Новые производные оксазолидинона, способ их получения и применение

Изобретение относится к производным оксазолидинона формулы (I), где R₁ и R′₁ независимо обозначают водород или фтор; R₂ обозначает -OR₇, монофосфат или металлическую соль фосфата; R₇ обозначает водород или ацилированную аминокислотную группу, где аминокислотой является аланин, глицин, пролин, β-аланин или валин; Het обозначает оксадиазолил; R₃ обозначает С_1-4алкил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, применению и способам получения соединений формулы (I). Технический результат - производные оксазолидинона формулы (I), обладающие антибактериальной активностью. 6 н. и 22 з.п. ф-лы, 4 табл., 73 пр.

 

Данное изобретение относится к новым производным оксазолидинона, способам их получения и фармацевтическим композициям, их содержащим, для применения в качестве антибиотика.

Уровень техники

Применяемые как вводимые перорально антибактериальные агенты оксазолидиноновые соединения не являются продуктами ферментации, а получаются путем синтеза, известны различные производные этих веществ. Например, производные 3-фенил-2-оксазолидинона, содержащие один или два заместителя, заявлены в патентах США 4948801, 4461773, 4340606, 4476136, 4250318 и 4128654. Производные 3-[(монозамещенного) фенил]-2-оксазолидинона формулы 2 описаны в ЕР 0312000,.J. Med. Chem. 32, 1673 (1989), J. Med. Chem. 33, 2569 (1990), Tetrahedron, 45, 123 (1989) и т.д.:

Формула 2

Pharmacia and Upjohn разработали производные оксазолидинона формул 3 и 4 (WO 93/23384, WO 95/14684 и WO 95/07271). Будучи одобренными Food and Drug Administration (FDA), в США производное оксазолидинона формулы 3, называемое «Zyvox», поступило в продажу. Однако было установлено, что эти обычные синтетические оксазолидиноновые соединения имеют недостаток, заключающийся в антибактериальной активности против узкого спектра бактерий, они являются токсичными для людей и имеют невысокую терапевтическую активность in vivo. Zyvox может применяться ограниченно в виде инъекций, так как растворимость Zyvox в воде не подходит для применения в виде инъекций, эта растворимость составляет примерно 3 мг/мл.

Формула 3

Формула 4

В WO 93/09103 описаны производные фенилоксазолидинона, замещенные гетероциклами, такими как тиазол, индол, оксазол и хинол, а также пиридин, в положении 4 фенильного кольца. Однако известно, что эти производные оксазолидинона обладают недостаточной медицинской активностью, так как гетероциклы замещены простыми заместителями, такими как алкил или аминогруппы.

В WO 01/94342 был описан синтез производных фенилоксазолидинона, содержащих пиридиновую группу или производные фенила в положении 4 фенильного кольца. Полученные соединения обладают ингибирующей активностью против широкого спектра бактерий и превосходят Zyvox в качестве антибиотиков. Однако эти соединения нельзя вводить в виде инъекций, так как их растворимость менее 30 мкг/мл.

Соответственно, интенсивные и тщательные исследования производных оксазолидинона, проведенные изобретателями и направленные на преодоление проблем, встречающихся в уровне техники, привели к созданию производных оксазолидинона, а также их пролекарств, причем пролекарства получаются по реакции аминокислоты или фосфата с производными оксазолидинона, содержащими гидроксильную группу. Кроме того, соли производных оксазолидинона легко синтезируются с применением аминогруппы аминокислоты с получением органической кислоты или неорганической кислоты и применением гидроксильной группы фосфата и элемента, выбранного из натрия и кальция. Производные оксазолидинона имеют превосходные свойства антибиотика, и растворимость их значительно возрастает.

Краткое описание изобретения

Цель данного изобретения состоит в создании новых производных оксазолидинона.

Другая цель изобретения заключается в создании способа получения указанных производных.

Еще одна цель изобретения состоит в получении фармацевтической композиции, содержащей указанные производные, для применения в качестве антибиотика.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение предусматривает новые производные оксазолидинона формулы 1, указанной ниже:

Формула 1

В формуле 1 X обозначает углерод или азот;

R₁ и R'₁ соответственно обозначают водород или фтор;

R₂ обозначает -NR₅R₆, -OR₇, триазол, фтор, алкилфосфат, монофосфат или металлическую соль фосфата;

R₅ и R₆, одинаковые или разные, обозначают водород, C-замещенную C_1-4алкильную группу или ацетил; и

R₇ обозначает водород, C - замещенную C_1-3 алкильную группу или ацилированную аминокислотную группу. Когда R₇ обозначает ацилированную аминокислотную группу, аминокислотой является аланин, глицин, пролин, изолейцин, лейцин, фенилаланин, β-аланин или валин;

Het обозначает гетероциклическое кольцо или гетероароматическое кольцо и относится к пирролу, фурану, пиперазину, пиперидину, имидазолу, 1, 2, 4-триазолу, тетразолу, пиразолу, пирролидину, оксазолу, изоксазолу, оксадиазолу, пиридину, пиримидину, тиазолу или пиразину;

R₃ и R₄, одинаковые или разные, обозначают водород, C-замещенную C_1-4алкильную группу, которая является незамещенной или замещенной циано, -(CH₂)_m-OR₇ (m равен 0, 1, 2, 3, 4) или кетогруппой.

Производные оксазолидинона, соответствующие формуле 1, можно применять в виде фармацевтически приемлемой соли, которая представляет собой соль присоединения к кислоте, полученную с использованием фармацевтически приемлемой свободной кислоты. Свободная кислота может быть неорганической или органической. Неорганическая свободная кислота может представлять собой соляную кислоту, бромноватую кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и т.д. Органическая свободная кислота может быть лимонной кислотой, уксусной кислотой, молочной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, глюконовой кислотой, метансульфокислотой, гликолевой кислотой, янтарной кислотой, 4-толуолсульфокислотой, трифторуксусной кислотой, галутуроновой кислотой, эмбоновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.п.

Предпочтительные соединения по данному изобретению включают следующие соединения, которые приведены в Таблице 1:

1) (S)-3-(4-(2-(2-оксо-4-глицилоксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид трифторуксусной кислоты,

2) (S)-3-(4-(2-(4-глицилоксиметил-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-5-ил)-3-фтор-фенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид трифторуксусной кислоты,

3) (S)-3-(4-(2-(5-глицилоксиметилизоксазол-3-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид трифторуксусной кислоты,

4) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-([1,2,4]-триазол-1-ил)метилоксазолидин-2-он,

5) (S)-3-(4-(2-(2-оксо-3-глицилоксипирролидин-1-ил)пиридин-5-ил)-3-фтор-фенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид трифторуксусной кислоты,

6) (S)-3-(4-(2-(5-глицилоксиметил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид трифторуксусной кислоты,

7) (S)-3-(4-(2-(5-глицилоксиметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид трифторуксусной кислоты,

8) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-([1,2,3]-триазол-2-ил)-метилоксазолидин-2-он,

9) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-([1,2,3]-триазол-1-ил)-метилоксазолидин-2-он,

10) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гид-роксиметилоксазолидин-2-он,

11) (S)-3-(4-(4-(4,5-диметилоксазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-окса-золидинилметилацетамид,

12) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-глицил-оксиметилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,

13) (R)-3-(4-(2-2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-([1,2,3] триазол-1-ил)-метилоксазолидин-2-он,

14) (R)-3-(4-(2-[1,2,4]триазол-1-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-([1,2,3]-триазол-1-ил)метилоксазолидин-2-он,

15) (S)-3-(4-(2-(4,5-диметилоксазол-2-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамид,

16) (R)-3-(4-(2-2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он,

17) (R)-3-(4-(2-[1,2,4]триазол-1-ил-пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидрокси-метилоксазолидин-2-он,

18) (R)-3-(4-(2-2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-фтор-метилоксазолидин-2-он,

19) (S)-3-(4-(2-(имидазол-1-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-аминометил-оксазолидин-2-она гидрохлорид,

20) (R)-3-(4-(2-2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,

21) (R)-3-(4-(4-(4,5-диметилоксазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил)-5-гидрокси-метилоксазолидин-2-он,

22) (R)-3-(4-(2-[1,2,3]триазол-1-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-глицил-оксиметилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,

23) (R)-3-(4-(4-(4,5-диметилоксазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил)-5-глицил-оксиметилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,

24) (R)-3-(4-(2-[1,2,3]триазол-1-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидрокси-метилоксазолидин-2-он,

25) (S)-3-(4-(2-[1,2,3]триазол-2-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид,

26) (S)-3-(4-(4-(4(S)-гидроксиметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)фенил)-3-фтор-фенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид,

27) (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фтор-фенил)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,

28) (S)-3-(4-(4-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид,

29) (R)-3-(4-(2-[1,2,3]триазол-2-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидрокси-метилоксазолидин-2-он,

30) (S)-3-(4-(4-(4-глицилоксиметилтиазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид трифторуксусной кислоты,

31) (S)-3-(4-(4-(4-цианметилтиазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-окса-золидинилметилацетамид,

32) (R)-3-(4-(4-(4-цианметилтиазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил)-5-гидрокси-метилоксазолидин-2-он,

33) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-мет-оксиметилоксазолидин-2-он,

34) (R)-3-(4-(4-(4-цианметилтиазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил)-5-глицил-оксиметилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,

35) (R)-3-(4-(2-[1,2,3]триазол-2-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-глицил-оксиметилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,

