4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1н-пирроло[1,2-а]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения



4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1н-пирроло[1,2-а]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения
4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1н-пирроло[1,2-а]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения
4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1н-пирроло[1,2-а]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения
4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1н-пирроло[1,2-а]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения
4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1н-пирроло[1,2-а]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения

Владельцы патента RU 2558148:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени Е.Д. Гольдберга" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (RU)
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий СО РАН (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому химическому веществу - 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекану. Изобретение также относится к способу его получения, заключающемуся в ацилировании 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана хлорангидридом 5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбоновой кислоты. Технический результат: получено новое соединение, обладающее анальгетической активностью. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к фармацевтической химии и фармакологии, а именно к новому химическому веществу - 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекану, обладающему анальгетической способностью:

Многие острые и хронические заболевания, травмы и медицинские вмешательства сопряжены с болью, требующей применения анальгетических средств. Боль подразделяют на острую и хроническую. Выбор средств обезболивания определяется рядом факторов, к основным из которых относятся этиология, интенсивность, тип боли, индивидуальные особенности. Интенсивность боли определяет выбор средства обезболивания соответствующего анальгетического потенциала. Неопиодные анальгетики, являющиеся ненаркотическими препаратами и отпускающиеся без рецепта, используются для лечения острой боли и хронических болевых синдромов слабой интенсивности [1, 2]. Неопиоидные анальгетики включают препараты пяти фармакологических групп: НПВП, селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), производные пиразолона, производные параацетаминофенола и флупиртина.

Одним из наиболее часто используемых и наиболее близким по техническому результату к предлагаемому средству является диклофенак натрия (Diclofenac Na), который выбран в качестве препарата сравнения [1, 2].

Существуют противопоказания и ограничения к назначению большинства анальгетиков [1-4].

Нами впервые выявлена выраженная анальгетическая активность 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (DKTAiW), относящегося к 4 классу опасности - «нетоксичные средства».

Задачей, решаемой настоящим изобретением, является расширение арсенала анальгетических средств с помощью впервые синтезированного вещества.

Поставленная задача достигается применением впервые синтезированного вещества 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (DKTAiW) в качестве анальгетического средства.

Согласно компьютерному моделированию и скрининговым исследованиям производные 2,4,6,8,10,12-гексаазаизовюрцитана проявляют разнообразную биологическую активность [5, 6].

DKTAiW представляет собой каркасный полиамид - производное 2,4,6,8,10,12-гексаазаизовюрцитана. Вещество получено впервые ацилированием промышленно доступного 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана хлорангидридом 5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбоновой кислоты.

Процесс проводили в среде ацетонитрила при температуре кипения реакционной массы.

Строение DKTAiW полностью подтверждено физико-химическими методами исследования.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является вещество, способ его получения и выявление анальгетического действия нового нетоксичного анальгетического средства.

Предлагаемое в качестве изобретения анальгетическое средство DKTAiW синтезировано в ФГБУ «Институт проблем химико-энергетических технологий» СО РАН (Бийск). Прототип на вещество и способ его получения отсутствует.

В ФГБУ «НИИ фармакологии имени Е.Д. Гольдберга» СО РАМН при проведении экспериментальных исследований выявлена выраженная анальгетическая активность данного средства.

Новое свойство предлагаемого в качестве изобретения средства явным образом не вытекает из уровня техники в данной области и неочевидно для специалиста. Предлагаемое изобретение может быть использовано в медицине. Идентичной совокупности признаков не обнаружено при исследовании уровня техники по патентной и научно-медицинской литературе.

Исходя из вышеизложенного, следует считать заявляемое техническое решение соответствующим критериям: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Возможность осуществления заявляемого изобретения подтверждается примером конкретного выполнения способа получения заявленного средства.

Пример 1.

