Способ получения 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата



Способ получения 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата
Способ получения 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата

 


Владельцы патента RU 2559314:

Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр "Агроветзащита" (RU)

Изобретение относится к способу получения 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата (мельдония) фармакопейной чистоты и стабильного при хранении. Предлагаемый способ получения мельдония может быть реализован в промышленности на фармацевтических предприятиях. Способ включает щелочной гидролиз эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата и электродиализную очистку органических продуктов, где гидролиз проводят в гетерофазной (несмешивающейся) системе водный раствор органических продуктов - водный раствор неорганических солей действием смеси фосфатов калия двух- и трехзамещенного при рН 12-13 и температуре 20-40°С, затем слои делят и раствор мельдония подвергают электродиализной очистке от остаточных количеств неорганических солей, после чего выделяют мельдоний известными методами. Выделяют мельдоний фармакопейной чистоты с высоким выходом. 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 16 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к органической химии и фармацевтике, а именно к новому улучшенному способу получения 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата, известного в медицине как кардиопротекторный препарат мельдоний. Способ включает щелочной гидролиз промышленно доступных солей 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метил(или этил)пропионата с последующей электродиализной очисткой водного раствора мельдония и выделением 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата кристаллизацией из алифатического спирта.

Уровень техники

Известно достаточно много методов щелочного гидролиза солей эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата и последующей очистки 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата. Сложность процесса заключается в том, что конечный продукт 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат (далее мельдоний) очень хорошо растворим в воде, что затрудняет очистку от неорганических солей.

Один из способов описан Еремеевым [US 4481218, опубл. 06.11.1984]. Гидролиз неорганических солей сложных эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата и очистка полученного мельдония осуществляются в данном способе на колонне с ионообменной смолой Амберлит IRA-400 в ОН-форме. Элюат упаривают и продукт кристаллизуют из этанола. Недостатком этого метода является очень низкая производительность процесса, крайне громоздкое, занимающее большие производственные площади оборудование. Кроме того, как показала практика, Амберлит IRA-400 и аналогичные по свойствам ионообменные смолы в условиях процесса неустойчивы и постепенно подвергаются деструкции, загрязняя продукт олигомерами. Мельдоний, содержащий следы продуктов деструкции ионообменных смол, не пригоден к использованию для приготовления инъекционных растворов, т.к. в этом случае стерилизующие мембраны быстро теряют проницаемость.

Известны способы гидролиза эфиров триметилгидразиний пропионата и их солей избытком щелочного агента. В заявке Йорге [WO 2008028514, опубл. 13.03.2008] эфир 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата гидролизуют действием едкого кали в спиртовой среде, избыток КОН и неорганические соли осаждают введением неорганического ангидрида, такого как CO2, SO2 и т.п. Недостатком способа является неудовлетворительная очистка продукта от неорганических солей, не отвечающая требованиям к фармакопейному продукту (не более 0,1% сульфатной золы и не более 0,01% бромидов). В патенте [RU 2404159, опубл. 20.11.2010] гидролиз проводят в концентрированном водном растворе 3-(2,2,2-триметилгидразиний) метилпропионата бромида избытком едкого кали при 30-40°С, полученную реакционную массу обрабатывают по сложной схеме фосфатами аммония и орто-фосфорной кислотой. Это позволяет вначале выделить неорганические соли, а затем полученный 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата фосфат переводят в желаемый продукт обработкой аммиаком в ИПСе и затем обработкой водой. Выход конечного продукта не превышает 75% от теории. Общим недостатком обоих методов является то, что в условиях избытка щелочи в гомогенной среде 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат интенсивно разлагается, выделяя токсичный триметиламин и обладающий сильным неприятным запахом (тухлой рыбы) триметиламин; продукты разложения окрашены и затрудняют очистку; в особенности это свойственно методу, указанному в [RU 2404159, опубл. 20.11.2010]. В обоих патентах предложен сложный многоступенчатый способ очистки и выделения продукта, что трудно реализовать в промышленных условиях.

Наиболее удобен в производстве метод, используемый на фирме Гриндекс включающий двухэтапный электродиализный процесс [http://www.mtlt.lt]. На первом этапе в трехтрактном мембранном пакете происходит гидролиз 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата бромида (или хлорида, или иодида) и очистка от большей части неорганических солей; на втором этапе водный раствор мельдония доочищают при помощи двухтрактного мембранного пакета, затем упаривают и готовый продукт кристаллизуют из этанола. Недостатками этого метода являются сложность установки, большое количество загрязненной воды с токсичными примесями, недостаточно высокий выход (выход по техническому милдронату 52-54%), т.к. часть исходного продукта, являющегося солью сильного основания, выводится на I этапе через мембраны вместе с неорганическими примесями.

Задачей данного изобретения является поиск более простого способа получения 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата фармакопейной чистоты.

Раскрытие изобретения

Неожиданно нами было обнаружено, что водные растворы 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата и водные растворы смесей фосфата калия двухзамещенного и трехзамещенного образуют в широком диапазоне концентраций несмешивающиеся жидкие фазы. Концентрация неорганических солей в растворе мельдония и концентрация мельдония в слое неорганических солей при установившемся равновесии мала. Указание на данное явление не удалось обнаружить в литературе. Водные растворы, содержащие любые концентрации мельдония и едких щелочей, а также других солей, за исключением фосфатов калия двухзамещенного и трехзамещенного, образуют гомогенные системы. Обнаружение указанного необычного и неожиданного явления позволило нам реализовать процесс щелочного гидролиза, в котором 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат изолируется от избытка щелочного агента, что позволяет полностью исключить его щелочную деструкцию (образование токсичного и обладающего сильным неприятным запахом триметиламина, образование окрашенных и полимерных примесей). После деления слоев более легкий верхний слой - раствор 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата, содержащий незначительное количество неорганических солей, доочищают на двухтрактной электродиализной установке и кристаллизуют из этанола или изопропанола, при этом получают продукт фармакопейного качества с практически количественным выходом - 99,3% (см. пример 1).

Для реализации процесса пригодна фактически любая соль эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата, мы приводим примеры для наиболее доступных - хлорида, бромида и метилсульфата.

Оптимальное значение рН, обеспечивающее быстрое проведение гидролиза, находится в интервале 12-13. Опытным путем установлено, что при рН менее 12 гидролиз сильно замедляется, а при рН больше 13 начинают происходить процессы деструкции гидразиновой структуры с выделением триметиламина и образованием окрашенных в желтый цвет неидентифицированных продуктов; в целевом продукте резко возрастает примесь β-аланина и примеси неидентифицированных веществ, в результате чего мельдоний перестает соответствовать требованиям к фармакопейному продукту. Поддержание необходимого рН не составляет труда, поскольку в водно-солевом слое образуется буферная система K2HPO4-K3PO4, жестко поддерживающая значение рН в интервале 12,5±0,5 при любой скорости введения едкого кали, в отличие от процесса по [RU 2404159, опубл. 20.11.2010], где поддержание оптимального значения рН в промышленных условиях чрезвычайно трудно.

Допустимый температурный интервал проведения процесса также узок (20-40°С), при температуре ниже 20°С гидролиз практически останавливается (см. пример 6), а при температуре выше 40°С начинаются процессы деструкции такие же, как и при превышении рН (см. пример 7). Следует отметить, что как установлено опытным путем, одновременное превышении рН и температуры ведет к небезопасному бурному разложению реакционной массы с выделением триметиламина.

Едкий кали в реакционную массу можно вводить как в виде водных растворов концентрации 10-50%, так и в сухом виде, в обоих случаях получается приемлемый результат. Едкий кали в сухом виде лучше вводить при условии поддержания температуры реакционной массы 20-30°С, это снижает вероятность местных перегревов при недостаточно интенсивном перемешивании.

Фосфат калия можно получать непосредственно в реакционной массе из орто-фосфорной кислоты и едкого кали (см. пример 1-9). В качестве источника фосфат-иона можно также использовать не только орто-фосфорную кислоту или фосфаты калия, но и дешевые и доступные фосфаты натрия или аммония, в т.ч. некоторые доступные виды отходов смежных производств (см. пример 11-14).