36) (R)-3-(4-(4-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил)-5-([1,2,3]-триазол-1-ил)метилоксазолидин-2-он,

37) (R)-3-(4-(4-(4-глицилоксиметилтиазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил)-5-([1,2,3]триазол-1-ил)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,

38) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3,5-дифторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он,

39) (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3,5-дифтор-фенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он,

40) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(N,N-диметиламинометил)оксазолидин-2-он,

41) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(N-метиламинометил) оксазолидин-2-он,

42) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-аланилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,

43) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,

44) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-аланилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,

45) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-она гидрохлорид,

46) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-пролинилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,

47) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-пролинилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,

48) (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-она гидрохлорид,

49) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(β-аланилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,

50) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(β-аланилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,

51) (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-аланилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,

52) (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-аланилокси) метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,

53) (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,

54) (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,

55) (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-пролинилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,

56) (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-пролинилокси) метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,

57) (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(β-аланилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,

58) (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(β-аланилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,

59) (R)-[3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метилдинатрийфосфат,

60) (R)-[3-(4-(2-{2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фтор-фенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метилдинатрийфосфат,

61) (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он,

62) (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гли-цилоксиметилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,

63) (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гли-цилоксиметилоксазолидин-2-она гидрохлорид,

64) (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-аланилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,

65) (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-аланилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,

66) (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,

67) (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,

68) (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-аланилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,

69) (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(β-аланилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,

70) (R)-[3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метилдинатрийфосфат,

71) (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-([1,2,3]-триазол-1-ил)метилоксазолидин-2-он,

72) моно-[(R)-[3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]фосфат, и

73) моно-[(R)-[3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо 5-оксазолидинил] метил]фосфат.

Таблица 1
Соединение	Структура	Соединение	Структура
1		11
2		12
3		13
4		14
5		15
6		16
7		17
8		18
9		19
10		20

21		31
22		32
23		33
24		34
25		35
26		36
27		37
28		38
29		39
30		40

41		51
42		52
43		53
44		54
45		55
46		56
47		57
48		58
49		59
50		60

61		68
62		69
63		70
64		71
65		72
66		73
67		74

В Таблице 1 «Ас» означает ацил и «ТЮН» означает трифторуксусную кислоту.

Далее, изобретение предусматривает способ получения производных оксазолидинона формулы 1, который показан на Схеме 1 ниже:

<Схема 1>

На схеме 1 Z обозначает С-замещенную С_1-4 алкильную группу, X, R₁, R₁, R₂, R₃ и R₄ указаны для формулы 1, Y обозначает галоген.

Способ получения производных оксазолидинона по изобретению включает:

замещение атома водорода галогеном в фенильном кольце производного (II) гидроксиметилоксазолидинона с получением соединения (III) (Стадия 1);

замещение атома галогена (Y) станнилом в производном (III) с получением соединения (IV) (Стадия 2);

взаимодействие производного (IV) с пиридиновым или фенильным производным, которое замещено бромом или йодом, с образованием производного (V) оксазолидинона, содержащего пиридиновое кольцо или фенильное кольцо (Стадия 3) и

взаимодействие производного (V) с аминокислотой, содержащей защитную группу, и затем с кислотой для удаления защитной группы и с образованием солей соединений формулы 1, или взаимодействие производного (V) с фосфатом и затем с солью металла с образованием солей соединений формулы 1 (Стадия 4).

Производное (II) гидроксиметилоксазолидинона, используемое на стадии 1, может быть получено обычными методами. Например, такой способ может включать замещение аминогруппы анилина бензилоксикарбонильной группой и взаимодействие замещенного соединения с глицидилбутилатом в виде сильных оснований с получением производного (II). Это основание может быть получено при добавлении сильного основания; предпочтительно сильное основание может включать н-бутиллитий, втор, бутиллитий, трет, бутиллитий и т.д., более предпочтительным является н-бутиллитий. Кроме того, предпочтительно осуществлять этот способ при температуре около -78°C в среде жидкого азота.

Стадию 1 осуществляют для того, чтобы заместить атом водорода фенильной группы производного (II) на атом галогена, предпочтительно атом йода. Когда атом водорода замещается на атом йода, реакцию предпочтительно осуществлять путем добавления монохлорида йода (IC1) или серебряной соли трифторуксусной кислоты (CF₃COOAg) и йода при комнатной температуре.

Стадия 2 представляет собой реакцию производного (III) с гексаметилдиоловом, гексабутилдиоловом или трибутилоловогидридом при добавлении палладиевого катализатора с получением производного (IV), атом йода в котором замещается триметилстаннильной группой или трибутилстаннильной группой. Палладиевый катализатор может включать дихлорбистрифенилфосфин палладия (II), тетракистрифенилфосфин палладия (0) и т.д. Предпочтительно осуществлять Стадию 2 в 1,4-диоксане в качестве растворителя, а также в диметилформамиде, тетрагидрофуране, 1-метил-2-пирролидоне и т.д. при температуре примерно 90-150°C.

На Стадии 3 осуществляют реакцию производного (IV) с соединением, содержащим гетероцикл, присоединенный к фенильному или пиридиновому кольцу с получением производного (V). Палладиевый катализатор, добавляемый на Стадии 3, может быть идентичен палладиевому катализатору на Стадии 2. Предпочтительно осуществлять Стадию 3 в среде диметилформамида, 1-метил-2-пирролидона и т.п. при температуре около 100-120°C.

На Стадии 4 происходит взаимодействие производного (V) с аминокислотой, аминогруппа которой защищена трет. бутоксикарбонилом, дициклогексилкарбодиимидом и 4-диметиламинопиридином с получением производного (I), содержащего аминогруппу.

Аминокислота может включать аланин, глицин, пролин, изолейцин, лейцин, фенилаланин, β-аланин, валин и т.п. Растворителем может быть диметилформамид, 1-метил-2-пирролидон и т.д. Предпочтительно проводить реакцию производного (V) с аминокислотой при перемешивании в течение примерно 5 ч при температуре выше комнатной.

Смесь производного (V) и аминокислоты реагирует с сильной кислотой, такой как трифторуксусная и т.п., для удаления защитной группы. Растворитель удаляют из смеси, смесь при этом кристаллизуется с образованием соли производного оксазолидинона формулы 1. Предпочтительно проводить добавление производного (V) к аминокислоте при перемешивании в течение примерно 2 ч при температуре выше комнатной.

Можно получать соль производного формулы 1, полученного с применением аминокислоты, способом, аналогичным описанному выше. (S)-3-(4-триметил-станнил-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид, являющийся исходным веществом, известен, и способ описан в WO 01/94342.

Соль фосфата производного (I) может быть получена при добавлении метоксида натрия, гидроокиси натрия и т.п. к составу в среде растворителя, такого как метанол, этанол и т.п., состав получают растворением производного (V) в триметилфосфате или триэтилфосфате, добавлением оксихлорида фосфора и перемешиванием в течение примерно 12 ч при комнатной температуре. Металлическая соль фосфата может быть получена по реакции производного (V) с тетразолом и производными амидита комнатной температуре, окислением полученного соединения, получением производного алкилфосфата, удалением алкильной группы сильной кислотой с получением производного фосфата и превращением производного фосфата в металлическую соль фосфата описанным выше способом.

Кроме того, данное изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую производные оксазолидинона формулы 1, применяемую в качестве антибиотика.

Производные оксазолидинона по настоящему изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении широкого спектра бактерий, резистентной к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA) и резистентной к ванкомицину Enterococci (VRE), и проявляют превосходную активность антибиотика при довольно низких концентрациях in vivo.

Кроме того, производные согласно данному изобретению могут проявлять сильную антибактериальную активность в отношении различных патогенов у людей и животных, включая грамположительные бактерии, такие как Staphylococci, Enterococci и Streptococci, анаэробные микроорганизмы, такие как Bacteroides и Clostridia, и кислотостойкие микроорганизмы, такие как Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium avium.

Производные оксазолидинона, содержащие гидроксильные группы, реагируют с аминокислотой или фосфатом с получением их пролекарств. Эти пролекарства лучше растворяются в воде, чем соединения, не являющиеся пролекарствами: растворимость пролекарств равна более 28 мг/мл, а растворимость соединений - 10 мг/мл (соединение 10). Пролекарства стабильны в воде и кислом растворе и превращаются в гидроксиметильные соединения под действием эстеразы и фосфатазы в крови, что делает возможным получение состава для инъекции или перорального введения.

Композиция по данному изобретению может включать, по меньшей мере, один активный ингредиент, действующий подобно производным оксазолидинона.

Для получения фармацевтической композиции, по меньшей мере, одно соединение формулы 1 можно смешать с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым носителем.

Фармацевтически приемлемый носитель может включать физиологический раствор, стерильную воду, раствор Рингера, забуферированный физиологический раствор, раствор декстрозы, раствор мальтодекстрина, глицерин, этанол и т.п. В соответствии с потребностью пользователя фармацевтическая композиция может содержать обычную добавку, такую как антиокислитель, буфер, очиститель и т.п. Композиции смешиваются также с разбавителями, дезинтегрантами, поверхностно-активными веществами, связующими, смазочными агентами, водным раствором, суспензией и т.д. с получением составов для инъекции, порошков, капсул, гранул, таблеток и т.п. Составы приготавливают подходящими методами, описанными в Remington's Pharmaceutical Science (the newest edition), Mack Publishing Company, Easton PA, с учетом болезней и ингредиентов.