Получение 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (DKTAiW)

27,4 г (0,1 моля) хлорангидрида 5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбоновой кислоты растворили при температуре 40°C в 300 мл сухого ацетонитрила и перенесли в колбу с мешалкой и обратным холодильником. Затем добавили 7,73 г (0,023 моля) 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана. Суспензию кипятили при перемешивании в течение 8 часов и охладили до комнатной температуры. Выпавший продукт отфильтровали, промыли 2×50 мл ацетонитрила. Осадок сушили на воздухе. Получили 17,3 г (DKTAiW)-сырца.

Фильтрат упарили до объема 100 мл, разбавили 100 мл диэтилового эфира и оставили на ночь. Выпавший осадок отфильтровали, промыли небольшим количеством эфира и получили дополнительно 0,4 г (DKTAiW)-сырца.

Полученный продукт ацилирования (17,7 г) растворили при нагревании в 150 мл Ν,Ν-диметилформамида, охладили и при перемешивании медленно добавили 200 мл этанола. Выпавший продукт отфильтровали, промыли 3×50 мл этанола. Сушили на воздухе. Получили 16,0 г бесцветного кристаллического продукта с содержанием основного вещества 98,5% (методом ВЭЖХ) и температурой плавления 330-332°C. Выход (DKTAiW) составил 85,8% от теоретического. По данным хроматографического анализа с МС-детектором (химическая ионизация) молекулярная масса продукта составляет 810.310±0.005 (расчетная молекулярная масса 810,85).

C44H42N8O8. Найдено (%): C 64.83; H 5.25; N 13.52. Вычислено (%): C 65.17; H 5.22; N 13.82; O 15.79.

ИК-спектр: 3029; 2976; 1670; 1625; 1613; 1574; 1526; 1432; 1404; 1358; 1273; 1167; 1048; 974; 950; 905; 892; 797; 758; 724; 700; 625; 579 см-1.

Спектр ЯМР 1H (DMSO, δ, м.д.) 7.78-7.68 (м); 7.64-7.56 (м); 7.56-7.46 (м); 7.45-7.32 (м); 7.23-6.82 (м); 6.82-6.76 (м); 6.76-6.67 (м); 6.67-6.6 (м); 6.34-6.33 (д); 6.2-6.1 (м); 6.1-6.0 (м); 5.94-5.85 (м); 5.5-5.49 (д); 4.9-4.75 (м); 4.25-4.5 (м); 4.5-4.22 (м); 4.2-4.11 (м); 3.03-2.88 (м); 2.89 (с); 2.82-2.71 (м); 2.73 (с); 2.2-1.87 (м).

Спектр ЯМР 13C (DMSO, δ, м.д.) 183.7, 184,5 (C=O); 172.7, 171.9, 171.2 (C=O); 168.0, 167.8 (C=O); 144.9, 144.2, 143.0 (C=O); 138,9, 138.6 (Car); 132.0, 131.9 (CHar; 128,9, 128.8, 128.7 (CHar); 126.9, 126.6 (Cpir); 125.0, 124.6 (CHpir); 104.0, 102.7 (CHpir); 72.1, 67.0, 65.3, 64.2 (CH); 48.2,47.6 (CH2); 33.7, 31.8 (CH2); 22.4, 21.3 (CH3).

Для лучшего понимания изобретения приводим пример результатов исследования анальгетической активности заявляемого средства в сравнении с действием диклофенака натрия.

Пример 2

Исследование анальгетической активности 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (DKTAiW) в сравнении с референс препаратом диклофенаком натрия

Эксперименты были выполнены на 52 аутбредных мышах CD-1 обоего пола (7-8 недель, масса 20 г) первой категории конвенциональных, полученных из питомника отдела экспериментального биомедицинского моделирования НИИ фармакологии СО РАМН (сертификат от 07.10.2012 г., ветеринарное удостоверение с. 270 №0007293 от 28.11.2013). Содержание животных и дизайн экспериментов были одобрены Этическим комитетом ФГБУ «НИИ фармакологии имени Е.Д. Гольдберга» СО РАМН и соответствовали правилам, принятым Европейской конвенцией по защите позвоночных животных (Страсбург, 1986); Приказу МЗ РФ №708 H от 28 августа 2010 г.; Руководству по проведению доклинических исследований лекарственных средств (2012) [2, 7].

