединение, в котором Y представляет собой 5-трифторметилпиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, а Z представляет собой 4-циклогексилфенил;
Соединением № 203: соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 3-(циклогексилкарбониламино)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
Соединением № 204: соединение, в котором Y представляет собой 5-цианопиридин-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, r=1, и R2 отсутствует;
Соединением № 205: соединение, в котором Y представляет собой 5-трифторметилпиридин-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, r=1 и R2 отсутствует;
Соединением № 206: соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 2-(4-трифторметилтиофенил)винил, r=2 и R2 отсутствует;
Соединением № 207: соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 2-фенилвинил, r=1 и R2 отсутствует;
Соединением № 208: соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 2-фенилэтил, r=1 и R2 отсутствует;
Соединением № 209: соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 2-трет-бутилбензоксазол-6-ил, r=1 и R2 отсутствует;
Соединением № 210: соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 2-(4-метоксифенил)бензоксазол-7-ил, r=1 и R2 отсутствует;
Соединением № 211: соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, а Z представляет собой 2-циклогексилбензоксазол-6-ил;
Соединением № 212: соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, а Z представляет собой 1,2-диизобутил-1H-индол-5-ил;
Соединением № 213: соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 1-метил-2-пропил-1H-индол-5-ил, r=1 и R2 отсутствует;
Соединением № 214: соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 1-изобутил-2-фенил-1H-индол-5-ил, r=1 и R2 отсутствует;
Соединением № 215: соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 1-изобутил-2-(4-метилфенил)-1H-индол-5-ил, r=1 и R2 отсутствует;
Соединением № 216: соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 2-(3-метоксифенил)бензоксазол-5-ил, r=1 и R2 отсутствует;
Соединением № 217: соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1 и R2 отсутствует, а Z представляет собой 2-бензилфенил;
Соединением № 218: соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1 и R2 отсутствует, а Z представляет собой (1R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил;
Соединение № 219: соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1 и R2 отсутствует, а Z представляет собой (1S)-1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил;
Соединением № 220: соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1 и R2 отсутствует, а Z представляет собой (1S)-1-(2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)этил;
Соединением № 221: соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1 и R2 отсутствует, а Z представляет собой 2,3-дигидро-1H-инден-2-ил;
Соединение № 222: соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1 и R2 отсутствует, а Z представляет собой 2,2-бифенилэтил; или
Соединением № 223: соединение, в котором Y представляет собой 3-трифторметилфенил, r=1 и R2 отсутствует, а Z представляет собой 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил.
В настоящем документе (Y-a) означает, что Y является гетероарилом из следующей группы: тиазолил, пиридинил, пиримидинил, 1,3,5-триазинил, бензоксазолил, бензо[d]изоксазолил и 1,3,4-тиадиазолил; и что Y может замещаться одним из следующих заместителей: циано, трифторметил, фтор, хлор, бром, йод и C1-4алкил.
В настоящем документе (Y-b) означает, что Y является гетероарилом из следующей группы: тиазолил, пиридинил, пиримидинил, 1,3,5-триазинил, бензо[d]изоксазол и 1,3,4-тиадиазолил; и что Y может замещаться одним из следующих заместителей: циано, трифторметил, фтор, хлор, бром, йод и C1-4алкил.
В настоящем документе (Z-a) означает, что Z представляет собой что-либо из нижеперечисленного:
(a) фенил, замещенный NRaRb; где Ra представляет собой водород или C1-4алкил; Rb является С-4алкилом, циклоалкилом или фенилом; где фенил из Rb может замещаться одним атомом йода, либо Ra и Rb связаны вместе через атом азота, образуя гетероциклил с 5-8 членами;
(b) бифенил-3-ил или бифенил-4-ил; где внутреннее фенильное кольцо, прикрепленное к карбонилу формулы (I) упомянутых бифенил-3-ила и бифенил-4-ила, может замещаться одним фторозаместителем, и где концевое фенильное кольцо упомянутых бифенил-3-ила и бифенил-4-ила может замещаться одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из трифторметила, С1-4алкокси, хлора, дихлора, фтора, и йода;
(c) фенил замещен одним из следующих заместителей: циклогексил, фенилокси, фенил(C1-3)алкокси, бензил, пирролил, пиразолил, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси, и 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил;
(d) фенил; где фенил может независимо замещаться одним из следующих заместителей: C1-4алкокси, йод, C1-6алкил и хлор;
(e) фенил(C1-2)алкил; где фенил может замещаться одним из следующих заместителей: йод, C1-6алкил и NRcRd; и где Rc представляет собой водород или C1-4алкил, и Rd представляет собой C1-4алкил или циклогексил(C1-4)алкил;
(f) фенил(C2-4)алкенил; где фенил может замещаться одним трифторметилтио, C1-4алкильным или фенильным заместителем;
(g) нафтил; где нафтил может замещаться одним C1-4алкокси-заместителем;
(h) циклогексил; при этом циклогексил может замещаться одним C1-6алкиом;
(i) бензоконденсированный циклогексил(C1-4)алкил; где циклогексил может замещаться 1-4 метильными группами;
(j) бензоконденсированный гетероциклил(C2-4)алкенил; где конденсированная гетероароматическая структура соединена с C2-4алкенилом через бензольное кольцо; и где гетероциклил, конденсированный с бензольным кольцом, может далее замещаться C3-6циклоалкилом
(k) гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, из следующей группы: бензоксазолил, бензимидазолил, пиридинил, индолил и тиенил; при этом гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, могут независимо замещаться одним или двумя заместителями из следующей группы: циклогексил, C1-4алкил, фенил, трифторметил, фенил(C1-4)алкокси и фенилэтинил; или
(l) 1,5-бифенил-1H-пиразол-3-ил; где группа пиразол-3-ила может замещаться метильной группой; и где каждый из 1,5-фенильных заместителей может независимо замещаться одной или двумя группами аминосульфонила.
В данном документе (Z-b) означает, что Z представляет собой что-либо из нижеследующего:
(a) фенил, замещенный NRaRb; где Ra представляет собой водород или C1-4алкил; Rb является С-4алкилом, циклоалкилом или фенилом; где фенил из Rb может замещаться одним атомом йода, либо Ra и Rb связаны вместе через атом азота, образуя гетероциклил с 5-8 членами;
(b) бифенил-3-ил или бифенил-4-ил; где внутреннее фенильное кольцо, присоединенное к карбонилу соединения Формулы (I) бифенил-3-ила и бифенил-4-ила, может замещаться одним атомом фтора; и где конечное фенильное кольцо указанных бифенил-3-ила и бифенил-4-ила могут замещаться чем-либо из следующих заместителей: трифторметил, C1-4алкокси, хлор, дихлор, фтор и йод;
(c) фенил, замещенный одним заместителем, выбранным из следующей группы: циклогексил, фенилокси, фенил(C1-3)алкокси, 3- или 4-фенилметил и пирролил;
(d) фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из следующей группы: алкокси, йод и C1-6алкил;
(e) фенил(C1-2)алкил; где фенил может замещаться NRcRd; где Rc представляет собой водород или C1-4алкил и Rd представляет собой C1-4алкил или циклоалкил(C1-4)алкил;
(f) 2-фенилвинил, где фенил может замещаться трифторметилтио;
(g) циклогексил(C1-4)алкил, конденсированный с бензольным кольцом, где циклогексил может замещаться на 1-4 метильных заместителя;
(h) гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, выбранный из следующей группы: бензоксазолил и индолил, где гетероарил или конденсированный с бензольным кольцом гетероарил могут быть замещены одним заместителем, выбранным из следующей группы: циклогексил, С1-4алкил, фенил и трифторметил;
(i) 1,5-бифенил-1H-пиразол-3-ил, где пиразол-3-ил может замещаться одной метильной группой; и где 1,5-фенильные заместители могут независимо замещаться одним или двумя атомами хлора или группами аминосульфонила.
В настоящем документе (Z-с) означает, что Z представляет собой что-либо из нижеперечисленного:
(a) фенил, замещенный NRaRb; где Ra представляет собой водород или C1-4алкил; Rb является С-4алкилом, циклоалкилом или фенилом; где фенил из Rb может замещаться одним йодным заместителем, либо Ra и Rb берутся вместе с атомом азота, с которым они оба связаны в форме гетероциклила с 5-8 членами;
(b) бифенил-3-ил или бифенил-4-ил; где внутреннее фенильное кольцо, прикрепленное к карбонилу формулы (I) упомянутых бифенил-3-ила и бифенил-4-ила может замещаться одним фторозаместителем, и где концевое фенильное кольцо упомянутых бифенил-3-ила и бифенил-4-ила может замещаться одним заместителем из следующей группы: трифторметил, С1-4алкокси, хлора, дихлор, фтор и йод;
(c) фенил, замещенный одним заместителем, выбранным из следующей группы: циклогексил, фенилокси, фенил(C1-3)алкокси, 3- или 4-фенилметил и пирролил;
(d) фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из следующей группы: алкокси, йод и C1-6алкил;
(e) фенил(C1-2)алкил; где фенил может замещаться NRcRd; где Rc представляет собой водород или C1-4алкил и Rd представляет собой C1-4алкил или циклоалкил(C1-4)алкил; или
(f) 2-фенилвинил, где фенил может замещаться трифторметилтиогруппой;
(g) бензольный циклогексил(C1-4)алкил, где циклогексил может замещаться на 1-4 метильных заместителя;
(h) гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, представляет собой бензоксазолил или индолил; при этом гетероарил или конденсированный гетероарил могут замещаться чем-либо из нижеперечисленного: циклогексил, C1-4алкил, фенил и трифторметил.
В настоящем документе (Z-d) означает, что Z представляет собой что-либо из нижеперечисленного:
(a) фенил, замещенный NRaRb; где Ra представляет собой водород или C1-4алкил; Rb является С-4алкилом, циклоалкилом или фенилом; где фенил из Rb может замещаться одним йодным заместителем, либо Ra и Rb соединяются через атом азота, образуя гетероциклил с 5-8 членами;
(b) бифенил-3-ил или бифенил-4-ил; где внутреннее фенильное кольцо, прикрепленное к карбонилу формулы (I) упомянутых бифенил-3-ила и бифенил-4-ила, может замещаться одним фторозаместителем, и где концевое фенильное кольцо упомянутых бифенил-3-ила и бифенил-4-ила может замещаться одним заместителем, выбранным из следующей группы: трифторметил, С1-4алкокси, хлор, дихлор, фтор и йод;
(c) фенил замещен одним из следующих заместителей: циклогексил, фенилокси, фенил(C1-3 )алкокси, 3-фенилиметил, 4-фенилметил, пирролил, пиразолил, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси, и 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси и 1(трет-тубоксикарбонил)пиперидин-4-ил;
(d) фенил независимо замещен одним или двумя заместителями из следующей группы: алкокси, йод, C1-6алкил и хлор;
(e) фенил(C1-2)алкил; где указанный фенил может замещаться одним из следующих заместителей: йод, C1-6алкил и NRcRd; где Rc представляет собой водород или C1-4алкил, и Rd представляет собой C1-4алкил или циклогексил(C1-4)алкил;
(f) фенил(C2-4)алкенил, где фенил может замещаться одним из следующих заместителей: трифторметилтиогруппа, C1-4алкил или фенил;
(g) нафтил может замещаться одной C1-4алкокси-группой;
(h) циклогексил может замещаться одной группой C1-6алкила;
(i) бензоциклогексил(C1-4)алкил, где циклогексил может замещаться на 1-4 метильных заместителя;
(j) гетероциклил(C2-4)алкенил, конденсированный с бензольным кольцом; где конденсированная гетероароматическая структура соединена с C2-4алкенилом через бензольное кольцо; и где конденсированный гетероциклил может далее замещаться C3-6циклоалкилом;
(k) гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, из следующей группы: бензоксазолил, бензимидазолил, пиридинил, индолил и тиенил; при этом гетероарил или конденсированный гетероарил могут независимо замещаться одним или двумя заместителями из следующей группы: циклогексил, C1-4алкил, фенил, трифторметил, фенил(C1-4)алкокси и фенилэтинил; или
(l) 1,5-бифенил-1H-пиразол-3-ил, где пиразол-3-ил может замещаться одной метильной группой; и где 1,5-фенильные заместители могут независимо замещаться одним или двумя атомами хлора или группами аминосульфонила.
В настоящем документе (Z-e) означает, что Z представляет собой что-либо из нижеследующего:
(a) фенил, замещенный NRaRb; где Ra представляет собой водород или C1-4алкил; Rb является С-4алкилом, циклоалкилом или фенилом; где фенил из Rb может замещаться одним йодным заместителем, либо Ra и Rb соединены через атом азота, образуя гетероциклил с 5-8 членами;
(b) бифенил-3-ил или бифенил-4-ил; где внутреннее фенильное кольцо, прикрепленное к карбонилу формулы (I) упомянутых бифенил-3-ила и бифенил-4-ила может замещаться одним фторозаместителем, и где концевое фенильное кольцо упомянутых бифенил-3-ила и бифенил-4-ила может замещаться одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из трифторметила, С1-4алкокси, хлора, дихлора, фтора, и йода;
(c) фенил замещен одним заместителем из следующей группы: циклогексил, фенилокси, фенил(C1-3)алкокси, 3- или 4-фенилметил и пирролил;
(d) фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из следующей группы: алкокси, йод и C1-6алкил;
(e) фенил(C1-2)алкил; где фенил может замещаться NRcRd; где Rc представляет собой водород или C1-4алкил и Rd представляет собой C1-4алкил или C3-6циклоалкил(C1-4)алкил;
(f) 2-фенилвинил, где фенил может замещаться трифторметилтио;
(g) циклогексил(C1-4)алкил, конденсированный с бензольным кольцом, где циклогексил может замещаться на 1-4 метильных заместителя;
(h) гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, выбранный из группы, состоящей из бензоксазолила и индолила, где гетероарил или бензольный гетероарил могут быть замещены одним заместителем, выбранным из следующей группы: циклогексил, С1-4алкил, фенил и трифторметил;
(i) 1,5-бифенил-1H-пиразол-3-ил, где пиразол-3-ил может замещаться одной метильной группой; и где 1,5-фенильные заместители могут независимо замещаться одним или двумя атомами хлора или группами аминосульфонила.
В данном документе (Z-f) означает, что Z представляет собой что-либо из нижеследующего:
(a) фенил, замещенный NRaRb; где Ra представляет собой водород или C1-4алкил; Rb является С-4алкилом, циклоалкилом или фенилом; где фенил из Rb может замещаться одним йодовым заместителем, либо Ra и Rb соединены с атомом азота, образуя гетероциклил с 5-8 членами;
(b) бифенил-3-ил или бифенил-4-ил; где внутреннее фенильное кольцо, соединенное с карбонилом Формулы (I) как указано в настоящем документе, или указанный бифенил-3-ил и бифенил-4-ил могут замещаться одним атомом фтора; и где конечное фенильное кольцо указанного бифенил-3-ила и бифенил-4-ила может замещаться одним из следующих заместителей: трифторметил, C1-4алкокси, хлор, дихлор, фтор и йод;
(c) фенил замещен одним из следующих заместителей: циклогексил, фенилокси, фенил(C1-3)алкокси, 3-фенилметил, 4-фенилметил или пирролил;
(d) фенил замещен одним или двумя заместителями из следующей группы: C1-4алкокси, йод и C1-6алкил;
(e) фенил(C1-2)алкил; при этом фенил может замещаться NRcRd; при этом Rc представляет собой водород или C1-4алкил и Rd представляет собой C1-4алкил или C3-6циклоалкил(C1-4)алкил; или
(f) 2-фенилвинил; где фенил может замещаться трифторметилтиогруппой;
(g) циклогексил(C1-4)алкил, конденсированный с бензольным кольцом, где циклогексил может замещаться на 1-4 метильных заместителя;
(h) гетероарил или бензоконденсированный гетероарил из следующей группы: бензоксазолил или индолил, где гетероарил или бензольный гетероарил могут быть замещены одним из следующих заместителей: циклогексил, С1-4алкил, фенил и трифторметил.
Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I)
(I)
когда соединение формулы (I) представляет собой что-либо из нижеперечисленного:
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой (3-фтор-4-фенил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой (2-циклогексил)бензоксазол-6-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 4-фенилметилфенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 3-(фенилкарбонил)фенил, r=1, а R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 4-(фенилкарбонил)фенил, r=1, а R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой бифенил-4-илметил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 3-(4-фторфенил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 9H-флуорен-1-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой флуорен-9-он-2-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой бифенил-3-ил, r=1, а R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой хинолин-6-ил, r=1, а R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 1H-индол-5-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 3-метилбензофуран-2-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 5-фенилфуран-2-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 5-(3-трифторметилфенил)фуран-2-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 5-(4-метоксифенил)фуран-2-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 5-(фенилэтинил)фуран-2-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 5-(4-метилфенил)фуран-2-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, r=1, а R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 4-(циклогексилкарбониламино)фенил, r=1, а R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой (4-фенокси)фенил, r=1, а R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 1-пропилиндол-5-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 2-(1-циклогексил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)винил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой (4-азепан-1-ил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 4-(циклогексилметиламино)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 4-(фенилметиламино)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 2-(4-(циклогексилметилметиламино)фенил)этил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 2-(1,1,4,4-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил)этил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 4-(1,1-диметилпропил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 2-(4-трет-бутилфенил)этил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 2-(4-трифторметилтиофенил)винил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 5-(4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 5-(4-хлорфенил)-1-(4-аминосульфонилфенил)-1H-пиразол-3-ил, r=1, и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 2-фенил-5-трифторметилоксазол-4-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 5-(фенилметокси)индол-2-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 4-фенилметокси-1H-индол-2-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 4-н-бутилфенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой (4-циклогексил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой (3-фенокси)фенил, r=1, а R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой (4-фенилметокси)фенил, r=1, а R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой (2-фенилметокси)фенил, r=1, а R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 4-(изоиндол-1,3-дион-2-ил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 6-метоксинафт-2-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 1,2-бифенилэтил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой (3-фенокси)фенилметил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 4-(1-трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 4-(1-трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, r=1, а R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой (4-фенокси)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 4-йод-3-метилфенил, r=1, а R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой (3-фтор-4-фенил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой (4-фенилметил)фенил, r=1, а R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 4-трет-бутилциклогексил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 4-н-пентилциклогексил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 2-(4-изопропилфенил)винил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 2-(3-трифторметилфенил)винил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 2-(бифенил-4-ил)винил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 5-н-бутилпиридин-2-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой хинолин-2-ил, r=1, а R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 4-фенил-5-трифторметилтиен-2-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 3-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой 3-йодпиридин-2-ил, Z представляет собой (4-циклогексил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 4-йодфенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой (4-фенилметокси)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой (4-циклогексил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой 3-йодпиридин-2-ил, Z представляет собой (4-фенилметокси)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой 3-йодпиридин-2-ил, Z представляет собой (4-фенилметил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 1-фенил-1H-пиразол-4-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 1,5-бифенил-1H-пиразол-3-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 4-диэтиламинофенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 2-(3-этоксифенил)винил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, Z представляет собой 2-фенил-1H-бензимидазол-5-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой (4-циклогексил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой бензотиазол-2-ил, Z представляет собой (4-циклогексил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой бензоксазол-2-ил, Z представляет собой (4-циклогексил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой 5-бромпиридин-2-ил, Z представляет собой (4-циклогексил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 3-йод-4-метилфенил, r=1, а R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 4-хлор-3-йодфенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 3-йод-4-метоксифенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 2-(3-йодфенил)этил, r=1, а R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 2-(4-йодфенил)этил, r=1, а R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой 3-хлорпиридин, Z представляет собой (4-циклогексил)фенил, r=1, а R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой 5-хлорпиридин-2-ил, Z представляет собой (4-циклогексил)фенил, r=1, а R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой бензо[d]изоксазол-3-ил, Z представляет собой (4-циклогексил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой 5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, Z представляет собой 4-циклогексилфенил, r=1, и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой 1,3,5-триазин-2-ил, Z представляет собой (4-циклогексил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой 4-метилпиридин-2-ил, Z представляет собой (4-циклогексил)фенил, r=1, а R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой 3-метилпиридин-2-ил, Z представляет собой (4-циклогексил)фенил, r=1, а R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой 3-цианопиридин-2-ил, Z представляет собой (4-циклогексил)фенил, r=1, а R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой 5-цианопиридин-2-ил, Z представляет собой (4-циклогексил)фенил, r=1, а R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой 3-трифторметилпиридин-2-ил, Z представляет собой (4-циклогексил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, r=1 и R2 представляет собой оксо;
соединение, в котором Y представляет собой 4-метилпиридин-2-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой 3-цианопиридин-2-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой 3-трифторметилпиридин-2-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой бензотиазол-2-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой бензоксазол-2-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой 5-бромпиридин-2-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 4-(4-фторфенил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 4-(2-хлорфенил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 4-(3,4-дихлорфенил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 4-(4-метоксифенил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 4-диметиламинофенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой (4-пиррол-1-ил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой (4-пиразол-1-ил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой (4-имидазол-1-ил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой (4-пирролидин-1-ил)фенил, r=1, а R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 1-изопропил-2-трифторметил-1H-бензимидазол-5-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 2-метил-1-фенил-1H-бензимидазол-5-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 1-циклогексил-2-метил-1H-бензимидазол-5-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 4-нитрофенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 4-(2-йодфенилметиламино)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 4-(5-йодфуран-2-илметиламино)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 4-(4-йодфенил)фенил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой 2-метоксифенил, Z представляет собой бифенил-4-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой 2-метилтиофенил, Z представляет собой диенил-4-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой 2-нитрофенил, Z представляет собой бифенил-4-ил, r=1 и R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, r=2, а R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой (4-пирролидин-1-ил)фенил, r=2, а R2 отсутствует;
соединение, где Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой (4-фенилметил)фенил, r=2, а R2 отсутствует;
соединение, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 6-трифторметилбензотиен-2-ил, r=1 и R2 отсутствует;
и их энантиомеры, диастереомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где Y представляет собой пиримидин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, а Z представляет собой бифен-4-ил; или их фармацевтически приемлемые соли.
В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к лечению, облегчению или предупреждению заболевания, синдрома, состояния или нарушения, на которое влияет ингибирование MGL, при этом болезнь, синдром, состояние или нарушение, на которое влияет ингибирование MGL, представляет собой что-либо из нижеперечисленного: воспалительная или нейропатическая боль; и включает введение нуждающемуся в этом субъекту (в том числе млекопитающему или человеку) терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I)
выбранного из определенной выше группы; а также его энантиомеров, диастереомеров, сольватов и их фармацевтически приемлемых солей.
В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к лечению, облегчению или предупреждению воспалительной боли; и включает введение нуждающемуся в этом субъекту (в том числе млекопитающему или человеку) терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I)
выбранного из определенной выше группы; а также энантиомеров, диастереомеров, сольватов и их фармацевтически приемлемых солей. В другом варианте реализации данного изобретения воспалительные боли представляют собой что-либо из нижеперечисленного: висцеральная боль и воспалительная гипералгезия (висцеральная боль предпочтительна).
В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к лечению, облегчению или предупреждению воспалительной гиперальгезии и включает введение нуждающемуся в этом субъекту (в том числе млекопитающему или человеку) терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I)
выбранного из определенной выше группы; а также его энантиомеров, диастереомеров, сольватов и их фармацевтически приемлемых солей. В другом варианте реализации данного изобретения воспалительная гипералгезия представляет собой неспецифический язвенный колит.
В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к лечению, облегчению или предупреждению нейропатической боли и включает введение нуждающемуся в этом субъекту (в том числе млекопитающему или человеку) терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I),
как указано в настоящем документе; а также его энантиомеров, диастереомеров, сольватов и фармацевтически приемлемых солей. В другом варианте реализации данного изобретения нейропатическая боль представляет собой невйропатическую холодовую аллодинию.
Для использования в медицинских целях соли соединений формулы (I) относятся к нетоксичным «фармацевтически приемлемым солям». Однако для получения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей могут использоваться и другие соли. Соответствующие фармацевтически приемлемые соли соединений Формулы (I), указанных в настоящем документе, включают соли, полученные посредством добавления кислоты, путем смешивания раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, виннокаменная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, в случаях, когда соединения Формулы (I), указанные в настоящем документе, имеют кислотный фрагмент, его соответствующие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; а также соли, образованные соответствующими органическими лигандами, например, четвертичные аммониевые соли. Таким образом, типичные примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя следующие соли: ацетаты, бензолсульфонаты, бензоаты, бикарбонаты, бисульфаты, битартраты, бораты, бромиды, кальция эдетаты, камсилаты, карбонаты, хлориды, клавуланаты, цитраты, дигидрохлориды, эдетаты, эдисилаты, эстолаты, эсилаты, фумараты, глуцептаты, глюконаты, глутаматы, гликоллиларсанилаты, гексилрезорцинаты, гидрабамины, гидробромиды, гидрохлориды, гидроксинафтоаты, йодиды, изотионаты, лактаты, лактобионаты, лаураты, малаты, малеаты, манделаты, мезилаты, метилбромиды, метилнитраты, метилсульфаты, мукаты, напсилаты, нитраты, N-метилглюкамина аммониевые соли, олеаты, памоаты (эмбонаты), пальмитаты, пантотенаты, фосфаты/дифосфаты, полигалактуронаты, салицилаты, стеараты, сульфаты, субацетаты, сукцинаты, таннаты, тартраты, теоклаты, тозилаты, триэтиодиды и валераты.
Представительные кислоты и основания, которые могут использоваться для получения фармацевтически приемлемых солей, включают такие кислоты, как уксусная кислота, 2,2-дихлоруксусная кислота, ацилированные аминокислоты, жирные кислоты, аскорбиновая кислота, L-аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4-ацетамидбезнойная кислота, (+)-камфорная кислота, камфорсульфоновая кислота, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновая кислота, каприновая кислота, капроевая кислота, каприловая кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламовая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, D-глюконовая кислота, D-глюкуроновая кислота, L-глутамовая кислота, α-оксоглутаровая кислота, гликолевая кислота, гуппуровая кислота, бромистоводородная кислота, хлористоводородная кислота, (+)-L-молочная кислота, (±)-DL-молочная кислота, лактобионовая кислота, малеиновая кислота, (-)-L-яблочная кислота, малоновая кислота, (±)-DL-миндальная кислота, метансульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, 1-гидркси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, азотная кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, фосфорная кислота, L-пироглютамовая кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, серная кислота, танниновая кислота, (+)-L-янтарная кислота, тиоциановая кислота, п-толуолсульфоновая кислота иундециленовая кислота; и основания, включая аммоний, L-аргинин, бенетамин, бензатин, кальция гидроксид, холин, деанол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1H-имидазол, L-лизин, магния гидроксид, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, калия гидроксид, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, натрия гидроксид, триэтаноламин, трометамин и цинка гидроксид.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают пролекарства соединений Формулы (I), указанных в настоящем документе. В целом подобные пролекарства представляют собой функциональные производные соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, которые in vivo легко превращаются в требуемое соединение. Таким образом, в вариантах осуществления настоящего изобретения, относящихся к способам лечения или профилактики, термин «применение» («прием», «назначение») охватывает лечение или профилактику различных заболеваний, состояний, синдромов и расстройств, упоминаемых в описании соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, или соединения, не упоминаемого в настоящем описании, но преобразующегося в указанное соединение in vivo после его приема пациентом. Общепринятые процедуры отбора и приготовления соответствующих производных пролекарственных форм описаны, например, в работе «Design of Prodrugs», Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
В тех случаях, когда в определенных вариантах реализации данного изобретения у соединений имеется два или более хиральных центров, они могут, соответствующим образом, существовать в форме энантиомеров. В тех случаях, когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они дополнительно могут существовать в форме диастереомеров. Необходимо понимать, что все подобные изомеры и их смеси попадают в рамки настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений настоящего изобретения могут существовать в виде полиморфов, и в таком качестве они попадают под действие настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или широко распространенными органическими растворителями, при этом такие сольваты также попадают в рамки настоящего изобретения. Специалисты в данной области понимают, что используемый в настоящей заявке термин «соединение» считается включающим сольватированные соединения Формулы I.
В тех случаях, когда процессы получения соединений в соответствии с осуществлениями настоящего изобретения приводят к образованию смеси стереоизомеров, эти изомеры могут быть изолированы при помощи стандартных способов, таких как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в форме рацематов, либо индивидуальные энантиомеры могут быть получены в результате энантиоспецифического синтеза, либо посредством разделения. Соединения могут, например, быть разделены на составляющие энантиомеры с помощью стандартных способов, таких как формирование диастереометрических пар путем образования солей с оптически активными кислотами, например, (-)-ди-п-толуоил-D-виннокаменная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-L-виннокаменная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и восстановлением свободного основания. Соединения могут также быть разделены с помощью образования диастереомерных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального партнера. Альтернативно, такие соединения могут быть разделены при помощи хиральной колонки для ВЭЖХ.
Один из вариантов реализации данного изобретения представляет собой состав, в том числе фармацевтический состав, содержащий или в определенной мере или в основном состоящий из (+)-энантиомера соединения формулы (I), при этом, в указанном составе практически отсутствует (-)-изомер указанного соединения. В данном контексте «практически отсутствует» означает менее 25%, предпочтительно - менее 10%, еще более предпочтительно - менее 5%, даже более предпочтительно - менее 2% и наиболее предпочтительно - менее 1% (-)-изомера, содержание которого рассчитывается как
.
Другим вариантом реализации данного изобретения является состав, в том числе фармацевтический состав, содержащий или в определенной мере или в основном состоящий из (-)-энантиомера соединения формулы (I), при этом, в указанном составе практически отсутствует (+)-изомер указанного соединения. В данном контексте «практически отсутствует» означает менее 25%, предпочтительно - менее 10%, еще более предпочтительно - менее 5%, даже более предпочтительно - менее 2% и наиболее предпочтительно - менее 1% (+)-изомера, содержание которого рассчитывается как
.
В ходе процессов получения соединений в соответствии с осуществлениями настоящего изобретения может возникнуть необходимость в защите чувствительных или реакционных групп на любой из рассматриваемых молекул. Для этих целей могут использоваться стандартные защитные группы, например, описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999. Введенные защитные группы могут быть в последующем удалены на любой удобной для этого стадии с применение известных специалистам способов.
Хотя входящие в состав вариантов реализации настоящего изобретения соединения (включая их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты) могут вводиться пациенту отдельно, как правило, они будут вводиться в виде смеси с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем, выбираемым с учетом предполагаемого способа введения и стандартной фармацевтической или ветеринарной практики. Следовательно, частные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к фармацевтическим и ветеринарным композициям, включающим соединения Формулы (I), указанные в настоящем документе, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и/или фармацевтически приемлемый разбавитель.
Например, в фармацевтических композициях в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения соединения Формулы (I), указанные в настоящем документе, могут быть смешаны с любым подходящим связывающим веществом (связывающими веществами), скользящим веществом (скользящими веществами), суспендирующим веществом (суспендирующими веществами), веществом (веществами) для нанесения оболочки, солюбилизирующим веществом (солюбилизирующими веществами), а также комбинациями указанных веществ.
Твердые пероральные лекарственные форм, такие как таблетки или капсулы, содержащие соединения, входящие в состав настоящего изобретения, могут вводиться по мере необходимости как минимум в одной лекарственной форме за один раз. Описываемые соединения могут также вводиться в виде составов с замедленным высвобождением активного агента.
Соединения, входящие в состав изобретения, можно также вводить в таких дополнительных пероральных формах, как эликсиры, растворы, сиропы и суспензии; каждая из них может содержать ароматизаторы и красители.
В другом варианте реализации настоящего изобретения соединения Формулы (I), указанные в настоящем документе, могут применяться в виде ингаляций (интратрахеальных или интраназальных), либо в форме суппозиториев или пессариев, а также могут наноситься местно в виде лосьонов, растворов, кремов, мазей или присыпок. Например, их можно включить в крем, включающий, в определенной мере или в основном состоящий из водной эмульсии полиэтиленгликолей или жидкого парафина. Их также можно включать в концентрации приблизительно от 1% до 10% по массе крема, в мазь, включающую, в определенной мере или в основном состоящую из белого воска или белой мягкой парафиновой основы с любыми необходимыми стабилизаторами и консервантами. К альтернативным способам введения относится чрескожное введение посредством дермального или трансдермального пластыря.
Фармацевтический состав данного изобретения (а также входящих в его состав соединений по отдельности) можно вводить парентерально, например, интракавернозно, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрикожно или интратекально. В таких случаях состав также включает, по крайней мере, один подходящий носитель, один наполнитель и один растворитель.
При парентеральном введении фармацевтические составляющие данного изобретения лучше всего использовать в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например, достаточное количество солей и моносахаридов, чтобы раствор был изотоническим с кровью.
При щечном или сублингвальном введении фармацевтические составляющие данного изобретения можно вводить в виде таблеток, составлять которые можно обычным способом.
Кроме того, например, фармацевтические композиции, содержащие, по меньшей мере, одно из соединений Формулы (I), как указано в настоящем документе, могут изготавливаться путем смешивания данного соединения (соединений) с фармацевтически приемлемым носителем, фармацевтически приемлемым разбавителем и/или фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом в соответствии с методиками составления композиций, принятыми в фармацевтической промышленности. Носитель, наполнитель и разбавитель могут принимать самые различные формы в зависимости от желаемого метода введения (например, перорального, парентерального и т.д.). Так, для жидких пероральных лекарственных форм, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы, приемлемые носители и растворители включают в себя воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые добавки, консерванты, стабилизаторы, красители и т.д.; для твердых пероральных лекарственных форм, таких, как порошки, капсулы и таблетки, приемлемые носители, наполнители и разбавители включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулообразующие агенты, лубриканты, связующие вещества, добавки для улучшения распадаемости таблеток и т.д. Твердые пероральные препараты также можно дополнительно покрывать такими веществами, как сахар, или кишечнорастворимым покрытием, позволяющими модулировать основное место всасывания и распада. При парентеральном введении носитель, наполнитель и растворитель, как правило, включают стерильную воду; при этом для увеличения растворимости и сохранения состава могут добавляться и другие ингредиенты. Инъекции суспензий или растворов также можно получать с использованием водных носителей совокупно с такими добавками, как растворители и консерванты.
Терапевтически эффективное количество соединения Формулы (I), указанного в настоящем документе, или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением включает дозу в пределах от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 3000 мг или любое конкретное количество или диапазон доз в указанных пределах, в частности, от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг, или любое конкретное количество или диапазон доз в указанных пределах, или, конкретнее, от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг, или любое конкретное количество или диапазон доз в указанных пределах для активного ингредиента при режиме приема от приблизительно 1 до приблизительно 4 раз в день для человека со средней массой тела (70 кг); тем не менее, специалистам отрасли очевидно, что терапевтически эффективное количество соединения Формулы (I), указанного в настоящем документе, будет варьировать в зависимости от имеющихся заболеваний, синдромов, состояний и расстройств, для лечения которых применяются данное соединение.
Для перорального применения фармацевтическая композиция предпочтительно предлагается в форме таблеток, содержащих приблизительно 0,01, приблизительно 10, приблизительно 50, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250 или приблизительно 500 миллиграммов соединения Формулы (I), указанного в настоящем документе.
Соединение Формулы (I), указанное в настоящем документе, предпочтительно может применяться в однократной суточной дозировке. Также общая суточная дозировка может быть разделена на два, три или четыре приема в день.
Оптимальные дозировки соединения Формулы (I), указанного в настоящем документе, легко определяются специалистом и варьируют в зависимости от конкретного применяемого соединения, способа применения, концентрации препарата и стадии развития заболевания, синдрома, состояния или расстройства. Кроме того, такие связанные с конкретным пациентом факторы, как возраст, вес, диета и время приема препарата, также приводят к необходимости корректировки используемой дозы до соответствующего терапевтического уровня и эффекта. Поэтому приведенные выше дозировки являются примерными для некоторого среднего случая. Несомненно, возможны индивидуальные обстоятельства, требующие применения более высоких или более низких диапазонов дозировки, которые также попадают в рамки настоящего изобретения.
Специалисту будет очевидно, что испытания, как in vivo, так и in vitro, проводимые с использованием подходящих известных и общепринятых клеточных и/или животных моделей, позволяют предположительно оценивать способность тестируемого соединения оказывать лечебное или профилактическое действие на данное заболевание. Специалисту также будет очевидно, что клинические испытания на людях, включая первичные испытания на человеке, оценку эффективности доз, испытания на группах здоровых добровольцев и/или пациентов, страдающих данным заболеванием, могут осуществляться способами, хорошо известными в медицинской и клинической практике.
Соединение Формулы (I), указанное в настоящем документе, может применяться в любых из вышеописанных композиций и схемах приема либо в любых композициях и схемах приема, принятых в отрасли, во всех случаях, когда для лечения пациента требуется применение соединения Формулы (I), указанного в настоящем документе.
ОБЩИЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА
Представительные соединения данного изобретения могут синтезироваться в соответствии с общими методами синтеза, описанными ниже и проиллюстрированными на схемах. Так как схемы служат иллюстрацией, не следует считать, что изобретение ограничено конкретными химическими реакциями и условиями, описанными в схемах и примерах. Используемые в схемах исходные материалы доступны в продаже или могут быть получены способами, находящимися в пределах навыков специалистов в данной области. Переменные определены в тексте и находятся в пределах навыков специалистов в данной области.
Например, соединения формулы (I), где R2 отсутствует, могут быть получены в соответствии с процессом, показанным на Схеме 1 ниже.
Схема 1
Соответственно, соединение Формулы (V) с подходящими замещающими группами, известное соединение или соединение, полученное известными методами, реагирует с соединением формулы (VI) с подходящими замещающими группами, при этом Р представляет собой какую-либо из подходящих защитных групп для азота, например, -CH(фенил)2, бензил, трет-бутил, метил и подобные, предпочтительно, -CH(фенил)2, известное соединение или соединение, полученное известными методами; в присутствии органического основания, например, ДИПЭА, ТЭА, пиридина и подобных; в органическом растворителе, таком, как ацетонитрил, ТГФ, ДХМ и подобных; предпочтительно, при температуре от приблизительно 50°C до приблизительно 90°C; для получения соответствующего соединения формулы (VII).
Для получения соответствующего соединения формулы (VIII) из молекулы соединения формулы (VII) удаляются защитные группы с помощью известных методов. Например, если P представляет собой -CH(фенил)2, удаление защитных групп из молекулы соединения формулы (VII) производится путем реакции с 1-хлорэтилхлорформиатом в органическом растворителе, например, дихлорметане, и последующего нагревания с обратным холодильником в органическом растворителе, таком, как метанол, для получения соответствующего соединения формулы (VIII).
Соединение формулы (VIII) реагирует с соединением формулы (IX) с подходящими замещающими группами, в котором LG1 представляет собой -C(O)Cl или -C(O)OH, и в котором LG1 связана в требуемом положении с бензольным кольцом конденсированной части соединения формулы (IX), известного соединения, получаемого известными методами, в присутствии подходящего связывающего агента, например, ГАТУ, ГБТУ, ДЦК и подобные; возможно, в присутствии подходящих органических оснований, например, ДИПЭА, ТЭА, пиридин и т.п.; в органическом растворителе, например, ацетонитрил, ДМФ, ДХМ и т.п.; для получения соответствующего соединения формулы (Ia).
Соединения формулы (I), где R2 представляет собой оксо-группу, могут быть получены в соответствии с процессом, описанным на Схеме 2 ниже.
Схема 2
Соответственно, соединение формулы (Ia) с подходящими замещающими группами (при необходимости или при желании, с подходящими защитными группами) окисляется для получения соответствующего соединения формулы (Ib). Конкретнее, соединение формулы (Ia) с соответствующими заместителями реагирует с подходящим окислителем, например, м-ХПБК, H2O2 и т.п., в растворителе, например, ДХМ, хлороформе, уксусной кислоте и т.п.; предпочтительно, при приблизительно комнатной температуре; для получения соответствующего соединения формулы (Ib).
Следующие примеры предлагаются для облегчения понимания сути настоящего изобретения и ни в коей мере не призваны ограничить каким-либо образом рамки данного изобретения, раскрываемого в следующих далее пунктах его формулы.
В последующих примерах некоторые синтетические продукты упоминаются как выделенные в виде остатков. Специалист в данной области определит, что термин “остаток” не ограничивает физическое состояние, в котором продукт был получен, и может включать, например, твердый продукт, масло, пену, смолу, сироп и т.п.
Пример 1: Соединение № 12
Бифенил-4-ил-[3-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-ил)ацетилин-1-ил]метанон
СТАДИЯ A: 2-[4-(1-бензгидрилазетидин-3-ил)пиперазин-1-ил]пиримидин
К раствору 2-пиперазин-1-ил-пиримидина (2,48 г, 15,10 ммоль, Alfa) и эфира метансульфоновой кислоты и 1-бензгидрилазетидин-3-ила (4 г, 12,6 ммоль, Oakwood) в CH3CN (40 мл) добавляли ДИПЭА (2,63 мл, 15,10 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли выпариванием, а остаток разделяли между CH2Cl2 и водным раствором NaHCO3. Органический слой промыли водным раствором NaHCO3 (2 раза), а затем экстрагировали 1Н HCl (2 раза). Водный слой охлаждали и доводили рН 1 Н. NaOH. Полученную смесь экстрагировали при помощи CH2C2(2×). Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали методом ЖХСД для получения 2-[4-(1-бензгидрилазетидин-3-ил)пиперазин-1-ил]пиримидина.
СТАДИЯ B: 2-(4-азетидин-3-илпиперазин-1-ил)пиримидин
К раствору 2-[4-(1-бензгидрилазетидин-3-ил)пиперазин-1-ил]пиримидина (2,03 г, 5,27 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (1,704 мл, 15,79 ммоль) при 0oC под слоем N2. Полученную смесь перемешивали при 0oC 90 минут и добавляли метанол (4 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение часа, затем охлаждали. Затем добавляли диэтиловый эфир (40 мл). Твердый остаток отфильтровывали и высушивали для получения 2-(4-азетидин-3-илпиперазин-1-ил)пиримидина, который использовался на следующей стадии без дальнейшей очистки.
СТАДИЯ C: Бифенил-4-ил-[3-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]метанон
К раствору 2-(4-азетидин-3-илпиперазин-1-ил)пиримидина (0,172 г, 0,87 ммоль) и ГАТУ (0,347 г, 0,913 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляли ДИПЭА (0,607 мл, 3,48 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре и добавляли бифенил-4-карбоновую кислоту (0,87 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем добавляли H2O (8 мл) и полученную смесь экстрагировали EtOAc (трижды). Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Получившийся остаток очищали методом ВЭЖХ для получения бифенил-4-ил-[3-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]метанона.
При помощи методики, описанной в примере 1 выше, и замены соответствующих реактивов, исходных веществ и способов очистки, известных специалистам, были получены следующие вещества, составляющие предмет настоящего изобретения.
| Соед. № | Название соединения Результат определения физических свойств подготовленной пробы |
| 1 | N-циклогексил-N-метил-4-{[3-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]карбонил}анилин 1H ЯМР (300 мГц, CD3CN) δ 8,12 (д, J=4,9 Гц, 1 H), 8,01 (ддд, J=1,9, 7,2, 9,0 Гц, 1 H), 7,63 (д, J=9,0 Гц, 2 H), 7,22 (д, J=8,7 Гц, 3 H), 7,02 (т, J=6,6 Гц, 1 H), 4,24-4,75 (м, 4 H), 4,00 (т, J=5,1 Гц, 5 H), 3,53-3,73 (м, 1 H), 3,30 (м, 4 H), 3,01 (с, 3 H), 1,85 (д, J=9,8 Гц, 4 H), 1,58-1,72 (м, 1 H), 1,24-1,59 (м, 4 H), 1,03-1,24 (м, 1 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 434,4 (вычислено для C26H35N5O, 431,56) |
| 2 | 2-(4-{1-[(4-пирролидин-1-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин-1-ил)пиримидин 1H ЯМР (300 мГц, CD3OD) δ 8,32 (д, 2 H), 7,47 (д, 2 H), 6,65 (т, 1 H), 6,49 (д, 2 H), 4,25-4,64 (м, 4 H), 3,82-4,19 (м, 5 H), 3,16-3,32 (м, 8 H), 1,89-2,02 (м, 4 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 393,3 (вычислено для C22H28N6O, 392,51) |
| 3 | 1-(4-{[3-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]карбонил}фенил)азепан 1H ЯМР (300 мГц, CD3CN) δ 8,11 (д, J=6,0 Гц, 1 H), 7,91-8,07 (м, 1 H), 7,48 (д, J=9,0 Гц, 2 H), 7,21 (д, J=9,4 Гц, 1 H), 7,02 (т, J=6,6 Гц, 1 H), 6,71 (д, J=9,0 Гц, 2 H), 4,47 (м, 4 H), 3,99 (д, J=4,5 Гц, 5 H), 3,40-3,60 (м, 4 H), 3,31 (м, 4 H), 1,78 (м, 4 H), 1,52 (м, 4 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 420,3 (вычислено для C25H33N5O, 419,57) |
| 4 | 2-[4-(1-{[3'-(трифторметил)бифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин-1-ил]пиримидин 1H ЯМР (300 мГц, CD3OD) δ 8,32 (д, 2 H), 7,78-7,91 (м, 2 H), 7,72 (с, 4 H), 7,51-7,67 (м, 2 H), 6,65 (т, 1 H), 4,51-4,72 (м, 2 H), 4,28-4,51 (м, 2 H), 3,92-4,18 (м, 5 H), 3,22-3,35 (м, 4 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 468,1 (вычислено для C25H24F3N5O, 467,5) |
| 5 | 2-(4-{1-[(4'-метоксибифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин-1-ил)пиримидин 1H ЯМР (300 мГц, CD3OD) δ 8,32 (д, 2 H), 7,63 (с, 4 H), 7,52 (д, 2 H), 6,93 (д, 2 H), 6,65 (т, 1 H), 4,50-4,71 (м, 2 H), 4,25-4,49 (м, 2 H), 3,95-4,20 (м, 5 H), 3,75 (с, 3 H), 3,22-3,37 (м, 4 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 430,2 (вычислено для C25H27N5O2, 429,53) |
| 6 | 1-{1-[(4-циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил)пиперазин 1H ЯМР (300 мГц, CD3OD) δ 7,58 (д, J=8,3 Гц, 2 H), 7,21-7,41 (м, 3 H), 6,98 (д, J=4,1 Гц, 1 H), 4,19-4,70 (м, 4 H), 3,91 (м, 1 H), 3,68-3,85 (м, 4 H), 3,16 (м, 4 H), 2,58 (м, 1 H), 1,68-1,96 (м, 5 H), 1,19-1,57 (м, 5 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 411,3 (вычислено для C23H30N4OC, 410,59) |
| 7 | N-(2-йодбензил)-4-{[3-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]карбонил}анилин 1H ЯМР (400 мГц, ДМСО-d6) δ 8,45 (д, J=4,9 Гц, 2 H), 7,87-7,92 (м, 1 H), 7,44 (д, J=8,8 Гц, 2 H), 7,33-7,40 (м, 1 H), 7,27-7,33 (м, 1 H), 7,01-7,08 (м, 1 H), 6,77 (с, 1 H), 6,55 (д, J=8,8 Гц, 2 H), 4,62-4,77 (м, 2 H), 4,31-4,59 (м, 4 H), 4,26 (с, 2 H), 4,00-4,11 (м, 2 H), 3,57 (м, 1 H), 3,10-3,35 (м, 2 H), 2,88-3,10 (м, 2 H); МС m/z (М+H+) 555,1 |
| 8 | 2-(4-{1-[(2'-хлорбифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин-1-ил)пиримидин 1H ЯМР (300 мГц, CD3OD) δ 8,32 (д, 2 H), 7,67 (д, 2 H), 7,37-7,53 (м, 3 H), 7,121-7,36 (м, 3 H), 6,65 (т, 1 H), 4,54-4,72 (м, 2 H), 4,27-4,50 (м, 2 H), 3,90-4,21 (м, 5 H), 3,22-3,36 (м, 4 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 434,1 (вычислено для C24H24ClN5O, 433,94) |
| 9 | 2-(4-{1-[(4'-фторбифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин-1-ил)пиримидин 1H ЯМР (300 мГц, CD3OD) δ 8,32 (д, J=4,9 Гц, 2 H), 7,53-7,70 (м, 6 H), 7,11 (т, 2 H), 6,65 (т, 1 H), 4,52-4,69 (м, 2 H), 4,28-4,47 (м, 2 H), 3,89-4,19 (м, 5 H), 3,21-3,36 (м, 4 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 418,1 (вычислено для C24H24N5O, 417,49) |
| 10 | 2-циклогексил-6-{[3-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]карбонил}-1,3-бензоксазол 1H ЯМР (300 мГц, CDCl3): δ 8,31 (д, J=4,9 Гц, 2 H), 7,80 (с, 1 H), 7,64-7,73 (м, 1 H), 7,53-7,64 (м, 1 H), 6,51 (т, J=4,7 Гц, 1 H), 4,05-4,42 (м, 4 H), 3,87 (т, J=4,9 Гц, 4 H), 3,18-3,30 (м, 1 H), 2,92-3,06 (м, 1 H), 2,30-2,54 (м, 4 H), 2,10-2,24 (м, 2 H), 1,81-1,95 (м, 2 H), 1,67-1,81 (м, 2 H), 1,22-153 (м, 4 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 447,3 (вычислено для C25H30N6O2, 446,56) |
| 11 | 2-(4-{1-[(3',4'-дихлорбифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин-1-ил)пиримидин 1H ЯМР (300 мГц, CD3OD) δ 8,32 (д, 2 H), 7,76 (с, 1 H), 7,69 (с, 4 H), 7,46-7,58 (м, 2 H), 6,65 (т, 1 H), 4,50-4,70 (м, 2 H), 4,25-4,48 (м, 2 H), 3,89-4,13 (м, 5 H), 3,19-3,37 (м, 4 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 468,1(вычислено для C24H23Cl2N5O, 468,39) |
| 12 | 2-{4-[1-(бифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}пиримидин 1H ЯМР (300 мГц, CD3CN) δ 8,31 (д, J=4,5 Гц, 2 H), 7,54-7,73 (м, 6 H), 7,24-7,48 (м, 3 H), 6,62 (т, J=4,7 Гц, 1 H), 4,19-4,69 (м, 4 H), 3,82-4,18 (м, 5 H), 2,84-3,42 (м, 4 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 400,2 (вычислено для C24H25N5O, 399,5) |
| 13 | 2-(4-{1-[(4-циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин-1-ил)пиримидин 1H ЯМР (400 мГц, ДМСО-d6) δ 8,44 (д, J=4,9 Гц, 2 H), 7,58 (д, J=8,1 Гц, 2 H), 7,34 (д, J=8,3 Гц, 2 H), 6,77 (т, J=4,8 Гц, 1 H), 4,55 (м, 2 H), 4,25-4,32 (м, 2 H), 3,99-4,09 (м, 1 H), 3,65 (ушир. с, 4 H), 2,92-3,2 (ушир. с, 4 H), 2,52-2,62 (м, 1 H), 1,79 (дд, J=3,1, 6,7 Гц, 4 H), 1,67-1,75 (м, 1 H), 1,40 (д, J=10,5 Гц, 4 H), 1,17-1,31 (м, 1 H); МС m/z (М+H+) 406,3 |
| 14 | 2-метил-1-фенил-5-{[3-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]карбонил}-1H-бензимидазол 1H ЯМР (300 мГц, CD3OD) δ 8,31 (д, J=4,9 Гц, 2 H), 8,05 (с, 1 H), 7,62-7,76 (м, 4 H), 7,49-7,62 (м, 2 H), 7,36 (д, J=8,7 Гц, 1 H), 6,63 (т, J=4,7 Гц, 1 H), 4,55-4,75 (м, 2 H), 4,35-4,53 (м, 2 H), 3,94-4,20 (м, 5 H), 3,24 (м, 4 H), 2,66 (с, 3 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 454,2(вычислено для C26H27N7O, 453,55) |
| 15 | 1-{1-[(4-циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-пиридин-2-илпиперазин 1H ЯМР (300 мГц, CD3CN) δ 8,02 (д, J=4,9 Гц, 1 H), 7,82 (ддд, J=1,9, 7,2, 9,0 Гц, 1 H), 7,44 (д, J=8,3 Гц, 2 H), 7,22 (д, J=7,9 Гц, 2 H), 7,03 (д, J=9,0 Гц, 1 H), 6,86 (т, J=6,4 Гц, 1 H), 4,12-4,54 (м, 4 H), 3,67-3,95 (м, 5 H), 3,11 (д, J=1,9 Гц, 4 H), 2,50 (м, 1 H), 1,57-1,93 (м, 5 H), 1,02-1,49 (м, 5 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 405,3 (вычислено для C25H32N4O, 404,56) |
| 16 | 1-(1-метилэтил)-5-{[3-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]карбонил}-2-(трифторметил)-1H-бензимидазол 1H ЯМР (300 мГц, CD3OD) δ 8,32 (д, J=4,5 Гц, 2 H), 7,02 (с, 1 H), 7,94 (д, 1 H), 7,70 (д, 1 H), 6,65 (т, 1 H), 4,92 (м, 1 H), 4,52-4,73 (м, 2 H), 4,28-4,52 (м, 2 H), 3,83-4,21 (м, 5 H), 3,23-3,39 (м, 4 H), 1,64 (д, 6 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 474,3 (вычислено для C23H26F3N7O, 473,51) |
| 17 | 1-циклогексил-2-метил-5-{[3-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]карбонил}-1H-бензимидазол 1H ЯМР (300 мГц, CD3OD) δ 8,31 (д, J=4,9 Гц, 2 H), 8,09 (д, J=8,7 Гц, 1 H), 7,97 (с, 1 H), 7,75 (д, J=1,5 Гц, 1 H), 6,64 (т, J=4,9 Гц, 1 H), 4,33-4,72 (м, 4 H), 3,89-4,19 (м, 5 H), 3,21-3,37 (м, 4 H), 2,85 (с, 3 H), 2,11-2,35 (м, 2 H), 1,86-2,06 (м, 4 H), 1,68-1,82 (м, 1 H), 1,25-1,65 (м, 4 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 460,4 (вычислено для C26H33N7O, 459,6) |
| 18 | N-метил-N-фенил-4-{[3-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]карбонил}анилин 1H ЯМР (300 мГц, CD3CN) δ 8,01 (д, J=4,9 Гц, 1 H), 7,86 (ддд, J=1,9, 7,2, 9,0 Гц, 1 H), 7,25-7,47 (м, 4 H), 7,00-7,19 (м, 4 H), 6,89 (т, J=6,6 Гц, 1 H), 6,69 (д, J=9,0 Гц, 2 H), 4,18-4,55 (м, 4H), 3,74- 3,94 (м, 5 H), 3,23 (с, 3H), 3,09-3,20 (м, 4 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 428,3 |
| 19 | 2-(4-{1-[(4'-йодбифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин-1-ил)пиримидин 1H ЯМР (400 мГц, ДМСО-d6) δ 8,45 (д, J=4,9 Гц, 2 H), 7,87 (д, J=8,6 Гц, 2 H), 7,77 (кв, J=8,5 Гц, 4 H), 7,54 (д, J=8,3 Гц, 2 H), 6,77 (с, 1 H), 4,59-4,69 (м, 2 H), 4,50-4,59 (м, 2 H), 4,25-4,36 (м, 3 H), 3,94-4,16 (м, 2 H), 3,17-3,41 (м, 2 H), 2,98 (ушир. с, 2 H); МС m/z (М+H+) 526,1 |
| 20 | 2-(4-{1-[(4-феноксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин-1-ил)пиримидин 1H ЯМР (300 мГц, CD3CN) δ 8,31 (д, J=4,9 Гц, 2 H), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 2 H), 7,34 (т, 2 H), 7,13 (т, 1 H), 6,98 (д, J=7,9 Гц, 2 H), 6,91 (д, J=8,7 Гц, 2 H), 6,62 (т, J=4,9 Гц, 1 H), 3,75-4,72 (м, 9 H), 3,12 (м, 4 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 416,2 (вычислено для C24H25N5O2, 415,5) |