Соединение согласно данному изобретению можно вводить перорально или парентерально, например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно, локально и т.д. Доза соединения может меняться в зависимости от используемого конкретного соединения, метода введения, состояния, степени его серьезности, а также от различных физических факторов, связанных с пациентом, подвергающимся лечению. Удовлетворительные результаты получают, когда соединения по изобретению вводят пациенту, нуждающемуся в этом, с дневной дозой от примерно 10 мг до примерно 25 мг на кг веса, предпочтительно от примерно 13 мг до примерно 20 мг на кг веса, причем более предпочтительно вводить каждую из разделенных доз несколько раз в день.

Летальная доза (LD₅₀₎ производных оксазолидинона составляет более 1 г/кг при определении острой токсичности, соединения являются стабильными.

Полезные свойства

Производные оксазолидинона по настоящему изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении широкого спектра бактерий и имеют низкую токсичность. Пролекарства, полученные по реакции соединения, содержащего гидроксильные группы, с аминокислотой или фосфатом, хорошо растворяются в воде.

Кроме того, производные согласно данному изобретению могут проявлять сильную антибактериальную активность в отношении различных патогенов у людей и животных, включая грамположительные бактерии, такие как Staphylococci, Enterococci и Streptococci, анаэробные микроорганизмы, такие как Bacteroides и Clostridia, и кислотостойкие микроорганизмы, такие как Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium avium.

В соответствии с этим композиции, содержащие производные оксазолидинона, используют в качестве антибиотика.

Примеры осуществления изобретения

Примеры приводятся только с целью иллюстрации и не ограничивают данное изобретение, поскольку не выходя за рамки этого изобретения, можно осуществить многие его вариации.

Препаративный пример 1: Получение N-карбобензилокси-3-фторанилина

3-фторанилин, 100 г, растворяли в 1 л тетрагидрофурана (THF) и в раствор добавляли 150 г (1,8 М) бикарбоната натрия (NaHCO₃). После охлаждения до 0°C к раствору медленно добавляли 154 мл N-карбобензилоксихлорида (CbzCl). Температуру поддерживали при 0°C и перемешивали смесь в течение 2 ч. Затем реакционную смесь для экстракции обрабатывали 0,5 л этилацетата. Органический слой после отделения промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток дважды промывали н-гексаном, получая целевое соединение в виде белых кристаллов (132 г). Выход равен 85%.

Препаративный пример 2: Получение (R)-3-(3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазо-лидинилметанола

132 г N-карбобензилокси-3-фторанилина, полученного в препаративном примере 1, растворяли в 1,3 л тетрагидрофурана и охлаждали раствор до -78°С. К этому раствору добавили 370 мл н-бутиллития (n-BuLi, 1,6 М/н-гексан) в атмосфере азота и перемешивали в течение 10 минут. К реакционной смеси медленно добавили 84 мл (R)-(-)-глицидилбутилата, перемешивали при той же температуре в течение 2 ч и оставляли на 24 ч при комнатной температуре. После завершения реакции к раствору добавили раствор хлорида аммония (NH₄Cl) и для экстракции прибавили 0,5 л этилацетата при комнатной температуре. Выделенный органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 100 мл этилацетата и промывали гексаном с получением белых кристаллов, которые очищали с получением 80 г целевого соединения. Выход составил 70%.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 7.85 (t, 1Н), 7.58 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.60 (br. dd, 2H).

Препаративный пример 3: Получение (R)-3-(4-иод-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметанола

В 300 мл ацетонитрила растворяли в 30 г (R)-3-(3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазо-лидинилметанола, полученного в препаративном примере 2, и 46 г серебряной соли трифторуксусной кислоты (CF₃COOAg) и 43 г иодида добавили к полученному раствору. После перемешивания в течение 1 дня при комнатной температуре к раствору добавили воду и экстрагировали этилацетатом. Выделенный органический слой промывали рассолом и дегидратировали. Затем остаток отфильтровывали, концентрировали в вакууме и сушили с получением 44 г целевого соединения. Выход составил 94%.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 7.77 (t, 1Н), 7.56 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.07 (t, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3,56 (m, 3H).

Препаративный пример 4: Получение (R)-3-(4-трибутилстаннил-3-фтор-фенил)-2-оксо-5-оксазолндшшлметанола

В 660 мл 1,4-диоксана растворяли 50 г (R)-3-(4-иод-3-фторфенил)-2-оксо-5-окса-золидинилметанола, полученного в препаративном примере 3. В раствор добавляли 52 г гексабутилдиолова ((Bu₃Sn)₂) и 9,3 г дихлорбистрифенилфосфинпалладия и перемешивали в течение 2 ч. Раствор фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке и получали 45 г целевого соединения.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 7.74 (m, 3Н), 5.20 (t, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.08 (t, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 1.48 (m, 6H), 1.24 (m, 6H), 1.06 (m, 6H), 0.83 (t, 9H).

Препаративный пример 5: Получение 2-циан-5-бромпиридина

100 г 2,5-дибромпиридина растворяли в 1 л диметилформамида, к полученному раствору добавляли 32 г цианида меди и 17,8 г цианида натрия и перемешивали раствор при 150°C в течение 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную смесь добавляли воду и для экстракции добавляли этилацетат. Органический слой промывали рассолом, дегидратировали, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали 54 г целевого соединения. Выход составил 70%.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8.76 (s, 1Н), 7.98 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H).

Препаративный пример 6: Получение 2-(тетразол-5-ил)-5-бромпиридина

10 г 2-циан-5-бромпиридина, полученного в препаративном примере 5, растворяли в 100 мл диметилформамида. При комнатной температуре к полученному раствору добавляли 5,33 г азида натрия и 4,4 г хлорида аммония и перемешивали раствор при 110°C в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и для экстракции добавляли этилацетат. Органический слой промывали рассолом, дегидратировали, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали 10,5 г целевого соединения. Выход составил 85%.

Препаративный пример 7: Получение 2-(1-метилтетразол-5-ил)-5-бром- пиридина и 2-(2-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридина

10,5 г 2-(тетразол-5-ил)-5-бромпиридина, полученного в препаративном примере 6, растворяли в 100 мл диметилформамида. К раствору добавляли 6,5 г гидроокиси натрия и при температуре 0°C медленно добавляли 9,3 г подметана. Раствор перемешивали 6 ч при комнатной температуре, добавляли воду и этилацетат для экстракции. Затем органический слой промывали рассолом, дегидратировали, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали на хроматографической колонке, получая 4 г 2-(1-метилтетразол-5-ил)-5-бром-пиридина и 5 г 2-(2-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридина.

1) 2-(1-метилтетразол-5-ил)-5-бром-пиридин

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8.77 (t, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.04 (dd, 1Н), 4.46 (s, 3Н).

2) 2-(2-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридина.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8.80 (t, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 4.42 (s, 3H).

Препаративный пример 8: Получение 2-(2-метил-[1.3.4] оксадиазол-5-ил)-5-бромпиридина

В 130 мл уксусного ангидрида растворяли 8,6 г 2-(тетразол-5-ил)-5-бром- пиридина, полученного в препаративном примере 6. Затем к полученному раствору добавляли 15 мл пиридина и перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и экстрагировали органический слой. Затем органический слой промывали водой и рассолом. Органический слой дегидратировали, фильтровали, концентрировали в вакууме, получая 7,3 г целевого соединения. Выход составил 80%.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7.99 (t, 1Н),7.40 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 1.83 (s, 3Н).

Препаративный пример 9: Получение 2-([1.2.3] триазол-1-ил)-5-бромпиридина и 2-([1.2.3] триазол-2-мл)-5-бромпиридина

20 г 2,5-дибромпиридина растворяли в 200 мл 1-метил-2-пирролидона. В раствор добавляли 35 г карбоната калия и перемешивали в течение 10 ч при температуре 100°C. К реакционной смеси добавляли этилацетат и полученный таким образом органический слой промывали водой и рассолом. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получали 6 г 2-([1.2.3]триазол-1-ил)-5-бромпиридина и 4 г 2-([1.2.3]триазол-2-ил)-5-бромпиридина.

1) 2-([1.2.3]триазол-1-ил)-5-бромпиридин

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8.53 (dd, 2Н), 8.10 (d, 1Н), 8.03 (dd, 1Н), 7.82 (s, 1H).

2) 2-([1.2.3]триазол-2-ил)-5-бромпиридина

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8.60 (t, 1H), 7.97 (s, 2Н), 7.87 (s, 2Н).

Пример 1: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он(соединение 10)

В 150 мл 1-метил-2-пирролидона растворяли 37 г (R)-3-(4-трибутилстаннил-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметанола. В раствор добавляли 19,7 г 2-(2-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридина, 10,44 г хлорида лития и 2,9 г дихлорбис-трифенилфосфинпалладия (II) при комнатной температуре и затем перемешивали при 120°C в течение 4 ч. В реакционную смесь добавляли воду и этилацетат. Отделенный органический слой промывали водой, дегидратировали, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали на хроматографической колонке, с получением 8 г целевого соединения. Выход составил 26%.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.90 (s, 1H), 8.18 (m, 2Н), 7.70 (m, 2Н), 7.49 (dd, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.46 (s, 3Н), 4.14 (t, 1H), 3.88 (dd, 1Н), 3.68 (m, 1H), 3,58 (m, 1Н).