Тест «уксусные корчи» (Abdominal constriction test) направлен на исследование острой висцеральной и соматически глубокой боли. Специфическую болевую реакцию - «корчи» (характерные движения животных, включающие сокращения брюшных мышц, чередующиеся с их расслаблением, вытягиванием задних конечностей и прогибанием спины) - вызывали внутрибрюшинным введением 0,75% раствора уксусной кислоты (ГОСТ 61-75) мышам в дозе 0,1 мл/10 г массы тела [2, 8]. Анальгезирующий эффект оценивали по способности потенциального лекарственного средства (в течение 15 мин после инъекции) уменьшать (в %) количество «корчей» по сравнению с контрольной группой животных (критерий эффективности - снижение болевой реакции не менее чем на 50%) и латентному времени наступления болевой реакции. Эвтаназию животных по окончании экспериментов осуществляли кранио-цервикальной дислокацией.

Определение острой токсичности 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (DKTAiW)

При определении острой токсичности DKTAiW вводили 6 аутбредным мышам-самкам и 6 аутбредным мышам-самцам CD1 однократно внутрижелудочно в максимальной дозе 5000 мг/кг в 0,5 мл растворителя (0,5 мл димексида и 5,5 мл дистиллированной воды). В течение 2 недель гибели животных не наблюдалось, мыши не имели отклонений в состоянии здоровья и поведении, поэтому исследуемое вещество DKTAiW отнесено к 4 классу опасности - «нетоксичные средства» в соответствии с ГОСТ 12.1007-76 «Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности» и «Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств, 2012». В связи с невозможностью определения LD50 для скрининговой оценки влияния тестируемого вещества на развитие болевой реакции DKTAiW вводили мышам через зонд в дозе 50 и 100 мг/кг. Используемая суточная доза диклофенака натрия для мышей (10 мг/кг) соответствовала среднесуточной дозе для человека (согласно инструкции для применения диклофенака натрия). Каждому животному внутри группы присваивали индивидуальный номер от 1 до 10, помечаемый с помощью меток фукорцином. Мышей распределяли на группы рандомизированно, используя в качестве критерия массу тела, так, чтобы индивидуальное значение массы не отклонялось от среднего значения в пределах одного пола более чем на ±10%. Данные (вес и номер) отобранных животных ранжировали в порядке убывания веса, используя для этого компьютерную программу Excel, имеющую команду SORT.

В экспериментах использовали следующие группы аутбредных мышей-самок CD1:

1. Животным вводили растворитель в совокупном объеме 0,5 мл/мышь ежедневно внутрижелудочно через зонд в течение четырех дней, в последний день введение осуществляли за 1 ч до инъекции 0,75% р-ра уксусной кислоты (n=10);

2. Животным вводили диклофенак в дозе 10 мг/кг в объеме растворителя 0,5 мл/мышь ежедневно внутрижелудочно через зонд в течение четырех дней, в последний день введение осуществляли за 1 ч до инъекции 0,75% р-ра уксусной кислоты (n=10);

3. Животным вводили DKTAiW в дозе 50 мг/кг в объеме растворителя 0,5 мл/мышь ежедневно внутрижелудочно через зонд в течение четырех дней, в последний день введение осуществляли за 1 ч до инъекции 0,75% р-ра уксусной кислоты (n=10);

4. Животным вводили DKTAiW в дозе 100 мг/кг в объеме 0,5 растворителя мл/мышь ежедневно внутрижелудочно через зонд в течение четырех дней, в последний день введение осуществляли за 1 ч до инъекции 0,75% р-ра уксусной кислоты (n=10).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием стандартных методов вариационной статистики. Межгрупповые различия оценивали с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни (U-теста). Различия определялись при 0,05% уровне достоверности [9].