| 21 | 2-(4-{1-[(4-циклогексилфенил)карбонил]ацетидин-3-ил}пиперазин-1-ил)пиридин-3-карбонитрил 1H ЯМР (300 мГц, CD3OD) δ 8,46 (дд, J=1,9, 4,9 Гц, 1 H), 8,04 (дд, J=1,9, 7,9 Гц, 1 H), 7,59 (д, J=8,3 Гц, 2 H), 7,34 (д, J=7,9 Гц, 2 H), 7,06 (дд, J=4,9, 7,5 Гц, 1 H), 4,57-4,78 (м, 2 H), 4,34-4,56 (м, 2 H), 4,22 (м, 1 H), 3,93 (м, 4 H), 3,44 (м, 4 H), 2,58 (м, 1 H), 1,69-1,96 (м, 5 H), 1,19-1,58 (м, 5 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 430,2 (вычислено для C26H31N5O, 429,57) |
| 22 | N-[(5-йодфуран-2-ил)метил]-4-{[3-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]карбонил}анилин 1H ЯМР (400 мГц, MeOD) δ 8,36-8,43 (м, 2 H), 7,44-7,53 (м, 2 H), 6,63-6,77 (м, 3 H), 6,43-6,51 (м, 1 H), 6,14-6,21 (м, 1 H), 4,39-4,76 (м, 6 H), 4,37 (с, 2 H), 3,89-4,29 (м, 5 H), 2,74 (ушир. с, 2 H); МС m/z (М+H+) |
| 23 | 2-{4-[1-(бифенил-4-илкарбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}пиридин-3-карбонитрил 1H ЯМР (300 мГц, CD3OD) δ 8,46 (дд, 1 H), 8,04 (дд, 1 H), 7,76 (с, 4 H), 7,62-7,72 (м, 2 H), 7,31-7,55 (м, 3 H), 7,06 (дд, 1 H), 4,35-4,80 (м, 4 H), 4,20 (м, 1 H), 3,81-4,04 (м, 4 H), 3,35-3,51 (м, 4 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 424,2 (вычислено для C26H25N5O, 423,52) |
| 24 | 2-(4-{1-[(4-бензилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин-1-ил)пиримидин 1H ЯМР (400 мГц, ДМСО-d6) δ 8,44 (д, J=4,6 Гц, 2 H), 7,58 (д, J=8,3 Гц, 2 H), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 2 H), 7,30 (д, J=7,1 Гц, 2 H), 7,27 (д, J=1,7 Гц, 2 H), 7,17-7,23 (м, 1 H), 6,77 (с, 1 H), 4,53-4,65 (м, 2 H), 4,43-4,53 (м, 2 H), 4,27-4,31 (м, 1 H), 4,04-4,14 (ушир. с, 4 H), 4,01 (с, 2 H), 2,80-3,13 (м, 4 H); МС m/z (М+H+) 414,3 |
| 25 | 2-[4-(1-{[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин-1-ил]пиримидин 1H ЯМР (300 мГц, CD3OD) δ 8,32 (д, 2 H), 7,68 (д, 2 H), 7,53 (д, 2 H), 7,20 (т, 2 H), 6,65 (т, 1 H), 6,23 (т, 2 H), 4,51-4,72 (м, 2 H), 4,24-4,48 (м, 2 H), 3,93-4,19 (м, 5 H), 3,22-3,18 (м, 4 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 389,2 (вычислено для C22H24N6O, 388,48) |
| 26 | 2-(4-{1-[(2-фторбифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин-1-ил)пиримидин 1H ЯМР (400 мГц, ДМСО-d6) δ 8,45 (д, J=8,0 Гц, 2 H), 7,66 (д, J=8,0 Гц, 1 H), 7,57-7,62 (м, 3 H), 7,49-7,57 (м, 2 H), 7,47 (д, J=7,3 Гц, 1 H), 6,77 (т, J=4,6 Гц, 1 H), 4,58-4,73 (м, 2 H), 4,34 (ушир. с, 2 H), 4,01-3,83 (ушир. с, 5 H), 2,89-3,35 (м, 4 H); МС m/z (М+H+) 418,3 |
| 27 | N-(4-{[3-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]карбонил}фенил)циклогексанкарбоксамид 1H ЯМР (400 мГц, ДМСО-d6) δ 10,08 (с, 1 H), 8,09- 8,20 (м, 1 H), 7,69-7,75 (м, 3 H), 7,64-7,69 (м, 1 H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 3 H), 6,98-7,06 (м, 1 H), 6,75-6,81 (м, 1 H), 4,57-4,66 (м, 2 H), 4,49-4,57 (м, 2 H), 4,04-4,13 (м, 1 H), 3,4-2,8 (ушир. с, 8 H), 2,29-2,40 (м, 1 H), 1,78 (ушир. с, 4 H), 1,61-1,69 (м, 1 H), 1,34-1,46 (м, 2 H), 1,12-1,34 (м, 3 H); МС m/z (М+H+) 448,3 |
| 28 | N,N-диметил-4-{[3-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]карбонил}анилин 1H ЯМР (300 мГц, CD3OD) δ 8,44 (д, J=4,9 Гц, 2 H), 7,60 (д, J=9,0 Гц, 2 H), 6,72-6,88 (м, 3 H), 4,35-4,82 (м, 4 H), 3,95-4,29 (м, 5 H), 3,34-3,47 (м, 4 H), 3,06 (с, 6 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 367,2 (вычислено для C20H26N6O, 366,47) |
| 29 | 1-пиридин-2-ил-4-{1-[3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)пропаноил]азетидин-3-ил}пиперазин 1H ЯМР (300 мГц, CD3CN) δ 8,01 (д, J=4,9 Гц, 1 H), 7,89 (ддд, J=1,9, 7,2, 9,0 Гц, 1 H), 7,05-7,21 (м, 3 H), 6,80-6,96 (м, 2 H), 4,32 (дд, 1 H), 3,96-4,24 (м, 3 H), 3,87 (т, J=5,1 Гц, 4 H), 3,65-3,81 (м, 1 H), 3,13 (м, 4 H), 2,66 (д, J=8,3 Гц, 2 H), 2,27 (д, J=8,3 Гц, 2 H), 1,58 (с, 4 H), 1,15 (д, 12 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 461,4 (вычислено для C29H40N4O, 460,67) |
| 30 | 1-{1-[(4-бензилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-пиридин-2-ил-пиперазин 1H ЯМР (400 мГц, ДМСО-d6) δ 8,12-8,17 (м, 1 H), 7,63-7,70 (м, 1 H), 7,59 (д, J=8,1 Гц, 2 H), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 2 H), 7,30 (д, J=7,1 Гц, 2 H), 7,27 (с, 2 H), 7,17-7,23 (м, 1 H), 6,99-7,06 (м, 1 H), 6,75-6,81 (м, 1 H), 4,54-4,63 (м, 2 H), 4,43-4,53 (м, 2 H), 4,19-4,34 (м, 4 H), 4,03-4,12 (м, 1 H), 4,01 (с, 2 H), 3,01-3,19 (м, 4 H); МС m/z (М+H+) 413,3 |
| 31 | 1-пропил-5-{[3-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]карбонил}-1H-индол 1H ЯМР (300 мГц, CD3CN) δ 8,02 (д, J=4,9 Гц, 1 H), 7,72-7,88 (м, 2 H), 7,35 (с, 2 H), 7,22 (д, J=3,0 Гц, 1 H), 7,02 (д, J=9,0 Гц, 1 H), 6,85 (т, J=6,2 Гц, 1 H), 6,45 (д, J=3,4 Гц, 1 H), 4,16-4,59 (м, 4 H), 4,04 (т, J=7,0 Гц, 2 H), 3,71-3,92 (м, 5 H), 3,13 (м, 4 H), 1,61-1,81 (м, 2 H), 0,78 (т, 3 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 404,2 (вычислено для C24H29N5O, 403,53) |
| 32 | 2-(4-{1-[(4-циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин 1H ЯМР (300 мГц, CD3OD) δ 8,64 (с, 2 H), 7,60 (д, 2 H), 7,35 (д, 2 H), 4,25-4,69 (м, 4 H), 4,07-4,25 (м, 4 H), 3,97 (м, 1 H), 3,09-3,26 (м, 4 H), 2,59 (м, 1 H), 1,69-1,97 (м, 5 H), 1,17-1,60 (м, 5 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 407,3(вычислено для C23H30N6O, 406,54) |
| 33 | 3-(4-{1-[(4-циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин-1-ил)-1,2-бензизоксазол 1H ЯМР (300 мГц, CD3OD) δ 7,89 (д, 1 H), 7,49- 7,66 (м, 4 H), 7,29-7,41 (м, 3 H), 4,29-4,76 (м, 4 H), 4,16 (м, 1 H), 3,74-3,91 (м, 4 H), 3,36-3,50 (м, 4 H), 2,59 (м, 1 H), 1,69-1,94 (м, 5 H), 1,21-1,58 (м, 5 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 445,2 (вычислено для C27H32N4O2, 444,58) |
| 34 | 1-{1-[(4-циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-[5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиперазин 1H ЯМР (300 мГц, CD3OD) δ 7,59 (д, 2 H), 7,34 (д, 2 H), 4,15-4,66 (м, 4 H), 3,75-3,95 (м, 5 H), 2,97-3,19 (м, 4 H), 2,58 (м, 1 H), 1,68-1,95 (м, 5 H), 1,19-1,58(м, 5 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 480,1 (вычислено для C23H28F3N5OC, 479,57) |
| 35 | 1-{1-[(4-бутилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-пиридин-2-илпиперазин 1H ЯМР (300 мГц, CD3CN) δ 8,15 (д, J=4,9 Гц, 1 H), 7,95 (ддд, J=1,9, 7,2, 9,0 Гц, 1 H), 7,54 (д, J=8,3 Гц, 2 H), 7,30 (д, J=7,9 Гц, 2 H), 7,16 (д, J=9,0 Гц, 1 H), 6,98 (т, J=6,6 Гц, 1 H), 4,24-4,73 (м, 4 H), 3,81-4,06 (м, 5 H), 3,25 (д, J=3,8 Гц, 4 H), 2,68 (т, 2 H), 1,51-1,71 (м, 2 H), 1,22-1,47 (м, 2 H), 0,79-1,05 (м, 3 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 379,4 (вычислено для C23H30N4O, 378,52) |
| 36 | 1-[1-(бифенил-4-илкарбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил)пиперазин 1H ЯМР (300 мГц, CD3OD) δ 7,76 (с, 4 H), 7,60-7,71 (м, 2 H), 7,33-7,53 (м, 3 H), 7,29 (д, 1 H), 6,99 (д, 1 H), 4,59-4,71 (м, 1 H), 4,37-4,59 (м, 2 H), 4,23-4,36 (м, 1 H), 3,88 (м, 1 H), 3,68-3,82 (м, 4 H), 2,98-3,20 (м, 4 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 405,1 (вычислено для C23H24N4OC, 404,54) |
| 37 | N,N-диэтил-4-{[3-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]карбонил}анилин 1H ЯМР (300 мГц, CD3OD) δ 7,95-8,13 (м, 2 H), 7,63-7,74 (д, 2 H), 7,35 (д, 1 H), 6,98-7,16 (м, 3 H), 4,24-4,74 (м, 4 H), 3,84-4,04 (м, 5 H), 3,47-3,62 (кв, 4 H), 3,18 (м, 4 H), 1,16 (т, 6 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 394,4 (вычислено для C23H31N5O, 393,54) |
| 38 | 2-(4-{1-[(3-йод-4-метоксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин-1-ил)пиримидин 1H ЯМР (400 мГц, ДМСО-d6) δ 8,45 (д, J=4,9 Гц, 2 H), 8,02 (д, J=2,0 Гц, 1 H), 7,68 (дд, J=2,2, 8,6 Гц, 1 H), 7,08 (д, J=8,6 Гц, 1 H), 6,77 (т, J=4,8 Гц, 1 H), 4,57-4,64 (м, 2 H), 4,52 (ушир. с, 2 H), 4,23-4,31 (м, 5 H), 4,02-4,09 (м, 4 H); МС m/z (М+H+) 480,2 |
| 39 | 1-(1-{[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-пиридин-2-ил-пиперазин 1H ЯМР (300 мГц, CD3CN) δ 8,02 (д, J=6,0 Гц, 1 H), 7,76 (тд, 1 H), 7,50 (т, 1 H), 7,23-7,37 (м, 4 H), 7,02-7,13 (м, 2 H), 6,97 (д, J=9,0 Гц, 1 H), 6,81 (т, J=6,2 Гц, 1 H), 4,61 (д, J=6,4 Гц, 2 H), 4,12-4,32 (м, 2 H), 3,80 (т, J=5,3 Гц, 5 H), 3,08 (м, 4 H), 2,16 (с, 3 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 581,1/583,1 (вычислено для C29H27Cl3N6O, 581,94) |
| 40 | N-(циклогексилметил)-N-метил-4-{3-оксо-3-[3-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]пропил}анилин 1H ЯМР (300 мГц, CD3CN) δ 8,15 (д, J=4,9 Гц, 1 H), 7,99 (ддд, J=1,9, 7,2, 9,0 Гц, 1 H), 7,33-7,45 (м, 4 H), 7,21 (д, J=9,0 Гц, 1 H), 7,01 (т, J=6,6 Гц, 1 H), 4,48 (дд, J=4,7, 9,6 Гц, 1 H), 4,33 (т, 1 H), 4,08-4,26 (м, 2 H), 3,79-4,07 (м, 5 H), 3,19-3,43 (м, 6 H), 3,15 (с, 3H), 2,91 (т, J=7,3 Гц, 2 H), 2,43 (т, J=7,7 Гц, 2 H), 1,48-1,75 (м, 5 H), 1,27-1,47 (м, 1 H), 0,85-1,22 (м, 5 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 476,4 |
| 41 | 1-пиридин-2-ил-4-{1-[(2E)-3-{4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}проп-2-еноил]азетидин-3-ил}пиперазин 1H ЯМР (300 мГц, CD3CN) δ 8,15 (д, J=4,9 Гц, 1 H), 7,96 (ддд, J=1,9, 7,2, 9,0 Гц, 1 H), 7,73 (с, 4 H), 7,56 (д, J=15,8 Гц, 1 H), 7,18 (д, J=9,4 Гц, 1 H), 6,99 (т, J=6,6 Гц, 1 H), 6,71 (д, J=15,8 Гц, 1 H), 4,52-4,70 (м, 2 H), 4,20-4,39 (м, 2 H), 3,88-4,07 (м, 5 H), 3,16-3,37 (м, 4 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 449,2 (вычислено для C22H23F3N4OC, 448,51) |
| 42 | 1-[1-(бифенил-4-илкарбонил)ацетидин-3-ил]-4-пиридин-2-ил-пиперазин МС m/z (М+H+) 399,3 |
| 43 | 2-(4-{1-[(4-хлор-3-йодфенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин-1-ил)пиримидин МС m/z (М+H+) 484,1 |
| 44 | 1-(1-{[4-(1,1-диметилпропил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 393,3 |
| 45 | 1-{1-[(4-феноксифенил)карбонил]ацетидин-3-ил}-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 415,2 |
| 46 | 2-[4-(1-{[4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин-1-ил]пиримидин ЖХ/МС m/z (М+H+) 390,1 |
| 47 | 1-{1-[(3-феноксифенил)карбонил]ацетидин-3-ил}-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 415,2 |
| 48 | 2-(4-{1-[(3-иод-4-метилфенил)карбонил]ацетидин-3-ил}пиперазин-1-ил)пиримидин МС m/z (М+H+) 464,2 |
| 49 | 2-фенил-5-{[3-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]карбонил}-1H-бензимидазол ЖХ/МС m/z (М+H+) 439,3 |
| 50 | 2-(4-{1-[(3-иод-4-метилфенил)карбонил]ацетидин-3-ил}пиперазин-1-ил)пиримидин МС m/z (М+H+) 464,2 |
| 51 | 2-(4-{1-[3-(4-иодофенил)пропаноил]ацетидин-3-ил}пиперазин-1-ил)пиримидин ЖХ/МС m/z (М+H+) 478,0 |
| 52 | 1-{1-[(4'-фторбифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 417,3 |
| 53 | 2-(4-{1-[(4-йодфенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин-1-ил)пиримидин МС m/z (М+H+) 450,1 |
| 54 | 1-{1-[(4-пентилциклогексил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 399,3 |
| 55 | 1-{1-[3-(4-трет-бутилфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 407,3 |
| 56 | 1-(5-хлоропиридин-2-ил)-4-{1-[(4-циклогексилфенил)карбонил]ацетидин-3-ил}пиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 439,2 |
| 57 | 1-{1-[(6-метоксинафт-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 403,2 |
| 58 | 1-(1-{ [2-(бензилокси)фенил]карбонил}ацетидин-3-ил)-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 429,3 |
| 59 | 2-{[3-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]карбонил}-9H-флуорен-9-он ЖХ/МС m/z (М+H+) 425,2 |
| 60 | 1-{1-[(2-фторбифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-пиридин-2-илпиперазин МС m/z (М+H+) 417,3 |
| 61 | 1-(1-{[4-фенил-5-(трифторметил)тиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 473,2 |
| 62 | 5-(бензилокси)-2-{[3-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)ацетидин-1-ил]карбонил}-1Н-индол ЖХ/МС m/z (М+H+) 468,3 |
| 63 | 1-циклогексил-5-{(1E)-3-оксо-3-[3-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]проп-1-ен-1-ил}-2,3-дигидро-1H-индол ЖХ/МС m/z (М+H+) 472,4 |
| 64 | 2-(4-{1-[3-(3-иодофенил)пропаноил]ацетидин-3-ил}пиперазин-1-ил)пиримидин МС m/z (М+H+) 478,2 |
| 65 | 1-(1-{(2E)-3-[4-(1-метилэтил)фенил]проп-2-еноил}азетидин-3-ил)-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 391,4 |
| 66 | 2-(4-{1-[(4-циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин-1-ил)-1,3-бензоксазол ЖХ/МС m/z (М+H+) 445,4 |
| 67 | 1-[1-(бифенил-3-ил-карбонил)ацетидин-3-ил]-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 399,3 |
| 68 | 1-(1-{[5-(4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 567,2/569,1 |
| 69 | 2-{4-[1-(бифенил-4-илкарбонил)азетидин-3-ил]-4-оксидопиперазин-1-ил}пиримидин МС m/z (М+H+) 416,2 |
| 70 | 1-{1-[(1,5-бифенил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 465,3 |
| 71 | 2-[4-(1-{[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин-1-ил]пиримидин ЖХ/МС m/z (М+H+) 390,1 |
| 72 | 4-[5-(4-хлорфенил)-3-{[3-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]карбонил}-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид ЖХ/МС m/z (М+H+) 578,3/580,2 |
| 73 | 1-{1-[(2E)-3-бифенил-4-ил-проп-2-еноил]азетидин-3-ил}-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 425,2 |
| 74 | Фенил(4-{[3-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)ацетидин-1-ил]карбонил}фенил)метанон ЖХ/МС m/z (М+H+) 427,4 |
| 75 | 1-(3-хлоропиридин-2-ил)-4-{1-[(4-циклогексилфенил)карбонил]ацетидин-3-ил}пиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 439,2 |
| 75 | 1-{1-[(4-циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(4-метилпиридин-2-ил)пиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 419,2 |
| 76 | 2-(4-{[3-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]карбонил}фенил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион ЖХ/МС m/z (М+H+) 468,3 |
| 77 | 1-(5-бромпиридин-2-ил)-4-{1-[(4-циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 483,1/485,2 |
| 78 | 1-{1-[(4-трет-бутилциклогексил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 385,4 |
| 80 | 1-пиридин-2-ил-4-[1-({5-[3-(трифторметил)фенил]фуран-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 457,4 |
| 81 | 2-(3-{[3-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]карбонил}фенил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол ЖХ/МС m/z (М+H+) 440,2 |
| 82 | 1-{1-[(4-циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 473,2 |
| 84 | 1-(1-{[5-(4-метилфенил)фуран-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 403,4 |
| 85 | 1-[1-(бифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(5-бромпиридин-2-ил)пиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 477,1/479,1 |
| 86 | Фенил(3-{[3-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)ацетидин-1-ил]карбонил}фенил)метанон ЖХ/МС m/z (М+H+) 427,4 |
| 87 | 1-пиридин-2-ил-4-[1-(4-пирролидин-1-илфенил)азетидин-3-ил]-[1,4]диазепан МС m/z (М+H+) 407,2 |
| 88 | 1-[1-(бифенил-4-илацетил)азетидин-3-ил]-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 413,3 |