Пример 2: Получение (R)-3-(4-(2-2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидш1-2-она(соединение 16)

Это соединение (6,6 г, выход 30%) получали способом, аналогичным описанному в Примере 1, за исключением того, что в качестве исходного соединения вместо 2-(2-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридина применяли 14,3 г 2-(2-метил-[1,3,4]-оксадиазол-5-ил)-5-бромпиридина.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.93 (s, 1H), 8.21 (s, 2Н), 7.71 (m, 2Н), 7.50 (dd, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.74 (m, 1Н), 4.14 (t, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.64 (s, 3H).

Пример 3: Получение (R)-3-(4-(2-[1,2,4]триазол-1-ил-пиридин-5-ил)-3-фтор-фенил)-5-гидрокснметилоксазолидин-2-она(соединение 17)

Повторяли процедуру, описанную в Примере 1, но вместо 2-(2-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридина использовали 200 мг 2-([1,2,4] триазол-1-ил)-5-бромпири-дина, получали целевое соединение (150 мг, выход 48%).

Пример 4: Получение (R)-3-(4-(4-(4,5-диметилоксазол-2-ил)фенил)-3-фтор-фенил)-5-гидрокснметилоксазолидин-2-она (соединение 21)

Повторяли процедуру, описанную в Примере 1, но вместо 2-(2-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридина использовали 1 г 4-(4,5-диметилоксазол-2-ил)бромбензола, получали 780 мг целевого соединения (выход 76%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.44 (dd, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).

Пример 5: Получение (R)-3-(4-(2-[1,2,3]триазол-1-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфеиил)-5-гидрокснметилоксазолидин-2-она(соединение 24)

Повторяли процедуру, описанную в Примере 1, но вместо 2-(2-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридина использовали 2 г 2-([1,2,3]триазол-1-ил)-5-бромпиридина, получали 1,2 г целевого соединения.

^]Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.88 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.28 (d, 1Н), 8.21 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 5.26 (t, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.14 (t, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.58 (m, 1H).

Пример 6: Получение (R)-3-(4-(2-[1,2,3] триазол-2-ил)пиридин-5-ил)-3-фтор-фенил)-5-гидрокси-метилоксазолидин-2-она (соединение 29)

Повторяли процедуру, описанную в Примере 1, но вместо 2-(2-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридина использовали 1 г 2-([1,2,3] триазол-2-ил)-5-бромпиридина, получали 0,7 г целевого соединения.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.74 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.49 (dd, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.14 (t, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.59 (m, 1H).

Пример 7: Получение (R)-3-(4-(4-(4-цианметилтиазол-2-ил) фенил)-3-фтор-фенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она(соединение 32)

Повторяли процедуру, описанную в Примере 1, но вместо 2-(2-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридина использовали 1 г 4-(4-цианметилтиазол-2-ил)бромбензола, получали 520 мг целевого соединения.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.65 (m, 5H), 7.47 (dd, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (t, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.59 (m, 1H).

Пример 8: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3,5-дифторфенил)-5-гидроксимстилоксазолидин-2-она(соединение 38)

Повторяли процедуру, описанную в Примере 1, но вместо (R)-3-(4-трибутилстаннил-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметанола использовали (R)-3-(4-трибутилстаннил-3,4-дифторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметанол.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 1Н), 8.25 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 5.25 (t, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.47 (s, 3H), 4.13 (t, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.57 (m, 1H).

Пример 9: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3,4-дифторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она (соединение 39).

Повторяли процедуру, описанную в Примере 1, используя в качестве исходных веществ (R)-3-(4-трибутилстаннил-3,4-дифторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметанол и 2-(2-метил-[1,3,4] оксадиазол-5-ил)-5-бромпиридин.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.83 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 5.25 (t, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.63 (s, 3H).

Пример 10: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 12)

В 25 мл диметилформамида растворяли 4 г (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)-пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она (соединение 10). В раствор добавляли 3,34 г 1,3-дициклогексилкарбодиимида, 2,36 г ВОС-глицина и 0,2 г 4-диметиламинопиридина при комнатной температуре и перемешивали в течение 10 ч.

В реакционную смесь добавляли воду и этилацетат. Выделенный органический слой промывали рассолом, дегидратировали, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали на хроматографической колонке. Полученный остаток растворяли в 70 мл метиленхлорида, добавляли 30 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали 2 ч при комнатной температуре. Остаток промывали этанолом и этиловым эфиром, концентрировали в вакууме, получая 4,7 г целевого соединения. Выход 76%.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.92 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.47 (s, 3H), 4.24 (t, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.90 (s, 2H).

Пример 11: Получение (R)-3-(4-(2-2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 20)

Это соединение получали способом, описанным в Примере 10, используя ВОС-валин вместо ВОС-глицина.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.92 (s, 1H), 8.40 (s, 3Н), 8.21 (m, 2H), 7.76 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.47 (s, 3H), 4.43 (dd, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.93 (dd, 1H), 2.14 (m, 1H), 0.98 (d, 3H), 0.95 (d, 3H).

Пример 12: Получение (R)-3-(4-(2-[1,2,3]триазол-1-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 22)

Это соединение получали, как описано в Примере 10, с использованием соединения 24.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.87 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.33 (s, 3Н), 8.29 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.23 (t, 1H), 3.93 (m, 3H).

Пример 13: Получение (R)-3-(4-(4-(4,5-диметилоксазол-2-ил)фенил)-3-фтор-фенил)-5-глицилоксиметнлоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 23)

Это соединение получали, как описано в Примере 10, с использованием соединения 21.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.31 (s, 3Н), 7.97 (d, 2Н), 7.64 (m, 4Н), 7.45 (dd, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.47 (m, 2Н), 4.25 (t, 1H), 3.94 (dd, 1Н), 3.90 (s, 2H).

Пример 14: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пири-дин-5-ил)-3-фторфеиил)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-он-трифтор уксусной кислоты (соединение 27)

Это соединение получали, как описано в Примере 10, с использованием соединения 16.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.96 (s, 1H), 8.31 (s, 3Н), 8.22 (s, 2Н), 7.76 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.25 (t, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).

Пример 15: Получение (R)-3-(4-(4-(4-цианметилтиазол-2-ил) фенил)-3-фторфенил)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 34)

Это соединение получали, как описано в Примере 10, с использованием соединения 32.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.25 (s, 3Н), 8.03 (d, 2Н), 7.68 (m, 5Н), 7.44 (dd, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.48 (га, 2H), 4.25 (m, 3Н), 3.92 (m, 3Н).

Пример 16: Получение (R)-3-(4-(2-[1,2,3]триазол-2-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфеинл)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 35)

Это соединение получали, как описано в Примере 10, с использованием соединения 29.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.78 (s, 1H), 8.23 (m, 2Н), 8.22 (s, 3Н), 8.20 (s, 1H), 8.12 (d, 1Н), 7.75 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.24 (t, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.89 (s, 2H).

Пример 17: Получение (S)-3-(4-(2-(2-оксо-4-глицилоксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-5-нл)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида трифторуксусной кислоты (соединение 1)

1.Первая стадия

В 14 мл 1-метил-2-пирролидона растворяли 1,8 г (S)-3-(4-триметилстаннил-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида. К этому раствору добавляли 1,03 г 2-(2-оксо-4-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-5-бромпиридина, 0,55 г хлорида лития и 0,15 г дихлорбистрифенилфосфинпалладия (II) при комнатной температуре и затем перемешивали при 110 С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. После промывки рассолом выделенный органический слой дегидратировали, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали на хроматографической колонке с получением 410 мг (S)-3-(4-(2-(2-оксо-4-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида.

Выход составил 21%.

2. Вторая стадия

В 2,3 мл диметилформамида растворяли 50 мг соединения, полученного на первой стадии. В раствор добавляли при комнатной температуре 35 мг 1,3-дициклогексилкарбодиимида, 25 мг ВОС-глицина и 2,1 мг 4-диметиламинопиридина и затем перемешивали в течение 10 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. После промывки рассолом выделенный органический слой дегидратировали, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали на хроматографической колонке. Остаток растворяли в 2 мл метиленхлорида, добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты и затем перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Остаток промывали этанолом и этиловым эфиром, выпаривали в вакууме с получением 140 мг целевого соединения.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.60 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.28 (s, 3Н), 8.25 (m, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.11(m, 1H), 1.83 (s, 3H).

Пример 18: Получение (S)-3-(4-(2-(4-глицилоксиметил-[1,2,3]-триазол-1-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида трифторуксусной кислоты (соединение 2)

Реакцию проводили, как описано в Примере 17, используя вместо 2-(2-оксо-4-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-5-бромпиридина 2-(4-гидроксиметил-[1,2,3]-триазол-1-ил)-5-бромпиридин.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.96 (s, 1H), 8.89 (s, 1Н), 8.22 (m, 6Н), 7.74 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.19 (t, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.79 (dd, 1H), 3.43 (m, 2H), 1.83 (s, 3H).

Пример 19: Получение (8)-3-(4-(2-(5-глицилоксиметилизоксазол-3-ил)-пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида трифторуксусной кислоты (соединение 3)

Реакцию проводили, как описано в Примере 17, используя вместо 2-(2-оксо-4-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-5-бромпиридина 2-(5-гидроксиметилизоксазол)-5-бромпиридин.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.89 (s, 1Н), 8.26 (s, 3Н), 8.12 (m, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.17 (t, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.43 (га, 2H), 1.83 (s, 3H).

Пример 20: Получение (S)-3-(4-(2-(2-оксо-3-глицилоксипирролидин-1-ил)-пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида трифторуксусной кислоты (соединение 5)

Реакцию проводили, как описано в Примере 17, используя вместо 2-(2-оксо-4-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-5-бромпиридина 2-(2-оксо-3-гидроксипирролидин-1-ил)-5-бромпиридин.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.60 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.28 (s, 3Н), 8.25 (m, 1H), 8.05 (d, 1Н), 7.63 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 5.78 (t, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.83 (s, 3H).