Оптимальное мольное соотношение эфир 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - фосфаты калия находится в интервале 1:1-3, в этих условиях обеспечивается удобная достаточная буферная емкость системы; соотношение эфир 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - вода наиболее удобно в интервале 1:10-100. Процесс с тем же успехом может быть реализован и вне указанных условий, однако появляются технологические и экономические недостатки, делающие нецелесообразным проведение процесса за оптимальными параметрами: большие объемы масс, увеличение затрат энергии на упарку, либо, напротив, излишняя вязкость продуктового слоя, при этом требующая дополнительной процедуры -разведения водой перед электродиализом.

Таким образом, обнаруженный неожиданный эффект образования гетерофазной системы (вода - фосфаты калия - мельдоний) и разработанный на основе этого явления технологический процесс позволяют получать мельдоний фармакопейной чистоты наиболее просто, с минимальным количеством отходов и максимально возможным выходом. В случае использования в качестве исходного реагента солей с нетоксичным анионом (хлориды, метилсудьфоны, сульфаты и т.п.) солевые отходы легко превратить в эффективные удобрения (см. пример 16). Поскольку вода регенерируется и используется в процессе повторно, так же как и спирт (среда кристаллизации), то разработанный процесс позволяет получать фармакопейный мельдоний экологически чистым способом, без образования неиспользуемых отходов, при этом сам продукт получается с практически количественным выходом.

Предлагаемый способ получения мельдония высокой чистоты может быть реализован в промышленности на фармацевтических предприятиях.

Осуществление изобретения

Пример 1

В эмалированный реактор с якорной мешалкой, снабженный термогильзой с термодатчиком, и промышленной системой для измерения значения рН в реакционных массах, загружают 37,5 кг (2,08 кг/моль) воды очищенной. При включенной мешалке и охлаждении через рубашку аппарата приливают 11,53 кг (0,1 кг/моль) 85%-ной ортофосфорной кислоты, продолжая охлаждение и перемешивание, порциями загружают 16,83 кг (0,3 кг/моль) едкого кали. Реакционную массу (далее р.м.) охлаждают до 35°С и порциями загружают 19,67 кг (0,1 кг/моль) 3-(2,2,2-триметилгидразиний) метилпропионата хлорида так, чтобы температура р.м. находилась в интервале 25-30°С, при необходимости массу подогревают. По мере прохождения гидролиза рН реакционной массы снижается, добавками небольших порций едкого кали (по 20-50 г) значение рН поддерживают на уровне 12,4-12,6. В течение процесса отбирают пробы реакционной массы и анализируют методом ВЭЖХ, при этом для остановки процесса в пробах их после отбора подкисляют ортофосфорной кислотой до нейтральной реакции.

Анализ показывает, что в выбранных условиях исходный эфир через 1 час полностью подвергается гидролизу. Р.м. охлаждают до 20°С, останавливают мешалку и дают выдержку в течение 1 часа. Затем слои делят, оставляя эмульсионный слой в реакторе для снижения потерь. Включают мешалку, добавкой ортофосфорной кислоты р.м. подкисляют до рН 8,0 и фильтруют от выпавших солей (фосфатов) на друк-фильтре; фильтрат собирают в реактор, снабженный мешалкой. Полученный водный раствор мельдония имеет чуть желтоватый цвет, содержание сухого остатка (высушивание при 105°С) 48,2%. К полученному раствору добавляют воду до содержания сухого остатка 10,2% и передают на электродиализную очистку на двухтрактной установке тип УОЛЭМУ производства ЗАО «Мембранные технологии» (электромембранный аппарат ЛЭМА) [http://www.mtlt.lt].

Аппарат снабжен проточными датчиками значений рН и кондуктометрическим датчиком в рабочем тракте. Процесс ведут в циркуляционном режиме до достижения минимальной электропроводности раствора. После этого отбирают пробу и определяют содержание бромид-ионов, которых должно быть в растворе не более 0,001% (нефелометрический метод анализа). рН раствора должен быть в диапазоне 7,5±0,5.

Очищенный раствор упаривают на роторно-пленочном испарителе (РПИ) при вакууме 10-15 Торр и температуре в бане в конце упарки 105°С. Для предотвращения образования корочки и стабилизации кипения в колбу при отгонке помещают 1-3 фторопластовых эллипсоида размерами (50*100 мм). Тип установки для упарки BuchiRotovapor-250.

Образовавшийся белый порошок охлаждают до 55-60°С и при помощи вакуума загружают 20,2 л этилового спирта пищевого (с содержанием 96,0% основного вещества). Р.м. перемешивают при 60-65°С до полного растворения осадка, затем полученный раствор мельдония передают в кристаллизатор. В колбу РПИ загружают 5 л этилового спирта, перемешивают 15 минут в тех же условиях, затем передают в кристаллизатор. Объединенные растворы при интенсивном перемешивании медленно охлаждают до 20-25°С, затем до минус 5°С и выдерживают в этих условиях в течение 2 часов. После этого суспензию фильтруют на нутч-фильтре, промывают 5 л охлажденного до минус 5°С этанола и сушат в вакуумном шкафу при температуре 30±5°С и вакууме 10-15 Торр до остаточной концентрации этанола менее 0,5%. Получают 18,10 кг (0,0993 кг/моль) мельдония, выход 99,3% от теории.

Параметры полученного продукта следующие:

1. Описание - белый крупнокристаллический порошок со слабым запахом, гигроскопичен;

2. Температура плавления 85,5-86,0°С;

3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

5. рН 10%-ного водного раствора 7,85;

6. Посторонние примеси ВЭЖХ:

- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата хлорида -менее 0,01%;

- содержание β-аланина - менее 0,01%;

- содержание суммы примесей - 0,05%;

- хлориды - не определяются;

- сульфаты - не определяются;

7. Сульфатная зола - 0,02%;

8. Тяжелые металлы - менее 0,001%;

9. Содержание солей меди - менее 0,001% (атомно-эмиссионный метод)

10. Содержание солей никеля - менее 0,001% (атомно-эмиссионный метод);

11. Содержание фосфат-иона - 0,02%;

12. Вода (по Фишеру) - 20,61%;

13. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,9%;

14. Результаты элементного анализа:

С O N Н
Вычислено, % 39,59 35,12 15,35 9,96
Получено, % 39,42 35,21 15,39 9,98

Пример 2 (рН процесса 11,5-12,0)

Синтез проводят аналогично примеру 1, но значение рН поддерживают на уровне 11,5-12,0. Процесс полного гидролиза занял 3,8 часа, в остальном отличия отсутствовали. Получено 17,88 кг (0,0981 кг/моль) мельдония, выход 98,1% от теории.

Параметры полученного продукта следующие:

1. Описание - белый крупнокристаллический порошок со слабым характерным запахом;

2. Температура плавления 85,0-85,5°С;

3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

5. рН 10%-ного водного раствора 8,10;

6. Посторонние примеси ВЭЖХ:

- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата хлорида - менее 0,2%;

- содержание β-аланина - менее 0,01%;

- содержание суммы примесей - 0,45%;

7. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,8%;

8. Результаты элементного анализа:

С O N Н
Вычислено, % 39,55 35,12 15,35 9,96
Получено, % 39,45 35,09 15,31 10,11

Пример 3. (рН процесса 12,5-13,0)

Синтез проводят аналогично примеру 1, но рН поддерживают в интервале 12,5-13,0. Гидролиз полностью прошел за 1 час, в процессе гидролиза появилось легкое желтое окрашивание р.м. и ощущался «рыбный» запах (запах триметиламина). В процессе электродиализной очистки масса обесцветилась. В результате опыта получено 16,99 кг (0,09324 кг/моль) мельдония, выход 93,2% от теории.