Количество уксусных «корчей» 27,40±3,13 и латентное время их наступления 276±15 сек свидетельствуют о развитии полноценной болевой реакции у нелеченых животных (табл. 1). Превентивное введение мышам диклофенака привело к снижению уровня болевой реакции на 33,6%, поскольку количество «корчей» в этой группе статистически достоверно уменьшилось в 1,5 раза по сравнению с соответствующим показателем у животных контрольной группы. Время развития болевой реакции не отличалось от такового значения у нелеченых животных. Полученные результаты референс-контроля соответствуют данным литературы.

Применение DKTAiW в дозе 50 мг/кг способствовало снижению выраженности болевой реакции на 39,1% (P<0,01), при этом отмечалось статистически значимое уменьшение латентного времени наступления болевой реакции относительно аналогичного результата нелеченой группы (табл. 1).

В случае введения DKTAiW в дозе 100 мг/кг значение угнетения болевой реакции увеличилось до 57,7%. Следует отметить статистически значимое уменьшение количества уксусных «корчей» в 2,4 и 1,6 раза соответственно относительно аналогичных показателей у животных, получавших растворитель и диклофенак (табл. 1). Тестируемое вещество DKTAiW (100 мг/кг) обладало преимущественной активностью по сравнению с референс-препаратом диклофенаком натрия (57,7% против 33,6%).

Выявлена анальгетическая активность нового вещества 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (DKTAiW), сопоставимая с эффективностью диклофенака натрия в дозе 50 мг/кг и превосходящая ее в дозе 100 мг/кг на модели химического болевого раздражения брюшины у мышей.

Показано, что превентивное курсовое внутрижелудочное через зонд применение 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (DKTAiW) в дозе 100 мг/кг способствовало снижению выраженности болевой реакции более чем на 50%, что позволяет считать его перспективным веществом для создания на его основе субстанции и дальнейшего изучения в качестве анальгетического средства [2].

Литература

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства: 15-е изд. - М.: ОО «Издательство Новая Волна», 2008. - 1206 с.

2. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

3. Eddy N.B., Leimbach D. Synthetic analgesics: II. Dithienylbatelyn - and dithienylaminase // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1953. - V. 107. - P. 385-393.

4. Lavich T.R., Cordeiro R.S., Silva P.M., Martins M.A. A novel hot-plate test sensitive to hyperalgesic stimuli and non-opioid analgesics // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2005. - V. 38. - N3. - P. 445-511.

5. Lin G., Tsai H.-J., Tsai Y.-H. Cage amines as the stopper inhibitors of cholinesterases // Biorg. Med. Chem. Lett., 2003, vol. 13, p. 2887-2890.

6. Толстикова Т.Г., Морозова E.A., Калашников А.И., Сысолятин С.В., Жукова Ю.И., Сурмачев В.H. Синтез и биологическая активность производных 2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана // Химия в интересах устойчивого развития - №4. - 2010. - С.511-516.

7. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and other scientific purposes. - Strasburg: Council of Europe, 1986. - 51 p.

8. Cachik C, Dawson W., Ritchen E. Nonsteroid anti-inflammatory agents // J. Pharm. Pharmakol. - 1977. - №28. - P. 330-336.

9. Лакин Г.Φ. Биометрия. - M.: Высшая школа, 1980. - 293 с.

1. 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан, обладающий анальгетической активностью.

2. Способ получения 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана по п.1, заключающийся в ацилировании 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана хлорангидридом 5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбоновой кислоты.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к никелевому комплексу 5,10,15,20-тетракис [3′,5′-ди-(2″-метилбутилокси)фенил]-порфина формулы: Изобретение позволяет получить никелевый комплекс, проявляющий свойство стационарной фазы для газовой хроматографии.