Пример 21: Получение (S)-3-(4-(2-(5-глицилоксиметил-[1,2,4] оксадиазол-3-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида трифторуксусной кислоты (соединение 6)

Реакцию проводили, как описано в Примере 17, используя 2-(5-гидроксиметил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)-5-бромпиридин вместо 2-(2-оксо-4-гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-5-бромпиридина.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.95 (s, 1H), 8.32 (s, 3Н), 8.21 (m, 3Н), 7.75 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.18 (t, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 1.83 (s, 3H).

Пример 22: Получение (S)-3-(4-(2-(5-глицилоксиметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида трифторуксусной кислоты (соединение 7)

Реакцию проводили, как описано в Примере 17, используя вместо 2-(2-оксо-4-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-5-бромпиридина 2-(5-гидроксиметил-4,5-дигидроизоксазол-1-ил)-5-бромпиридин.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 1 (s, 1Н), 8.27 (t, 1H), 8.24 (s, 3H), 8.05 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.17 (t, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 1.83 (s, 3H).

Пример 23: Получение (S)-3-(4-(4-(4-глицилоксиметилтиазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида трифторуксусной кислоты (соединение 30)

Реакцию проводили, как описано в Примере 17, используя вместо 2-(2-оксо-4-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-5-бромпиридина 4-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)бромбензол.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.25 (s, 3Н), 8.00 (d, 2Н), 7.85 (s, 1H), 7.69 (m, 4Н), 7.44 (dd, 1Н), 5.63 (s, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.16 (t, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.79 (dd, 1H), 3.43 (m, 2H), 1.83 (s, 3H).

Пример 24: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-([1,2,4]-триазол-1-ил)метилоксазолидин-2-она (соединение 4)

1. Первая стадия

В 14 мл метиленхлорида растворяли 1 г (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)-пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гндроксиметилоксазолидин-2-она (соединение 10). К раствору добавляли при комнатной температуре 0,46 г метансульфонилхлорида и 0,75 мл триэтиламина и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь промывали водой и рассолом, затем проводили экстракцию. Органический слой дегидратировали, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 1 г (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)-пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-она. Выход составил 82%.

2. Вторая стадия

Соединение, полученное на первой стадии, растворяли в 15 мл диметилформамида. К раствору добавляли 300 мг 1,2,4-триазола и 100 мг гидрида натрия (60%) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь для экстракции обрабатывали этилацетатом и затем органический слой промывали водой и рассолом. Органический слой дегидратировали, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке и получали 400 мг целевого соединения. Выход был равен 43%.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.91 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.46 (s, 3H), 4.28 (t, 1H), 3.99 (dd, 1H).

Пример 25: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-([1,2,3]-триазол-2-ил)метилоксазолидин-2-она (соединение 8) и (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-([1,2,3]-триазол-1-ил)метилоксазолидин-2-она (соединение 9)

Синтез проводили, как описано в Примере 24, но вместо 1,2,4-триазола добавляли 1,2,3-триазол, полученные соединение 8 и соединение 9 разделяли на хроматографической колонке.

(соединение 8): (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фтор-фенил)-5-([1,2,3]-трназол-2-ил)метилоксазолидин-2-он:

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.90 (s, 1Н), 8.19 (m, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.86 (m, 2H), 4.46 (s, 3H), 4.30 (t, 1H), 3.98 (dd, 1H).

(соединение 9) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил) пиридин-5-ил)-3-фтор-фенил)-5-([1,2,3]-триазол-1-ил)метилоксазолидин-2-он

¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.90 (s, 1H), 8.18 (m, 3Н), 7.75 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.86 (m, 2H), 4.46 (s, 3H), 4.30 (t, 1H), 3.98 (dd, 1H).

Пример 26: Получение)-3-(4-(2-2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-([1,2,3]триазол-1-ил)-метилоксазолидин-2-она (соединение 13)

Синтез проводили, как описано в Примере 24, но добавляли 1,2,3-триазол и применяли соединение 16 в качестве исходного.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.92 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.85 (m, 2H), 4.29 (t, 1H), 3.96 (dd, 1H), 2.62 (s, 3H).

Пример 27: Получение (R)-3-(4-(2-[1,2,4]триазол-1-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-([1,2,3]трпазол-1-ил)метилоксазолидин-2-она (соединение 14)

Синтез проводили, как описано в Примере 24, но добавляли 1,2,3-триазол и применяли соединение 17 в качестве исходного.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 9.40 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.86 (m, 2H), 4.29 (t, 1H), 3.96 (dd, 1H).

Пример 28: Получение (R)-3-(4-(2-2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-фторметилоксазолидин-2-она(соединение 18)

В 5 мл метиленхлорида растворяли 100 мг соединения 10. К раствору добавляли 43 мг диэтиламиносульфофторида (DAST) и 0,078 мл триэтиламина и перемешивали 24 ч.

После концентрации реакционную смесь очищали на хроматографической колонке с получением 75 мг целевого соединения. Выход составил 75%.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.91 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.89 (m, 2H), 4.46 (s, 3H), 4.23 (t, 1H), 3.95 (dd, 1H).

Пример 29: Получение (S)-3-(4-(2-(имидазол-1-ил)пиридин-5-ил)-3-фтор-фенил)-5-аминометилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 19)

В 3,4 мл этанола и 30,6 мл пиридина растворяли 2,5 г (S)-3-(4-(2-имидазол-1-ил)-пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида. К раствору добавляли 2,36 г гидроксиламина при комнатной температуре и перемешивали при температуре 100°C в течение 10 ч. Реакционную смесь обрабатывали этилацетатом и выделенный органический слой промывали водой и рассолом. Органический слой дегидратировали, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке и затем растворяли в тетрагидрофуране, насыщенной соляной кислоте и перемешивали в течение 10 мин. Полученный продукт перекристаллизовывали и получали 1 г целевого соединения.

Пример 30: Получение (S)-3-(4-(4-(4,5-диметилоксазол-2-ил) фенил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида (соединение 11)

Синтез проводили, как описано в Примере 1, но добавляли 4-(4,5-диметил-оксазол-2-ил)бромбензол и использовали в качестве исходного соединения (S)-3-(4-триметилстаннил-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.24 (m, 1Н), 7.96 (m, 2H), 7.62 (m, 4H), 7.45 (dd, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.16 (t, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10 (s, 2H), 1.83 (s, 3H).

Пример 31: Получение (S)-3-(4-(2-(4,5-диметилоксазол-2-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфснил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида (соединение 15)

Повторяли методику, описанную в Примере 1, но добавляли 4-(4,5-диметил-оксазол-2-ил)-5-бромпиридии и использовали в качестве исходного соединения (S)-3-(4-трииметилстаннил-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.62 (dd, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.18 (t, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).

Пример 32: Получение (S)-3-(4-(2-[1,2,3]триазол-2-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида(соединение 25)

Повторяли методику, описанную в Примере 1, но добавляли 2-([1,2,3]триазол-2-ил)-5-бромпиридин и использовали в качестве исходного соединения (S)-3-(4-триметилстаннил-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.74 (s, 1H), 8.24 (m, 2Н), 8.19 (s, 2Н), 8.11 (d, 1H), 7.72 (t, 1Н), 7.64 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 4.79(m, 1H), 4.18 (t, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.43 (m, 2H), 1.84 (s, 3H).

Пример 33: Получение (S)-3-(4-(4-(4(S)-гидроксимстил-4,5-дигидрооксазол-2-нл)фенил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида (соединение 26)

Повторяли методику, описанную в Примере 1, но добавляли 4-(4(S)-гидроксиметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)бромбензол и использовали в качестве исходного соединения (S)-3-(4-триметилстаннил-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.23 (t, 1Н), 7.91 (d, 2H), 7.62 (m, 4H), 7.42 (dd, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.41 (t, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.16 (t, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 1.84 (s, 3H).

Пример 34: Получение (S)-3-(4-(4-(4-цианметилтиазол-2-ил)фенил)-3-фтор-фенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида (соединение 31)

Синтез проводили, как описано в Примере 1, но добавляли 4-(4-цианметилтиазол-2-ил)бромбензол и использовали в качестве исходного соединения (S)-3-(4-три-метилстаннил-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.25 (t, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.67 (m, 4H), 7.44 (dd, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.14 (t, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.43 (m, 2H), 1.83 (s, 3H).

Пример 35: Получение (R)-3-(4-(4-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил-5-([1,2,3]трилзол-1-ил)метилоксазолидин-2-она (соединение 36)

Синтез проводили, как описано в Примере 1, но добавляли 4-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)бромбензол и использовали в качестве исходного соединения (R)-3-(4-триметилстаннил-3-фторфенил)-5-[1,2,3]триазол-1-ил)-оксазолидин-2-он.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.16 (s, 1H), 8.00 (d, 2Н), 7.75 (s, 1H), 7.64 (dd, 2Н), 7.62 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 5.40 (t, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.85 (d, 2Н), 4.62 (d,2Н), 4.28 (t, 1Н), 3.95 (dd, 1H).