1. Описание - белый крупнокристаллический порошок с характерным слабовыраженным запахом;

2. Температура плавления 85,5-86,5°С;

3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - на уровне эталона I;

4. Цветность 20%-ного раствора в воде - на уровне эталона B9;

5. рН 10%-ного водного раствора 7,55;

6. Посторонние примеси ВЭЖХ:

- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата хлорида - не обнаруживается;

- содержание β-аланина - менее 0,11%;

- содержание суммы примесей - 0,41%;

7. Вода (по Фишеру) - 20,51%;

8. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,6%.

Пример 4 (рН процесса 10,5-11,0)

Синтез проводят аналогично примеру 1, но рН поддерживают на уровне 10,5-11,0. Через 24 часа в реакционной массе определяются равные концентрации мельдония и исходного эфира. Продукт не выделяют.

Пример 5 (рН процесса 13,5-14,0)

Опыт проводят аналогично примеру 1, но значение рН поддерживают на уровне 13,5-14,0. Процесс сопровождается интенсивным выделением триметиламина, а масса становится лимонно-желтой, при этом исходный эфир в реакционной массе через 30 минут не обнаруживается. В результате опыта получают 15,10 кг (0,08287 кг/моль) мельдония, выход 82,87% от теории.

Параметры продукта следующие:

1. Описание - белый с незначительным желтоватым оттенком крупнокристаллический гигроскопичный порошок со слабым «рыбным» (триметиламин) запахом;

2. Температура плавления 80,0-84,5°С;

3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - на уровне эталона I;

4. Цветность 20%-ного раствора в воде - на уровне эталона B6;

5. рН 10%-ного водного раствора 7,25;

6. Посторонние примеси ВЭЖХ:

- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата хлорида - не определяется;

- содержание β-аланина - 2,1%;

- содержание суммы примесей - 5,6%.

Таким образом, при проведении гидролиза при более высоком значении рН получен продукт неудовлетворительного качества по примесям, tпл, цветности, описания, рН и с более низким выходом, нежели при проведении процесса в оптимальных условиях.

Пример 6 (температура процесса 10-15°С)

Опыт проводят аналогично примеру 1, но при температуре 10-15°С, поддерживая рН 12,4-12,6. Через 24 часа гидролиза в массе имеется 78% исходного реагента от первоначально загруженного. Ввиду очевидности результата через 30 часов температура массы внешним подогревом доведена до 35°С; через 30 минут в этих условиях гидролиз завершен. Далее опыт проводили аналогично опыту 1. В результате получено 17,98 кг (0,09867 кг/моль) мельдония, выход 98,67% от теории. Параметры продукта следующие:

1. Описание - белый крупнокристаллический со слабым запахом, гигроскопичен;

2. Температура плавления 86,0-86,5°С;

3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

5. рН 10%-ного водного раствора 7,90;

6. Посторонние примеси ВЭЖХ:

- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата хлорида - не обнаружен;

- содержание β-аланина - не обнаружен;

- содержание суммы примесей - 0,05%;

7. Вода (по Фишеру) - 20,80%;

8. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 100,3%;

9. Содержание сульфатной золы - отс.

Пример 7 (температура процесса 45-55°С)

Опыт проводят аналогично опыту 1, но температуру гидролиза поддерживают на уровне 45-55°С, при рН 12,5-13,0. Процесс сопровождается окрашиванием реакционной массы и выделением аминов (триметиламина), гидролиз через 30 минут полностью завершается. В результате опыта получают 16,98 кг крупнокристаллического продукта, или 0,09318 кг/моль, что соответствует выходу 93,18% от теории. Параметры полученного продукта следующие:

1. Описание - белый с едва заметным желтоватым оттенком крупнокристаллический порошок с небольшим «рыбным» (триметиламин) запахом;

2. Температура плавления 80,0-82,5°С;

3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - на уровне эталона I;

4. Цветность 20%-ного раствора в воде - на уровне эталона В6;

5. рН 10%-ного водного раствора 7,30;

6. Посторонние примеси ВЭЖХ:

- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата - не обнаружен;

- содержание β-аланина - 1,8%;

- содержание суммы примесей - 4,11%.

Таким образом, проведение гидролиза при более высокой температуре сопровождается образованием побочных продуктов и снижает качество полученного мельдония.

Пример 8 (соотношение эфир: фосфаты: вода=1:1:10)

В эмалированный реактор Р-1 объемом 1,0 м3, снабженный якорной мешалкой, термогильзой с термодатчиком и промышленной системой для измерения значения рН в реакционных массах, загружают 180 кг (10 кг/моль) воды очищенной. При включенной мешалке загружают 250,7 кг (241,15 кг 100%; 1 кг/моль) 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата бромида техн., с содержанием 96,2% основного вещества. Затем при перемешивании загружают 115,3 кг (1 кг/моль) 85%-ной ортофосфорной кислоты. В рубашку реактора подают хладоагент и при помощи шнекового дозатора загружают едкий кали так, чтобы температура массы не превышала 25°С, а значение рН достигло уровня 12,4-12,6. При достижении указанного уровня рН охлаждение реактора прекращают, и проводят процесс при 25-30°С, поддерживая значение рН добавками едкого кали. Через 30 минут отбирают пробу и анализируют р.м. методом ВЭЖХ; исходный реагент - 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата бромид не обнаруживается. Р.м. подогревают до 35-40°С, останавливают мешалку и дают выдержку в течение 1 часа, затем делят слои. Нижний водно-солевой слой отделяют в промежуточную емкость, где после выдержки в течение 3 часов выделяют дополнительно небольшое количество раствора мельдония.

Верхний концентрированный раствор мельдония при перемешивании сливают в эмалированный реактор Р-2 объемом 2 м3, в который предварительно загружают 1 м3 воды очищенной. Реактор Р-1 промывают 460 л воды очищенной, которую также передают в реактор Р-2. Раствор мельдония в реакторе Р-2 подкисляют ортофосфорной кислотой до рН 8 и фильтруют через друк-фильтр с фильтрующей тканью и угольным картриджем в рабочую емкость электродиализной установки. Полученный раствор мельдония подвергают электродиализной очистке на установке ЭМОУ-2 (электромембранный аппарат ЭМА-30/2) [см. http://www.mtlt.lt].

Установка снабжена проточными датчиками значений рН, электропроводности, температуры, с ионселективными электродами на Br- и Cl- (измерительная система ConsortC3040, Бельгия). Процесс электродиализной очистки проводят в циркуляционном режиме до достижения минимальной электропроводности раствора, при этом концентрация бромид-ионов становится менее 0,001%; рН очищаемого раствора 7,5-7,8.

Очищенный от неорганических примесей водный раствор мельдония при помощи обратноосмотической установки концентрируют до содержания мельдония 35,5%; затем подвергают упарке на РПИ под вакуумом. В результате упарки получают раствор мельдония с содержанием воды 30%, который в горячем состоянии передают в кристаллизатор с 700 л изопропанола, при работающей мешалке. Полученную суспензию охлаждают при перемешивании до минус 5°С, проверяют содержание воды по Фишеру, которое должно быть в пределах 4-5% (при меньшем количестве добавляют воду, при большем - абсолютный изопропанол). Полученную суспензию фильтруют на друк-фильтре с перемещаемой мешалкой и механической выгрузкой, промывают осадок 50 л охлажденного изопропанола и сушат в вакуумной гребковой сушилке, под вакуумом 10-15 мм Hg и при температуре 30-35°С. Получают в результате синтеза 170,0 кг (0,9329 кг/моль) мельдония, выход 93,3% от теории. Параметры полученного продукта:

1. Описание - белый мелкокристаллический порошок со слабым запахом изопропанола, гигроскопичен;

2. Температура плавления 85,0-86,0°С;

3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

5. рН 10%-ного водного раствора 7,90;

6. Остаточные растворители методом ГЖХ - изопропанол 0,02%;

7. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:

- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата - менее 0,01%;

- содержание β-аланина - 0,02%;

- содержание суммы примесей - 0,06%;

8. Бромиды менее 0,01%;

9. Сульфаты менее 0,01%;

10. Сульфатная зола 0,03%;

11. Тяжелые металлы менее 0,001%;

12. Содержание солей меди атомно-эмиссионным методом - менее 0,0005%;

13. Содержание солей никеля методом атомно-эмиссионной спектроскопии - менее 0,001%;

14. Содержание фосфат-иона СФ-методом - 0,005%;

15. Вода (по Фишеру) - 19,5%;

16. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,8%.

