Душистые 3,6-диазагомоадамантан-9-оны

Авторы патента:

Сенан Ибрагим Мохаммед Хасан (YE)

Кузнецов Анатолий Иванович (RU)

Аласади Рахман Тама Хайваль (IQ)

C07D487/18 - мостиковые системы

Владельцы патента RU 2559051:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова" (МИТХТ им. М.В. Ломоносова) (RU)

Изобретение относится к душистым 3,6-диазагомоадамантан-9-онам, имеющим структуру

где R: метоксил, R′: водород; R: гидроксил, R′: метоксил. Изобретение также относится к способу получения душистых 3,6-диазагомоадамантан-9-онов, включающему конденсацию душистых кетонов с тетраметилендиэтилентетрамином в изопропиловом спирте при комнатной температуре в присутствии ледяной уксусной кислоты, экстрагирование полученных продуктов после конденсирования реакционной массы под вакуумом горячим н-гептаном и перекристаллизацию из н-гептана, причем тетраметилендиэтилентетрамин получают в том же реакторе конденсацией этилендиамина с формальдегидом. Технический результат: расширение арсенала душистых 3,6-диазагомоадамантан-9-онов, которые могут использоваться в парфюмерных композициях. 2 н.п. ф-лы, 3 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а конкретно к ранее неизвестным душистым производным 3,6-диазагомоадамантан-9-она.

Душистые кетоны, например, такие как 4-(4-гидроксифенил)бутан-2-он (кетон малины) (1а), 4-(4-метоксифенил)бутан-2-он (анизилацетон) (1b) и 4-(4-гидрокси-3-метоксифенил)бутан-2-он (зингерон) (1с), используются в парфюмерии, косметических и гигиенических средствах, в качестве ароматизирующих добавок [Y. Qgawa, M. Akamatsu, Y. Hotta, A. Hosoda, H. Tamura, Effect of esential oils, such as raspbery ketone and its derivatives, on antiandrogenic activity based on in vitro reporter gene assay // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 2111-2114].

Встраивание молекул душистых кетонов в структуру 3,6-диазагомоадамантана приводит к усилению их полезных свойств и придает им дополнительные полезные качества, присущие 3,6-диазагомоадамантану

где R: гидроксил, R′: водород (1а); R: метоксил, R′: водород (1b); R: гидроксил, R′: метоксил (1с).

Из существующего уровня техники известен синтез 1-бензил-3,6-диазагомоадамантана конденсацией 4-фенил-2-бутанона с тетраметилендиэтилен-тетрамином (схема 1) [А.И. Кузнецов, И.М. Сенан, Р.Т. Аласади, А.Х. Шуккур, Т.М. Серова, синтез 1-бензил-3,6-диазагомоадамантана // ЖОрХ, 2013, 49 (11), 1683-1686].

Однако синтезированные указанные вещества не содержат эфирных заместителей в бензольном кольце.

Наиболее близким техническим решением является синтез 5-фенил-1,3-диазаадамантан-6-она конденсацией гексаметилентетрамина с метилбензилкетоном (Схема 2) [А.И. Кузнецов, И.М. Сенан, Р.Т. Аласади, Душистые 5-бензил-1,3-диазаадамантан-6-оны и способ их получения // Заявка на патент РФ №2013155556 от 13.12.2013].

где X: водород (1а), гидроксил (1b), метоксил (1с).

Однако синтезированные указанные вещества относятся к другому классу диазаадамантанов.

Согласно настоящему изобретению заявлены новые душистые 3,6-диазагомоадамантан-9-оны, имеющие структуру

где R: гидроксил, R′: водород (2а); R: метоксил, R′: водород (2b); R: гидроксил, R′: метоксил (2с),

и способ их получения.

