Способ получения 2-(4-гидроксифенил)этанола (n-тирозола)
Владельцы патента RU 2558329:
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН) (RU)
Изобретение относится к способу получения 2-(4-гидроксифенил)этанола (п-тирозола), обладающего выраженным стимулирующим действием, иммуномодулирующей и кардиопротекторной активностью, антиканцерогенными и противовоспалительными свойствами. Способ включает нитрование 2-фенилэтанола, восстановление 2-(4-нитрофенил)нитроэтанола, нитрозирование 2-(4-аминофенил)этанола с последующим гидролизом диазосоединения. При этом синтез и гидролиз диазосоединения проводят в присутствии n-толуолсульфокислоты при мольном отношении 2-(4-аминофенил)этанол : n-толуолсульфокислота = 1,0:2,1-3,0. Предлагаемый способ позволяет получить целевой продукт высокого качества из доступного сырья без применения труднодоступных и дорогостоящих реагентов, а также опасных производственных процессов. 2 табл., 15 пр.
Изобретение относится к области органической химии, а именно к усовершенствованному способу получения 2-(4-гидроксифенил)этанола - n-тирозола (I):
n-Тирозол - природное соединение, обладающее высокой адаптогенной активностью. Благотворно действует на общее физическое состояние человека, стимулирует работоспособность и снижает утомляемость организма. Обладает выраженным стресс-протекторным эффектом, стимулирующим действием, антиобстинентными свойствами, иммуномодулирующей и кардиопротекторной активностью, заметным антиканцерогенным и противовоспалительным действием [1]. Применяется в качестве общеукрепляющего и тонизирующего средства при астенических состояниях, повышенной утомляемости, неврастенических истощениях, вегетососудистой дистонии, после перенесенных соматических и инфекционных заболеваний.
Наряду с малопроизводительными и неэффективными способами извлечения n-тирозола из природных субстратов [2] разработаны многочисленные синтетические способы получения вещества. Однако большинство из них по тем или иным причинам оказываются трудно воспроизводимыми в промышленном масштабе.
В ряде способов для достижения цели используются металлорганические соединения. Известно получение 2-(4-гидрокси-фенил)этанола из коммерчески доступного 4-бромфенола [3]:
При использовании в качестве исходного вещества 2,6-ди-трет-бутилфенола оксиэтилирование этиленоксидом осуществляют в присутствии бутиллития и три-изо-бутилалюминия в толуоле при 5°C с получением 4-(2-гидроксиэтил)-2,6-ди-трет-бутилфенола [4, 5].
Существенным недостатком описанных способов является применение в технологическом процессе бутиллития и три-изо-бутилалюминия. Эти реактивы дороги, имеют малый срок хранения и должны производиться на месте их потребления. Применение бутиллития сопряжено с высокой пожарной опасностью производства как на стадии его получения, так и применения. Помимо этого, использование токсичного бромфенола и применение пожароопасных растворителей, таких как эфир, серьезно осложняют промышленное применение способа.
Известно получение n-тирозола путем магнийорганического синтеза из 4-хлорфенола [6]:
Помимо описанных способов, окись этилена применяется при оксиалкилировании 2,6-ди-трет-бутилфенола в присутствии четыреххлористого олова [7]:
Как и в предыдущих способах, высокая пожарная опасность производства, обусловленная использованием окиси этилена, в сочетании с высокой стоимостью применяемых реагентов существенно затрудняют крупномасштабное производство n-тирозола.
Разработан общий способ получения 4-(гидроксиалкил)фенолов термическим разложением 4-(гидроксиалкил)-2,6-ди-трет-бутилфенолов или 4-(гидрокси-алкил)-2-трет-бутилфенолов при 270-330°C [8].
Препятствием к промышленному внедрению процесса является применение вакуумной отгонки для выделения целевого продукта из реакционной массы. Способ малопроизводителен и предполагает применение специального дорогостоящего оборудования для создания и поддержания глубокого вакуума.
Более технологичными и приемлемыми для практического применения являются способы получения n-тирозола через нитро- и диазопроизводные исходных веществ. Процессы диазотирования применяют при получении n-тирозола из n-(β-аминоэтил)-фенола и n-(β-хлорэтил)-анилина. Наибольший практический интерес представляют методы синтеза n-тирозола из доступного 2-фенилэтанола.
Прототипом заявляемому изобретению является получение n-тирозола через 2-фенилэтилацетат с выходом 34% [9].
Помимо низкого выхода, к недостаткам способа можно отнести многостадийность и связанные с ней трудоемкость и длительность процесса, а также большое количество отходов производства.
Задачей заявляемого изобретения является получение n-тирозола пригодным для промышленной реализации способом из доступного сырья без применения труднодоступных и дорогостоящих реагентов и исключающим применение опасных производственных процессов.
