Способ получения 5-метоксипиридинамина-2


 


Владельцы патента RU 2559889:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва" (RU)

Изобретение относится к способу препаративного получения 5-метоксипиридинамина-2, который осуществляют путем замещения брома в 5-бромпиридинамине-2 посредством метоксида натрия в условиях микроволнового инициирования, при этом реакция идет в метаноле при катализе микродисперсным порошком оксида меди(I) при 120-150°C в течение 3-4 ч. 3 пр.

 

Изобретение относится к области препаративного получения 5-метоксиниридинамина-2, который может быть использован в качестве прекурсора в синтезе лекарственных препаратов антиоксидантного типа действия, включающих фрагмент пиридинола-3, и в тонком органическом синтезе.

Известен способ получения 5-метоксипиридинамина-2 действием метоксида натрия на 5-иодпиридинамин-2 при катализе иодидом меди(I) при нагревании в диметилформамиде в течение 3 ч при 80°C [WO 2007/113290, A61K 31/4375, C07D 513/14, A61K 31/496, C07D 471/22, C07D 495/22, A61K 31/519, A61K 31/444, A61K 31/437, A61K 31/5025, A61K 31/5377, C07D 471/14, C07D 519/00, A61P 31/00, HIV inhibiting 3,4-dihydroimidazo[4,5-b]pyridine-5-ones / B.K.R. Kesteleyn, W.B.J. Schepens; заявитель Tibotec Pharmaceuticals Ltd.; опубл. 11.10.2007].

Однако проведению данной реакции предшествует стадия введения защиты аминогруппы с помощью ацетонилацетона в присутствии n-толуолсульфокислоты при кипячении в толуоле с насадкой Дина-Старка в течение 5 ч, которая после проведения нуклеофильного замещения требует снятия путем кипячения с гидроксиламина гидрохлоридом в присутствии триэтиламина в водно-спиртовом растворе в течение 20 ч. Наличие двух дополнительных стадий существенно снижает выход целевого продукта.

Также известны способы получения 5-метоксипиридинамина-2 без использования защитных групп в запаянных ампулах при нагревании 5-галогенпиридинаминов-2 с метоксидом натрия в метаноле в присутствии порошка меди: для 5-иодпиридинамина-2 в течение 48 ч при 160°C [Van de Pöel H., Guillaumet G., Viand-Massuard M.-C. Synthesis of Melatonin Analogues Derived from Furo[2,3-b]- and [2,3-c]pyridines by Use of a Palladium-Copper Catalyst System // Heterocycles. 2002. Vol. 57. P. 55-71], для 5-бромпиридинамина-2 - в течение 12 ч при 100°C [Trapani G., Franco М., et al. Synthesis and Binding Affinity of 2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridine Derivatives for both Central and Peripheral Benzodiazepine Receptors. A New Series of High-Affinity and Selective Ligands for the Peripheral Type // J. Med. Chem. 1997. Vol. 40, №19. P. 3109-3118]; либо при нагревании 5-бромпиридинамина-2 c метоксидом натрия в метаноле в присутствии нанодисперсного порошка меди в виалах с завинчивающимися крышками на масляной бане в течение 14 ч при 135°C [Cai L., Cuevas J., Temme S. et al. Synthesis and Strucrure - Affinity Relationships of New 4-(6-Iodo-H-imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-N-dimethylbenzeneamine Derivatives as Ligands for Human β-Amyloid Plagues // J. Med. Chem. 2007. Vol. 50. P. 4746-4758].

Существенным недостатком известных способов является длительность и жесткие условия проведения реакций, что сопровождается осмолением реакционных смесей и требует последующей очистки продукта методом колоночной хроматографии. В результате выход полевого продукта во всех описанных методах не превышает 36%.

Наиболее близким техническим решением к заявляемому является способ получения 5-метоксипиридинамина-2 [US 8703096, МПК A61M 36/14, A61P 25/28, A61K 38/00, A61K 31/00. Beta-amyloid pet imaging agents / L. Cai, V.W. Pike, R.B. Innis; заявитель Department of Health and Human Services USA; опубл. 22.04.2014] путем взаимодействия 5-бромпиридинамина-2 с метоксидом натрия в диметилформамиде в присутствии нанодисперсного порошка меди в специальных ампулах под давлением при микроволновом инициировании в течение 30 мин при 140°C.

Недостатком известного способа является то, что наряду с основной реакцией протекает процесс метанолиза растворителя, приводящий к образованию побочных соединений - метилформиата и диметиламина - в значительных количествах. Это существенно осложняет выделение целевого 5-метоксипиридинамина-2 из реакционной смеси и требует его дополнительной очистки колоночной хроматографией, что снижает его выход до 17%.