1-(4-Гидроксибензил)-3,6-диазагомоадамантан-9-он(2а)

1-(4-Метоксибензил)-3,6-диазагомоадамантан-9-он(2b)

1-(4-Гидрокси-3-метоксибензил)-3,6-диазагомоадамантан-9-он(2с)

Техническим результатом настоящего изобретения является расширение арсенала душистых 3,6-диазагомоадамантан-9-онов.

Технический результат достигается тем, что душистые 3,6-диазагомоадамантан-9-оны получают путем конденсации душистых кетонов с тетраметилендиэтилентетрамином в изопропиловом спирте при комнатной температуре в присутствии ледяной уксусной кислоты, причем тетраметилендиэтилентетрамин может быть получен в том же реакторе конденсацией этилендиамина с формальдегидом, экстрагирования полученных продуктов после конденсирования реакционной массы под вакуумом горячим н-гептаном и перекристаллизации из н-гептана.

где R: гидроксил, R′: водород (а); R: метоксил, R′: водород (b); R: гидроксил, R′: метоксил (с).

Строение полученных соединений доказано данными элементного анализа и совокупностью ИК-, ЯМР ¹Н- и масс-спектров.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами.

Пример 1

1-(4-Гидроксибензил)-3,6-диазагомоадамантан-9-он (2а).

Способ А: Смесь 14.30 г (85 ммолей) тетраметилендиэтилентетраамина, 15.58 г (95 ммолей) 4-(4-оксиметоксифенил) бутан-2-она и 15.30 г (260 ммолей) уксусной кислоты в 130 мл изопропилового спирта нагревали 30 мин при температуре 60-70°C. Реакционную массу концентрировали в вакууме, вязкий остаток экстрагировали горячим н-гептаном (4 раза по 50 мл). Теплый экстракт очищали, пропуская его через слой безводного оксида алюминия (40 г, II степени активности), помещенного на фильтр Шотта. Растворитель отгоняли, остаток перекристаллизовывали из н-гептана. Выход 8.5 г (36%), кристаллы белого цвета, т. пл. 208-209°С. ИК спектр, ν, см^-1: 1700 (С=O), 1600 (Ph). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.54 уш. с (1Н, СН), 2.77 с (2Н, CH₂), 2.90 д (2Н, NCH₂C, J 14.0 Гц), 3.02 д (2Н, NCH₂C, J 14.0 Гц), 3.14 д (2Н, NCH₂C, J 14.0 Гц), 3.15 с (4Н, NCH₂CH₂N), 3.30 д (2Н, NCH₂C, J 14.0 Гц), 5.60 уш. с (1Н, OH), 7.12, 7.40 м (4Н, C₆H₄). Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)): 272 [М]⁺ (24), 107 (13), 73 (17), 72 (39), 58 (100), 55 (15), 43 (26), 42 (26). Найдено, %: С, 70.71; Н, 7.51; N. 10.32. C₁₆H₂₀N₂O₂. Вычислено С, 70.56; Н, 7.40; К 10.29.

Способ Б: Смесь 10.28 г (170 ммолей) этилендиамина и 10.20 г (340 ммолей) формальдегида в 130 мл изопропилового спирта нагревали до полного растворения. К полученному теплому раствору прибавили 15.58 г (95 ммолей) 4-(4-оксифенил) бутан-2-она и 15.30 г (260 ммолей) уксусной кислоты и нагревали 30 мин при температуре 60-70°C. Реакционную массу концентрировали в вакууме, вязкий остаток экстрагировали горячим н-гептаном (4 раза по 50 мл). Теплый экстракт очищали, пропуская его через слой безводного оксида алюминия (40 г, II степени активности), помещенного на фильтр Шотта. Растворитель отгоняли, остаток перекристаллизовывали из н-гептана. Выход 7.9 г (33%), кристаллы белого цвета, т.пл. 209-210°C.

Синтезированный 1-(4-гидроксибензил)-3,6-диазагомоадамантан-9-он обладал запахом, аналогичным душистому кетону.

