Получение 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7н-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты



Получение 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7н-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты
Получение 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7н-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты
Получение 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7н-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты
Получение 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7н-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты
Получение 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7н-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты
Получение 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7н-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты
Получение 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7н-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты
Получение 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7н-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты
Получение 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7н-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты
Получение 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7н-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты
Получение 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7н-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты
Получение 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7н-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты
Получение 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7н-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты
Получение 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7н-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты
Получение 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7н-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты
Получение 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7н-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты
Получение 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7н-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты
Получение 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7н-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты
Получение 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7н-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты

 


Владельцы патента RU 2559886:

ЯНССЕН Ар ЭНД Ди АЙРЛЭНД (IE)

Настоящее изобретение относится к способу получения 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7H-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты и к новому соединению, используемому в способе, а именно к трет-бутил(метил-{2-[2-(метиламино)-этокси]-этил}-сульфамоил)-карбамату. Способ легче осуществим и более эффективен, чем известный способ. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 5 пр.

 

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7H-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты. Настоящее изобретение также относится к новому соединению, а именно трет-бутил(метил-{2-[2-(метиламино)-этокси]-этил}-сульфамоил)-карбамату, используемому в усовершенствованном способе.

13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7H-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновая кислота.
Соединение 'A'
трет-бутил(метил-{2-[2-(метиламино)-этокси]-этил}-сульфамоил)-карбамат.
Соединение 'B'

WO 2010/003658 описывает некоторые макроциклические индолы, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов вируса гепатита C. Синтез 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7H-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты (Соединение Ά) описан в упомянутом документе на страницах 38 и 39 (см. Соединение 1е) как трехстадийный синтез, дающий общий выход 62%.

Стадия 1

Стадия 2

Стадия 3

Целью настоящего изобретения является создание усовершенствованного способа синтеза 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7H-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты (Соединение 'A'), который легче осуществим и более эффективен, чем способ, известный до сих пор.

Настоящее изобретение достигает этой цели путем предоставления улучшенного способа получения 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7H-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты (Соединение 'A'), отличающегося тем, что он включает следующие стадии:

a) 10-(трет-бутоксикарбонил)-13-циклогексил-3-метокси-7H-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-6-карбоновая кислота (Соединение I) реагирует с трет-бутил(метил-{2-[2-(метиламино)-этокси]-этил}-сульфамоил)-карбаматом (Соединение 'B') в присутствии связывающего агента в подходящем растворителе

b) и Соединение (II), полученное таким образом, гидролизуют кислотой, так что получается Соединение 'A'.

Связывающий агент для стадии а) является, например, карбодиимидазолом (CDI), дициклогексилкарбодиимидом (DCC), гексафторфосфатом O-(7-азабензотриазоло-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфатом бромотри-(пирролидино)-фосфония (PyBrOP) или комбинацией из гидрата 1-гидроксибензтриазола (HOBT.H20) и гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида (EDCI).

Подходящим растворителем для стадии a) является, например, дихлорметан, 2-метилтетрагидрофуран, ацетонитрил, ацетон, 2-бутанон, 4-метил-2-пентанон, этилацетат, изопропилацетат или толуол.

Гидролиз на стадии b) может быть осуществлен путем использования трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, хлористого водорода, бромистого водорода, пара-толуолсульфоновой кислоты, серной кислоты или фосфорной кислоты.

Стадии a) и b) могут быть осуществлены как двухстадийный синтез, в котором Соединение (II) выделяется на стадии a) перед проведением стадии b) либо стадии a) и b) проводят как синтез в одном сосуде.

Общий выход, получаемый в стадиях а) и b), находится между 86 и 91%, в зависимости от того, какая из процедур, описанных в примерах 3, 4 и 5 (Эксперимент B), используется для реализации нового способа.

Настоящее изобретение также относится к новому соединению (Соединение 'B') со следующей формулой и к его возможным кислотно-аддитивным солям:

трет-бутил(метил-{2-[2-(метиламино)-этокси]-этил}-сульфамоил)-карбамат (Соединение 'B').