Изобретение относится к способу получения 2,6-диалкил-гексагидро-1H,5H-2,3а,4а,6,7а,8а-гексаазациклопента[def]флуорен-4,8-дионов общей формулы (1): заключающийся во взаимодействии N,N-бис(метоксиметил)алкиламинов общей формулы Alkyl-N(CH2OMe)2 (где Alkyl = указанные выше) с гликольурилом в присутствии катализатора кристаллогидрата хлорида самария SmCl3·6H2O при мольном соотношении Alkyl-N(CH2OMe)2 : гликольурил : SmCl3·6H2O=20:10:(0.3-0.7) при температуре 60°C и атмосферном давлении в смеси растворителей CHCl3 - EtOH (1:2, объемные) в течение 4-8 ч.

Изобретение относится к аминоамидам в ряду бактериохлорофилла а общей формулы: где n=2,4,8,10, обладающим фотоиндуцированной противоопухолевой активностью, и к способу их получения путем взаимодействия метилового эфира бактериофеофорбида а с диаминоалканом формулы NH2(CH2)nNH2, где n=2, 4, 8, 10, в пиридине.

Изобретение относится к химии и химической технологии, а именно к синтезу модифицированных силикагелей, содержащих ковалентно связанные с ними молекулы замещенных фталоцианинов, и их применению для фотообеззараживания воды.

Изобретение относится к медицине, а именно к фотосенсибилизатору для фотодинамической терапии. Заявлен метиловый эфир 13,17-бис(N-метил-N,N-диэтиламмониоэтиламид) хлорина e6 дитозилат в качестве фотосенсибилизатора, имеющий формулу: Заявленное соединение стабильно, обладает высокой фотобактерицидной активностью in vitro и высокой фотодинамической эффективностью.

Изобретение относится к получению новой светочувствительной композиции, пригодной для фотодинамической терапии рака. Заявлен способ получения фотосенсибилизатора, заключающийся в том, что 3-пиридилкарбоксальдегид конденсируют с пирролом в смеси пропионовая кислота - пропионовый ангидрид при их соотношении 3-4:1-2 при кипении в течение 80-100 мин.

Изобретение относится к способам получения бактериохлоринов, представленных формулами (I), (III) где значения радикалов X1-X8, R1-R8, Y, R' указаны в пп.1, 2 формулы, предназначенных для фотодинамической терапии (ФДТ) гиперпролиферативных тканей, таких как опухоли, гиперпролиферативные кровеносные сосуды и другие заболевания или аномалии, которые реагируют на ФДТ.