Пример 2

1-(4-Метоксибензил)-3,6-диазагомоадамантан-9-он (2b).

Способ А: Смесь 14.30 г (85 ммолей) тетраметилендиэтилентетраамина, 16.93 г (95 ммолей) 4-(4-метоксифенил) бутан-2-она и 15.30 г (260 ммолей) уксусной кислоты в 130 мл изопропилового спирта нагревали 30 мин при температуре 60-70°C. Реакционную массу концентрировали в вакууме, вязкий остаток экстрагировали горячим н-гептаном (4 раза по 50 мл). Теплый экстракт очищали, пропуская его через слой безводного оксида алюминия (40 г, II степени активности), помещенного на фильтр Шотта. Растворитель отгоняли, остаток перекристаллизовывали из н-гептана. Выход 8.51 г (35%), кристаллы белого цвета, т.пл. 106-107°C. ИК спектр, ν, см^-1: 1711 (C=O), 1609 (Ph), 1251, 1041 (OCH₃). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 2.67 уш. с (1H, CH), 2.79 с (2H, CH₂), 2.95 д (2H, NCH₂C, J 14.0 Гц), 3.00 д (2H, NCH₂C, J 14.0 Гц), 3.05 м (4Н, NCH₂CH₂N), 3.40 д (2H, NCH₂C, J 14.0 Гц), 3.50 д (2H, NCH₂C, J 14.0 Гц), 3.80 с (3H, OCH₃), 6.81 д (2Н, C₆H₄,), 6.99 д (2Н, C₆H₄). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 213.54 (C9), 158.50, 128.50, 128.03, 112.25, (Ph-OCH₃), 60.45 (C7, 11), 58.50 (C4, 5), 57.30 (С2, 10), 55.01 (OCH₃), 49.90 (C8), 41.62 (CH₂-ph). Найдено. %: С, 71.43; Н, 7.60; N, 9.85. C₁₇H₂₂N₂O₂. Вычислено, C, 71.30; H, 7.74; N, 9.78. Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)): 286 [M]⁺(76), 213 (73), 165 (14), 137 (19), 131 (21), 122 (20), 101 (50), 91 (72), 72 (99), 58 (100), 43 (41).

Способ Б: Смесь 10.28 г (170 ммолей) этилендиамина и 10.20 г (340 ммолей) формальдегида в 130 мл изопропилового спирта нагревали до полного растворения. К полученному теплому раствору прибавили 16.93 г (95 ммолей) 4-(4-метоксифенил) бутан-2-она и 15.30 г (260 ммолей) уксусной кислоты и нагревали 30 мин при температуре 60-70°C. Реакционную массу концентрировали в вакууме, вязкий остаток экстрагировали горячим н-гептаном (4 раза по 50 мл). Теплый экстракт очищали, пропуская его через слой безводного оксида алюминия (40 г, II степени активности), помещенного на фильтр Шотта. Растворитель отгоняли, остаток перекристаллизовывали из н-гептана. Выход 7.78 г (32%), кристаллы белого цвета, т.пл. 106-107°C.

Пример 3

1-(4-Гидрокси-3-метоксибензил)-3,6-диазагомоадамантан-9-он (2 с).