Пример 9 (соотношение эфир: фосфаты: вода=1:3:100)

В эмалированный реактор Р-1 объемом 3,0 м3, снабженный якорной мешалкой, термогильзой с термодатчиком и промышленной системой для измерения значения рН в реакционных массах, загружают 1,8 м3 (100 кг/моль) воды очищенной. При включенной мешалке загружают 250,7 кг (241,15 кг 100%; 1 кг/моль) 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата бромида техн., с содержанием 96,2% основного вещества. Затем при перемешивании загружают 346 кг (3 кг/моль) 85%-ной ортофосфорной кислоты. В рубашку реактора подают хладагент и при помощи шнекового дозатора загружают едкий кали так, чтобы температура массы не превышала 25°С, а значение рН достигло уровня 12,4-12,6. При достижении указанного уровня рН охлаждение реактора прекращают и проводят процесс при 25-30°С, поддерживая значение рН добавками едкого кали. Р.м. подогревают до 35-40°С, останавливают мешалку и дают выдержку в течение 0,5 часа, затем делят слои. Нижний водно-солевой слой отделяют в промежуточную емкость, где после выдержки в течение 3 часов выделяют дополнительно небольшое количество раствора мельдония.

Верхний концентрированный раствор мельдония при перемешивании сливают в эмалированный реактор Р-2 объемом 2 м3, в который предварительно загружают 1 м3 воды очищенной. Реактор Р-1 промывают 460 л воды очищенной, которую также передают в реактор Р-2. Раствор мельдония в реакторе Р-2 подкисляют ортофосфорной кислотой до рН 8 и фильтруют через друк-фильтр с фильтрующей тканью и угольным картриджем в рабочую емкость электродиализной установки. Полученный раствор мельдония подвергают электродиализной очистке на установке ЭМОУ-2 (электромембранный аппарат ЭМА-30/2) [см. http://www.mtlt.lt].

Установка снабжена проточными датчиками значений рН, электропроводности, температуры, с ионселективными электродами на Br- и Cl- (измерительная система ConsortC3040, Бельгия). Процесс электродиализной очистки проводят в циркуляционном режиме до достижения минимальной электропроводности раствора, при этом концентрация бромид-ионов становится менее 0,001%; рН очищаемого раствора 7,5-7,8.

Очищенный от неорганических примесей водный раствор мельдония при помощи обратноосмотической установки концентрируют до содержания мельдония 35,5%; затем подвергают упарке на РПИ под вакуумом. В результате упарки получают раствор мельдония с содержанием воды 30%, который в горячем состоянии передают в кристаллизатор с 700 л изопропанола, при работающей мешалке. Полученную суспензию охлаждают при перемешивании до минус 5°С, проверяют содержание воды по Фишеру, которое должно быть в пределах 4-5% (при меньшем количестве добавляют воду, при большем - абсолютный изопропанол). Полученную суспензию фильтруют на друк-фильтре с перемещаемой мешалкой и механической выгрузкой, промывают осадок 50 л охлажденного изопропанола и сушат в вакуумной гребковой сушилке, под вакуумом 10-15 мм Hg и при температуре 30-35°С. Получают в результате синтеза 168,8 кг (0,9263 кг/моль) мельдония, выход 92,6% от теории.

Параметры полученного продукта:

1. Описание - белый мелкокристаллический порошок со слабым запахом изопропанола, гигроскопичен;

2. Температура плавления 85,5-86,5°С;

3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

5. рН 10%-ного водного раствора 7,80;

6. Остаточные растворители методом ГЖХ - изопропанол 0,05%;

7. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:

- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата - менее 0,02%;

- содержание β-аланина - 0,01%;

- содержание суммы примесей - 0,04%;

8. Бромиды менее 0,01%;

9. Сульфаты менее 0,01%;

10. Сульфатная зола 0,02%;

11. Тяжелые металлы менее 0,001%;

12. Содержание солей меди атомно-эмиссионным методом - менее 0,0008%;

13. Содержание солей никеля методом атомно-эмиссионной спектроскопии - менее 0,0009%;

14. Содержание фосфат-иона СФ-методом - 0,01%;

15. Вода (по Фишеру) 20,1%;

16. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 98,9%.

Пример 10 (соотношение эфир: фосфаты: вода=1:1:10)

Опыт проводят на промышленной установке, конструктивно близкой к описанной в примере 9. В качестве исходного сырья используют 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфат, получаемый по следующей схеме:

1. Метиловый эфир акриловый кислоты конденсируют с несимметричным диметилгидразином;

2. Полученный 3-(2,2-диметилгидразиний)метилпропионат алкилируют диметилсульфатом в среде изопропанола при 20-30°С, полученный 3-(2,2,2-триметилгидразиний) метилпропионата метилсульфат кристаллизуют, фильтруют на центрифуге и далее используют в виде пасты, учитывая содержание основного вещества, которое определяют методом ВЭЖХ.

В эмалированный реактор Р-1 объемом 1,6 м3, снабженный якорной мешалкой, термогильзой с термодатчиком, промышленной системой для контроля рН в реакционной массе, системой эжекции (отсоса) абгазов с системой скрубберов, орошаемых 5% раствором серной кислоты, загружают 360 кг (20 кг/моль) воды очищенной. При включенной мешалке в реактор загружают 628,93 кг (544,66 кг 100%, 2 кг/моль) пасты 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфата с содержанием основного вещества 86,6%. При перемешивании в р.м. загружают 282 кг (272,19 кг 100%, 2 кг/моль) техн. фосфата калия однозамещенного с содержанием 96,5%.

В н/ст реактор объемом 0,5 м3 с мешалкой и рубашкой для охлаждения, снабженный термогильзой с датчиком температуры, загружают 255 кг воды очищенной, и при включенной мешалке и охлаждении порциями загружают 350 кг (302,75 кг 100%, 5,36 кг/моль) едкого кали с содержанием 86,5%. Полученный раствор охлаждают при перемешивании до 25-30°С, получают раствор с содержанием 50% едкого кали и плотностью 1,51 г/см3.

50% раствор едкого кали медленно подают при помощи дозирующего насоса в реактор Р-1 так, чтобы температура не превышала 40°С, а значение рН величины 13. После достижения рабочего значения рН в интервале 12-13 дают выдержку при перемешивании, по необходимости добавляя щелочь для поддержания рН в заданном интервале, и определяют концентрацию исходного реагента методом ВЭЖХ. Через 1 час выдержки реакция прошла, исходный реагент не обнаруживается. Мешалку останавливают, через 1 час делят слои, нижний слой (раствор неорганических солей) сливают в сборник С6-3. Верхний слой (раствор мельдония) нейтрализуют фосфорной кислотой до рН 8 и сливают через друк-фильтр в эмалированный реактор Р-4 объемом 5 м3, добавляют воду очищенную до содержания сухого остатка 10,0% (~3,5 м3). Реактор Р-4 является рабочей емкостью электродиализной установки по примеру 9.

Раствор мельдония очищают на электродиализной установке до достижения минимума электропроводности, содержание неорганических солей менее 0,001%.

Очищенный раствор концентрируют при помощи обратноосмотической установки до концентрации 50% по мельдонию. Полученный концентрат передают на шнековый роторно-пленочный испаритель, обогреваемый паром, упарку проводят под вакуумом 12 мм Hg. Получаемый при упарке порошок непосредственно выгружается в реактор Р-6, объемом 1,6 м3, с охлажденным до минус 10°С изопропанолом, объем изопропанола 1,2 м3. После упарки всего раствора мельдония в реактор Р-6 добавляют воду очищенную до содержания воды (по Фишеру) 5%; суспензию охлаждают до минус 10°С и фильтруют на друк-фильтре с перемещаемой мешалкой и механической выгрузкой; мешалка друк-фильтра при фильтрации находится в верхнем положении. Осадок промывают 100 л охлажденного изопропанола, отжимают до прекращения стока маточного раствора, выгружают и передают в вакуумную скребковую сушилку. Сушку проводят при вакууме 10 мм Hg и температуре 25°С в рубашке сушилки. Получают в результате синтеза 365 кг (355,3 кг 100%, 1,95 кг/моль) мельдония, выход 97,49% от теории.