Пример 36: Получение (R)-3-(4-(4-(4-глицилоксиметилтиазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил)-5-([1,2,3]триазол-1-ил)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 37)

Повторяли способ, описанный в Примере 10, но в качестве исходного соединения использовали (R)-3-(4-(4-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил)-5-[1,2,3]триазол-1-илметилоксазолидин-2-он.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.29 (s, 3Н), 8.17 (s, 1H), 8.00 (d, 2Н), 7.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1Н), 7.69 (dd, 2H), 7.67 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.19 (m, 1H), 4.86 (d, 2H), 4.28 (t, 1H), 4.28 (t, 1H).

Пример 37: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-метоксиметилоксазолидин-2-она (соединение 33)

В 10 мл метанола растворяли 400 мг (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)-пиридин-5-ил)-3-фторфелил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-она, полученного на первой стадии Примера 24. К раствору при комнатной температуре добавляли 90 мг метоксида натрия и перемешивали при этой температуре в течение 1 дня. Раствор обрабатывали этилацетатом, полученный органический слой промывали водой и рассолом. Органический слой дегидратировали, отфильтровывали, концентрировали в вакууме и очищали на хроматографической колонке с получением 200 мг соединения, указанного в названии примера. Выход составил 58%.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.90 (s, 1Н), 8.29 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.45 (s, 3H), 4.08 (t, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.43 (s, 3H).

Пример 38: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(N,N-диметиламииометпл)оксазолидин-2-она (соединение 40)

В 5 мл диметилформамида растворяли 100 мг (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-она, полученного на первой стадии Примера 24. К раствору при комнатной температуре добавляли 30 мг гидроксихлорида диметиламина при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 30 часов при температуре 60°C. Затем раствор обрабатывали этилацетатом, полученный органический слой промывали водой и рассолом. Остаток, полученный дегидратированием, фильтрованием и концентрированием органического слоя, очищали на хроматографической колонке с получением 70 мг целевого соединения. Выход составил 76%.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.91 (s, 1Н), 8.19 (m, 2H), 7.76 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.63 (s, 3H), 4.27 (m, 3H), 3.94 (dd, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).

Пример 39: Получение (S)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-N-метиламинометилоксазолидин-2-она(соединение 41)

В 7 мл диметилформамида растворяли 200 мг (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-она, полученного на первой стадии Примера 24. К раствору при комнатной температуре добавляли 100 мг гидрохлорида метиламина и 240 мг карбоната калия. Раствор перемешивали в течение 30 часов при температуре 80°C. Затем раствор обрабатывали этилацетатом, полученный органический слой промывали водой и рассолом. Остаток, полученный дегидратированием, фильтрованием и концентрированием органического слоя, очищали на хроматографической колонке с получением 80 мг целевого соединения. Выход составил 45%.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.91 (s, 1Н), 8.18 (m, 2H), 7.73 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.46 (s, 3H), 4.25 (m, 3H), 3.85 (dd, 1H), 2.49 (d, 3H).

Пример 40: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-аланилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 42)

Повторяли синтез, описанный в Примере 10, используя ВОС-аланин вместо ВОС-глицина.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.91 (s, 1Н), 8.42 (s, 3Н), 8.20 (m, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.61 (dd, 1H), 4.46 (s, 3H), 4.41 (dd, 1H), 4.26 (t, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 1.36 (d, 3H).

Пример 41: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 43)

500 мг соединения 20, полученного в Примере 11, растворяли в воде. рН раствора доводили до 5 путем добавления водного раствора бикарбоната натрия. Водный раствор обрабатывали этилацетатом и в полученный органический слой медленно добавляли эфир, насыщенный соляной кислотой. Полученный твердый продукт отфильтровывали и концентрировали в вакууме, получая 200 мг целевого соединения. Выход был равен 46%.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.92 (s, 1H), 8.54 (bs, 3Н), 8.20 (m, 2H), 7.76 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.46 (s, 3H), 4.41 (dd, 1H), 4.26 (t, 1H), 3.95 (dd, 1H), 2.17 (m, 1H), 0.97 (d, 3H), 094 (d, 3H).

Пример 42: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-аланилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 44)

Повторяли Пример 41, по с применением соединения 42.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.92 (s, 1Н), 8.52 (m, 3Н), 8.20 (m, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.60 (dd, 1H), 4.46 (s, 3H), 4.41 (dd, 1H), 4.26 (t, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 1.37 (d, 3H).

Пример 43: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 45)

Повторяли Пример 41, но с применением соединения 12.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.91 (s, 1H), 8.48 (bs, 3Н), 8.18 (m, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.46 (s, 3H), 4.24 (t, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.86 (m, 2H).

Пример 44: Получение (S)-3-(4-(4-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил) фенил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида(соединение 28)

Повторяли Пример 1, но с применением соединения (S)-3-(4-триметилстаннил-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида и 4-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)бромбензола в качестве исходных веществ.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.24 (t, 1Н), 7.98 (d, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 5.40 (t, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.63 (d, 2H), 4.16 (t, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.43 (m, 2H), 1.84 (s, 3H).

Пример 45: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-нл)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-пролинилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 46)

Повторяли Пример 10, но вместо ВОС-глицина применяли BOC-L-пролин.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 9.25 (bs, 2Н), 8.91 (s, 1H), 8.20 (m, 2Н), 7.76 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H),7.48 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.45 (s, 3H), 4.41 (dd, 1H), 4.26 (t, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.92 (m, 3H).

Пример 46: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-пролинилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 47)

Повторяли Пример 41, но с применением соединения 46.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 9.11 (bs, 2Н), 8.91 (s, 1H), 8.20 (m, 2Н), 7.76 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.46 (s, 3H), 4.41 (dd, 1H), 4.25 (t, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.89 (m, 3H).

Пример 47: Получение (11)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 48)

Повторяли Пример 41, но с применением соединения 27.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.92 (s, 1Н), 8.48 (s, 3Н), 8.21 (s, 2H), 7.76 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.23 (t, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (d, 2H), 2.62 (s, 3H).

Пример 48: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(β-аланилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 49)

Повторяли Пример 10, но вместо ВОС-глицина применяли ВОС-β-аланин.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.91 (s, 1H), 8.20 (m, 2Н), 7.75 (t, 1Н), 7.73 (bs, 3Н), 7.68 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.46 (s, 3H), 4.36 (m, 2H), 4.26 (t, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.70 (t, 2H).

Пример 49: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(β-аланилокси)метилоксазолиднн-2-она гидрохлорида (соединение 50)

Повторяли Пример 41, но с применением соединения 49.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) β 8.91 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.11 (bs, 3Н), 7.76 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.46 (s, 3H), 4.36 (m, 2H), 4.23 (t, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.74 (t, 2H).

Пример 50: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-аланилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 51)

Повторяли Пример 10, но с применением соединения 16 и BOC-L-аланина.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.93 (s, 1Н), 8.39 (bs, 3Н), 8.21 (s, 2Н), 7.76 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.04 (m, 1Н), 4.61 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.36 (d, 3H).

Пример 51: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфеннл)-5-(L-аланилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 52)

Повторяли Пример 41, но с применением соединения 51.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.93 (s, 1Н), 8.61 (bs, 3Н), 8.21 (s, 2H), 7.76 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.25 (t, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.36 (d, 3H).

Пример 52: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 53)

Повторяли Пример 10, но с применением соединения 16 и BOC-L-аланина.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.93 (s, 1Н), 8.40 (bs, 3Н), 8.21 (s, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.62 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.26 (t, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 0.97 (d, 3H), 0.94 (d, 3H).

Пример 53: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4] оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси) метилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 54)

Повторяли Пример 41, но с применением соединения 53.

¹H ЯМР (DMSO-de) δ 8.93 (s, 1H), 8.60 (bs, 3Н), 8.21(s, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.26 (t, 1H), 3.92 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 0.97 (d, 3H), 0.94 (d, 3H).

Пример 54: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-пролинилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 55)

Повторяли Пример 10, но с применением соединения 16 и BOC-L-пролина.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 9. 20 (bs, 2Н), 8.93 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 5.04 (га, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.26 (t, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.89 (m, 2H).

Пример 55: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4] оксадиазол-5-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-пролинилокси) метилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 56)

Повторяли Пример 41, но с применением соединения 55.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 9.18 (bs, 2Н), 8.93 (s, 1Н), 8.21(s, 2H), 7.76 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.26 (t, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.89 (m, 2H).

Пример 56: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(β-аланилокси) метилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 57)

Повторяли Пример 10, по с применением соединения 16 и ВОС-β-аланина.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.92 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.88 (bs, 3Н), 7.76 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.25 (t, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.62 (s, 3H).

Пример 57: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4] оксадиазол-5-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(β-аланилокси) метилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 58)

Повторяли Пример 41, но с применением соединения 57.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.92 (s, 1H), 8.21 (s, 2Н), 8.08 (bs, 3Н), 7.76 (t, 1H), 7.68 (dd, IK), 7.49 (dd, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.25 (t, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.62 (s, 3H).

Пример 58: Получение моно-[(1H)-[3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]фосфата (соединение 72) и (R)-[3- (4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метилдинатрийфосфата (соединение 59)

1. Первая стадия.

В 10 мл растворителя (тетрагидрофуран: метиленхлорид, 1:1) растворяли 1 г соединения 10. К раствору добавляли 0,6 г тетразола и 2,3 г ди-тетрабутилдиизопропилфосфоамидита и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°С, добавляли 0,7 г метахлорпербензойной кислоты и перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения до -78°С добавляли 0,7 г метахлорпербензойной кислоты. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч температура реакционной смеси повысилась до комнатной температуры. Затем к реакционной смеси добавили этилацетат. Полученный органический слой промывали бисульфатом натрия, бикарбонатом натрия и рассолом и дегидратировали, фильтровали и концентрировали в вакууме, а затем очищали на хроматографической колонке с получением дитетрабутилового эфира (R)-[3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метилфосфорной кислоты (0,71 г, 71%).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.90 (s, 1H), δ 18 (m, 2Н), 7.74 (t, 1Н), 7.68 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.46 (s, 3H), 4.23 (t, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.89 (dd, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.38 (s, 9H).