Способ А: Смесь 14.30 г (85 ммолей) тетраметилендиэтилентетраамина, 18.45 г (95 ммолей) 4-(4-окси-3-метоксифенил) бутан-2-она и 15.30 г (260 ммолей) уксусной кислоты в 130 мл изопропилового спирта нагревали 30 мин при температуре 60-70°C. Реакционную массу концентрировали в вакууме, вязкий остаток экстрагировали горячим н-гептаном (4 раза по 50 мл). Теплый экстракт очищали, пропуская его через слой безводного оксида алюминия (40 г, II степени активности), помещенного на фильтр Шотта. Растворитель отгоняли, остаток перекристаллизовывали из н-гептана. Выход 8.51 г (35%), кристаллы белого цвета, т.пл. 180-182°C. ИК спектр, ν, см^-1: 1711 (С=O), 1609 (Ph), 1251, 1032 (OCH₃). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.65 уш. с (1H, СН), 2.77 с (2Н, СН₂), 2.95 д (2Н, NCH₂C, J 14.0 Гц), 3.00 д (2Н, NCH₂C, J 14.0 Гц), 3.05 м (4Н, NCH₂CH₂N), 3.40 д (2Н, NCH₂C, J 14.0 Гц), 3.50 д (2Н, NCH₂C, J 14.0 Гц), 3.80 с (3Н, ОСН₃), 5.60 уш. с (1Н, ОН), 6.65, 6.70 оба д (2Н, С₆Н₄), 6.80 с (1Н, С₆Н₄). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 215.20 (С9), 124.50, 114.10, 112.21 (HOPh-ОСН₃), 61.20 (С7,11), 58.90 (С4,5), 57.80 (С2,10), 59.11 (ОСН₃), 49.85 (С8), 42.05 (СН₂-ph)). Масс-спектр, m/z (Iотн.(%)):302 [М]⁺ (76), 213 (73), 165 (14), 137 (19), 131 (21), 122 (20), 101 (50), 91 (72), 72 (99), 58 (100), 43 (41). Найдено, %: С, 67.44; Н, 7.40; N. 9.32. C₁₇H₂₂H₂O₃. Вычислено, С, 67.53; Н, 7.33; N. 9.26.

Способ Б: Смесь 10.28 г (170 ммолей) этилендиамина и 10.20 г (340 ммолей) формальдегида в 130 мл изопропилового спирта нагревали до полного растворения. К полученному теплому раствору прибавили 18.45 г (95 ммолей) 4-(4-окси-3-метоксифенил) бутан-2-она и 15.30 г (260 ммолей) уксусной кислоты и нагревали 30 мин при температуре 60-70°C. Реакционную массу концентрировали в вакууме, вязкий остаток экстрагировали горячим н-гептаном (4 раза по 50 мл). Теплый экстракт очищали, пропуская его через слой безводного оксида алюминия (40 г, II степени активности), помещенного на фильтр Шотта. Растворитель отгоняли, остаток перекристаллизовывали из н-гептана. Выход 7.78 г (32%), кристаллы белого цвета, т.пл. 180-182°C.

Синтезированные 3,6-диазагомоадамантан-9-оны обладали тем же запахом, что и душистые кетоны, используемые при их получении.

Таким образом, настоящее изобретение позволяет получить ранее неизвестные душистые производные 3,6-диазагомоадамантан-9-оны, которые могут найти применение в парфюмерии.

1. Душистые 3,6-диазагомоадамантан-9-оны, имеющие структуру

где R: метоксил, R′: водород (2b); R: гидроксил, R′: метоксил (2с).

2. Способ получения душистых 3,6-диазагомоадамантан-9-онов по п. 1, включающий конденсацию душистых кетонов с тетраметилендиэтилентетрамином в изопропиловом спирте при комнатной температуре в присутствии ледяной уксусной кислоты, экстрагирование полученных продуктов после конденсирования реакционной массы под вакуумом горячим н-гептаном и перекристаллизацию из н-гептана, причем тетраметилендиэтилентетрамин получают в том же реакторе конденсацией этилендиамина с формальдегидом.

Изобретение относится к области органической химии, а конкретно к производным 5-бензил-1,3-диазаадамантан-6-она формулы где Х - водород (1а), метоксил (1с) заместители.