Параметры полученного продукта:

1. Описание - белый мелкокристаллический порошок с едва ощутимым запахом изопропанола, гигроскопичен;

2. Температура плавления 85,0-85,5°С;

3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

5. рН 10%-ного водного раствора 7,90;

6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:

-содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфата - не обнаружен (менее 0,001%);

- содержание β-аланина - 0,02%;

- содержание суммы примесей (методом нормализации) - 0,08%;

7. Сульфаты менее 0,02%;

8. Сульфатная зола 0,05%;

9. Содержание солей меди атомно-эмиссионным методом (индуктивно связанная плазма) - менее 0,0001%;

10. Содержание солей никеля методом атомно-эмиссионной спектроскопии - менее 0,0001%;

11. Содержание фосфат-иона СФ-методом - 0,01%;

12. Вода (по Фишеру) 19,9%;

13. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,8%;

14. Содержание изопропанола методом ГЖХ - 0,02%.

Полученный продукт фасуют в двойные п/э пакеты по 5 кг, запаивают и фасуют по 4 упаковки в крафт-мешки. В указанной упаковке продукт хранят в течение 3-х лет в обычных условиях; после 3-х лет параметры продукта следующие:

1. Описание - белый мелкокристаллический порошок без ощутимого запаха, гигроскопичен, частично слежался, но образовавшиеся комки легко разминаются руками;

2. Температура плавления 85,5-86,0°С;

3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

5. рН 10%-ного водного раствора 7,85;

6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:

- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфата - не обнаружен;

- содержание β-аланина - 0,02%;

- содержание суммы примесей (методом нормализации) - 0,09%;

7. Сульфаты менее 0,02%;

8. Сульфатная зола 0,05%;

9. Содержание фосфат-иона СФ-методом - 0,01%;

10. Вода (по Фишеру) 19,9%;

11. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,8%;

12. Содержание изопропанола методом ГЖХ - 0,01%.

Таким образом, полученный мельдоний при хранении в обычных условиях в течение 3-х лет практически не изменил параметров и соответствует требованиям к фармакопейному продукту.

Солевой слой (раствор неорганических солей), полученный при гидролизе, а также отработанные вспомогательные растворы с электродиализной системы передают на упарку, после упарки на шнековом роторно-пленочном испарителе получают сыпучий порошок с характерным запахом серого цвета, пригодный к использованию в качестве фосфорно-калийного удобрения и имеющий следующие параметры:

1. Содержание калия в пересчете на K2O 46,98%;

2. Содержание фосфатов в пересчете на P2O5 23,7%;

3. Содержание сульфатов 34,3%;

4. Содержание влаги методом Карла-Фишера 3,6%;

5. рН 10% водного раствора 8,1%.

Полученное в результате опыта количество соли, пригодной для использования в качестве удобрения, - 660 кг.

Пример 11 (10%-ный раствор едкого кали)

Опыт проводят на промышленной установке, конструктивно близкой к описанной в примере 9. В качестве исходного сырья используют 3-(2,2,2-триметилгидразиний)этилпропионата метилсульфат, получаемый по следующей схеме:

1. Этиловый эфир акриловой кислоты конденсируют с несимметричным диметилгидразином;

2. Полученный 3-(2,2-диметилгидразиний)этилпропионат алкилируют диметилсульфатом в среде изопропанола при 20-30°С, полученный 3-(2,2,2-триметилгидразиний)этилпропионата метилсульфат кристаллизуют, фильтруют на центрифуге и далее используют в виде пасты, учитывая содержание основного вещества, которое определяют методом ВЭЖХ.

В эмалированный реактор Р-1 объемом 1,6 м3, снабженный якорной мешалкой, термогильзой с термодатчиком, промышленной системой для контроля рН в реакционной массе, системой эжекции абгазов с системой скрубберов, орошаемых 5% раствором серной кислоты, загружают 360 кг (20 кг/моль) воды очищенной. При включенной мешалке в реактор загружают 336 кг (286,36 кг 100%, 1 кг/моль) пасты 3-(2,2,2-триметилгидразиний)этилпропионата метилсульфата с содержанием основного вещества 85,2%. При перемешивании в массу загружают 169,3 кг (156,11 кг 100%, 1 кг/моль) техн. фосфата натрия однозамещенного дигидрата, с содержанием 92,2%.

В н/ст реактор объемом 1,6 м3 с мешалкой и рубашкой для охлаждения, снабженный термогильзой с датчиком температуры, загружают 1335 кг воды очищенной, и при включенной мешалке и охлаждении порциями загружают 175 кг (151,4 кг 100%, 2,68 кг/моль) едкого кали с содержанием 86,5%. Полученный раствор охлаждают при перемешивании до 25-30°С, получают раствор с содержанием 10% едкого кали и плотностью 1,09 г/см3.

10%-ный раствор едкого кали медленно подают при помощи дозирующего насоса в реактор Р-1 так, чтобы температура не превышала 40°С, а значение рН величины 13. После достижения рабочего значения рН в интервале 12-13 дают выдержку при перемешивании, по необходимости добавляя щелочь для поддержания рН в заданном интервале, и определяют концентрацию исходного реагента методом ВЭЖХ. Через 1 час выдержки реакция прошла, исходный реагент не обнаруживается. Мешалку останавливают, через 1 час делят слои, нижний слой (раствор неорганических солей) сливают в сборник С6-3. Верхний слой (раствор мельдония) нейтрализуют фосфорной кислотой до рН8, фильтруют через друк-фильтр в эмалированный реактор Р-4 объемом 5 м3 и добавляют воду очищенную до содержания сухого остатка 10,0% (~400 л). Реактор Р-4 является рабочей емкостью электродиализной установки по примеру 9.

Раствор мельдония очищают на электродиализной установке до достижения минимума электропроводности, содержание неорганических солей менее 0,001%.

Очищенный раствор концентрируют при помощи обратноосмотической установки до концентрации 50% по мельдонию. Полученный концентрат передают на шнековый роторно-пленочный испаритель, обогреваемый паром, упарку проводят под вакуумом 12 мм Hg. Получаемый при упарке порошок непосредственно выгружается в реактор Р-6, объемом 1,6 м3 с охлажденным до минус 10°С изопропанолом, объем изопропанола 600 л. После упарки всего раствора мельдония в реактор Р-6 добавляют воду очищенную до содержания воды (по Фишеру) 5%; суспензию охлаждают до -10°С и фильтруют на друк-фильтре с перемещаемой мешалкой и механической выгрузкой; мешалка друк-фильтра при фильтрации находится в верхнем положении. Осадок промывают 100 л охлажденного изопропанола, отжимают до прекращения стока маточного раствора, выгружают и передают в вакуумную скребковую сушилку. Сушку проводят при вакууме 10 мм Hg и температуре 25°С в рубашке сушилки. Получают в результате синтеза 176,7 кг (176,57 кг 100%, 0,969 кг/моль) мельдония, выход 96,9% от теории.

Параметры полученного продукта:

1. Описание - белый мелкокристаллический порошок с едва ощутимым запахом, гигроскопичен;

2. Температура плавления 85,5-86,0°С;

3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

5. рН 10%-ного водного раствора 7,89;

6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:

- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)этилпропионата метилсульфата - не обнаружен (менее 0,001%);

- содержание β-аланина - 0,03%;

- содержание суммы примесей (методом нормализации) - 0,09%;

7. Сульфаты менее 0,01%;

8. Сульфатная зола 0,02%;

9. Содержание солей меди атомно-эмиссионным методом (индуктивно связанная плазма) - менее 0,0001%;

10. Содержание солей никеля методом атомно-эмиссионной спектроскопии - менее 0,0001%;

11. Содержание фосфат-иона СФ-методом - 0,015%;

12. Вода (по Фишеру) 20,1%;

13. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,9%;

14. Содержание изопропанола методом ГЖХ - 0,08%.