| 89 | 1-[1-(бифенил-4-илкарбонил)азетидин-3-ил]-4-(2-метоксифенил)пиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 428,3 |
| 90 | 2-{4-[1-(бифенил-4-илкарбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}-1,3-бензоксазол ЖХ/МС m/z (М+H+) 439,2 |
| 91 | 1-[1-(бифенил-4-илкарбонил)азетидин-3-ил]-4-[2-(метилсульфанил)фенил]пиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 444,1 |
| 92 | 1-(1-{[5-(4-метоксифенил)фуран-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 419,2 |
| 93 | 6-(4-{1-[(4-циклогексилфенил)карбонил]ацетидин-3-ил}пиперазин-1-ил)пиридин-3-карбонитрил ЖХ/МС m/z (М+H+) 430,2 |
| 94 | 2-(4-{1-[(4-нитрофенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин-1-ил)пиримидин МС m/z (М+H+) 369,2 |
| 95 | 1-пиридин-2-ил-4-(1-{(2E)-3-[3-(трифторметил)фенил]проп-2-еноил}азетидин-3-ил)пиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 417,2 |
| 96 | 1-[1-(9H-флуорен-1-илкарбонил)азетидин-3-ил]-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 411,3 |
| 97 | 6-{[3-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин ЖХ/МС m/z (М+H+) 378,3 |
| 98 | 1-{1-[(4-циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(3-йодпиридин-2-ил)пиперазин МС m/z (М+H+) 531,2 |
| 99 | 1-{1-[(5-фенилфуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 398,2 |
| 100 | 1-{1-[(4-циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(3-метилпиридин-2-ил)пиперазинЖХ/МС m/z (М+H+) 419,2 |
| 101 | 1-[1-(бифенил-4-илкарбонил)азетидин-3-ил]-4-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 467,3 |
| 102 | 1-[1-(бифенил-4-илкарбонил)азетидин-3-ил]-4-(4-метилпиридин-2-ил)пиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 413,3 |
| 103 | 1-[1-(2,3-бифенилпропаноил)азетидин-3-ил]-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 427,4 |
| 104 | 2-(4-{1-[(4-циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин-1-ил)-1,3-бензотиазол ЖХ/МС m/z (М+H+) 461,2 |
| 105 | 1-[1-(бифенил-4-илкарбонил)азетидин-3-ил]-4-(2-нитрофенил)пиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 443,2 |
| 106 | 2-{4-[1-(бифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}-1,3-бензотиазол ЖХ/МС m/z (М+H+) 455,1 |
| 107 | 1-{1-[(1-фенил-1H-пиразол-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-пиридин-2-илпиперазин МС m/z (М+H+) 389,3 |
| 108 | 1-(1-{[2-фенил-5-(трифторметил)-1,3-оксазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 458,3 |
| 109 | 1-{1-[(3-феноксифенил)ацетил]азетидин-3-ил}-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 429,3 |
| 110 | 1-[1-(4-бензил-фенил)азетидин-3-ил]-4-пиримидин-2-ил-[1,4]диазепан МС m/z (М+H+) 428,2 |
| 111 | 2-[4-(1-{[4-(бензилокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин-1-ил]пиримидин 1H ЯМР (400 мГц, ДМСО-d6) δ 8,44 (д, J=4,9 Гц, 2 H), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 2 H), 7,44-7,49 (м, 2 H), 7,41 (т, J=7,2 Гц, 2 H), 7,32-7,38 (м, 1 H), 7,10 (д, J=8,8 Гц, 2 H), 6,76 (с, 1 H), 5,19 (с, 2 H), 4,54- 4,64 (м, 2 H), 4,45-4,54 (м, 2 H), 4,19-4,29 (м, 1 H), 3,93-4,10 (м, 4 H), 2,99 (ушир. с, 4 H); МС m/z (М+H+) 430,3 |
| 112 | 1-(1-{[4-(бензилокси)фенил]карбонил}ацетидин-3-ил)-4-пиридин-2-илпиперазин 1H ЯМР (300 мГц, CD3CN) δ 8,01 (д, J=4,5 Гц, 1 H), 7,80 (ддд, J=1,9, 7,2, 9,0 Гц, 1 H), 7,44-7,56 (м, 2 H), 7,20-7,43 (м, 5 H), 7,02 (д, J=9,0 Гц, 1 H), 6,95 (д, J=7,9 Гц, 2 H), 6,85 (т, J=6,4 Гц, 1 H), 5,06 (с, 2 H), 4,11-4,58 (м, 4 H), 3,72-3,91 (м, 5 H), 3,08 (м, 4 H); ЖХ/МС m/z (М+H+) 429,3 (вычислено для C26H28N4O2, 428,54) |
| 113 | 1-{1-[(2E)-3-(3-этоксифенил)проп-2-еноил]азетидин-3-ил}-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 393,3 |
| 114 | 1-{1-[(4-бензилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(3-йодпиридин-2-ил)пиперазин МС m/z (М+H+) 539,2 |
| 115 | 6-{[3-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)ацетидин-1-ил]карбонил}хинолин ЖХ/МС m/z (М+H+) 374,2 |
| 116 | 2-{[3-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)ацетидин-1-ил]карбонил}хинолин ЖХ/МС m/z (М+H+) 374,2 |
| 117 | 1-{1-[(3-метил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 377,2 |
| 118 | 1-(1-{[4-(бензилокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(3-йодпиридин-2-ил)пиперазин МС m/z (М+H+) 555,2 |
| 119 | 1-{1-[(5-бутилпиридин-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 380,2 |
| 120 | 4-(бензилокси)-2-{[3-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)ацетидин-1-ил]карбонил}-1Н-индол ЖХ/МС m/z (М+H+) 468,3 |
| 121 | 5-{[3-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]карбонил}-1H-индол; ЖХ/МС m/z (М+H+) 362,3 |
| 122 | трет-бутил 4-(4-{[3-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]карбонил}фенил)пиперидин-1-карбоксилат ЖХ/МС m/z (М+H+) 506,4 |
| 123 | 1-(1-{[5-(фенилэтинил)фуран-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 413,3 |
| 124 | 4-{4-[3-(4-пиридин-2-ил-[1,4]диазепан-1-ил)азетидин-1-ил]фенокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир МС m/z(М+H+) 522,3 |
| 125 | 1-пиридин-2-ил-4-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафт-2-илкарбонил)азетидин-3-ил]пиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 377,2 |
| 126 | 1-{1-[(2R)-2-(2-фторбифенил-4-ил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-пиридин-2-илпиперазин МС m/z (М+H+) 445,3 |
| 128 | 1-{1-[(4-пентилдицикло[2,2,2]окт-1-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 425,4 |
| 129 | 1-(1-{[5-(3,5-дихлорфенокси)фуран-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-пиридин-2-илпиперазин ЖХ/МС m/z (М+H+) 473,1/475,2 |
| 130 | 3-{[3-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]карбонил}-9H-ксантен-9-он МС m/z (М+H+) 441,3 |
| 131 | 2-(3-{4-[(4-бензилфенил)карбонил]пиперазин-1-ил}азетидин-1-ил)пиримидин МС m/z (М+H+) 414,2 |
| 132 | 1-фенил-6-{[3-(4-фенилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин ЖХ/МС m/z (М+H+) 453,2 |
| 133 | 6-[(3-{4-[4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}азетидин-1-ил)карбонил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин ЖХ/МС m/z (М+H+) 445,2 |
| 134 | 1-[4-(трифторметил)фенил]-6-[(3-{4-[4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}ацетидин-1-ил)карбонил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин ЖХ/МС m/z (М+H+) 589,0 |
| 135 | 1-[3-(трифторметил)фенил]-6-[(3-{4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}ацетидин-1-ил)карбонил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин ЖХ/МС m/z (М+H+) 489,0 |
Пример 2: Соединение № 139
(6-трифторметилбензо[b]тиен-2-ил)-[3-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]метанон
СТАДИЯ A: 4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К раствору пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (10 г, 53,69 ммоль) и пиридина (8,7 мл, 107,57 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) по каплям добавляли (CF3CO)2O (10,5 мл, 75,54 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Затем добавляли 2 Н. HCl (60 мл). Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток, представляющий собой указанное в заголовке соединение, использовался в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (MH+-Boc) 183,1, (MH+-C4H9) 227,1; 1H ЯМР (300 мГц, CDCl3): δ 3,45-3,7 (м, 8H), 1,5 (с, 9H).
СТАДИЯ B: 2,2,2-трифтор-1-пиперазин-1-илэтанон
К раствору соединения 4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (15,15 г, 53,69 ммоль) в CH2Cl2 (60 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (18 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляли выпариванием. К остатку добавляли диэтиловый эфир (100 мл). Твердое вещество белого цвета собирали фильтрованием, промывали эфиром и высушивали в вакууме. Полученный остаток, представляющий собой указанное в заголовке соединение, использовался в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H+) 183,1.
СТАДИЯ C: 1-[4-(1-бензгидрилазетидин-3-ил)пиперазин-1-ил]-2,2,2-трифторэтанон
К раствору 2,2,2-трифтор-1-пиперазин-1-илэтанона (6 г, 32,94 ммоль) и 1-бензгидрилазетидин-3-илметансульфоната (12,5 г, 39,38 ммоль) в CH3CN (60 мл) добавляли ДИПЭА (12 мл, 68,89 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель удаляли выпариванием, а остаток разделяли между CH2Cl2 и водным раствором NaHCO3. Органический слой промывали водным раствором NaHCO3 (2 раза), а затем экстрагировали 1Н HCl (2 раза). Водный слой охлаждали, после чего доводили рН до основного (рН=10) с помощью 1Н NaOH. Полученную смесь экстрагировали при помощи CH2C2(2×). Органический слой сушиили над MgSO4 и концентрировали. Указанное в заголовке соединение очищали методом обращенно-фазной хроматографии. МС m/z (M+H+) 404,2.
Стадия D. 1-(4-азетидин-3-илпиперазин-1-ил)-2,2,2-трифторэтанон
К раствору 1-[4-(1-бензгидрилазетидин-3-ил)пиперазин-1-ил]-2,2,2-трифторэтанона (2,11 г, 5,23 ммоль) в CH2Cl2 (60 мл) добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (2,0 мл, 18,35 ммоль) при 0°C под слоем N2. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 90 минут, а затем добавляли этанол (4 мл). Затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение часа. После охлаждения добавляли диэтиловый эфир (50 мл). Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали для получения указанного в заголовке соединения, которое использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки. МС m/z (M+H+) 238,1.
СТАДИЯ E: 6-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-карбонилхлорид
Оксалилхлорид (2,29 ммоль, 0,20 мл) добавляли к раствору 6-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты (2,03 ммоль, 500 мг) CH2Cl2 (15 мл). Добавляли ДМФ (15 мкл) и перемешивали полученную смесь 4 ч при комнатной температуре. Полученный раствор концентрировали для получения 6-(трифторметил)бензо[b]тиофин-2-карбонилхлорида, который использовался на следующей стадии без дальнейшей очистки.
СТАДИЯ F: 2,2,2-трифтор-1-(4-(1-(6-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-карбонил)азетидин-3-ил)пиперазин-1-ил)этанон
Раствор 6-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-карбонилхлорида(2,03 ммоль, 537 мг) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли к раствору 1-(4-азетидин-3-илпиперазин-1-ил)-2,2,2-трифторэтанона (2,26 ммоль, 700 мг) и ТЭА в CH2Cl2 (15 мл) при 0ºC. Полученной смеси давали нагреться до комнатной температуре и перемешивали в течение 2 ч. После дальнейшей обработки и экстракции остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, 3% метанол/CH2Cl2) для получения 2,2,2-трифтор-1-(4-(1-(6-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-карбонил)азетидин-3-ил)пиперазин-1-ил)этанона.
СТАДИЯ G: (3-(пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)(6-(трифторметил)бензо[b]тиен-2-ил)метанон
Раствор 2,2,2-трифтор-1-(4-(1-(6-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-карбонил)азетидин-3-ил)пиперазин-1-ил)этанона (1,12 ммоль, 520 мг) в 20 мл метанола и ТЭА (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Полученную смесь концентрировали для получения (3-(пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)(6-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-ил)метанона, который использовали на следующей стадии без очистки.
СТАДИЯ H: (3-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)(6-(трифторметил)бензо[b]тиен-2-ил)метанон (Соединение № 139)
Смесь (3-(пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)(6-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-ил)метанона (0,14 ммоль, 50 мг), 2-бромпиримидина (0,23 ммоль, 37 мг) и K2CO3 (0,34 ммоль, 47 мг) в ТГФ (3 мл) и воде (1,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч. После обработки и экстракции остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, 3% метанол/CH2Cl2) для получения (3-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)(6-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-ил)метанона в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 мГц, CDCl3) δ 8,33 (д, J=4,6 Гц, 2 H), 8,16 (с, 1 H), 7,95 (д, J=8,3 Гц, 1 H), 7,74 (с, 1 H), 7,62 (д, J=8,3 Гц, 1 H), 6,53 (т, J=4,6 Гц, 1 H), 4,55-4,70 (м, 1 H), 4,40-4,55 (м, 1 H), 4,25-4,40 (м, 1 H), 4,17 (м, 1 H), 3,89 (м, 4 H), 3,33 (м, 1 H), 2,49 (м, 4 H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 448 (вычислено для C21H20F3N5OS, 448,1).
Пример 3 (исследование in vitro): определение активности фермента MGL
Все кинетические исследования проводились в 384-луночных черных полипропиленовых микропланшетах для полимеразной цепной реакции (ПЦР) производства Abgene с суммарным объемом 30 мкл. Субстрат, 4-метилумбеллиферилбутират (4MU-B; Sigma), и очищенный мутантный фермент MGL (mut-MGLL 11-313 L179S L186S), либо очищенный фермент MGL дикого типа (wt-MGLL 6H-11-313) по отдельности растворили в 20 ммоль буферного раствора (pH=7,0) 1,4-пиперазиндиэтансульфоновой кислоты (ПИПЭС), содержащем 150 ммоль NaCl и 0,001% твина 20, соединения формулы (I), заранее вносили (по 50 нл) в лунки планшета для анализа с помощью системы Cartesian Hummingbird (Genomic Solutions, Ann Arbor, MI), а затем добавляли 4MU-B (25 мкл 1,2X раствора до конечной концентрации 10 мкМ) и фермент (5 мкл 6X раствора до конечной концентрации 5 нМ) для инициирования реакции. Концентрация конечного продукта находилась в пределах от 17 до 0,0003 мкМ. Изменение флуоресценции из-за расщепления 4MU-B регистрировалось путем измерения возбуждения и эмиссии при длине волны 335 и 440 нм, соответственно, с полосой пропускания 10 нм (Safire2, Tecan) при 37°С в течение 5 мин.
Для определения процентного ингибирования измеряли начальные скорости в предварительно установленном диапазоне стационарного состояния (< гидролиз субстрата 10%). Процентное ингибирование вычисляли по следующему уравнению:
% ингибирование=[(максимальная скорость - скорость при ингибировании)×100]/максимальную скорость.
Величины ИК50 для соединений формулы (I) определяли с помощью программы Excel по результатам подгонки уравнения к графику концентрация-отклик дробной активности в зависимости от концентрации ингибитора.
Пример 4 (исследование in vitro): тест-система MGL ThermoFluor®
В тест-системе ThermoFluor (TF) используется 384-луночные планшеты для измерения термической стабильности белков по связыванию (Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P. и Salemme, F. R., J Diomol Screen 2001, 6, 429-40; Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R. и Todd, M. J., Biochemistry 2005, 44, 5258-66). Эксперименты проводились с использованием инструментов, поставляемых Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, LLC. В качестве красителя во всех экспериментах использовался 1,8-ANS (Invitrogen: A-47). Окончательные условия метода TF для определения активности MGL были следующими: 0,07 мг/ мл очищенной мутантной MGL (mut-MGLL 11-313 L179S L186S), 100 мкМоль ANS, 200 мМоль NaCl и 0,001% Твина-20 в 50 мМоль ПИПЭС (pH=7,0).