Изобретение относится к новым замещенным металлофталоцианинам, в частности, к тетра-(4-трет-бутил-5-нитро)фталоцианину кобальта или меди (I), проявляющему свойство красителя для полимерных материалов. (I). Предложенные металлокомплексы тетра-(4-трет-бутил-5-нитро)фталоцианина(I) расширяют цветовую гамму ближайших по структуре металлокомплексов тетра-4-трет-бутилфталоцианинов до голубых и синих цветов при крашении полимерных материалов.
Изобретение относится к области органической химии, в частности к химии природных соединений, а именно к получению метилфеофорбида (а), который предназначен для синтеза на его основе порфиринов и хлоринов для целей фотодинамической терапии.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или к их энантиомерам, диастереомерам или фармацевтически приемлемым солям, где Y: фенил или гетероарил, выбранный из тиазолила, пиридила, пиримидинила, 1,3,5-триазинила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила и 1,3,4-тиадиазолила; при этом фенил или гетероарил необязательно замещены 1 заместителем, выбранным из фтора, хлора, брома, йода, С1-4алкила, трифторметила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, нитро и циано; r = 1-2; R2 отсутствует или является оксо-группой; Z: (а) фенил, замещенный NRaRb; где Ra: Н или С1-4алкилом; где Rb: С1-4алкил, циклоалкил, фенил, фуранилметил или фенил(С1-2алкил); и где фенил или фуранил необязательно замещены йодом; альтернативно, Ra и Rb вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 5-8-членный гетероциклил, который необязательно конденсирован с бензольным кольцом; (b) бифенил-3-ил или бифенил-4-ил; где внутреннее фенильное кольцо, соединенное с карбонилом в формуле (I), необязательно замещено атомом фтора, и где концевое фенильное кольцо необязательно замещено заместителем, выбранным из трифторметила, С1-4алкокси, хлора, дихлора, фтора и йода; (c) фенил, замещенный заместителем, выбранным из С5-8циклоалкила, -NHC(=O)циклогексила, фенилокси, фенилкарбонила, фенил(С1-3)алкила, фенил(С1-3)алкокси, пирролила, пиразолила, имидазолила, изоиндол-2-ил-1,3-диона, 2,3-дигидроизоиндол-2-ила; 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси и 1-(трет-бутокси-карбонил)пиперидин-4-ила; (d) фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из: С1-6алкила, С1-4алкокси, йода, хлора и нитро; (e) фенил(C1-2)алкил; где фенил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из йода, фтора, С1-6алкила, фенила и NRcRd; где Rc: Н или С1-4алкил; где Rd: С1-4алкил или С3-6циклоалкил(С1-4)алкил; и где С1-2алкил группы фенил(C1-2)алкила необязательно замещен фенилом; (f) фенил(С2-4)алкенил; где фенил необязательно замещен заместителем, выбранным из С1-4алкила, С1-4алкокси, трифторметила, трифторметилтио и фенила; (g) нафтил; где нафтил необязательно замещен одним С1-4алкокси-заместителем; (h) флуоренил или ксантенил; где флуоренил или ксантенил необязательно замещены оксо-группой; (i) С5-8циклоалкил; где С5-8циклоалкил необязательно замещен одним C1-6алкильным заместителем; (j) конденсированный с бензольным кольцом С5-8циклоалкил или конденсированный с бензольным кольцом С5-8циклоалкил(C1-4)алкил, где указанный С5-8циклоалкильный фрагмент необязательно замещен 1-4 метильными группами; (k) бицикло[2.2.2]октил-1-ил; где бицикло[2.2.2]октил-1-ил необязательно замещен С1-6алкилом; (l) гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, выбранные из бензоксазолила, хинолинила, бензимидазолила, пиридинила, индолила, тиенила, фуранила, пиразолила, оксазолила, бензотиенила и бензофуранила; где гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила, трифторметила, С5-8циклоалкила, фенила, фенил(С1-2)алкокси, фенил(С2-4)алкинила и дихлорфенокси; и где фенильный заместитель в составе гетероарила дополнительно необязательно замещен С1-4алкилом, С1-4алкокси или трифторметилом; (m) 1,5-бифенил-1Н-пиразол-3-ил; где пиразол-3-ил необязательно замещен метильной группой; и где каждая из фенильных групп 1,5-бифенильных заместителей также необязательно замещена заместителями, выбранными из хлора, дихлора или аминосульфонила; (n) 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, где 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил необязательно замещен фенилом или трифторметилзамещенным фенилом; и (о) гетероциклил(С2-4)алкенил, конденсированный с бензольным кольцом; где конденсированный с бензолом гетероциклил соединен с С2-4алкенилом через бензольное кольцо; и где гетероциклил, конденсированный с бензольным кольцом, дополнительно необязательно замещен С5-6циклоалкилом; с учетом ограничительных условий, указанных в п.1.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для ослабления боли при болезни суставов у человека, содержащую гиалуроновую кислоту, которая сшита путем циклизации двойной связи в группе коричной кислоты в частично амидированной гиалуроновой кислоте, представленной формулой (1), с образованием циклобутанового цикла, где в указанной формуле Ar представляет собой фенильную группу, n равен целому числу 2 или 3, НА представляет собой карбоксиостаток гиалуроновой кислоты и m представляет собой отношение амидирования гиалуроновой кислоты ко всем карбоксильным группам и равен 3-50% относительно всех карбоксильных групп, и фармацевтически приемлемый носитель, где фармацевтическая композиция представляет собой продукт для инъекции, где содержание сшитой гиалуроновой кислоты составляет 1 мас.% в расчете на общий объем продукта для инъекции, где однократная дозировка продукта для инъекции составляет 2-3 мл, где фармацевтическая композиция представляет собой препарат на один прием, который вводят с интервалом введения в 13 недель и более.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства, обладающего желчегонной активностью. Средство, обладающее желчегонной активностью, полученное путем экстракции измельченной надземной части Lomatogonium carinthiacum 96% этанолом двукратно при комнатной температуре, затем 40% этанолом, добавляя экстрагент в количестве, равном слитому, двукратно, отфильтрованные водно-спиртовые извлечения объединяют, шрот экстрагируют водой очищенной, водное извлечение фильтруют, объединяют водные остатки водно-спиртовых извлечений с водным извлечением, концентрируют, высушивают в вакуум-сушильном шкафу для получения экстракта сухого, при определенных условиях.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему противовоспалительным действием. Применение полифенольного комплекса, полученного путем экстракции измельченных плодов рябины обыкновенной 40% спиртом этиловым с последующим сгущением полученного водно-спиртового экстракта, добавлением 95% спирта этилового, центрифугированием осадка, фильтрованием и сгущением надосадочной жидкости при определенных условиях, в качестве средства, обладающего противовоспалительным действием.