Полученный кристаллический продукт растворяли в смеси метанола и хлороформа. Затем при комнатной температуре к раствору добавляли 3,4 мл метоксида натрия (0,3 М раствор в метаноле) и перемешивали в течение 10 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток кристаллизовали и отфильтровывали с получением 300 мг соединения 59.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.27 (s, 1H), 7.56 (dd, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.63 (s, 3H), 3.90 (m, 4H).

2. Вторая стадия

В 30 мл метиленхлорида растворяли 0,7 г соединения, полученного на первой стадии. К раствору добавляли 15 мл трифторуксусной кислоты и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток кристаллизовали в этаноле и этиловом эфире и получали 400 мг моно-[(R)-[3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)-пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]фосфата (соединение 72).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.92 (s, 1H), 8.20 (m, 2Н), 7.74 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 4.95 (m, 1Н), 4.46 (s, 3Н), 4.21 (t, 1H), 4.05 (m, 2Н), 3.91 (dd, 1H).

Пример 59: Получение (R)-[3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4] оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил] метилдинатрийфосфата (соединение 60)

Повторяли пример 58, но с применением соединения 16.

¹Н ЯМР (DMSO-d_c) δ 8.33 (s, 1H), 7.65 (dd, 2Н), 7.17 (m, 2Н), 6.90 (m, 1H), 4.79 (m, 1Н), 4.63 (s, 3Н), 3.94 (t, 1H), 3.78 (m, 3Н).

Пример 60: Получение (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она(соединение 61)

Повторяли пример 1, используя 2-(1-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридин.

¹Н ЯМР (DMSO-d_c) δ 8.9S (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.44 (s, 3H), 4.14 (t, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.58 (m, 1H).

Пример 61: Получение (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 62)

Повторяли пример 10, используя 2-(1-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридин.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.95 (s, 1H), 8.20 (s, 3Н), 8.19 (m, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.45 (s, 3H), 4.24 (t, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.90 (s, 2H).

Пример 62: Получение (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 63)

Повторяли пример 43, используя 2-(1-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридин.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.95 (s, 1H), 8.50 (bs, 3Н), 8.21 (m, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.43 (s, 3H), 4.24 (t, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.86 (m, 2H).

Пример 63: Получение (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-аланилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 64)

Повторяли пример 40, используя 2-(1-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридин.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.95 (s, 1H), 8.43 (s, 3Н), 8.25 (m, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.44 (s, 3H), 4.42 (dd, 1H), 4.24 (t, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 1.36 (d, 3H).

Пример 64: Получение (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфеннл)-5-(L-аланилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 65)

Повторяли пример 42, используя 2-(1-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридин.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) 5 8.95 (s, 1Н), 8.53 (bs, 3Н), 8.24 (m, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.60 (dd, 1H), 4.43 (s, 3Н), 4.42 (dd, 1H), 4.26 (t, 1H), 4.20 (m, 1H),4.00 (dd, 1H), 1.37 (d, 3H).

Пример 65: Получение (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси)метилоксазолидии-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 66)

Повторяли Пример 11, используя 2-(1-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридин.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) S 8.95 (s, 1H), 8.42 (s, 3Н), 8.25 (m, 2Н), 7.79 (t, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.44 (s, 3H), 4.43 (dd, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.93 (dd, 1H), 2.14 (m, 1H), 0.98 (d, 3H), 0.95 (d, 3H).

Пример 66: Получение (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 67)

Повторяли Пример 41, используя 2-(1-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридин.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) 5 8.94 (s, 1H), 8.57 (bs, 3Н), 8.22 (m, 2Н), 7.79 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.43 (s, 3H), 4.41 (dd, 1H), 4.27 (t, 1H), 3.99 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 0.97 (d, 3H), 0.94 (d, 3H).

Пример 67: Получение (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(β-аланилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 68)

Повторяли Пример 48, используя 2-(1-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридин.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.94 (s, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.33 (bs, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.44 (s, 3H), 4.36 (m, 2H), 4.27 (t, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.70 (t, 2H).

Пример 68: Получение (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(β-аланилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 69)

Повторяли Пример 49, используя 2-(1-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридин.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.96 (s, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.13 (bs, 3Н), 7.79 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.43 (s, 3H), 4.36 (m, 2H), 4.25 (t, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.74 (t, 2H).

Пример 69: Получение моно-[(R)-[3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]фосфата (соединение 73) и (R)-[3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метилдинатрийфосфата (соединение 70)

1. Первая стадия

Используя соединение 61, получают дитетрабутиловый эфир (R)-[3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]фосфорной кислоты способом, аналогичным описанному в Примере 58.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.94 (s, 1H), 8.20 (m, 2Н), 7.78 (t, 1Н), 7.68 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 4.98 (га, 1H), 4.44 (s, 3Н), 4.21 (t, 1Н), 4.18 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.89 (dd, 1Н), 1.39 (s, 9Н), 1.38 (s, 9Н).

2. Вторая стадия

По способу, аналогичному описанному в Примере 58, используя соединение, полученное на первой стадии, получают 400 мг моно-[(R)-[3-(4-(2-(1-метил-тетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-фосфата (соединение 73).

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.95 (s, 1H), 8.23 (m, 2H), 7.76 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.500 (dd, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.44 (s, 3H), 4.21 (t, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.91 (dd, 1H).

Соединение 70 получали способом, аналогичным описанному в Примере 58.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) 8 8.29 (s, 1Н), 7.60 (dd, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.60 (s, 3H), 3.90 (m, 4H).

Пример 70: Получение (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-([1,2,3]-трназол-1-ил)метилоксазолидин-2-она (соединение 71)

Используя соединение 61, указанное соединение получают способом, аналогичным описанному в Примере 24.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8.95 (s, 1Н), 8.21 (m, 3Н), 7.77 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.86 (m, 2H), 4.44 (s, 3H), 4.31 (t, 1H), 3.98 (dd, 1H).

Экспериментальный Пример 1: Определение in vitro антибактериальной активности

Антибактериальная активность производных оксазолидинона определялась как минимальная ингибирующая концентрация (MIC₅₀, мкг/мл) при использовании резистентных к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA) и резистентных к ванкомицину Enterococci (VRE) и известного метода разбавления агаром (Chemotherapy, 76 (1981)). В качестве контрольного образца применяли Zyvox, Pharmacia and Upjohn, Inc., соответствующий формуле 3. Результаты приведены в Таблице 2.

Таблица 2
Соединение	Минимальная ингибирующая концентрация (MIC50, мкг/мл)	Соединение	Минимальная ингибирующая концентрация (MIC50, мкг/мл)
	MRSA	VRE		MRSA	VRE
Zyvox	2	2	37	0,5	0,5
1	1	0,25	38	0,5	1
2	0,5	0,125	39	1	1
3	0,25	0,25	40	4	8
4	2	2	41	4	8
5	0,5	0,25	42	0,5	0,25
6	NA	NA	43	0,5	0,25
7	0,5	0,5	44	0,5	0,25
8	16	16	45	0,5	0,25
9	0,25	0,125	46	0,5	0,25
10	0,5	0,25	47	0,5	0,25
11	0,5	0,25	48	0,5	1
12	0,5	0,25	49	0,5	0,25
13	0,25	0,25	50	0,5	0,25
14	0,25	0,25	51	0,5	1
15	1	1	52	0,5	1
16	0,5	1	53	0,5	1
17	1	1	54	0,5	1
18	1	2	55	0,5	1
19	32	32	56	0,5	1
20	0,5	0,25	57	0,5	1
21	1	1	58	0,5	1
22	1	1	59	0,5	0,25
23	2	2	60	0,5	1
24	0,5	0,5	61	0,5	0,25
25	0,25	0,125	62	0,5	0,25
26	0,5	0,5	63	0,5	0,25
27	0,5	1	64	0,5	0,25
28	0,5	0,5	65	0,5	0,25
29	0,5	1	66	0.5	0,25
30	0,5	0,5	67	0,5	0,25
31	0,5	0,5	68	0,5	0,25
32	0,5	1	69	0,5	0,25
33	2	2	70	0,5	0,25
34	1	1	71	0,5	0,125
35	1	1	72	32	32
36	0,5	0,5	73	32	32
NA=не определялось MRS а: резистентные к метициллину Staphylococcus aureus VRE: резистентные к ванкомицину Enterococci

Как показано в Таблице 2, производные согласно данному изобретению обладают достаточной антибактериальной активностью по отношению к Staphylococcus aureus (MRSA) и к Enterococci (VRE), несмотря на более низкие концентрации производных по сравнению с Zyvox. Следовательно, соединения по изобретению можно использовать как антибиотики.

Экспериментальный Пример 2: Определение растворимости

Опыт по определению растворимости проводили следующим образом. Производные по изобретению добавляли к 200 мкл дистиллированной воды и перемешивали раствор в течение 2 мин. Визуально наблюдали за мутностью раствора.

Если соединения растворялись не полностью, к раствору добавляли 50 мкл дистиллированной воды и снова наблюдали за мутностью раствора для нахождения момента, когда раствор становится прозрачным.