Планшеты для скрининга соединения содержали растворы соединения в 100% ДМСО в одной концентрации. Для последующих исследований зависимости концентрация-отклик соединения вносили в лунки планшета (Компания Greiner Bio-one: 781280), в последовательных разведениях в 100% ДМСО, используя 11 рядов лунок для каждой из серии исследований. Ряды 12 и 24 использовались как ДМСО-контроль и не содержали соединения. В экспериментах с однократным и многократным измерением соотношения концентрация-отклик аликвоты, соединения автоматически вносили в черные 384-луночные полипропиленовые микропланшеты для ПЦР (Abgene: TF-0384/k) с помощью автомата для дозирования жидкостей Cartesian Hummingbird (Genomic Solutions, Ann Arbor, MI). После внесения соединения в лунки добавляли растворы белка и красителя до конечного объема 3 мкл. На поврехность реакционной смеси наносили 1 мкл силиконового масла (Fluka, type DC 200: 85411) для защиты от испарения.
Планшеты со штрих-кодом автоматически загружали в термостатируемый блок для ПЦР и нагревали до температуры от 40 до 90°C со скоростью 1°C/мин. для всех экспериментах. Флуоресценция измерялась путем непрерывного освещения ультрафиолетовым светом (Хамамацу LC6) через волоконную оптику и пропускания через полосовой фильтр (380-400 нм; > отсечка 6 ед. О.П.). Флуоресцентную эмиссию всего 384-луночного планшета опеделяли путем измерения интенсивности света с использованием ПЗС-камеры (Sensys, Roper Scientific) с применением фильтров 500±25 нм, что позволяло одновременно и независимо считывать все 384 лунки. Для каждого значения температуры получали один снимок со временем экспозиции 20 сек., и сумму интенсивности пикселов в данной области исследуемого планшета и подставляли в стандартное уравнение, получая величину Tm (Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P. и Salemme, F. R., J Biomol Screen 2001, 6, 429-40).
Пример 5: Тест-система для определения накопления 2-AG с помощью клеток HeLa
Клетки HeLa гомогенизировали с политроном в 10 мл (около 400 миллионов клеток) буфера ГЭПЭС (20 мМ ГЭПЭС, рН 7,4, 125 мМ NaCl, 1 мМ ЭДТА, 5 мМ KCl, 20 мМ глюкозы). Гомогенат из 20 миллионов клеток (0,5 мл) инкубировали с ингибитором MGL в течение 15 мин, чтобы блокировать активность MGL, а затем раствор буфера ГЭПЭС инкубировали с кальцием (10 мМ) в течение 20 мин. Общий реакционный объем составлял 5 мл. Реакции останавливались 6 мл экстракта органического растворителя (2:1 хлороформ/метанол). В качестве положительного контроля использован метоксиарахидонилфторфосфонат (МАФФ). В отсутствии МАФФ содержание 2-AG достигало около 3,4 пмоль/образец. В присутствии 100 нМ МАФФ содержание 2-AG увеличивалось до 174 пмоль/образец. Накопившийся в органической фазе 2-AG определяли методом НРЖХ/МС и вычисляли количество по следующему уравнению: %МАФФ=(Соединение 2-AG/МАФФ 2-AG)×100.
Представительные соединения формулы (I) были протестированы в соответствии с процедурой, описанной в примерах 3, 4 и 5 выше, с результатами, приведенными в таблице 3.
| Таблица 3 | |||||
| Соед, № | Пример 3 (мутант) ИК50 (мкМ) |
Пример 3 (дикий тип) ИК50 (мкМ) |
Пример 4 Kd (мкМ) |
Пример 5 % МАФФ @ 1 мкМ |
Пример 5 % МАФФ @ 10 мкМ |
| 1 | <0,005 | 0,010 | 70,5 | ||
| 2 | <0,005 | 0,003 | 105,1 | ||
| 3 | <0,005 | 0,008 | 67,3 | ||
| 4 | 0,006 | 0,002 | 111,5 | ||
| 5 | 0,007 | 0,050 | 98,8 | ||
| 6 | 0,008 | 0,016 | 0,014 | 24,3 | 41,5 |
| 7 | 0,009 | 0,002 | |||
| 8 | 0,009 | 0,018 | 58,3 | ||
| 9 | 0,009 | 0,008 | 81,0 | ||
| 10 | 0,010 | 0,007 | 97,8 | 115,4 | |
| 11 | 0,012 | 0,004 | 55,2 | ||
| 12 | 0,006, 0,009, 0,015, 0,017 | 0,009 | 0,014, 0,025 | 63,1 | 107,9 |
| 13 | <0,013 | 0,010 | |||
| 14 | 0,016 | 0,012 | 105,9 | ||
| 15 | 0,018 | 0,040 | 0,092 | 47,6 | |
| 16 | 0,019 | 0,021 | 91,5 | ||
| 17 | 0,019 | 0,007 | 83,9 | ||
| 18 | 0,021 | 0,038 | 66,2 | ||
| 19 | 0,022 | 0,018 | |||
| 20 | 0,023 | <0,005 | 0,062 | 71,9 | |
| 21 | 0,024 | 0,011 | 0,025 | 79,5 | |
| 22 | 0,026 | 0,017 | |||
| 23 | 0,027 | 0,036 | 96,8 | ||
| 24 | 0,030 | 0,042 | 81,9 | ||
| 25 | 0,032 | 0,059 | 87,7 | ||
| 26 | 0,032 | <0,005 | 0,051 | 124,6 | |
| 27 | 0,034 | 0,060 | 0,055 | 66,2 | 110,1 |
| 28 | 0,035 | 0,083 | 82,2 | ||
| 29 | 0,037 | 0,229 | 76,5 | ||
| 30 | 0,040 | 0,038 | 0,333 | 34,7 | 37,3 |
| 31 | 0,048 | 0,015 | 0,042 | 69,5 | |
| 32 | 0,051 | 0,029 | |||
| 33 | 0,055 | 0,027 | 17,5 | 33,0 | |
| 34 | 0,055 | 0,084 | |||
| 35 | 0,055 | 0,373 | 66,7 | ||
| 36 | 0,056 | 0,031 | 91,3 | ||
| 37 | 0,062 | 0,044 | 32,0 | 65,9 | |
| 38 | 0,063 | 0,192 | |||
| 39 | 0,075 | 0,01 | 0,182 | 87,6 | |
| 40 | 0,078 | 0,451 | 77,3 | 90,4 | |
| 41 | 0,084 | 0,395 | 66,8 | ||
| 42 | 0,104 | 0,162 | 0,118 | ||
| 43 | 0,104 | 0,400 | |||
| 44 | 0,127 | 0,556 | |||
| 45 | 0,140 | 0,244 | |||
| 46 | 0,152 | 0,454 | |||
| 47 | 0,160 | 1,021 | |||
| 48 | 0,162 | 0,435 | |||
| 49 | 0,169 | 0,704 | |||
| 50 | 0,179 | 0,284 | |||
| 51 | 0,196 | 0,417 | |||
| 52 | 0,200 | 0,823 | 1,900 | 28,0 | 52,2 |
| 53 | 0,239 | 0,333 | |||
| 54 | 0,263 | 1,319 | |||
| 55 | 0,271 | 0,364 | |||
| 56 | 0,279 | 0,250 | |||
| 57 | 0,291 | 0,577 | |||
| 58 | 0,346 | 1,083 | |||
| 59 | 0,400 | 2,300 | 10,2 | 39,7 | |
| 60 | 0,450 | 0,313 | 28,2 | 57,8 | |
| 61 | 0,462 | 2,182 | |||
| 62 | 0,513 | 4,546 | |||
| 63 | 0,518 | 2,500 | |||
| 64 | 0,547 | 0,769 | |||
| 65 | 0,549 | 0,488 | |||
| 66 | 0,614 | 4,73 | 1,282 | ||
| 67 | 0,620 | 0,794 | |||
| 68 | 0,624 | 1,000 | |||
| 69 | 0,735 | 1,389 | |||
| 70 | 0,749 | 0,952 | |||
| 71 | 0,761 | 3,226 | |||
| 72 | 0,967 | 0,476 | |||
| 73 | 1,002 | 1,782 | |||
| 74 | 1,200 | 2,200 | 29,5 | ||
| 75 | 1,536 | 1,923 | |||
| 75 | 1,283 | 0,769 | |||
| 76 | 1,362 | 3,849 | |||
| 77 | 1,368 | 3,030 | |||
| 78 | 1,466 | 4,584 | |||
| 80 | 1,750 | 12,500 | |||
| 81 | 2,057 | 1,161 | |||
| 82 | 2,229 | 4,546 | |||
| 83 | 2,802 | 2,381 | |||
| 84 | 3,160 | 8,333 | |||
| 85 | 3,453 | 4,545 | |||
| 86 | 3,102 | 2,381 | |||
| 86 | 5,300 | 10,200 | 10,4 | ||
| 87 | 3,987 | 1,538 | |||
| 88 | 4,000 | 7,101 | 2,8 | ||
| 89 | 4,503 | 6,250 | |||
| 90 | 4,576 | 0,769 | |||
| 91 | 4,664 | 6,250 | |||
| 92 | >5,00034 | 4,546 | |||
| 93 | 5,109 | 2,857 | |||
| 94 | 5,401 | 4,000 | |||
| 95 | 5,451 | 4,189 | |||
| 96 | 5,600 | 15,198 | 0,0 | ||
| 97 | 5,880 | 3,571 | |||
| 98 | 6,028 | 5,556 | |||
| 99 | 6,100 | 12,987 | |||
| 100 | 6,500 | 6,667 | |||
| 101 | 6,515 | 6,667 | |||
| 102 | 6,593 | 1,300 | |||
| 103 | 9,425 | 45,646 | |||
| 104 | 10,109 | 22,223 | |||
| 105 | 11,403 | >76,7 | |||
| 106 | 12,482 | 12,500 | |||
| 107 | 12,850 | 11,363 | |||
| 108 | 13,262 | 24,998 | |||
| 109 | 13,338 | 32,255 | |||
| 110 | 1,687 | 2,000 | |||
| 111 | <0,013 | 0,014 | 106,5 | ||
| 112 | 0,024 | 0,120 | 79,2 | ||
| 113 | 7,099 | 4,000 | |||
| 114 | 7,976 | 10,000 | |||
| 115 | 8,130 | 6,667 | |||
| 116 | 8,700 | 6,845 | |||
| 117 | 10,661 | 18,180 | |||
| 118 | 2,330 | >76,7 | |||
| 119 | 2,349 | 4,518 | |||
| 120 | 2,781 | 2,941 | |||
| 121 | 3,080 | 2,500 | |||
| 122 | 0,131 | 0,413 | 67,8 | ||
| 123 | 3,460 | 3,226 | |||
| 124 | 0,263 | 0,541 | |||
| 125 | 10,789 | 7,143 | |||
| 126 | 13,240 | >76,7 | |||
| 128 | 5,61 | 19,999 | |||
| 129 | 7,53 | 9,806 | |||
| 130 | 0,653 | 0,909 | |||
| 131 | 0,628 | 0,340 | |||
| 132 | 1,227 | 6,049 | |||
| 133 | 0,844 | 15,157 | |||
| 134 | 4,290 | >31,2 | |||
| 135 | 10,792 | >31,2 | |||
| 139 | 0,006 | 0,0250 |
Соединения № 200-223 исследовали подобным же образом по методикам анализа, описанным в Примерах 3, 4 и 5 выше; результаты показаны в следующей таблице 4.
| Таблица 4 | ||||
| Соед. № | Пример 3 (мутант) ИК50 (мкМ) |
Пример 4 Kd (мкМ) |
Пример 5 % МАФФ @ 1 мкМ |
Пример 5 % МАФФ @10 мкМ |
| 200 | 15,2 | 12,5 | ||
| 201 | 15,3 | >76,7 | ||
| 202 | >15,3 | 25 | ||
| 203 | >15,3 | 31,2 | ||
| 204 | >15,3 | >19 | ||
| 205 | >15,3 | >76,7 | ||
| 206 | >16,7 | 12,5 | ||
| 207 | >15,3 | 12,5 | ||
| 208 | >15,3 | 16,7 | ||
| 209 | 1,07 | 0,172 | 19,9 | 47,3 |
| 210 | 0,186 | 0,0833 | 79,5 | |
| 211 | 0,050 | 0,130 | 39,7 | 100,8 |
| 212 | 0,220 | 0,330 | 72,9 | |
| 213 | 0,810 | 4,55 | 61,1 | |
| 214 | 0,430 | 0,030 | 93,5 | |
| 215 | 0,0604 | 0,0020 | ||
| 216 | 1,34 | 5,56 | 86,9 | |
| 217 | >15,3 | >76,7 | ||
| 218 | >15,3 | >76,7 | ||
| 219 | >15,3 | >76,7 | ||
| 220 | >15,3 | >76,7 | ||
| 221 | >15,3 | 17,2 | ||
| 222 | >15,3 | >76,7 | ||
| 223 | >17 | >31,2 |
Пример 6 (исследование in vivo)
Отек лапы, экспериментально индуцированный каррагинаном, у мышей C57Bl/6
Введение каррагинана: самцов мышей C57Bl/6 (Taconic) подвергали легкой седации газовой смесью 30% кислорода и 70% диоксида углерода. С помощью шприца с иглой 27G в межпальцевое пространство вентральной поверхности правой задней лапы вводили 20 мкл 2% раствора каррагинана (масс./об.) в физиологическом растворе. Контрольной группе вводили такой же объем физиологического раствора. После периода восстановления измеряли объем лапы в качестве показателя отека тканей и воспаления.
Измерение объема лапы: увеличение объема после инъекции каррагинана служит мерой отека ткани и воспаления. Отек лапы измеряли водяным плетизмометром (Ugo Basaile) в исходный момент времени и через 0,5, 1, 2 и 4 ч после инъекции. Вычисляли процентное изменение объема лапы по сравнению с исходным.
Соединение № 12 растворяли в 20% растворе гидроксипропил-бета-циклодекстрана непосредственно перед введением в дозе 30 мг/кг и в объеме 10 мл/кг. Дозу Соединения № 12 вводили однократно внутрь за 30 минут до инъекции каррагинана. Группе контроля носителя давали однократную дозу 20% гидроксипропил-бета-циклодекстрана в дозе 10 мл/кг внутрь.
| Введение соединения перед инъекцией (внутрь) | Инъекция в межпальцевое пространство |
| 20% HPbCD | физиологический раствор |
| 20% HPbCD | 2% каррагинан |
| Соединение № 12, 30 мг/кг | 2% каррагинан |
Результаты: через 4 ч после инъекции каррагинан вызывал увеличение лапы в объеме по сравнению с объемом лапы у животных, получавших физиологический раствор (34,5±8,2% и -10,7±2,4%, соответственно; p<0,001). Введение Соединения № 12 в дозе 30 мг/кг п/к за 30 минут до инъекции каррагинана тормозило увеличение объема лапы через 4 ч после инъекции по сравнению с животными, получавшими перед инъекцией каррагинана только носитель (17,7±3,3% и 34,5±8,2%, соответственно; p<0,04).
Пример 7 (исследование in vivo): нейропатическая боль
Седалищный нерв играет основную роль в чувствительно-двигательной иннервации (задней) конечности и подушечек лап. Повреждение седалищного нерва или образующих его спинномозговых нервов часто сопровождается поведением, характерным для болевой реакции. У крыс и мышей тугое лигирование спинномозгового нерва L5 шелковой нитью, частичное тугое лигирование седалищного нерва шелковой нитью или неплотное лигирование седалищного нерва хромированным кетгутом вызывает поведение, напоминающее признаки нейропатической боли у людей. Эти вмешательства (одно на каждое животное) проводятся хирургически под наркозом. Повреждение и спинномозгового, и седалищного нерва приводит к аллодинии, болезненной реакции на нормальные безвредные раздражители и гипералгезии, усиленной реакции на несильный болевой раздражитель. Кроме повреждений нерва в результате случайной травмы или хирургических процедур, нейропатическая боль может индуцироваться диабетом (Fox, A et al., Pain 81:307-316, 1999) или лечением химиотерапевтическими препаратами, такими, как паклитаксел или винкристин (Yaksh, TL et al., Pain 93:69-76, 2001).
Препараты, облегчающие нейропатические боли у человека, также эффективны при экспериментально индуцированной боли у грызунов. Эти препараты включают недавно одобренное средство Симбалта (Duloxetine, Iyengar, S., et al., JPET 2004 311:576-584), морфин (Suzuki, R et al., Pain 1999 80:215-228) и габапентин (Hunter, JC et al., Eur J Pharmacol 1997 324:153-160). Двойной антагонист рецептора TRPV1/TRPM8 BCTC снижал механическую гипералгезию и тактильную аллодинию при нейропатической боли, индуцированной длительным сдавливанием, в экспериментах на грызунах (Pomonis, JD et al., JPET 2003 306:387-393; Behrendt, H et al., Brit J Pharm 2004 141:737). Холодовая аллодиния - особенно изнуряющий симптом при состояниях, сопровождающихся нейропатической болью (Jorum E et al. Pain 2003 101: 229-235). По эффекту соединений Формулы (I), как описано в настоящем документе, выражающемуся в снижении аллодинии, в подобных экспериментах на грызунах, можно предсказать клинические эффекты этих новых препаратов у человека.