Кислотно-аддитивные соли Соединения 'B' включают соли, которые Соединение 'B' может образовывать с органическими или неорганическими кислотами, такими как минеральные кислоты, сульфоновые кислоты, карбоновые кислоты и фосфорсодержащие кислоты. Примерами солеобразующих минеральных кислот являются плавиковая кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, хлорная кислота, перхлорная кислота и фосфорная кислота. Солеобразующими сульфоновыми кислотами являются толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота и трифторметансульфоновая кислота. Солеобразующими карбоновыми кислотами являются муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота и им подобные. Солеобразующими дикарбоновыми кислотами являются щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота и им подобные. Солеобразующими гидрокси-кислотами являются гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, миндальная кислота и им подобные. Другими солеобразующими карбоновыми кислотами являются трифторуксусная кислота, бензойная кислота, хлоруксусная кислота, фталевая кислота, малеиновая кислота и малоновая кислота. Фосфорсодержащими кислотами являются различные фосфоно-кислоты, фосфоновые кислоты и фосфиновые кислоты.

Это новое Соединение 'B' может быть синтезировано следующим образом:

Стадия 1

Стадия 2

Экспериментальная часть

Здесь используются следующие сокращения:

A/A: активный выход

CDI: карбонилдиимидазол

CSI: хлоросульфонилизоцианат

DBU: l,8-диаза-бицикло-[5,4,0]-ундецен-7

DIPE: диизопропиловый эфир

DMAP: 4-диметиламинопиридин

DME: 1,2-диметоксиэтан

DMSO-d6: дейтерированный диметилсульфоксид

EDCI: гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида

F/F: физический выход

HOBt: 1-гидроксибензотриазолгидрат

iPrOAc: изопропилацетат

LC: жидкостная хроматография

MeCN: ацетонитрил

MEK: метилэтилкетон (2-бутанон)

MeTHF: 2-метилтетрагидрофуран

MeS03H: метансульфоновая кислота

MIK: метилизопропилкетон

MTBE: метил-трет-бутиловый эфир

NMR: ядерно-магнитный резонанс

tBuOH: трет-бутанол

tBOC: трет-бутоксикарбонил

THF: тетрагидрофуран

Пример 1

Промежуточное соединение (1)

Раствор 8,205 г хлоросульфонилизоцианата (58,0 ммоль, нормальность 1 экв) в 50 мл ацетонитрила (1 л/моль) был охлажден до -2°C на смеси льда с солью в атмосфере азота, с использованием 500-мл четырехгорлой колбы, снабженной термометром, магнитной мешалкой и капельной (для добавления) воронкой. Раствор 4,297 г трет-бутанола (58,0 ммоль, нормальность 1 экв) в 33 мл ацетонитрила (0,5 л/моль) добавлялся по каплям в течение 20 минут, при этом температура оставалась ниже 4°C. Четыре минуты спустя (когда температура упала до 1°C), раствор DMAP (116,0 ммоль, нормальность 2 экв) в 55 мл ацетонитрила (1 л/моль) добавлялся по каплям в течение 24 минут при температуре ниже 5°C.

Раствор выдерживался в течение 65 минут для обеспечения лучшей кристаллизации при температуре ниже 3°C. Белая суспензия фильтровалась на воронке Бюхнера с получением нелипкого белого порошка. Осадок высушивался в течение ночи в сушильном шкафу при температуре 40°С под вакуумом, что дало 9,465 г промежуточного соединения (1).

Пример 2

Соединение 'B'

109,1 г (0,825 моль) 1,5-бис-(метиламино)-3-оксапентана и 1,5 л ацетонитрила были введены в реакционный сосуд с инертной атмосферой. Полученный раствор был охлажден до 0°C, и к нему были добавлены 226 г (0,75 моль) промежуточного соединения (1). Полученная таким образом смесь перемешивалась в течение первых 6 часов при 10°C, а затем в течение 3 дней при температуре 0°C. Осадок был отфильтрован и промыт ацетонитрилом. После сушки при 25°C было получено соединение 'B' с выходом 95 г (40,6%, с поправкой на чистоту) в виде белых кристаллов.