Трициклические производные n,n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе // 2480470

Средство для дезинфекции экодезрико и его активный ингредиент // 2465919

Дезинфицирующее средство альдиэкосептимол и способ его получения // 2456289

Соединенные мостиковой связью n-циклические сульфонамидо-ингибиторы гамма-секретазы // 2422443

Кларант - антисептическое средство: кристаллогидрат 1,6,3,8-диметано-1,3,6,8-тетраазациклодекан-карбонат натрия // 2394827

Изобретение относится к области санитарии, ветеринарии, медицины, биохимии, фармацевтики, агрохимии, косметики, пищевой промышленности, промышленной и бытовой химии и касается разработки экологически безопасного биоцидного и вирулицидного средства, обладающего антикоррозионными свойствами, и его применения для обеззараживания от патогенных вирусов, бактерий, простейших, плесени и грибов - помещений, оборудования, инвентаря, инструментов, приборов, посуды, косметических средств, животных, пищи, кормов, сырья, почвы и других объектов, где необходима надежная антисептическая обработка или подавление патогенной микрофлоры.

Метил 11-арил-12-ароил-9-гидрокси-4,6-диметил-3,5,10-триоксо-4,6,8,11-тетраазатрицикло[7.2.1.02,7]додец-2(7)-ен-1-карбоксилаты и способ их получения // 2383549

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса азатрициклоэйкозанов. .

Водорастворимые анионсодержащие производные бактериохлорофилла и их применение // 2353624

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к производным бактериохлорофилла, и может быть использовано в медицинских и диагностических целях. .

Способ получения 9-фенил-3,6-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8]ундекана // 2333911

Изобретение относится к способу получения нового соединения - 9-фенил-3,6-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана формулы: Соединения класса 3,6-диазагомоадамантана обладают противовирусным действием, сравнимым с противовирусным действием аминоадамантана, проявляют стрихниноподобную активность, а также обладают бактерицидными, фунгицидными и альгицидными свойствами.

Способ получения 8-нитро-1,3,6-триазагомоадамантана // 2316558

Изобретение относится к способу получения 8-нитро-триазагомоадамантана, с использованием нитрометана и производного тетраазаадамантана в присутствии уксусной кислоты в качестве катализатора в н-бутиловом или изопропиловом спирте при слабом кипении, при этом в качестве производного тетраазаадамантана используют 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.3.1.1 3,8]ундекан, реакцию ведут при слабом кипении в течение 20-30 мин, полученный продукт экстрагируют горячим гептаном и перекристаллизовывают из изопропилового спирта или ацетона.

Производные 5,7-диметил-1,3-диазаадамантан-6-она, содержащие монотерпеновый остаток, новые анальгезирующие средства // 2564446

Изобретение относится к производным 5,7-диметил-1,3-диазаадамантан-6-она, содержащим монотерпеновый остаток, общей формулы 1, которые обладают анальгезирующим действием. В формуле 1 R выбран из:. 3 табл., 6 пр.

Макроциклические ингибиторы интегразы // 2567385

Изобретение относится к макроциклическому соединению общей формулы I, к его стереохимически изомерной форме и к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой F; R2 представляет собой Н, F или Cl; R3 представляет собой C1-4алкил или циклопропил; R4 представляет собой метил; J представляет собой ---N(R5)-SO2-, ---С(=O)-N(R5)-, ---N(R5)-, где пунктирная линия означает точку присоединения к пиридазиноновому кольцу; К представляет собой -(CHR6)P, или *-(СН2)q-CH=CH-CH2-, где * означает точку присоединения к группе J; L представляет собой -O-, -O-СН2-* или -N(R5)-С(=O)-*, где * означает точку присоединения к фенильному кольцу; и R5 представляет собой водород, C1-4алкил или C3-5циклоалкил; каждый R6 независимо представляет собой водород или C1-3алкил; p равно 3, 4, 5 или 6; q равно 2 или 3. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I и применению соединения формулы I. Технический результат: получены новые макроциклические соединения, полезные при лечении или профилактики ВИЧ-инфекции. 4 н. и 9 з.п. ф-лы. 6 табл., 169 пр.