Пример 7а (исследование in vivo)
Нейропатическая боль, экспериментально индуцированная посредством хронического компрессионного повреждения нерва; тест на гиперчувствительность, индуцированную ацетоном
Для оценки способности выбранных соединений Формулы (I) обращать холодовую гиперчувствительность, индуцированную сдавливанием, использовали самцов крыс Спраг-Доули (225-450 г; n=5-8/опытная группа). Вокруг левого седалищного нерва под ингаляционной анестезией накладывали четыре неплотные лигатуры хромированным кетгутом 4-0, как описано в работе Беннета и соавт. (Bennett GJ, Xie YK. Pain 1988, 33(1): 87-107). Через 14-35 дней после вмешательства экспериментальное животное помещали в приподнятую клетку для наблюдения с проволочным дном, после чего с интервалом примерно в 5 минут на подошвенную часть лапы пятикратно наносили по 0,05 мл ацетона с помощью многодозового шприца. Положительной реакцией считалось резкое одергивание или поднятие лапы. Для каждого животного фиксировали количество положительных реакций на 5 доз ацетона. После определения числа отдергиваний лапы в исходный момент времени животным вводили соединения формулы (I) в соответствующем носителе, таком, как гидроксипропил-β-циклодекстрин (HP β CD), метилцеллюлоза, Метоцел, 10% Солютол, или H2O и т.п., подходящим способом, в/б или внутрь. Через 1-4 часа после введения соединения снова определяли количество одергиваний лапы. Результаты представляли в виде процентного уменьшения реакции, которое вычисляли для каждого животного по формуле: [1-(количество одергиваний после введения исследуемого соединения/количество одергиваний до введения соединения)]×100, после чего находили среднее между показателями всех животных, получивших соединение. Соединение № 12 тестировали согласно описанной выше методике, полученные результаты приведены в Таблице 5.
| Таблица 5 | |
| Соединение № 12 (соль HCl); 30 мг/кг внутрь в 20% HPbCD | |
| Время введеня до обработки, ч | Процент подавления |
| 1 | 57,1 |
| 2 | 74,3 |
| 3 | 80,0 |
| 4 | 48,6 |
Пример 8 (исследование in vivo): модель висцеральной гипералгезии
В этом протоколе используется изобарическое растяжение прямой и ободочной кишки, измеряемое с помощью барореле, для оценки эффективности способности исследуемых соединений облегчать висцеральную гипералгезию. Самцов крыс Спраг-Доули (275-350 г) (Charles River Labs) содержали по 2-4 животных в клетке в помещении с контролируемой температурой и влажностью и 12-часовым световым циклом, предоставляя неограниченный доступ к корму и воде. Через день после окончания карантина крыс акклиматизировали к удлиняющимся (30 мин. и 4 часа спустя, 45 мин. периодам нахождения в ограниченном пространстве устройства из плексигласа (G-3, rat ECU; Braintree Scientific; Braintree MA). На ночь крыс возвращали в клетки. На следующий день крыс помещали в устройство из плексигласа на 60 мин. утром и спустя 4 ч; затем давали легкий наркоз 70% CO2: 30% O2 и вставляли в прямую кишку и дистальную часть ободочной кишки через анальное отверстие полиэтиленовый баллон длиной 4 см, хорошо соответствующий по форме и смазанный гелем торговой марки K-Y®. Баллон располагали таким образом, чтобы его аборальный конец располагался на расстоянии 1 см от анального отверстия, и закрепляли, привязывая катетер баллона к основанию хвоста. Катетер подсоединяли к компьютеризированному барореле, регулировавшему раздувание баллона и, следовательно, растяжение стенки кишки. Непрерывно регистрировали давление в баллоне, соответствовавшее давлению внутри кишки.
У ненаркотизированных животных растяжение прямой и ободочной кишки вызывает рефлекторную висцеромоторную реакцию (ВМР), сопровождающуюся сокращениями мышц передней брюшной стенки (Ness TJ, and Gebhart GF, Colorectal distension as a noxious visceral stimulus: physiologic and pharmacologic characterization of pseudaffective reflexes in the rat, Brain Res 1988, 450: 153-169). Сокращение этих мышц повышает внутрибрюшное давление и, следовательно, давление в ободочной кишке. Изменение давления в ободочной кишке передаются через тот же баллон, использующийся для растяжения. Манометрическая ВМР имитирует миоэлектрическую реакцию, записанную электродами, помещенными на мышцы передней брюшной стенки крыс (Tammpere A, Brusberg M, Axenborg J, Hirsch I, Larsson H, and Lindstrom E., Evaluation of pseudo-affective responses to noxious colorectal диstension in rats by manometric recorдиngs, Pain 2005, 116: 220-226).
Данные о зависимости раздражитель-отклик получали путем двух серий 20-секундных опытов с растяжением, при котором давление увеличивали постадийно (на 20 кПа (15 мм рт.ст.)) каждые 4 минуты и записывали манометрическую реакцию как описано ниже: сигнал о давлении внутри ободочной кишки пропускался через цифровой фильтр верхних частот 1 Гц и корректировался, а затем из целой части значения растяжения кишки в первые 15 секунд вычитали базовое значение (15 сек. непосредственно перед растяжением баллона); после этого вычисляли среднее манометрической ВМР после вычитания базового значения, чтобы получить соотношение стимул-реакция для каждой крысы. Затем баллоны извлекали и возвращали крыс в клетки.
На следующее утро индуцировали колит путем болюсного введения в ободочную кишку 2,5% (масс./об.) зимозана А Saccharomyces cerevisiae; Sigma Chemical Co., St. Louis) в 30% этаноле под легким наркозом 70% CO2: 30% O2. Четыре часа спустя под легким наркозом через анальное отверстие вводили баллон для растяжения, как в предыдущий день. Баллоны накачивали до создания такого же растяжения и записывали манометрическую висцеромоторную реакцию, а затем анализировали данные, как описано для контрольной фазы эксперимента. После этого крысам вводили подкожно (п/к) 1 мг/кг с 3, 10 или 30 мг/кг исследуемого соединения, которое солюбилизировали в 20% гидрохупропил-β-циклодекстрине (N=14, 10 и 6, соответственно). Через 20 мин. после введения вызывали растяжение прямой и ободочной кишки. Растяжение при давлении 6,0 кПа (45 мм рт. ст.) вызывало пик реакции в контрольных условиях (до ведения зимозана); следовательно, реакцию каждлой крысы вычисляли как процент от манометрической ВМР при этом же давлении, зарегистрированной в день до индукции колита; таким образом, каждая крыса служила своим собственным контролем. Результаты измерения ВМР при 6,0 кПа (45 мм рт. ст.) после введения зимозана, не превышавшие 100% от контроля (N=7), исключали.
Соединение № 12 (30 мг/кг, п/к) вызывало реверсию гиперальгезивной реакции на растяжение при давлении 6,0 кПа (45 мм рт. ст.) в данной модели висцеральной боли (103,8±22,1% от контрольного значения по сравнению с 239,6±28,9% от контрольного значения у крыс, получавших растворитель (P<0,001 при сравнении с контролем).
Пример 9 (иследование in vivo): гиперчувтвительность лапы к теплоте излучения, индуцированная полным адьювантом Фрейнда
Каждая крыса была помещена в камеру для проведения исследований на терморегулируемой стеклянной поверхности и оставлена приблизительно на 10 минут для привыкания к новым условиям. Затем на подошвенную поверхность каждой из задних лапок крыс по очереди действовали тепловым раздражителем (лучом света) сквозь стекло. Тепловое воздействие автоматически прекращалось фотоэлектрическим реле, если лапка двигалась или если завершался период воздействия (20 сек. теплового облучения). Для каждой из крыс был зафиксирован начальный (естественный) период ответа на термический раздражитель, после чего животным был введен полный адъювант Фрейнда (CFA). По прошествии 24 часов после введения адъюванта период реакции животных на термический раздражитель снова был измерен и сравнен с начальным. Анализ продолжали только для крыс, у которых имело место минимум 25%-ное сокращение времени реакции (то есть имела место гипералгезия). Непосредственно после оценки времени реакции после введения CFA крысам вводили исследуемое соединение или носитель (солютол, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропил-бета-циклодекстрин или ПЭГ-400) в/б или внутрь. Затем по прошествии определенных промежутков времени (обычно 30, 60 и 120 мин) оценивали время реакции (одергивания лапы). Степень реверсии гиперчувствительности в % вычисляли по следующей формуле: % реверсия=(время реакции после введения-время реакции до введения)/(исходный (до введения CFA) время реакции до введения)×100,
Соединение № 12 (в форме соответствующей соли HCl) вводили в форме раствора 20% HPβCD, в дозе 30 мг/кг в/б, время обработки составило 30 минут. Обнаружено, что соединение вызывает 90,3% реверсию гиперчувствительности, а его ЭД50 составляет 0,9 мг/кг.
Пример 10: Твердая оральная форма - пример возможного использования
В качестве конкретного примера осуществления изобретения в виде лекарственной формы для перорального применения, 100 мг полученного Примере 1 соединения № 12 размешивают с достаточно тонко измельченной лактозой до общей массы в диапазоне от 580 до 590 мг, чтобы получить состав для заполнения твердой желатиновой капсулы размера O.
Приведенное выше техническое описание содержит сведения о принципах, лежащих в основе настоящего изобретения, и иллюстрирующие его примеры, однако необходимо понимать, что практическое применение изобретения распространяется на все обычные вариации, адаптации и/или модификации в соответствии с приведенными ниже пунктами формулы и их аналогами.
1. Соединение формулы (I)
где
Y представляет собой фенил или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридила, пиримидинила, 1,3,5-триазинила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила и 1,3,4-тиадиазолила;
при этом фенил или гетероарил необязательно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, йода, С1-4алкила, трифторметила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, нитро и циано;
r является целым числом от 1 до 2;
R2 отсутствует или является оксо-группой;
Z выбран из нижеперечисленного:
(а) фенил, замещенный NRaRb;
где Ra является водородом или С1-4алкилом; где Rb представляет собой С1-4алкил, циклоалкил, фенил, фуранилметил или фенил(С1-2алкил); и где фенил в качестве группы Rb, фенил в составе группы фенил(С1-2алкил) в качестве Rb или фуранил в составе группы фуранилметила в качестве Rb необязательно замещены йодом;
альтернативно, Ra и Rb вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 5-8-членный гетероциклил, который необязательно конденсирован с бензольным кольцом;
(b) бифенил-3-ил или бифенил-4-ил; где внутреннее фенильное кольцо, соединенное с карбонилом в формуле (I), необязательно замещено атомом фтора, и где концевое фенильное кольцо необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из трифторметила, С1-4алкокси, хлора, дихлора, фтора и йода;
(c) фенил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из С5-8циклоалкила, -NHC(=O)циклогексила, фенилокси, фенилкарбонила, фенил(С1-3)алкила, фенил(С1-3)алкокси, пирролила, пиразолила, имидазолила, изоиндол-2-ил-1,3-диона, 2,3-дигидроизоиндол-2-ила; 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси и 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ила;
(d) фенил, замещенный одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: С1-6алкила, С1-4алкокси, йода, хлора и нитро;
(e) фенил(C1-2)алкил; где фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из йода, фтора, С1-6алкила, фенила и NRcRd; где Rc представляет собой водород или С1-4алкил; где Rd представляет собой С1-4алкил или С3-6циклоалкил(С1-4)алкил; и где С1-2алкил группы фенил(C1-2)алкила необязательно замещен фенилом;
(f) фенил(С2-4)алкенил; где фенил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси, трифторметила, трифторметилтио и фенила;
(g) нафтил; где нафтил необязательно замещен одним С1-
4алкокси-заместителем;
(h) флуоренил или ксантенил; где флуоренил или ксантенил необязательно замещены оксо-группой;
(i) С5-8циклоалкил; где С5-8циклоалкил необязательно замещен одним C1-6алкильным заместителем;
(j) конденсированный с бензольным кольцом циклоалкил С5-8 или конденсированный с бензольным кольцом С5-8циклоалкил(C1-4)алкил, где указанный С5-8циклоалкильный фрагмент необязательно замещен 1-4 метильными группами;
(k) бицикло[2.2.2]октил-1-ил; где бицикло[2.2.2]октил-1-ил необязательно замещен С1-6алкилом;
(l) гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, выбранные из группы, состоящей из бензоксазолила, хинолинила, бензимидазолила, пиридинила, индолила, тиенила, фуранила, пиразолила, оксазолила, бензотиенила и бензофуранила;
где гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-4алкила, трифторметила, С5-8циклоалкила, фенила, фенил(С1-2)алкокси, фенил(С2-4)алкинила и дихлорфенокси; и где фенильный заместитель в составе гетероарила дополнительно необязательно замещен С1-4алкилом, С1-4алкокси или трифторметилом;
(m) 1,5-бифенил-1Н-пиразол-3-ил; где пиразол-3-ил необязательно замещен метильной группой; и где каждая из фенильных групп 1,5-бифенильных заместителей также необязательно замещена заместителями, выбранными из хлора, дихлора или аминосульфонила;
(n) 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, где 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил необязательно замещен фенилом или трифторметилзамещенным фенилом; и
(о) гетероциклил(С2-4)алкенил, конденсированный с бензольным кольцом; где конденсированный с бензолом гетероциклил соединен с С2-4алкенилом через бензольное кольцо; и где гетероциклил, конденсированный с бензольным кольцом, дополнительно необязательно замещен С5-6циклоалкилом;
или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемые соли;
при условии, что соединение Формулы (I) не является
соединением, в котором Y представляет собой 3-метилпиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z является 4-бифенилом;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-(фенилкарбонил)фенил;
соединением, в котором Y представляет собой 5-трифторметилпиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 4-циклогексилфенил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 3-(циклогексилкарбониламино)фенил;
соединением, в котором Y представляет собой 5-цианопиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z является 4-бифенилом;
соединением, в котором Y представляет собой 5-трифторметилпиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 4-бифенил;
соединением, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил r=2, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-(4 трифторметилтиофенил)винил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-фенилвинил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-фенилэтил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-трет бутилбензоксазол-6-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-(4 метоксифенил)бензоксазол-7-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2 циклогексилбензоксазол-6-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 1,2-диизобутил-1Н индол-5-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 1-метил-2-пропил-1Н-индол-5-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 1-изобутил-2-фенил-1Н-индол-5-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 1-изобутил-2-(4-метилфенил)-1Н-индол-5-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-(3-метоксифенил)бензоксазол-5-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-бензилфенил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой (1R)-1,2,3,4 -тетрагидронафталин-1-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой (1S)-1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой (1S)-1-(2-фтор-[1,1′-бифенил]-4-ил)этил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2,2-бифенилэтил; или
соединением, в котором Y представляет собой 3-трифторметилфенил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил.
2. Соединение по п. 1, где
Y выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиримидила, 1,3,5-триазинила, тиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила и бензотиазолила; где фенил, пиридил, пиримидил, 1,3,5-триазинил, тиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из циано, фтора, хлора, брома, йода, С1-4алкила, трифторметила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио и нитро;
r является целым числом от 1 до 2;
R2 отсутствует или является оксо-группой;
Z выбран из следующей группы
(a) фенил, замещенный NRaRb; где Ra представляет собой водород или С1-4алкил; и Rb представляет собой С1-4алкил, циклоалкил, фенил, фуранилметил, или фенил(С1-2алкил); и где фенил в качестве группы Rb, фенил в составе группы фенил(C1-2алкил) в Rb или фуранил в составе фуранилметила в Rb необязательно замещены одним атомом йода; альтернативно, Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил, который необязательно конденсирован с бензольной группой;
(b) бифенил-3-ил или бифенил-4-ил; при этом концевое фенильное кольцо необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из трифторметила, С1-4алкокси, хлора, дихлора, фтора и йода;
(c) фенил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из С5-8циклоалкила, -NHC(=O)циклогексила, фенилокси, фенилкарбонила, фенил(С1-3)алкокси, бензила, пирролила, пиразолила, имидазолила, изоиндол-2-ил-1,3-диона, 2,3-дигидроизоиндол-2-ила; 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси и 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ила;
(d) фенил, замещенный одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, C1-4алкокси, йода, хлора и нитро;
(e) фенил(C1-2)алкил; где фенил необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из йода, фтора, С1-6алкила, фенила и NRcRd; где Rc представляет собой водород или С1-4алкил; и где Rd представляет собой С1-4алкил или С3-6циклоалкил(C1-4)алкил; и где С1-2алкил фенил(C1-2)алкильной группы необязательно замещен фенилом;
(f) фенил(С2-4)алкенил; при этом фенил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из трифторметилтио, С1-4алкила, С1-4алкокси, фенила и трифторметила;
(g) нафтил; где нафтил необязательно замещен одним С1-4алкокси-заместителем;
(h) флуоренил или ксантенил; где флуоренил или ксантенил необязательно замещены оксо-группой;
(i) С5-6циклоалкил; при этом С5-6циклоалкил необязательно замещен одним С1-5алкилом;
(j) конденсированный с бензольным кольцом циклоалкил С5-6 или конденсированный с бензольным кольцом С5-6циклоалкил(С1-4)алкил, где указанный С5-6циклоалкильный фрагмент необязательно замещен 1-4 метильными группами;
(k) бицикло[2.2.2]октил-1-ил; где бицикло[2.2.2]октил-1-ил необязательно замещен С1-6алкилом;
(1) гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, выбранным из группы, состоящей из бензоксазолила, хинолинила, бензимидазолила, пиридинила, индолила, тиенила, фуранила, пиразолила, оксазолила, бензотиенила и бензофуранила;
где гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, могут независимо замещаться одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С5-6циклоалкила, С1-4алкила, фенила, трифторметила, фенил(C1-2)алкокси, дихлорфенокси и фенилэтинила; и где фенильный заместитель гетероарила дополнительно необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из метила, метокси или трифторметила;
(m) 1,5-бифенил-1Н-пиразол-3-ил; при этом пиразол-3-ил необязательно замещен метильной группой; при этом каждый из фенильных заместителей 1,5-бифенила дополнительно необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из хлора, дихлора или аминосульфонила;
(n) 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, где 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил необязательно замещен фенилом или трифторметилзамещенным фенилом; и
(о) гетероциклил(С2-4)алкенил, конденсированный с бензольным кольцом; при этом конденсированный гетероциклил присоединен к С2-4алкенилу через бензольное кольцо; и где конденсированный гетероциклил необязательно замещен С5-6циклоалкилом или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемые соли;
при условии, что соединение Формулы (I) не является соединением, в котором Y представляет собой 3-метилпиридин-2-ил, r=1 и R2 отсутствует, a Z является 4-бифенилом;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-(фенилкарбонил)фенил;
соединением, в котором Y представляет собой 5-трифторметилпиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 4-циклогексилфенил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 3-(циклогексилкарбониламино)фенил;
соединением, в котором Y представляет собой 5-цианопиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z является 4-бифенилом;
соединением, в котором Y представляет собой 5-трифторметилпиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 4-бифенил;
соединением, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, r=2, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-(4-трифторметилтиофенил)винил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-фенилвинил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-фенилэтил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-трет-бутилбензоксазол-6-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-(4-метоксифенил)- бензоксазол-7-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-циклогексилбензоксазол-6-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 1,2-диизобутил-1Н-индол-5-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 1-метил-2-пропил-1Н-индол-5-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 1-изобутил-2-фенил-1Н-индол-5-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 1-изобутил-2-(4-метилфенил)-1Н-индол-5-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-(3-метоксифенил)-бензоксазол-5-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-бензилфенил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой (1R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой (1S)-1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой (1S)-1-(2-фтор-[1,1′-бифенил]-4-ил)этил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2,2-бифенилэтил; или
соединением, в котором Y представляет собой 3-трифторметилфенил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил.