Пример 3

Промежуточное соединение (2)

0,400 г (0,82 ммоль, нормальность 1 экв) 10-(трет-бутоксикарбонил)-13-циклогексил-3-метокси-7H-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-6-карбоновой кислоты (названной Соединение 1b на стр. 38 из WO 2010/003658), 0,164 г HOBt (1,07 ммоль, нормальность 1,3 экв) и 0,201 г EDCI (1,07 ммоль, нормальность 1,3 экв) были растворены в 6,5 мл MeTHF (8 л/моль) в закрытой стеклянной колбе. Содержимое колбы перемешивалось в течение 1 часа при комнатной температуре. 0,469 г Соединения 'B' (64,3 масс.%, 0,98 ммоль, нормальность 1,2 экв) было затем добавлено к реакционной смеси, которая после 18 часов реакции была проанализирована. Жидкостно-хроматографический анализ показал, что промежуточное соединение (2) было получено с выходом 93,1%.

Пример 4

Промежуточное соединение (2)

12,00 г (24,61 ммоль, нормальность 1 экв) 10-(трет-бутоксикарбонил)-13-циклогексил-3-метокси-7H-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-6-карбоновой кислоты, 4,92 г HOBt (31,99 ммоль, нормальность 1,3 экв) и 6,03 г EDCI (31,99 ммоль, нормальность 1,3 экв) были введены в 100-мл колбу и растворены в 200 мл MeTHF (8 л/моль). Содержимое колбы перемешивалось в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем было добавлено 11,663 г Соединения 'B' (77,4 масс.%, 29,53 ммоль, нормальность 1,2 экв), и после того, как время реакции составило 18 часов, реакционную смесь проанализировали. Жидкостно-хроматографический анализ показал, что промежуточное соединение (2) было получено с выходом 98,3%.

Затем реакционная смесь была экстрагирована и промыта сначала двумя 180-мл порциями H20 (15 л/моль), а затем двумя 180-мл порциями раствора NaHCO3 (15 л/моль). Органический слой был высушен с 2,4 г Na2S04 и отфильтрован, после чего был определен объем полученного фильтрата. 60 мл MeTHF было добавлено, чтобы довести объем до 200 мл (8 л/моль). Жидкостно-хроматографический анализ показал, что промежуточное соединение (2) было получено с выходом 93,7%.

Пример 5

Соединение 'A'

Эксперимент A

К 13,722 г промежуточного соединения (2) (16,4 масс.%, нормальность 1 экв, 2,88 ммоль), растворенного в MeTHF (8 л/моль) в 100-мл колбе без атмосферы азота (этот раствор содержал 2,17 масс.% воды), было добавлено 251 мкл воды, чтобы довести содержание воды до 4 масс.%. После добавления 1,9 мл MeS03H (нормальность 1 экв, 28,8 ммоль) реакционная смесь была помещена в масляную ванну, нагретую до 50°C. После 5 часов реакции был взят и проанализирован образец. После 22 часов реакции реакционная смесь была доведена до комнатной температуры, и снова был взят образец для анализа. Вся реакционная смесь весила 15,022 г.

Жидкостно-хроматографический анализ

После 5 часов: 90,1% Соединения 'A'

После 22 часов: 75,4% Соединения 'A'

Эксперимент B

119,6 г промежуточного соединения (2) (10,27 масс.%, 15,7 ммоль, нормальность 1 экв) было растворено в MeTHF (8 л/моль) в реакционном сосуде с азотной атмосферой. Раствор содержал 2,21 масс.% воды. Чтобы довести содержание воды до 4 масс.%, было добавлено 2,81 г воды. После добавления 10,31 мл MeSO3H (157 ммоль, нормальность 10 экв) реакционная смесь была нагрета до 50°C. После реакции в течение 5 часов реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры, и ее образец был проанализирован. Вся реакционная смесь весила 119,6 г.

Жидкостно-хроматографический анализ

92,7% Соединения 'A'.