При первоначальном добавлении 2 мг соединений в дистиллированную воду раствор становился прозрачным, затем добавляли еще 2 мг соединений и определяли состояние раствора. Соединения добавляли в воду пять раз и определяли растворимость. Результаты усредняли после трех повторных измерений. Средние величины растворимости приведены в Таблице 3.

Таблица 3
Соединение	Растворимость	Соединение	Растворимость
Zyvox	3 мг/мл	51	>50 мг/мл
10	10 мкг/мл	52	>50 мг/мл
12	28 мг/мл	53	30,3 мг/мл
16	20 мкг/мл	54	2,9 мг/мл
20	4,7 мг/мл	55	7,2 мг/мл
27	>50 мг/мл	56	>50 мг/мл
42	>50 мг/мл	57	>50 мг/мл
43	4,2 мг/мл	58	5,5 мг/мл
44	>50 мг/мл	59	>50 мг/мл
45	12 мг/мл	60	>50 мг/мл
46	<1,63 мг/мл	62	28 мг/мл
47	2 мг/мл	64	>50 мг/мл
48	>50 мг/мл	66	4,7 мг/мл
49	2,6 мг/мл	68	2,6 мг/мл
50	20,4 м	70	>50 мг/мл

Как видно из Таблицы 3, растворимость соединения 42(>50 мг/мл), которое является пролекарством, больше, чем у Zyvox (3 мг/мл) и соединения 10 (10 мкг/мл). Соответственно, при получении оральных составов на основе производных по изобретению абсорбцию производных можно увеличить. Если производные вводят в виде инъекций, можно получить различные составы на основе этих производных.

Экспериментальный Пример 3: Определение острой токсичности производных при пероральном введении мышам

Для определения острой токсичности соединений по изобретению осуществляли следующий опыт.

Смесь 1% гидроксипропилметилцеллюлозы и 200 мг соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений 10, 12, 16, 17, 20, 22, 24 и 27, вводили 5 мышам ICR (самцы в возрасте 5 недель, вес 20 г±2 г). Затем для определения минимальной летальной дозы (MLD, мг/кг) определяли летальность в течение 2 недель, вес, симптомы и т.д.

В качестве контрольного соединения применяли Zyvox, Pharmacia and Upjohn, Inc. Результаты приведены в Таблице 4.

Таблица 4
Соединение	Минимальная летальная доза (MLD, мг/кг)
Zyvox	>1000
10	>1000
12	>1000
16	>1000
17	>1000
20	>1000
22	>1000
24	>1000
27	>1000

Наблюдение за выживаемостью, изменением веса, анализ крови и синдром токсичности и т.д. показали, что соединения по изобретению не токсичны.

Соединения по изобретению обладают превосходной антибактериальной активностью и не токсичны согласно Таблице 4.

Примеры составов: Получение фармацевтических композиций.

1. Получение в виде порошка:

Производное оксазолидинона	2 г
Лактоза	1 г
Указанные вещества смешивали и помещали в закрытую упаковку. 2. Получение в виде таблетки:Производное оксазолидинона	500 мг
Кукурузный крахмал	100 мг
Лактоза	100 мг
Стеарат магния	2 мг

Указанные вещества смешивали и получали таблетку известными способами.

3. Получение в виде капсулы:

Производное оксазолидинона	500 мг
Кукурузный крахмал	100 мг
Лактоза	100 мг
Стеарат магния	2 мг

Указанные вещества смешивали и известными методами заполняли этой смесью желатиновую капсулу.

4. Приготовление состава для инъекции:

Производное оксазолидинона	500 мг
Цитратный буфер	до pH 3
Декстроза	до достижения изотоничности

Производное оксазолидинона, цитратную соль натрия, лимонную кислоту и декстрозу помещали во флакон объемом 20 мл, стерилизовали и закрывали алюминиевой пробкой для герметичности. Смесь для инъекции растворяли при использовании в дистиллированной воде и добавляли дистиллированную воду до нужного объема.

1. Производное оксазолидинона формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

где R₁ и R′₁ независимо обозначают водород или фтор;
R₂ обозначает -OR₇, монофосфат или металлическую соль фосфата;
R₇ обозначает водород или ацилированную аминокислотную группу, где аминокислотой является аланин, глицин, пролин, β-аланин или валин;
Het обозначает оксадиазолил;
R₃ обозначает С_1-4алкил.

2. Производное оксазолидинона по п. 1, представляющее собой:

3. Производное оксазолидинона по п. 1 или 2, где R₁ обозначает водород и R′₁ обозначает фтор.

4. Производное оксазолидинона по п. 1 или 2, где R₂ обозначает -ОН.

5. Производное оксазолидинона по п. 1 или 2, где R₂ обозначает -OR₇ и R₇ обозначает ацилированную аминокислоту.

6. Производное оксазолидинона по п. 1 или. 2, где R₂ выбран из группы, состоящей из монофосфата и металлической соли фосфата.

7. Производное оксазолидинона по п. 1 или 2, где R₃ обозначает метил.

8. Производное оксазолидинона по п. 1 или 2, у которого фармацевтически приемлемая соль выбрана из группы, состоящей из солей соляной кислоты, бромноватой кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, уксусной кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, глюконовой кислоты, метансульфокислоты, гликоновой кислоты, янтарной кислоты, 4-толуолсульфокислоты, трифторуксусной кислоты, галутуроновой кислоты, эмбоновой кислоты, глутаминовой кислоты и аспарагиновой кислоты.

9. Производное оксазолидинона по п. 8, у которого фармацевтически приемлемая соль выбрана из солей соляной кислоты и трифторуксусной кислоты.

10. Соединение, выбранное из группы, включающей:
(R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он,
(R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
(R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3,5-дифторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он,
(R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-она гидрохлорид,
(R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-аланилокси) метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
(R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-аланилокси) метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,
(R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси) метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
(R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси) метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,
(R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-пролинилокси) метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
(R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-пролинилокси) метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,
(R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(β-аланилокси) метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
(R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(β-аланилокси) метилоксазолидин-2-она гидрохлорид, и
(R)-[3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил] метилдинатрийфосфат.

11. Производное оксазолидинона по п. 1, имеющее следующую структуру:

где R₂ обозначает гидроксил, монофосфат или металлическую соль фосфата.

12. Производное оксазолидинона по п. 1, имеющее следующую структуру:

где R₂ обозначает гидроксил, монофосфат или металлическую соль фосфата.

13. Производное оксазолидинона по п. 1, имеющее следующую структуру:

14. Производное оксазолидинона по п. 1, имеющее следующую структуру:

15. Производное оксазолидинона по п 1, имеющее следующую структуру:

16. Производное оксазолидинона по п. 1, имеющее следующую структуру:

где R₂ обозначает гидроксил, монофосфат или металлическую соль фосфата.

17. Производное оксазолидинона по п. 1, имеющее следующую структуру:

где R₂ обозначает гидроксил, монофосфат или металлическую соль фосфата.

18. Производное оксазолидинона по п. 1, имеющее следующую структуру:

19. Производное оксазолидинона по п. 1, имеющее следующую структуру:

20. Производное оксазолидинона по п. 1, имеющее следующую структуру:

21. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, содержащая производное оксазолидинона по любому из пп. 1-20 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.

22. Соединение по любому из пп. 1-20, применяемое для лечения бактериальной инфекции у субъекта.

23. Применение соединения по любому из пп. 1-20 для изготовления композиции для лечения бактериальной инфекции у субъекта.

24. Применение по п. 23, при котором бактериальная инфекция вызвана грамположительными бактериями.

25. Применение по п. 24, при котором грамположительные бактерии выбраны из группы, включающей Staphylococcus, Enterococcus, Streptococcus, Bacteroides, Clostridium and Mycobacterium.

26. Применение по п. 25, при котором грамположительные бактерии выбраны из группы, включающей Staphylococcus, Enterococcus и Streptococcus.

27. Способ получения производных оксазолидинона по любому из пп. 1-20, включающий следующие стадии:
взаимодействие соединения формулы (IV):

где Z обозначает С_1-4 алкил, R₁ и R′₁ независимо обозначают водород или фтор, с соединением формулы (VI):

где Het обозначает оксадиазолил и R₃ обозначает С_1-4алкил;
с получением соединения формулы (V):

где Het обозначает оксадиазолил, R₃ обозначает С_1-4алкил, и R₁ и R′₁ независимо обозначают водород или фтор; и
способ при необходимости дополнительно включает взаимодействие соединения формулы (V) с аминокислотой или фосфатом в условиях, выбранных для получения соединение формулы (I):

где R₁ и R′₁ независимо обозначают водород или фтор;
R₂ обозначает -OR₇, монофосфат или металлическую соль фосфата;
R₇ обозначает водород или ацилированную аминокислотную группу, где аминокислотой является аланин, глицин, пролин, β-аланин или валин;
Het обозначает оксадиазолил;
R₃ обозначает С_1-4алкил;
способ при необходимости дополнительно включает взаимодействие соединения формулы (I) с кислотой для получения фармацевтически приемлемой соли или взаимодействие соединения формулы (I), в котором R₂ обозначает фосфат, с металлической солью с получением соединения формулы (I), в котором R₂ обозначает металлическую соль фосфата.

28. Способ получения производных оксазолидинона по п. 1, включающий фосфорилирование соединения формулы (V):

где Het обозначает оксадиазолил, R₃ обозначает С_1-4алкил, и R₁ и R′₁ независимо обозначают водород или фтор с получением соединения по п. 1.