Полученный продукт фасуют в двойные п/э пакеты по 5 кг, запаивают и фасуют по 4 упаковки в крафт-мешки. В указанной упаковке продукт хранят в течение 3-х лет в обычных условиях; после 3-х лет параметры продукта следующие:

1. Описание - белый мелкокристаллический порошок без ощутимого запаха, гигроскопичен, частично слежался, но образовавшиеся комки легко разминаются руками;

2. Температура плавления 85,5-86,0°С;

3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

5. рН 10%-ного водного раствора 7,90;

6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:

- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)этилпропионата метилсульфата - не обнаружен;

- содержание β-аланина - 0,01%;

- содержание суммы примесей (методом нормализации) - 0,09%;

7. Сульфаты менее 0,01%;

8. Сульфатная зола 0,02%;

9. Содержание фосфат-иона СФ-методом - 0,015%;

10. Вода (по Фишеру) 20,0%;

11. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,9%;

12. Содержание изопропанола методом ГЖХ - 0,05%.

Таким образом, полученный мельдоний при хранении в обычных условиях в течение 3-х лет практически не изменил параметров и соответствует требованиям к фармакопейному продукту.

Солевой слой (раствор неорганических солей), полученный при гидролизе, а также отработанные вспомогательные растворы с электродиализной системы передают на упарку, после упарки на шнековом роторно-пленочном испарителе получают сыпучий порошок с характерным запахом серого цвета, пригодный к использованию в качестве фосфорно-калийного удобрения и имеющий следующие параметры:

1. Содержание калия в пересчете на K2O 41,2%;

2. Содержание фосфатов в пересчете на P2O5 26,7%;

3. Содержание сульфатов 31,5%;

4. Содержание влаги методом Карла-Фишера 0,8%;

5. рН 10% водного раствора 8,9%.

Полученное в результате опыта количество соли, пригодной для использования в качестве удобрения - 306 кг.

Пример 12 (50% раствор едкого кали)

Опыт проводят аналогично примеру 10, используя в качестве исходного сырья технический 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфат, а в качестве источника фосфат-иона - технический фосфат аммония двухзамещенный, известный под названием «аммофос» и широко применяемый в сельском хозяйстве в качестве удобрения.

В эмалированный реактор Р-1 объемом 1,6 м3, снабженный якорной мешалкой, термогильзой с термодатчиком, промышленной системой для контроля рН в реакционной массе, системой эжекции абгазов с системой скрубберов, орошаемых 5% раствором серной кислоты, загружают 360 кг (20 кг/моль) воды очищенной. При включенной мешалке в реактор загружают 628,93 кг (544,66 кг 100%, 2 кг/моль) пасты 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфата с содержанием основного вещества 86,6%. При перемешивании в массу загружают 280 кг (264,12 кг 100%, 2 кг/моль) техн. фосфата аммония двухзамещенного с содержанием 94,3%.

В н/ст реактор объемом 0,5 м3 с мешалкой и рубашкой для охлаждения, снабженный термогильзой с датчиком температуры, загружают 255 кг воды очищенной, и при включенной мешалке и охлаждении порциями загружают 350 кг (302,75 кг 100%, 5,36 кг/моль) едкого кали с содержанием 86,5%. Полученный раствор охлаждают при перемешивании до 25-30°С, получают раствор с содержанием 50% едкого кали и плотностью 1,51 г/см3.

Включают систему эжекции и насосы, подающие на скрубберы 5% раствор серной кислоты. Раствор щелочи медленно подают при помощи дозирующего насоса в реактор Р-1 так, чтобы температура не превышала 40°С, а значение рН величины 13. При этом интенсивно выделяется аммиак, улавливаемый системой эжекции и скрубберами. После достижения рабочего значения рН в интервале 12-13 дают выдержку при перемешивании, по необходимости добавляя щелочь для поддержания рН в заданном интервале, и определяют концентрацию исходного реагента методом ВЭЖХ. Через 1 час выдержки реакция прошла, исходный реагент- 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфат не обнаруживается. Мешалку останавливают, дают выдержку в течение 1 часа и затем делят слои; нижний слой (раствор неорганических солей) сливают в сборник С6-3. Верхний слой (раствор мельдония) нейтрализуют фосфорной кислотой до рН8, фильтруют через друк-фильтр в эмалированный реактор Р-4 объемом 5 м3 и добавляют воду очищенную до содержания сухого остатка 10,0% (~3,5 м3). Реактор Р-4 является рабочей емкостью электродиализной установки по примеру 9.

Раствор мельдония очищают на электродиализной установке до достижения минимума электропроводности, содержание неорганических солей менее 0,001%.

Очищенный раствор концентрируют при помощи обратноосмотической установки до концентрации 50% по мельдонию. Полученный концентрат передают на шнековый роторно-пленочный испаритель, обогреваемый паром, упарку ведут под вакуумом 12 мм Hg. Получаемый при упарке порошок непосредственно выгружается в реактор Р-6, объемом 1,6 м3 с охлажденным до минус 10°С изопропанолом, объем изопропанола 1,2 м3. После упарки всего раствора мельдония в реактор Р-6 добавляют воду очищенную до содержания воды (по Фишеру) 5%; суспензию охлаждают до минус 10°С и фильтруют на друк-фильтре с перемещаемой мешалкой и механической выгрузкой; мешалка друк-фильтра при фильтрации находится в верхнем положении. Осадок промывают 100 л охлажденного изопропанола, отжимают до прекращения стока маточного раствора, выгружают и передают в вакуумную скребковую сушилку. Сушку проводят при вакууме 10 мм Hg и температуре 25°С в рубашке сушилки. Получают в результате синтеза 351 кг (350 кг 100%, 1,92 кг/моль) мельдония, выход 96,0% от теории.

Параметры полученного продукта:

1. Описание - белый мелкокристаллический порошок с едва ощутимым запахом изопропанола, гигроскопичен;

2. Температура плавления 85,5-86,5°С;

3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

5. рН 10%-ного водного раствора 7,75;

6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:

- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфата - не обнаружен (менее 0,001%);

- содержание β-аланина - 0,01%;

- содержание суммы примесей (методом нормализации) - 0,07%;

7. Сульфаты менее 0,01%;

8. Сульфатная зола 0,08%;

9. Содержание солей меди атомно-эмиссионным методом (индуктивно связанная плазма) - менее 0,0001%;

10. Содержание солей никеля методом атомно-эмиссионной спектроскопии - менее 0,0001%;

11. Содержание фосфат-иона СФ-методом - 0,02%;

12. Вода (по Фишеру) 20,5%;

13. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,7%;

14. Содержание изопропанола методом ГЖХ - 0,05%.

Полученный продукт фасуют в двойные п/э пакеты по 5 кг, запаивают и фасуют по 4 упаковки в крафт-мешки. В указанной упаковке продукт хранят в течение 3-х лет в обычных условиях; после 3-х лет параметры продукта следующие:

1. Описание - белый мелкокристаллический порошок без ощутимого запаха, гигроскопичен, частично слежался, но образовавшиеся комки легко разминаются руками;

2. Температура плавления 85,5-86,5°С;

3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

5. рН 10%-ного водного раствора 7,80;

6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:

- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфата - не обнаружен;

- содержание β-аланина - 0,01%;

- содержание суммы примесей (методом нормализации) - 0,07%;

7. Сульфаты менее 0,01%;

8. Сульфатная зола 0,08%;

9. Содержание фосфат-иона СФ-методом - 0,02%;

10. Вода (по Фишеру) 20,1%;

11. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,7%;

12. Содержание изопропанола методом ГЖХ - 0,04%.

Таким образом, полученный мельдоний при хранении в обычных условиях в течение 3-х лет практически не изменил параметров и соответствует требованиям к фармакопейному продукту.