1. Способ получения 13-циклогексил-3-метокси-6-[метил-(2-{2-[метил-(сульфамоил)-амино]-этокси}-этил)-карбамоил]-7H-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-10-карбоновой кислоты (Соединение 'A'), отличающийся тем, что он включает следующие стадии:
a) 10-(трет-бутоксикарбонил)-13-циклогексил-3-метокси-7H-индоло-[2,1-α]-[2]-бензазепин-6-карбоновая кислота (Соединение I) реагирует с трет-бутил(метил-{2-[2-(метиламино)-этокси]-этил}-сульфамоил)-карбаматом (Соединение 'B') в присутствии связывающего агента в подходящем растворителе, и

b) Соединение (II), полученное таким образом, гидролизуют кислотой с получением Соединения 'A'.

2. Способ по п.1, где стадии а) и б) проводят как синтез в одном сосуде.

3. Способ по п.1 или 2, где связывающий агент выбирают из карбодиимидазола (CDI), дициклогексилкарбодиимида (DCC), гексафторфосфата O-(7-азабензотриазоло-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфата бромотри-(пирролидино)-фосфония (PyBrOP) и комбинации из гидрата 1-гидроксибензтриазола (HOBT.H20) и гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида (EDCI).

4. Способ по п.1, в котором кислота, используемая в стадии б), является трифторуксусной кислотой, метансульфоновой кислотой, хлористым водородом, бромистым водородом, пара-толуолсульфоновой кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой.

5. Способ по п.1, в котором получение проводят в атмосфере азота.

6. Способ по п.5, в котором растворитель, используемый в стадии а), представляет собой 2-метилтетрагидрофуран.

7. Способ по п.6, в котором органическая кислота, используемая в стадии б), является метансульфоновой кислотой, температура реакции составляет 50°С, а продолжительность реакции составляет не более 5 часов.

8. Трет-бутил(метил-{2-[2-(метиламино)-этокси]-этил}-сульфамоил)-карбамат и его кислотно-аддитивные соли.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способам получения гетероарильных соединений, представленных структурными формулами (I) или (II): где R1-R4 имеют значения, указанные в пп.1,14 формулы.

Изобретение относится к соединению (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами селективных ингибиторов фосфодиэстеразы и могут быть использованы для лечения эректильной дисфункции у мужчин.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим свойствами, позволяющими ингибировать фосфорилирование АКТ (протеинкиназы В; РКВ), к вариантам способа их получения, а также к промежуточным продуктам для их получения.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы I, которые обладают ингибирующей секрецию Аβ42 активностью. В формуле I гетарил I представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из О, S или N, гетарил II представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, как определено выше для гетарила I, или представляет собой бициклическую кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из S, О или N, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим по своей природе, R1 представляет собой C1-7-алкил, C1-7-алкокси, C1-7-алкил, замещенный галогеном, или галоген; R2 представляет собой галоген, C1-7-алкил, C1-7-алкокси, гидрокси, C1-7-алкил, замещенный галогеном, C1-7-алкил, замещенный гидрокси, или бензо[1,3]диоксолил или представляет собой -(СНR)р-фенил, возможно замещенный галогеном, C1-7-алкилом, C1-7-алкокси, S(O)2-C1-7-алкилом, циано, нитро, C1-7-алкокси, замещенным галогеном, диметиламино, -(СН2)p-NHC(O)O-C1-7-алкилом или C1-7-алкилом, замещенным галогеном.

Изобретение относится к 5,5-конденсированным гетероариленовым соединениям IIIB, где U2, V1, V2 и W1 выбраны из О, N, NH, S или CR3a; U1, W2, X1 и X2 представляют собой С или N; R1 и R2 представляет собой водород, -С(О)CH(NR1bR1c)R1a, -С(О)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a или -C(O)OR1a; R3a представляет собой водород или R3; R3 представляет собой галоген или -C(O)OR1a; L1 и L2 являются такими, как указано в формуле изобретения, каждый Z1 и Z2 представляет собой связь или -О-; каждый Rla, R1b и R1c представляет собой водород, C1-6 алкил или C6-14 арил; или Rlb и Rlc вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил; q, r, s, t и u равны 1.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I). Способ включает стадию связывания соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в присутствии основания с образованием соединения формулы (I).