Технический результат заключается в усовершенствовании способа синтеза 5-метоксипиридинамина-2, позволяющем достичь высокого выхода целевого продукта с высокой степенью чистоты без дополнительной очистки.

Сущность изобретения заключается в том, что в способе получения 5-метоксипиридинамина-2 путем замещения брома в 5-бромпиридинамине-2 посредством метоксида натрия в условиях микроволнового инициирования реакция идет в метаноле при катализе микродисперсным порошком оксида меди(I) при 120-150°C в течение 3-4 ч.

Способ осуществляется в специальных герметичных сосудах путем замещения брома в 5-бромпиридинамине-2 на метоксигруппу действием метоксида натрия в метаноле в присутствии микродисперсного порошка оксида меди(I) в качестве катализатора при 120-150°C в течение 3-4 ч в условиях микроволнового инициирования. Реакция может сопровождаться образованием в незначительных количествах побочного продукта - 2-метоксипиридина - в результате процесса дебромирования и последующего процесса нуклеофильного замещения аминогруппы в пиридинамине-2 на метоксигруппу. Выделение 5-метоксипиридинамина-2 из реакционной смеси проводится путем добавления к ней дихлорметана, фильтрования смеси через слой оксида алюминия с последующим упариванием маточного раствора на роторном испарителе, растворения твердого остатка в воде и экстракции дихлорметаном, высушивания экстракта над безводным сульфатом магния и упаривания растворителя на роторном испарителе. Полученное коричневое масло может содержать до 2% побочного продукта 2-метоксипиридина и при необходимости может быть дополнительно очищено путем вакуумной перегонки.

Пример 1. Металлический натрий (0.2 г) растворяют в 5,35 см3 метанола, после прекращения выделения газа добавляют 2,9 ммоль микродисперсного порошка оксида меди(I) и 2.9 ммоль (0.5 г) 5-бромпиридинамина-2. Реакцию осуществляют в микроволновом реакторе в герметичном сосуде (давление 2-3 атм) при 140°C в течение 3,5 ч. По окончании реакции в реакционную смесь добавляют 15 см3 дихлометана, затем отфильтровывают через слой оксида алюминия. Маточный раствор упаривают досуха на роторном испарителе, твердый остаток растворяют в 20 см3 воды и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают досуха на роторном испарителе. Получают 0,35 г 5-метоксипиридинамина-2 в виде коричневого масла. Выход 98% от теоретического. Содержание основного продукта по данным ВЭЖХ 98%. Спектр ЯМР 1H (CHCl3-d, δ, м.д.): 3.73 с (3H, OCH3), 4.21 с.ш (2H, NH2); 6.44 д (J=8.71 Гц, 1H, H3); 7.06 д.д (J=5.95, 2.75 Гц, 1H, H4); 7.71 д. (J=3.20 Гц, 1H, H6). Спектр ЯМР 13C (CHCl3-d, δ, м.д.): 56.4 (ОСН3), 109.5 (С3); 125.8 (С4); 133.2 (С6); 149.5 (С5); 153.1 (С2).

Пример 2. В условиях примера 1 проводят нуклеофильное замещение брома на метоксигруппу, уменьшив время реакции до 3 ч, выделение целевого продукта ведется аналогично. Содержание основного продукта по данным ВЭЖХ 72%, реакционная смесь также содержит 26% исходного 5-бромпиридинамина-2 и 2% побочно образующегося 2-метоксипиридина. После дополнительной очистки вакуумной перегонкой получают 0,24 г 5-метоксипиридинамина-2 в виде коричневого масла. Выход 66% от теоретического.

Пример 3. В условиях примера 1 проводят нуклеофильное замещение брома на метоксигруппу, увеличив время реакции до 4 ч, выделение целевого продукта ведется аналогично. Содержание основного продукта но данным ВЭЖХ 83%, реакционная смесь также содержит 17% побочно образующегося 2-метоксипиридина. После дополнительной очистки вакуумной перегонкой получают 0,29 г 5-метоксипиридинамина-2 в виде коричневого масла. Выход 80% от теоретического.

По сравнению с известными решениями заявляемый способ позволяет получить 5-бромпиридинамин-2 высокой степени чистоты без дополнительной очистки с высоким выходом (98%) при времени реакции 3,5 ч в более мягких условиях без использования защитных групп и достичь высокой энергоэффективности реакции.