Солевой слой (раствор неорганических солей), полученный при гидролизе, а также отработанные вспомогательные растворы с электродиализной системы и поглотительный раствор из скрубберов смешивают в реакторе, передают на упарку, после упарки на шнековом роторно-пленочном испарителе получают сыпучий порошок с характерным запахом серого цвета, пригодный к использованию в качестве азотно-фосфорно-калийного удобрения и имеющий следующие параметры:

1. Содержание азота 5,35%;

2. Содержание калия в пересчете на K2O 24,0%;

3. Содержание фосфатов в пересчете на P2O5 13,54%;

4. Содержание сульфатов 54,99%;

5. Содержание влаги методом Карла-Фишера 2,2%;

6. рН 10% водного раствора 4,5%.

Полученное в результате опыта количество соли, пригодной для использования в качестве удобрения - 1050 кг.

Пример 13

Синтез проводят аналогично примеру 12, но в качестве источника фосфат-иона берут соль - отход из производственного процесса получения мельдония по RU 2404159. Данный отход представляет собой смесь фосфатов аммония и небольшого количества фосфата мельдония, содержит также изопропанол. Содержание фосфатов в пересчете на фосфат-ион 75,24%, содержание ионов аммония 19,48%, содержание мельдония в пересчете на безводное вещество 2,32%. На синтез используют 2 кг/моль фосфатов, что соответствует 253 кг указанного отхода. В результате синтеза получают 357 кг (355,57 кг 100%, 1,95 кг/моль) мельдония с содержанием 99,6%, выход 97,6% от теории.

Параметры полученного продукта следующие:

1. Описание - белый мелкокристаллический порошок с едва ощутимым запахом изопропанола, гигроскопичен;

2. Температура плавления 85,0-85,5°С;

3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

5. рН 10%-ного водного раствора 7,78;

6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:

- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфата - не обнаруживается;

- содержание β-аланина - 0,04%;

- содержание суммы примесей (методом нормализации) - 0,11%;

7. Сульфаты менее 0,02%;

8. Сульфатная зола 0,05%;

9. Содержание солей меди атомно-эмиссионным методом (индуктивносвязанная плазма) - 0,00006%;

10. Содержание солей никеля методом атомно-эмиссионной спектроскопии - 0,0003%;

11. Содержание фосфат-иона СФ-методом 0,016%;

12. Вода (по Фишеру) 20,2%;

13. Количественное содержание методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество 99,6%;

14. Содержание изопропанола методом ГЖХ 0,05%.

Полученный продукт фасуют в двойные п/э пакеты по 5 кг, запаивают и фасуют по 4 упаковки в крафт-мешки. В указанной упаковке продукт хранят в течение 3-х лет в обычных условиях; после трех лет параметры продукта следующие:

1. Описание - белый мелкокристаллический порошок без ощутимого запаха изопропанола, гигроскопичен, частично слежался;

2. Температура плавления 85,0-85,5°С;

3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

5. рН 10%-ного водного раствора 7,80;

6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:

- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфата - не обнаруживается;

- содержание β-аланина - 0,05%;

- содержание суммы примесей (методом нормализации) - 0,10%;

7. Вода (по Фишеру) 20,5%;

8. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,6%;

9. Содержание изопропанола методом ГЖХ 0,03%.

Солевой слой (раствор неорганических солей), полученный при гидролизе, отработанные вспомогательные растворы с электродиализной системы и отработанные растворы из скрубберов смешивают в реакторе с рамной мешалкой и передают на упарку, после упарки на шнековом роторно-пленочном испарителе получают сыпучий порошок с характерным запахом темно-серого цвета в количестве 903 кг, пригодный к использованию в качестве комплексного азотно-фосфорно-калийного удобрения и имеющий следующие параметры:

1. Содержание калия в пересчете на K2O - 27,85;

2. Содержание фосфатов в пересчете на P2O5 - 15,71;

3. Содержание сульфатов - 50,31;

4. Содержание солей аммония в пересчете на азот - 4,23;

5. Содержание влаги методом Карла-Фишера - 0,98%;

6. рН 10% суспензии - 4,8.

Пример 14 (соотношение эфир: фосфаты: вода=1:1:20,8)

Опыт проводят на установке по примеру 1.

В эмалированный реактор с якорной мешалкой, снабженный термогильзой с термодатчиком и промышленной системой для измерения значения рН в реакционных массах, загружают 37,5 кг (2,08 кг/моль) воды очищенной. При включенной мешалке и охлаждении через рубашку аппарата загружают 38,6 кг (35,8 кг 100%, 0,1 кг/моль) техн. фосфата натрия двухзамещенного, кристаллогидрата (Na2HPO4·12H2O), с содержанием 92,8% основного вещества. При перемешивании загружают 23,21 кг (21,07 кг 100%, 0,1 кг/моль) техн. 3-(2,2,2-триметилгидразиний)этилпропионата хлорида с содержанием основного вещества 90,8%. Р.м. подогревают до 25°С и небольшими порциями загружают едкий кали так, чтобы значение рН достигло 12-12,5, а температура находилась в интервале 25-30°С. Через 1 час выдержки в заданных условиях отбирают пробу на анализ методом ВЭЖХ и удостоверяются в полном прохождении гидролиза. Далее проводят процесс идентично примеру 1. Получают 17,8 кг (0,9768 кг/моль) мельдония, выход 97,68% от теории.

Параметры полученного продукта следующие:

1. Описание - белый мелкокристаллический порошок с едва ощутимым запахом, гигроскопичен;

2. Температура плавления 85,0-86,0°С;

3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

5. Хлориды (нефелометрический метод) 0,005%;

6. Сульфаты менее 0,02%;

7. Сульфатная зола 0,05%;

8. Тяжелые металлы - менее 0,0001%

9. Содержание солей меди атомно-эмиссионным методом (индуктивносвязанная плазма) - 0,00002%;

10. Содержание солей никеля методом атомно-эмиссионным методом с индуктивно связанной плазмой - 0,0001%.

11. Содержание фосфат-иона СФ-методом 0,005%;

12. Вода (по Фишеру) 20,2%;

13. Количественное содержание методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество 100,1%.

Пример 15 (соотношение эфир: фосфаты: вода=1:2:20,8)

Опыт проводят аналогично примеру 14, но в качестве источника фосфат-иона используют фосфат калия двухзамещенный, с содержанием основного вещества 96,8%, в количестве 36 кг (34,8 кг 100%, 0,2 кг/моль). В качестве исходного реагента эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата используют 3-(2,2,2-триметилгидразиний)этилпропионата бромид техн., с содержанием основного вещества 93,5%, в количестве 27,3 кг (25,52 кг 100%, 0,1 кг/моль). В результате опыта получают 17,2 кг (0,0944 кг/моль) мельдония, выход 94,4% от теории. Параметры продукта следующие:

1. Описание - белый мелкокристаллический порошок со слабым запахом, гигроскопичен;

2. Температура плавления 87,5-88,5°С;

3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;

5. рН 10%-ного раствора в воде 7,70

6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:

- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата бромида - 0,004%;

- содержание β-аланина - 0,02%;

- содержание суммы примесей - 0,04%;

7. Бромиды нефелометрическим методом 0,005%;

8. Сульфатная зола 0,05%;

9. Тяжелые металлы - менее 0,001%;

10. Содержание солей меди атомно-эмиссионным методом (индуктивносвязанная плазма) - 0,0001%;

11. Содержание солей никеля методом атомно-эмиссионным методом с индуктивно связанной плазмой - 0,0002%;

12. Содержание фосфат-иона СФ-методом 0,008%;

13. Вода (по Фишеру) 19,75%;

14. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество 100,2%;

15. Остаточные растворители методом ГЖХ - 0,01% (этанол).

Пример 16. (Использование отходов производства)

Полевые опыты по использованию отходов разработанного процесса синтеза мельдония проводились в Тверской области. Предшественник в опыте - яровые зерновые, известкование не проводилось, органические удобрения не вносились. Засоренность посевов низкая, вносилась амминная соль 2,4-Д (2 кг/га). Урожайность предшественника 18,8 ц/га (среднее исходное плодородие).