Настоящее изобретение относится к производным этинила формулы I где X представляет собой N или C-R1; Y представляет собой N или C-R2; Z представляет собой СН или N; R4 представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 атома азота, возможно замещенное 1-2 группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси или NRR'; R1 представляет собой водород, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший циклоалкил или представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из O и N; R2 представляет собой водород, CN; R и R' независимо друг от друга представляют собой водород; или их фармацевтически приемлемым солям или кислотно-аддитивным солям.

Изобретение описывает способ получения и способ очистки диалкилпеметрекседа формулы (I), обладающего антифолатным действием. Соединение находит применение для лечения немелкоклеточного рака, а в сочетании с цисплатиной - для лечения злокачественной плевральной мезотелиомы легких.
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям формулы (1) и/или к их фармацевтически приемлемым солям, где А1 представляет СН; А4 и А5 независимо представляют собой СR2 или N; А2 и А3 совместно с кольцом В представляют собой 5-членный гетероарил или гетероцикл, причем указанный 5-членный гетероарил или гетероцикл выбран из где t представляет собой 1 или 2; и R3 независимо выбран из Н, С1-С6 алкила, С6-арила, С3-С6-членного циклоалкила, C(O)NRcRd, -ORb, гетероарила, представляющего собой пиридин, и гетероцикла, представляющего собой пиперидин и тетрагидропиран; и каждый из вышеуказанных алкила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероцикла может быть замещен одной группой, независимо выбранной из С1-С6 алкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из -CONMe2, С3-членного циклоалкила, -CN, -ОМе, -пиридина, тетрагидропирана, -СО-морфолина, -СО-пирролидина, (3-метил)оксетана; -ОН; -C(O)Ra; -CN; -C(O)NRcRd; -NRcRd; -ORb; -S(O)nRe; галогена; и замещенного одной группой -СОМе гетероцикла, представляющего собой пиперидин; при условии, что когда А4 представляет собой CR2, А2 и А3 совместно с кольцом В выбраны из структуры (3), (5) или (6); представляет собой одинарную связь или двойную связь; R1 представляет собой гетероарил, представляющий собой 6-членное или 9-10-членное ароматическое моно- или бициклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, возможно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из С1алкила, С2алкинила, -NRcRd, -NRcS(O)nRe, -ORb, галогена, галогеналкила; R2 независимо выбран из Н; каждый Ra, Rb, Rc, Rd, и Re независимо выбран из Н; С1-С4алкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из -ОН, -ОМе, -CN, -NH2, -NMe2, С3-циклоалкила; С2-С3алкенила; С3алкинила; С6арила, возможно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из фтора или метильной группы; С3-членного циклоалкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из -ОН и -CN; галогеналкила; гетероарила, представляющего собой пиридин; и замещенного одной метильной группой гетероцикла, представляющего собой пиперидин, или Rc и Rd совместно с атомом (атомами), к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, представляющее собой пирролидин или морфолин; и в каждом случае n независимо равен 2.

Настоящее изобретение относится к способу получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-a][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты (F) и бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты, который включает взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты (EM) с окислителем и, необязательно, обработку продукта реакции в кислых условиях, а также промежуточным соединениям (С) и (В).

Изобретение относится к области химии полициклических конденсированных гетероциклических соединений, более конкретно к 4-R производным 4H-бис[1,2,5]-оксадиазоло[3,4-b:3',4'-f]азепин-8,9-диамина общей формулы (I), где R - H, NH2 группа, алкильный заместитель или замещенный алкильный заместитель.

Изобретение относится к новым соединениям формулы где R1 является Н или C 1-8алкилом; R2 является C 1-8алкилом, -CH2-O-C 1-8алкилом, -O-Н или СН2OH; R 2a является Н; или R2 и R 2a вместе образуют -СН2-СН 2-; R3 является галогеном, пергалогеналкилом, CN, SR5, NHR5, N(R 5)2, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из С1-8алкила, галогена, пергалогеналкила и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и C1-8 алкила; R4 является Н, галогеном, пергалогеналкилом, CN, OR5, SR5, NHR 5, N(R5)2, ОН, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из C1-8 алкила, галогена, пергалогеналкила и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и C1-8алкила; или R 3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один атом О; каждый R5 независимо является С1-8алкилом, C 2-8алкенилом, арилом, гетероарилом, арилалкилом, гетероарилалкилом, пергалогеналкилом или аллилом; и R6 является Н или C1-8алкилом; или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, при условии, что: если R6 отличен от Н, то R4 не может быть Н; если R1 и R 2 являются метилом и R4 является Н, то R3 не может быть NHR 5 или N(R5)2 ; если R1 и R2 являются метилом и R4 является Н, то R 3 не может быть имидазолом, замещенным имидазолом или производным имидазола.