Способ получения 5-метоксипиридинамина-2 путем замещения брома в 5-бромпиридинамине-2 посредством метоксида натрия в условиях микроволнового инициирования, отличающийся тем, что реакция идет в метаноле при катализе микродисперсным порошком оксида меди (I) при 120-150°С в течение 3-4 ч.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (I), включая любые его стереохимические изомерные формы, или его фармацевтически приемлемую соль, где А является фенилом или 6-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1 или 2 атома азота; где указанный фенил или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно могут быть сконденсированы с фенилом; Z является CH2 или O; R1 является галогеном, гидроксилом, C1-4алкилом, C1-4алкилокси, или, если A является фенилом, два соседних заместителя R1 могут быть взяты вместе с получением радикала формулы: -O-CH2-O- (a-1) или -O-CH2-СН2-O- (a-2); R2 является водородом или C1-4алкилом; R3 и R4 каждый независимо является водородом, C1-6алкилом, C1-4алкилоксиC1-6алкилом или фенилC1-4алкилом; или R3 и R4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал формулы (b-1) или (b-2) где X1 является CH2 или CHOH; и X2 является CH2, O или NR6; R5 является водородом, галогеном, C1-4алкилом или C1-4алкилокси; R6 является водородом, C1-4алкилом, C1-4алкилкарбонилом; n равно целому числу 0, 1 или 2; при условии, что соединение не является или его фармацевтически приемлемой солью.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. .

Изобретение относится к органической химии и фармакологии, а именно к способу получения N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида (МБИ), который используется в качестве субстанции лекарственных средств, включающему взаимодействие изоникотиновой кислоты с бензиламином при температуре 160-185°С и мольном соотношении 1,0:1,2 и алкилирование полученного бензиламида изоникотиновой кислоты йодистым метилом при 40-50°С и мольном соотношении 1,0:1,2.

Изобретение относится к 2,6-диазидо-3,5-дицианопиридину формулы (I) ,а также к способу его получения, который включает взаимодействие хлорзамещенного производного 3,5-дицианопиридина с азидирующим агентом в среде водного ацетона с последующим выделением целевого продукта.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где R2 выбирается из группы, состоящей из (1) фенила, который является замещенным R2a , R2b и R2c, (2) фуранил, (3) С3-6 циклоалкила; R2a, R2b и R2c являются независимо выбранными из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) -C1-6алкила, который является незамещенным или замещенным (а) 1-6 атомами галогена, (4) -NR10 R11, где R10 и R11 являются водородом; R3 представляет собой C1-6алкил или С3-6циклоалкил, который является независимо незамещенным или замещенным 1-6 атомами галогена; R4 и R5 являются водородом и m равно нулю, R2 присоединяется непосредственно к карбонилу и к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к способу получения ингибитора ВИЧ-протеазы сульфата атазанавира в виде кристаллов Формы А, который включает взаимодействие раствора свободного основания атазанавира в органическом растворителе, в котором сульфат атазанавира практически не растворяется, при температуре от 35°С до 55°С с первой порцией концентрированной серной кислоты в количестве, достаточном для реакции с менее, чем примерно 15 вес.% свободного основания атазанавира, добавление зародышей кристаллов Формы А сульфата атазанавира к реакционной смеси в качестве кристаллов сульфата атазанавира, добавление дополнительного количества концентрированной серной кислоты в несколько стадий, где кислота добавляется со все возрастающей скоростью, с образованием кристаллов сульфата атазанавира и сушку сульфата атазанавира с образованием кристаллов Формы А.

Изобретение относится к способу получения бис(4-алкиламинопиридиний-1)алканов формулы I где R1 - линейные или разветвленные алкильные, циклоалкильные или арилалкильные группы, содержащие от 4 до 18 атомов углерода, лучше от 8 до 12 атомов углерода, а оптимально - нормальный октил, R2 - линейные или разветвленные алкиленовые группы, содержащие от 4 до 18 атомов углерода, лучше от 8 до 14 атомов углерода, а оптимально - 1,10-декандиил, X1, X 2 - галогенанионы (одинаковые или разные): фторид-, хлорид-, бромид-, иодиданионы, а оптимально - хлориданионы, взаимодейвием 4-алкиламинопиридина формула II с дизамещенными алкиленами формулы III в растворителе при повышенной температуре при мольном соотношении соединения формулы II к соединению формулы III, составляющем 2:1 соответственно, в котором процесс ведут в бескислородной среде, а в качестве растворителя берут уксусную кислоту или ее смесь с водой, при этом соединение формулы II обрабатывают соединением формулы III постепенно - непрерывно или порциями, обеспечивая протекание реакции в температурных пределах от 90 до 130°С, а оптимально от 100 до 105°С.

Изобретение относится к новым производным бис-(4-алкиламинопиридиний-1)алканов формулы (1) где X - липофильным анион, выбранный из группы: трииодид I3, иодат IO3, перхлорат ClO4; Y - линейная или разветвленная алкиленовая группа, содержащая от 4 до 18 атомов углерода; R - линейная или разветвленная алкильная, циклоалкильная или арилалкильная группа, содержащая от 5 до 18 атомов углерода, к способам их получения и применению их в качестве веществ, проявляющих антибактериальную и антивирусную активность.
Наверх