Агрохимическая характеристика почв:

- содержание P2O5 40 мг/100 г почвы;

- содержание K2O 16,8 мг/100 г почвы;

- гидролитическая кислотность 8,5 мг экв;

- гумуса 1,76%;

- сумма оснований 9,6 мг экв;

- рН водной вытяжки 6,5.

Использовались посевы ячменя сорт Абава, нормы высева 5,5 млн всхожих зерен на гектар, повторность теста шестикратная, учетная площадь делянки 25 м2.

Удобрения вносились вручную, по весу, под предпосевную культивацию. В контрольном опыте вносили нитроаммофос 3,8 ц/га и хлористый калий 1,5 ц/га. Изучаемые образцы вносили в дозе 3 ц/га. Агротехника во всех вариантах идентичная - дискование стерни предшественника, весенняя культивация зяби, предпосевная культивация с боронованием. Уборка комбайном «Сампо». Обеспеченность азотом, фосфором и калием определялась по методу тканевой диагностики по наличию соответствующих элементов в пасоке растений. Определение проводилось методом окрашивания по 25 пробам по каждому варианту. Результаты опыта приведены в таблице 1 и 2, из которых видно, что солевые отходы предлагаемого процесса получения мельдония являются эффективными удобрениями, не уступающими традиционно используемым.

1. Способ получения 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата (мельдония) фармакопейной чистоты и стабильного при хранении, включающий щелочной гидролиз эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата и электродиализную очистку органических продуктов, отличающийся тем, что гидролиз проводят в гетерофазной (несмешивающейся) системе водный раствор органических продуктов - водный раствор неорганических солей действием смеси фосфатов калия двух- и трехзамещенного при рН 12-13 и температуре 20-40°С, затем слои делят и раствор мельдония подвергают электродиализной очистке от остаточных количеств неорганических солей, после чего выделяют мельдоний известными методами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата используют 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата бромид, 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата хлорид, 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфат, 3-(2,2,2-триметилгидразиний)этилпропионата бромид, 3-(2,2,2-триметилгидразиний)этилпропионата хлорид, 3-(2,2,2-триметилгидразиний)этилпропионата метилсульфат.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют мольное соотношение эфир 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата : фосфаты калия : вода = 1:1-3:10-100.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что смесь двух- и трехзамещенного фосфата калия получают in situ в реакционной массе из ортофосфорной кислоты или ее водорастворимых солей и едкого кали, при этом едкий кали вводят, поддерживая температуру реакционной массы 20-40°С и значение рН 12,0-13,0.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве водорастворимых солей ортофосфорной кислоты используют одно- или(и) двухзамещенные соли натрия, калия, или аммония.

6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что едкий кали вводят в виде водного раствора с концентрацией 10-50%.

7. Способ по п. 4, отличающийся тем, что едкий кали вводят в сухом виде, дозируя из условия сохранения температуры реакционной массы 20-30°С и рН 12,0-13,0.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины, конкретно к новому химическому соединению, производному 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - глицинату 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата калия, (CH3)3N +NHCH2CH2COOKRCOO-где , обладающему противоишемической активностью.

Изобретение относится к органической химии, а именно - к новому способу получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата, включающему разделение смеси, полученной в результате щелочного гидролиза бромида метилпропионата триметилгидразиния и отделения бромида калия, при этом смесь после отделения KBr обрабатывают ортофосфорной кислотой и смесью моно- и дизамещенного фосфата аммония, а полученную суспензию фосфатов калия в водном растворе фосфатов триметилгидразиний-пропионата фильтруют, выделяя фосфаты калия, из раствора, содержащего фосфаты триметилгидразинийпропионата, выкристаллизовывают охлаждением и отфильтровывают фосфат триметилгидразиний-пропионата, который после промывки изопропанолом суспендируют в изопропаноле, затем суспензию фосфата триметилгидразиний-пропионата в изопропаноле обрабатывают аммиаком, из раствора, содержащего моногидрат триметилгидразиний-пропионата, выделяют двузамещенный фосфат аммония ((NH4)2 HPO4), который рециклизуют, охлаждают раствор моногидрата триметилгидразиний-пропионата в изопропиловом спирте и добавлением воды гидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата переводят в дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата; полученное соединение используется в медицине и сельском хозяйстве.

Изобретение относится к области химической технологии, а именно к переработке компонентов жидкого ракетного топлива. .

Изобретение относится к органической химии, а именно к усовершенствованному способу получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата, который может быть использован в медицине и сельском хозяйстве.

Изобретение относится к области органического синтеза, а именно к синтезу хлоридов 1,1-диметил-1-алкилгидразиния общей формулы где n 10 18 1,1-Диметил-1-алкилгидразиниевые соли используются в качестве катионных поверхностно-активных веществ, мягчителей, детергентов, антистатиков, дефолиантов.

Изобретение относится к алкилгидразинийпропионатам, в частности к новому соединению этил-3-(2, 2-диметил-2- -этилгидразоний)пропионат иодистьй, который проявляет антиаритмическую активностьо Цель - выявление более активных соединенийо Получение ведут реакцией этил-3-(2,2-диметилгидраэино)пропионата с этилом йодистого в этаноле о Смесь нагревают в атмосфере азота Выход 83,2%.

Изобретение относится к новому трициклическому соединению, конкретно 7-[N'-(4-тpифтopмeтилбeнзoил)-гидpaзинoкapбoнил]-тpициклo[3.2.2.0 2,4]нoн-8-ен-6-карбоновой кислоте формулы I, обладающей противовирусной активностью по отношению к ортопоксвирусам, которая может найти применение в медицине.

Изобретение относится к органической химии, а именно - к новому способу получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата, включающему разделение смеси, полученной в результате щелочного гидролиза бромида метилпропионата триметилгидразиния и отделения бромида калия, при этом смесь после отделения KBr обрабатывают ортофосфорной кислотой и смесью моно- и дизамещенного фосфата аммония, а полученную суспензию фосфатов калия в водном растворе фосфатов триметилгидразиний-пропионата фильтруют, выделяя фосфаты калия, из раствора, содержащего фосфаты триметилгидразинийпропионата, выкристаллизовывают охлаждением и отфильтровывают фосфат триметилгидразиний-пропионата, который после промывки изопропанолом суспендируют в изопропаноле, затем суспензию фосфата триметилгидразиний-пропионата в изопропаноле обрабатывают аммиаком, из раствора, содержащего моногидрат триметилгидразиний-пропионата, выделяют двузамещенный фосфат аммония ((NH4)2 HPO4), который рециклизуют, охлаждают раствор моногидрата триметилгидразиний-пропионата в изопропиловом спирте и добавлением воды гидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата переводят в дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата; полученное соединение используется в медицине и сельском хозяйстве.

Изобретение относится к области синтетической органической химии и направлено на разработку эффективного способа получения замещенных арилгидразинов восстановлением солей арилдиазониев хлоридом олова (II), причем, соль диазония, полученная из соответствующего анилина, обрабатывается сначала четыреххлористым оловом, затем выпавший осадок гексахлорстанната диазония отделяется фильтрованием и вводится во взаимодействие с 10-50% мольным избытком двухлористого олова в концентрированной соляной кислоте при температуре -15°С - 0°С в течение 15-40 минут.

Изобретение относится к области химической технологии, а именно к переработке компонентов жидкого ракетного топлива. .

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к улучшенному способу получения 2-гидразоанизола, применяемому для получения диазидинсульфата, который далее используется как полупродукт в синтезе красителей голубых и синих марок.

Изобретение относится к области органического синтеза, а именно к синтезу хлоридов 1,1-диметил-1-алкилгидразиния общей формулы где n 10 18 1,1-Диметил-1-алкилгидразиниевые соли используются в качестве катионных поверхностно-активных веществ, мягчителей, детергентов, антистатиков, дефолиантов.
Наверх