Поставленная задача решается следующим способом получения n-тирозола:
Исходный 2-фенилэтанол нитруют концентрированной азотной кислотой; выделяют 2-(4-нитрофенил)нитроэтанол, который гидрируют в присутствии катализатора (Pd/C); полученный 2-(4-аминофенил)этанол обрабатывают нитритом натрия с последующим гидролизом диазопроизводного в присутствии n-толуолсульфокислоты.
Преимущества предложенного способа по сравнению с ближайшим аналогом очевидны. Сокращено количество стадий процесса за счет исключения операции ацетильной защиты гидроксильной группы. Нитрование исходного вещества приводит к образованию смеси изомеров, из которой выделяют нужный пара-нитроизомер. Восстановление 2-(4-нитрофенил)нитроэтанола в присутствии палладия осуществляют при атмосферном давлении, что позволяет избежать применения специального дорогостоящего оборудования и повысить техническую безопасность производства. При этом высокая стоимость катализатора компенсируется многократностью его использования в технологическом процессе. Применение n-толуолсульфокислоты на последней стадии синтеза способствует повышению качества целевого продукта, что существенно упрощает очистку препарата.
Сравнение заявляемого способа с прототипом и другими способами получения n-тирозола показывает, что техническое решение поставленной задачи, в котором бы имело место предложенное сочетание признаков, неизвестно.
Впервые применено восстановление нитроэфира водородом в присутствии палладия, позволяющее проводить процесс с высоким выходом 2-(4-аминофенил)этанола, и гидролиз диазосоединения в присутствии n-толуолсульфокислоты. По этим признакам способ соответствует критерию новизна.
Реализация заявленного способа позволяет сократить количество технологических операций по сравнению с ближайшим аналогом, упростить аппаратурное оформление технологического процесса и исключить опасные производственные процессы с применением высокого давления. Использование доступных реагентов и уменьшение трудоемкости позволяют снизить стоимость продукта. Процесс получения n-тирозола может быть реализован на простых по аппаратурному оформлению технологических установках с применением стандартного химического оборудования. По перечисленным признакам предложенное техническое решение соответствует критерию промышленной применимости.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления способа, приведены ниже.
Пример 1. Получение 2-(4-нитрофенил)этилнитрата.
В трехгорлую колбу, оборудованную мешалкой, термометром и капельной воронкой, помещают 120 г концентрированной азотной кислоты с плотностью 1,5 г/см3, охлаждают на ледяной бане до -15°C. При охлаждении и постоянном перемешивании из капельной воронки в течение 35-40 мин дозируют 12,2 г (0,1 моль) 2-фенилэтанола. После окончания дозировки реакционную массу выдерживают при охлаждении в течение 10 мин, после чего поднимают температуру до 0°C и выдерживают 30 мин. После выдержки реакционную массу выливают в 30 мл смеси воды со льдом. Выпавший продукт отделяют от водного раствора, водный раствор экстрагируют хлороформом два раза по 30 мл. Продукт растворяют в экстракте, трижды промывают холодной водой по 10 мл и отгоняют хлороформ на роторном испарителе. Из маслообразного остатка после отгонки при охлаждении до -18°C выделяют продукт. После перекристаллизации из спирта получают 11,24 г (0,053 моль) 2-(4-нитро-фенил)этилнитрата с температурой плавления 54-56°C. Выход 53%.
Найдено C8H8N2O5: C: 45,32; H: 3,75; N: 13,30; O: 37,63.
Рассчитано: C: 45,28; H: 3,81; N: 13,23; O: 37,70.
ИК-спектр (n, см-1): 3112, 3084, 2974, 2942, 2906, 2852, 2452, 1929, 1798, 1620, 1518, 1466, 1437, 1379, 1349, 1319, 1278, 1193, 1109, 1006, 984, 895, 859, 776, 762, 745, 710, 696, 621, 567.
ЯМР 1H, (CD3)2CO, δ, м.д.: 3,22 (т, 2H, CH2); 4,82 (т, 2H, CH2); 7,58 (д, 2H, Ar); 8,15 (д, 2H, Ar).
ЯМР 13C, (CD3)2CO, δ, м.д.: 32,7; 73,1; 123,5; 128,3; 130,7; 145,2.
Пример 2. Получение 2-(4-аминофенил)этанола.
В автоклав загружают 21,2 г (0,1 моль) 2-(4-нитрофенил)этилнитрата, 200 мл изопропилового спирта и 1,0 г катализатора Pd/C. При атмосферном давлении и температуре 20°C в течение 4,5 ч пропускают водород. После окончания реакции катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха. После перекристаллизации из изопропилового спирта получают 12,48 г (0,091 моль) продукта с температурой плавления 107-109°C. Выход 91,2%.
Найдено C8H11NO: C: 70,12; H: 8,25; N: 10,30; O: 11,59.