Изобретение относится к новым кристаллическим формам 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина формулы (I) в виде соли, выбранной из гидрохлорида, (L)-тартрата и малеата. Соединения обладают сильным анальгезирующим действием и могут найти применение в терапии при лечении боли при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит, остеартрит, патологиях воспалительных заболеваний, заболеваниях желудочно-кишечного тракта и др. Каждая кристаллическая форма соли охарактеризована спектром порошковой дифракции рентгеновских лучей (XRPD).

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (1) или (2), для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом, выбранных из группы, состоящей из MELAS (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактацидоз и инсультоподобные эпизоды), синдрома MERRF (миоклоническая эпилепсия с рваными мышечными волокнами) или синдрома Кирнса-Сейра, аритмии, кардиоплегии или инфаркта миокарда.

Изобретение относится к способу получения 9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло-[11.8.0.01,10.02,7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионов (IIa-г), заключающемуся в том, что 3-ароил-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы (Ia-г) подвергают взаимодействию с 3,4-дигидро-2H-пираном в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

Изобретение относится к новому соединению, а именно диметиловому эфиру 2-[(2-метилфенил)имино]-9-оксо-7-фенил-8-(3-фенил-2-хиноксалинил)-1,6-диоксаспиро[4.4]нон-3,7-диен-3,4-дикарбоновой кислоты формулы (1), обладающему антиноцицептивной активностью, и способу его получения, заключающемуся в трехкомпонентном синтезе 4-(3-фенилхиноксалин-2-ил)-5-фенилфуран-2,3-диона, диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты и o-метилфенилизонитрила.

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой [I], или его фармацевтически приемлемой соли. В указанной формуле каждый символ имеет значения, определенные в формуле изобретения.

Изобретение касается фармакологии и медицины. Предложено применение соединения общей формулы 1 или его пространственных изомеров в качестве анальгезирующих средств.
Способ относится к медицине, к дерматовенерологии и может быть использован для лечения хронического описторхоза у больных розацеа. Вводят празиквантель в дозе 20 мк/кг в течение первых суток лечения однократно в дневное время, отменяют его, затем на следующие сутки дополнительно к проводимой терапии вводят биологически активную добавку к пище ″Гельмицид″ по 2 капсулы 2 раза в день во время еды в течение 21 дней, прием которой повторяют через 10 дней по 2 капсулы 2 раза в день во время еды в течение 14 дней.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2015-07-27 2015-07-27T14:23:50
Наверх