Способы и композиции для получения норибогаина из воакангина // 2592698

Изобретение относится к способу получения норибогаина. Способ включает: a) преобразование воакангина в сложный эфир 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты, где индольный азот необязательно защищен аминозащитной группой; b) необязательное выделение сложного эфира 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты и/или его аминозащищенного производного; c) преобразование сложного эфира 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты и/или его аминозащищенного производного, полученных на стадии а) или b), в норибогаин; и d) выделение полученного норибогаина. Также предложены варианты способа и соединения, содержащие соли. Заявленный способ получения норибогаина из воакангина позволяет эффективно и надежно минимизировать примеси ибогаина. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 пр.

Способ получения 1,9-дифенил-3,7-диазатрицикло[5.3.1.13,9]додекан-10-она // 2593144

Изобретение относится к области органической химии и представляет собой способ получения 1,9-дифенил-3,7-диазатрицикло[5.3.1.13,9]додекан-10-она, включающий конденсацию 1,3-дифенилпропан-2-она с 1,3,7,9,13,15,19,21-октаазапентацикло[19.3.1.13,719,13115,19]октакозаном либо с 1,3,7,9-тетраазатрицикло[5.5.1.13,9]тетрадеканом при нагревании в спирте в присутствии ледяной уксусной кислоты. Технический результат: разработан способ получения нового 1,9-дифенил-3,7-диазатрицикло[5.3.1.13,9]додекан-10-она.

Макроциклические ингибиторы киназы lrrk2 // 2622104

Изобретение относится к соединениям Формулы I, которые обладают свойствами ингибиторов киназы LRRK2 .В Формуле I A1 и А2 выбирают из С и N; где когда A1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой N; и где когда А2 представляет собой С, тогда A1 представляет собой N; R1 выбирают из -Н, -галогена, -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -(С=O)-R4 и -CN; где каждый из указанных C1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным -ОН; R2 выбирают из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанных C1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным -ОН, -O-C1-6алкилом или -NR13R14; R3 выбирают из -Н и -C1-6алкила; R4 представляет собой -NR17R18; R5 и R7, каждый, независимо выбирают из -Н и -C1-6алкила; где каждый из указанных C1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным -NR23R24; R6 выбирают из -SO2-C1-6алкила, -(С=O)-O-C1-6алкила, -(С=O)-C1-6алкила, -(С=O)-С2-6алкенила, -C1-6алкил-(С=O)-NR31R32, -SO2-C3-5циклоалкила, -(С=O)-С3-5циклоалкила, -(С=O)-NR31R32, -(С=O)-Het5, -(С=O)-Ar6, где каждый из указанных C1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -OC1-6алкила, -Het5, -NR25R26; R13, R14, R17, R18, R23, R24, R25, R26, R31 и R32, каждый, независимо выбирают из -Н и -C1-6алкила; X1 выбирают из -O-C1-6алкила-, -S-C1-6алкила-, -NR3-(C=O)-, -NR3-(С=O)-C1-6алкила, -(С=O)-NR3-С1-6алкила-, -NR3-C1-6алкила-, -C1-6алкил-NR3-C1-6алкила-; где каждый из указанных C1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным -C1-6алкилом; Х2 выбирают из -O-C1-6алкила-, -NR2-С1-6алкила-; В выбирают из -(C=O)-NR5-, -NR5-(С=O)-NR7-, -SO2-NR5-, -NR6-, -NR5-(С=O)-О-; Ar6 представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N; Het5 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, имеющий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О и N, где каждый гетероцикл является необязательно и независимо замещенным -C1-6алкилом; каждый из указанных -C1-6алкилов является необязательно замещенным галогеном; каждый Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 выбирают из С. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям, применению соединения, к фармацевтической композиции, к способам предотвращения и/или лечения неврологических расстройств. Технический результат: получены новые соединения Формулы I, обладающие свойствами ингибиторов киназы LRRK2. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 табл., 67 пр.