Рассчитано: C: 70,03; H: 8,10; N: 10,21; O: 11,66.
ИК-спектр (n, см-1): 3374, 3191, 2941, 2925, 2860, 2727, 2599, 2450, 2347, 2282, 2242, 2194, 2060, 1900, 1792, 1610, 1514, 1466, 1443, 1366, 1313, 1283, 1261, 1206, 1172, 1100, 1045, 1026, 945, 859, 831, 762, 723, 643, 554
ЯМР 1H, ДМСО-d6, δ, м.д.: 2,54 (т, 2H, CH2); 3,48 (т, 2H, CH2);, 4,5 (т, 1H, OH); 4,8 (с, 2H, NH2); 6,47 (д, 2H, Ar); 6,85 (д, 2H, Ar).
ЯМР 13C, ДМСО-d6, δ, м.д.: 38,87; 63,3; 114,41; 127,3; 129,71; 147,3.
Следующие примеры (таблица 1) показывают возможность многократного использования палладиевого катализатора.
Пример 8. n-Тирозол. Мольное отношение 2-(4-аминофенил)этанол : n-толуолсульфокислота = 1,0:2,1.
В трехгорлую колбу загружают 131,8 г (0,766 моль) n-толуол-сульфокислоты моногидрата, 710 мл воды и 50 г (0,365 моль) 2-(4-аминофенил)этанола. Охлаждают при перемешивании до 0-5°C и к полученной суспензии прикапывают раствор 27,7 г (0,4 моль) нитрита натрия в 162 мл воды, не допуская увеличения температуры выше 5°C. После дозирования нитрита натрия к реакционной массе приливают 2230 мл 2%-го раствора n-толуолсульфокислоты, нагревают до 50-60°C и перемешивают до прекращения выделения газов. После окончания реакции полученный раствор охлаждают до 20-25°C, продукт экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт упаривают, остаток перекристаллизовывают из воды. Получают 35 г (0,254 моль) n-тирозола (69,6%) с температурой плавления 91-93°C.
Найдено C8H10O2: C: 70,02; H: 7,26; O: 23,08.
Рассчитано: C: 69,53; H: 7,31; O: 23,16.
ИК-спектр (n, см-1): 3393, 3141, 3025, 2955, 2928, 2915, 2880, 2811, 2702, 2595, 2484, 1884, 1612, 1598, 1513, 1474, 1452, 1363, 1346, 1232, 1182, 1170, 1105, 1053, 1015, 935, 867, 839, 818, 789, 731, 713, 556
ЯМР 1H, ДМСО-d6, δ, м.д.: 2,62 (т, 2H, CH2); 3,54 (т, 2H, CH2); 4,57 (с, 1H, OH); 6,68 (д, 2H, Ar); 7,01 (д, 2H, Ar); 9,11 (с, 1H, OH).
ЯМР 13C, ДМСО-d6, δ, м.д.: 38,8; 63,1; 115,4; 129,9; 130,2; 156,0.
Примеры, приведенные в таблице 2, показывают выход n-тирозола при различном мольном отношении 2-(4-аминофенил)этанол / n-толуолсульфокислота.
Из приведенных результатов видно, что снижение количества n-толуолсульфокислоты меньше 2,1 моль на моль 2-(4-аминофенил)этанола приводит к заметному уменьшению выхода n-тирозола, а увеличение больше 3,0 моль на моль 2-(4-аминофенил)этанола экономически нецелесообразно из-за большого расхода n-толуолсульфокислоты без увеличения выхода продукта.
Таким образом, оптимальным количеством n-толуолсульфокислоты можно считать 2,1-3,0 моль на моль 2-(4-аминофенил)этанола.
Источники информации
1. А.П. Крысин, В.С. Кобрин, И.В. Сорокина // Химия в интересах устойчивого развития. 2010. №18. С. 543-550.
2. А.Т. Трощенко, Г.А. Кутикова А.Т. // Химия природ, соед. 1967. №4. С. 244-248.
3. Пат. РФ 2151137, 2000.
4. Пат. JP 2000319213, 2000.
5. Пат. JP 2000327610, 2000.
6. Пат. EP 0307106, 1989.
7. Пат. 2385858 РФ 2010.
8. Пат. 2063395 РФ. 1996.
9. Ferber, E. // Berichte. 1929. Vol. 62. P. 183-195.
Способ получения 2-(4-гидроксифенил)этанола, включающий нитрование 2-фенилэтанола, восстановление 2-(4-нитрофенил)нитроэтанола, нитрозирование 2-(4-аминофенил)этанола с последующим гидролизом диазосоединения, отличающийся тем, что синтез и гидролиз диазосоединения проводят в присутствии n-толуолсульфокислоты при мольном отношении 2-(4-аминофенил)этанол : n-толуолсульфокислота = 1,0:2,1-3,0.