3. Соединение по п.1, где
Y выбран из фенила, пиридила, пиримидила, 1,3,5-триазинила, тиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила и бензотиазолила; где фенил, пиридил, пиримидил, 1,3,5-триазинил, тиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из циано, фтора, хлора, брома, йода, С1-2алкила, трифторметила, С1-2алкокси, С1-2алкилтио и нитро;
r является целым числом от 1 до 2;
R2 отсутствует или является оксо-группой;
Z выбран из следующего:
(а) фенил, замещенный NRaRb; где Ra представляет собой водород или С1-4алкил; и Rb представляет собой С1-4алкил, циклоалкил, фенил, фуранилметил или бензил; и где фенил или бензил в качестве Rb или фуранил в составе группы фуранилметила в Rb необязательно замещены одним атомом йода; альтернативно, Ra и Rb вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 1-пирролидинил или 1-азепанил;
(b) бифенил-3-ил или бифенил-4-ил; при этом концевое фенильное кольцо необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из трифторметила, С1-4алкокси, хлора, дихлора, фтора и йода;
(c) фенил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из циклоалкила, -NHC(=O)циклогексила, фенилокси, фенилкарбонила, бензилокси, бензила, пирролила, пиразолила, имидазолила, изоиндол-2-ил-1,3-диона, 2,3-дигидроизоиндол-2-ила; 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси и 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ила;
(d) фенил, замещенный одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-4алкокси, йода, хлора и нитро;
(e) фенил(C1-2)алкил; где фенил может независимо замещаться одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из йода, фтора, С1-6алкила, фенила и NRcRd; где Rc представляет собой водород или С1-4алкил; и где Rd представляет собой С1-4алкил или С3-6циклоалкил(C1-4)алкил; и где С1-2алкил в составе фенил(С1-2)алкила необязательно замещен фенилом;
(f) фенил(С2-4)алкенил; при этом фенил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из трифторметилтио, С1-4алкила, С1-4алкокси и трифторметила;
(g) нафтил; где нафтил необязательно замещен одним С1-4алкокси-заместителем;
(h) флуоренил или ксантенил; где флуоренил или ксантенил необязательно замещены оксо-группой;
(i) циклогексил, при этом циклогексил необязательно замещен одним C1-6алкилом;
(j) конденсированный с бензольным кольцом С5-бциклоалкил или конденсированный с бензольным кольцом С5-6циклоалкил (С1-4) алкил; где указанный С5-6циклоалкильный фрагмент необязательно замещен 1-4 метильными группами;
(k) бицикло[2.2.2]октил-1-ил; где бицикло[2.2.2]октил-1-ил необязательно замещен С1-6алкилом;
(l) гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, выбранным из группы, состоящей из бензоксазолила, хинолинила, бензимидазолила, пиридинила, индолила, тиенила, фуранила, пиразолила, оксазолила, бензотиенила и бензофуранила;
где гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, могут независимо замещаться одним - двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циклогексила, С1-4алкила, фенила, трифторметила, бензилокси, дихлорфенокси и фенилэтинила; и где фенильный заместитель гетероарила дополнительно необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из метила, метокси или трифторметила;
(m) 1,5-бифенил-1Н-пиразол-3-ил; при этом пиразол-3-ил необязательно замещен метильной группой; при этом каждая из фенильных групп 1,5-бифенила также необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из хлора, дихлора или аминосульфонила;
(n) 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил; где 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил необязательно замещен фенилом или трифторметил-замещенным фенилом; и
(о) гетероциклил(С2-4)алкенил, конденсированный с бензольным кольцом; где конденсированный гетероциклил соединен с С2-4алкенилом через бензольное кольцо; и где конденсированный гетероциклил необязательно замещен циклогексилом;
его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемые соли;
при условии, что соединение Формулы (I) не является соединением, в котором Y представляет собой 3-метилпиридин-2-ил, r=1, и R2 отсутствует, a Z является 4-бифенилом;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-(фенилкарбонил)фенил;
соединением, в котором Y представляет собой 5-трифторметилпиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 4-циклогексилфенил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 3-(циклогексилкарбониламино)фенил;
соединением, в котором Y представляет собой 5-цианопиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z является 4-бифенилом;
соединением, в котором Y представляет собой 5-трифторметилпиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 4-бифенил;
соединением, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, r=2, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-(4-трифторметилтиофенил)винил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-фенилвинил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-фенилэтил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-трет-бутилбензоксазол-6-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-(4-метоксифенил)-бензоксазол-7-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-циклогексилбензоксазол-6-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 1,2-диизобутил-1Н-индол-5-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 1-метил-2-пропил-1Н-индол-5-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 1-изобутил-2-фенил-1Н-индол-5-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 1-изобутил-2-(4-метилфенил)-1Н-индол-5-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-(3-метоксифенил)бензоксазол-5-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-бензилфенил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой (1R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой (1S)-1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой (1S)-1-(2-фтор-[1,1′-бифенил]-4-ил)этил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2,2-бифенилэтил; или
соединением, в котором Y представляет собой 3-трифторметилфенил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил.
4. Соединение по п.1, где
Y выбран из нижеперечисленного: фенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-метоксифенил, 2-метилтиофенил, 2-нитрофенил, пирид-2-ил, 3-цианопирид-2-ил, 5-цианопирид-2-ил, 5-бромпирид-2-ил, 3-хлорпирид-2-ил, 5-хлорпирид-2-ил, 3-йодпирид-2-ил, 3-метилпирид-2-ил, 4-метилпирид-2-ил, 3-трифторметилпирид-2-ил, пиримидин-2-ил, 1,3,5-триазин-2-ил, бензоксазол-2-ил, бензоизоксазол-3-ил, тиазол-2-ил, 5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил и бензотиазол-2-ил;
r является целым числом от 1 до 2;
R2 отсутствует или является оксо-группой;
Z выбран из нижеперечисленного: 4-(N-метил-N-циклогексиламино)фенил, 4-(пирролидин-1-ил)фенил, 4-(1-азепанил)фенил, 4-(3-трифторметилфенил)фенил, 4-(4-метоксифенил)фенил, 4-циклогексилфенил, 4-(N-(2-йодбензил)амино)фенил, 4-(2-хлорфенил)фенил, 4-(4-фторфенил)фенил, 4-(3,4-дихлорфенил)фенил, бифен-4-ил, 4-(N-метил-N-фениламино)фенил, 4-(4-йодфенил)фенил, 4-фенилоксифенил, 4-(N-(5-йодфуран-2-илметил)амино)фенил, 4-бензилфенил, 4-(пиррол-1-ил)фенил, 4-(3-фторфенил)фенил, 4-(N-циклогексилкарбониламино)фенил, 4-диметиламинофенил, 4-бутилфенил, 4-диэтиламинофенил, 3-йод-4-метоксифенил, 3-йод-4-хлорфенил, 4-(1,1-диметилпропил)фенил, 4-(пиразол-1-ил)фенил, 3-(фенилокси)фенил, 3-йод-4-метилфенил, 3-метил-4-йодфенил, 3-(4-фторфенил)фенил, 4-йодфенил, 2-(бензилокси)фенил, бифен-3-ил, 4-(имидазол-1-ил)фенил, 4-(фенилкарбонил)фенил, 2-(изоиндолил-1,3-дион)фенил, 3-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)фенил, 3-(фенилкарбонил)фенил, 4-нитрофенил, 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)фенил, 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)окси)фенил, 1,1,4,4,тетраметил-1,2,3,4-тетрагидронафт-6-илэтил, 6-метоксинафт-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил, 2-(9-оксофлуоренил), флуорен-2-ил, 4-(N-метил-N-циклогексилметиламино)фенилэтил, 4-йодфенилэтил, 4-(трет-бутил)фенилэтил, 3-йодфенилэтил, 
, 
, 4-(трифторметилтио)фенилэтенил, 4-изопропилфенилэтенил, 3-трифторметилфенилэтенил, 3-этоксифенилэтенил, 4-(н-пентил)циклогексил, 4-(трет-бутил)циклогексил, 4-пентилдицикло[2.2.2]окт-1-ил, 2-циклогексилбензоксазол-6-ил, 2-метил-3-фенилбензимидазол-6-ил, 1-изопропил-2-трифторметилбензимидазол-4-ил, 1-циклогексил-2-метилбензимидазол-4-ил, 1-пропилиндол-5-ил, 1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(4-хлорфенил)пиразол-3-ил, 2-фенилбензимидазол-5-ил, 4-фенил-5-трифторметилтиен-2-ил, 5-бензилоксииндол-2-ил, 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)пиразол-3-ил, 1,5-бифенилпиразол-3-ил, 1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(4-хлорфенил)пиразол-3-ил, 5-(3-трифторметилфенил)фуран-2-ил), 5-(4-метилфенил)фуран-2-ил, 5-(4-метоксифенил)фуран-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, 5-фенилфуран-2-ил, 1-фенилпиразол-4-ил, 2-фенил-5-трифторметилоксазол-4-ил, хинолин-6-ил, хинолин-2-ил, 3-метилбензофуран-2-ил, 5-бутилпирид-2-ил, 4-бензилоксииндол-2-ил, индол-5-ил, 5-(фенилэтинил)фуран-2-ил, 5-(3,5-дихлорфенилокси)фуран-2-ил, ксантен-3-ил-9-он, 1-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, 1-(4-трифторметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, 1-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, (1-циклогексилиндолин-5-ил)-этенил- и 6-трифторметил-бензо[b]тиен-2-ил;
или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемые соли;
при условии, что соединение Формулы (I) не является:
соединением, в котором Y представляет собой 3-метилпиридин-2-ил, r=1, и R2 отсутствует, a Z является 4-бифенилом;
соединением, в котором Y представляет собой 5-цианопиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z является 4-бифенилом;
соединением, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, r=2, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-(4-трифторметилтиофенил)винил;
соединением, в котором Y представляет собой пиридин-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-циклогексилбензоксазол-6-ил; или
соединением, в котором Y представляет собой 3-трифторметилфенил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил.
5. Соединение по п.1, где
Y выбран из нижеперечисленного: пирид-2-ил, 3-цианопирид-2-ил, 5-хлорпирид-2-ил, пиримидин-2-ил, тиазол-2-ил, 5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,3,5-триазин-2-ил и бензизоксазол-2-ил;
r=1;
R2 отсутствует;
Z выбран из нижеперечисленного: 4-(N-метил-N-циклогексиламино)фенил, 4-(пирролидин-1-ил)фенил, 4-(1-азепанил)фенил, 4-(3-трифторметилфенил)фенил, 4-(4-метоксифенил)фенил, 4-циклогексилфенил, 4-(N-(2-йодбензил)амино)фенил, 4-(2-хлорфенил)фенил, 4-(4-фторфенил)фенил, 4-(3,4-дихлорфенил)фенил, бифен-4-ил, 4-(N-метил-N-фениламино)фенил, 4-(4-йодфенил)фенил, 4-фенилоксифенил, 4-(N-(5-йодфуран-2-илметил)амино)фенил, 4-бензилфенил, 4-(пиррол-1-ил)фенил, 4-(3-фторфенил)фенил, 4-(N-циклогексилкарбониламино)фенил, 4-диметиламинофенил, 4-бутилфенил, 4-диэтиламинофенил, 3-йод-4-метоксифенил, 3-йод-4-хлорфенил, 4-(1,1-диметилпропил)фенил, 4-(пиразол-1-ил)фенил, 3-(фенилокси)фенил, 3-йод-4-метилфенил, 3-метил-4-йодфенил, 3-(4-фторфенил)фенил, 4-йодфенил, 2-(бензилокси)фенил, 4-бензилоксифенил, 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)фенил, 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)окси)фенил, 1,1,4,4,тетраметил-1,2,3,4-тетрагидронафт-6-илэтил, 6-метоксинафт-2-ил, 2-(9-оксофлуоренил), 4-(N-метил-N-циклогексилметиламино)фенилэтил, 4-йодфенилэтил, 4-(трет-бутил)фенилэтил, 4-(трифторметилтио)фенилэтенил, 4-(н-пентил)циклогексил, 2-циклогексилбензоксазол-6-ил, 2-метил-3-фенилбензимидазол-6-ил, 1-изопропил-2-трифторметилбензимидазол-4-ил, 1-циклогексил-2-метилбензимидазол-4-ил, 1-пропилиндол-5-ил, 2-фенилбензимидазол-5-ил, 4-фенил-5-трифторметилтиен-2-ил, ксантен-3-ил-9-он, 1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(4-хлорфенил)пиразол-3-ил и 6-трифторметил-бензо[b]тиен-2-ил;
или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемые соли;
при условии, что соединение формулы (I) не является соединением, в котором Y представляет собой пирид-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-циклогексилбензоксазол-6-ил.
6. Соединение по п.1, где
Y выбран из нижеперечисленного: пирид-2-ил, 3-цианопирид-2-ил, пиримидин-2-ил, 1,3,5-триазин-2-ил, тиазол-2-ил, 5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил и бензизоксазол-3-ил;
r=1;
R2 отсутствует;
Z выбран из нижеперечисленного: 4-(N-метил-N-циклогексиламино)фенил, 4-(пирролидин-1-ил)фенил, 4-(1-азепанил)фенил, 4-(3-трифторметилфенил)фенил, 4-(4-метоксифенил)фенил, 4-циклогексилфенил, 4-(N-(2-йодбензил)амино)фенил, 4-(2-хлорфенил)фенил, 4-(4-фторфенил)фенил, 4-(3,4-дихлорфенил)фенил, бифен-4-ил, 4-(N-метил-N-фениламино)фенил, 4-(4-йодфенил)фенил, 4-фенилоксифенил, 4-(N-(5-йодфуран-2-илметил)амино)фенил, 4-бензилфенил, 4-(пиррол-1-ил)фенил, 4-(3-фторфенил)фенил, 4-(N-циклогексилкарбониламино)фенил, 4-диметиламинофенил, 4-диэтиламинофенил, 4-бензилоксифенил, 2-циклогексилбензоксазол-6-ил, 2-метил-3-фенилбензимидазол-6-ил, 1-изопропил-2-трифторметилбензимидазол-4-ил, 1-циклогексил-2-метилбензимидазол-4-ил, 1-пропилиндол-5-ил и 6-трифторметилбензо[b]тиен-2-ил;
или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемые соли;
при условии, что соединение формулы (I) не является соединением, в котором Y представляет собой пирид-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-циклогексилбензоксазол-6-ил.
7. Соединение по п. 1, где
Y выбран из нижеперечисленного: пирид-2-ил, 3-цианопирид-2-ил, пиримидин-2-ил и тиазол-2-ил;
r=1;
R2 отсутствует;
Z выбран из нижеперечисленного: 4-(N-метил,N-циклогексиламино)фенил, 4-(пирролидин-1-ил)фенил, 4-(1-азепанил)фенил, 4-(3-трифторметилфенил)фенил, 4-(4-метоксифенил)фенил, 4-(2-хлорфенил)фенил, 4-(4-фторфенил)фенил, 4-(3,4-дихлорфенил)фенил, бифен-4-ил, 4-(N-метил-N-фениламино)фенил, 4-фенилоксифенил, 4-циклогексилфенил, 4-бензилфенил, 4-(пиррол-1-ил)фенил, 4-(3-фторфенил)фенил, 4-(N-циклогексилкарбониламино)фенил, 4-диметиламинофенил, 4-бутилфенил, 4-диэтиламинофенил, 3-(4-фторфенил)фенил, 4-бензилоксифенил, 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)фенил, 1,1,4,4,тетраметил-1,2,3,4-тетрагидронафт-6-илэтил, 4-(N-метил-N-циклогексилметиламино)фенилэтил, 4-(трифторметилтио)фенилэтенил, 2-метил-3-фенилбензимидазол-6-ил, 1-изопропил-2-трифторметилбензимидазол-4-ил, 1-циклогексил-2-метилбензимидазол-4-ил, 1-пропилиндол-5-ил и 1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(4-хлорфенил)пиразол-3-ил;
или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемые соли.
8. Соединение по п.1, где
Y выбран из пирид-2-ила, пиримидин-2-ила, тиазол-2-ила и бензизоксазол-2-ила;
r=1;
R2 отсутствует;
Z выбран из нижеперечисленного: 4-циклогексилфенил, дифен-4-ил, 4-(N-циклогексилкарбониламино)фенил, 4-бензилфенил, 4-диэтиламинофенил, 3-йод-4-метоксифенил, 3-(4-фторфенил)фенил, 4-(3-фторфенил)фенил, 4-(N-метил-N-циклогексилметиламино)фенил, 9-оксофлуорен-2-ил и 2-циклогексилбензоксазол-6-ил;
или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемые соли;
при условии, что соединение формулы (I) не является соединением, в котором Y представляет собой пирид-2-ил, r=1, R2 отсутствует, a Z представляет собой 2-циклогексилбензоксазол-6-ил.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей акивностью в отношении MGL, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.1.
10. Способ получения фармацевтической композиции по п.9, включающий смешивание соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.
11. Способ лечения или облегчения заболевания, синдрома, состояния или расстройства, зависимого от ингибирования MGL, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
12. Способ по п.11, где заболевание, синдром, состояние или расстройство, зависимое от ингибирования MGL, выбрано из группы, состоящей из боли, воспалительной боли, воспалительной гиперчувствительности и нейропатической боли.
13. Способ по п.11, где заболевание, синдром, состояние или расстройство, зависимое от ингибирования MGL, представляет собой боль.
14. Способ по п.13, где заболевание, синдром, состояние или расстройство, зависимое от ингибирования MGL, представляет собой воспалительную боль.
15. Способ по п.11, где заболевание, синдром, состояние или расстройство, зависимое от ингибирования MGL, представляет собой висцеральную боль.
16. Способ по п.11, где заболевание, синдром, состояние или расстройство, зависимое от ингибирования MGL, представляет собой язвенный колит.
17. Способ по п.11, где заболевание, синдром, состояние или расстройство, зависимое от ингибирования MGL, представляет собой нейропатическую боль.
18. Способ по п.11, где заболевание, синдром, состояние или расстройство, зависимое от ингибирования MGL, представляет собой нейропатическую холодовую аллодинию.
19. Способ по п.11, где заболевание, синдром, состояние или расстройство, зависимое от ингибирования MGL, выбрано из группы, состоящей из воспалительной боли или нейропатической боли.
20. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства или фармацевтической композиции для лечения заболевания, синдрома, состояния или расстройства, зависимого от ингибирования MGL, у нуждающегося в этом субъекта.
21. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства или фармацевтической композиции для лечения воспалительной боли или нейропатической боли у нуждающегося в этом субъекта.