Изобретение относится к новым сериям тетрациклических соединений, обладающих двумя или тремя атомами азота, включенными в кольцо, которые обладают значительной антиаллергической и антиастматической активностями, содержит методики и композиции их использования, также как и технологии их получения.

Изобретение относится к новым N-сульфонилглициналкинилоксифенэтиламидным производным формулы I где n = 1; R1 означает С1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил, С2-С6 алкенил, C1-С6 галоалкил или группу NR11R12, где R11 и R12 каждый независимо друг от друга означает Н, C1-С6 алкил; R2 означает Н; R3 означает С1-C6 алкил; R4, R5, R6 и R7 имеют одинаковые или различные значения и каждый независимо друг от друга означает Н, C1-C4 алкил; R8 означает C1-С6 алкил; А означает C1-С6 алкилен; В означает фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, включающей C1-C8 алкил, C1-C8 галоалкил, С1-С8 алкокси, C1-C8 галоалкокси, C2-C8 алканоил, галоген, С1-С8 алкоксикарбонил, нитро; или нафтил или тиенил.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным 8-метил-1-фенилимидазо[1,5-a]пиразина формулы I или к его фармацевтически приемлемым солям, где R1: 1-2 группы, независимо выбираемые из водорода, гидрокси, (1-6C)алкокси, галогена; R2: Н или (1-6C)алкил; R3: (R31)(R32)CH-O; или (1-6C)алкокси; или гетероарил, который представляет собой индол, пиррол, индазол, пирролопиридин, тиенопиррол, необязательно замещенный 1-2 группами, выбранными из R34, R35, R36, галогена, гидрокси; R31: (1-5C)алкил, необязательно замещенный одним гидрокси; R32: (1-5C)алкил; R34: (1-6C)алкил; R35: (1-6C)алкокси; R36: водород или (1-6C)алкил; R4: , или R4: (1-4C)алкил, независимо замещенный 1 заместителем, выбираемым из R8, гидрокси; где m, n, r равно 1 или 2; Y: CR5 или N; X: O, CHR6, C(R66)(R67), NR7, C=O; Z: O или Z образует с R9 5-членный гетероциклил, замещенный R91; R5: H или (1-6C)алкил; R6: R61, R62, R63, R65, H, гидрокси; R7: R71, R72, R73, R74, H; R8: имидазол; R9: Н или (1-6C)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора; R61: амино(1-4C)алкил, [(1-6C)алкил]амино(1-4C)алкил, (ди)[(1-6C)алкил]амино(1-4C)алкил, [(1-4C)алкилкарбонил]амино(1-4C)алкил, [(1-4C)алкоксикарбонил]амино(1-4C)-алкил; R62: (1-4C)алкилкарбонилокси, (3-6C)циклоалкиламинокарбонилокси; R63: амино, [(1-6C)алкил]амино, (ди)[(1-6C)алкил]амино, [(1-6C)алкокси(2-6C)алкил]амино, [(1-6C)алкил][(1-6C)алкокси(2-6C)алкил]амино, [(1-6C)-алкилкарбонил][(1-6C)алкокси(2-6C)алкил]амино; все алкильные группы в R63 необязательно замещены 2 атомами фтора; R65: N-присоединенный гетероциклил, который представляет собой пиперазин, азетидин, морфолин, необязательно замещенный 1 оксогруппой, или 2 атомами фтора или одной группой R651; R66: [(1-6C)алкил]амино(1-4C)алкил; R67: гидрокси; R71: (1-6C)алкил; R72: (1-4C)алкил, замещенный 1 группой R725; R73: R732карбонил, R733карбонил или R735карбонил; R74: гетероциклил, который представляет собой тетрагидропиран или пиперидин, необязательно замещенный одной группой R741; R91: (1-6C)алкил, замещенный 3 атомами фтора; R651: (1-4C)алкил, (1-4C)алкилкарбонил; R725: (ди)[(1-6C)алкил]-аминокарбонил; R732: (1-4C)алкил, амино(1-4C)алкил, (ди)[(1-6C)алкил]-амино(1-4C)алкил, гидрокси(1-4C)алкил, (1-6C)алкокси(1-4C)алкил; R733: (1-6C)алкокси; R735: амино; R741: (1-4C)алкилкарбонил. Также изобретение относится к применению соединения формулы I. Технический результат: получены новые производные 8-метил-1-фенилимидазо[1,5-a]пиразина, полезные при лечении Lck-опосредованного состояния. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл., 77 пр.

Изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, причем соединение а) имеет Формулу I, в которой R1 отсутствует; индекс n означает целое число от 0 до 2, причем, когда n = 0, тогда X1 обозначает -СН2-; X1 обозначает член, выбранный из группы, состоящей из -СН2-, -O-, -N(H)- и -N(Ra)-, где Ra выбран из группы, состоящей из C1-6алкила; Х2а, X2b и Х2с, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из С(Н); А обозначает член, выбранный из группы (аа), где R3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -Rg, где Rg выбран из группы, состоящей из C1-4алкила; В обозначает член, выбранный из группы соединений (ааа), где R4a отсутствует; L отсутствует или обозначает член, выбранный из группы, состоящей из С6арилен-С1-6гетероалкилена, C1-6гетероалкилена, С1-6алкилена, С2-6алкенилена, С2-6алкинилена и -O-, причем гетероалкилен включает 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О или S; Е обозначает водород или галоген; или, альтернативно, Е выбран из группы, состоящей из фенила, С5-6гетероарила, причем С5-6гетероарил выбран из группы, состоящей из пиразола, пиридина и пиразина, С3-7гетероциклоалкила, причем С3-7гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из морфолина, пирролидина, пиперидина и пиперазина, и С3-7циклоалкила, и в случае необходимости с Е может быть сконденсировано 1 кольцо, независимо выбранное из группы, состоящей из 5-членного гетероциклического кольца, включающего 2 гетероатома О, бензольного кольца и 5-6-членного гетероароматического кольца, включающего 1 или 2 гетероатома N, причем Е и 1 кольцо, в случае необходимости конденсированное с Е, независимо замещены от 0 до 5 раз заместителями R6, выбранными из группы, состоящей из галогена, -NRpRq, -ORр, -C(O)ORр, -NRpC(O)ORr, -S(O)2Rr, -Rr, -Rs, =O, -Z1-NRpRq и -Z1-Rs; причем Z1 обозначает C1-6алкилен; Rp и Rq, каждый независимо, выбраны из водорода и C1-6алкила; Rr выбран из группы, состоящей из C1-6алкила и фенила; Rs выбран из группы, состоящей из фенила и пиразола, и с Rs может быть конденсировано 1 пиримидиновое кольцо. Или соединение b) выбрано из группы, состоящей из 2-(1-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-5-(4-метоксифенил)-N,N-диметилтиазол-4-карбоксамида, 2-(1-(бензо[d]тиазол-2-илкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-5-(4-фторфенокси)тиазол-4-карбоксамида и N-(бензо[d]тиазол-2-ил)-6-(6-(метилсульфонилкарбамоил)-5-(3-фенилпропокси)пиридин-2-ил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4(3Н)-карбоксамида. Изобретение также относится к конкретным соединениям. Соединения по изобретению предназначены для фармацевтической композиции, имеющей ингибирующую активность в отношении антиапоптотического белка BCl-XL. Фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество соединения формулы а) или b), или его фармацевтически приемлемой соли, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или эксципиент. Технический результат изобретения - новые соединения, ингибирующие антиапоптотический белок BCl-XL. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 табл., 7 ил., 66 пр. (аа) и (ааа)
Наверх