Выделяющие оксид азота соединения



Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения
Выделяющие оксид азота соединения

 


Владельцы патента RU 2560144:

Никокс Сайенс Ирландия (IE)

Настоящее изобретение относится к выделяющим оксид азота соединениям, применяемым для задержки развития или полной реверсии мышечных дистрофий, типа дистрофии Дюшенна и дистрофии Беккера. 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 пр.

 

Настоящее изобретение относится к выделяющим оксид азота соединениям, применяемым для задержки развития или полной реверсии мышечных дистрофий, типа дистрофий Дюшенна-Беккера.

Мышечные дистрофии вызываются прогрессирующей дегенерацией волокон скелетной мускулатуры. Нехватка одного из нескольких белков, локализованных в клеточной мембране или во внутренних мембранах, увеличивает вероятность повреждения при сокращении и, в конечном счете, приводит к дегенерации волокон, сопровождающейся серьезным местным воспалением с инфильтрацией иммунокомпетентных клеток.

Мышечные дистрофии охватывают группу наследственных, прогрессирующих мышечных расстройств, клинически отличающиеся селективным распространением слабости скелетной мускулатуры. Двумя самыми общими формами мышечной дистрофии являются дистрофия Дюшенна и дистрофия Беккера, каждая являющаяся результатом наследственной мутации гена, отвечающего за дистрофию, который локализован в локусе Хр21. Другие дистрофии включают, но не ограничиваются ими, мышечную дистрофию пояса нижних конечностей, плече-лопаточно-лицевую миопатию (Ландузи-Дежерина), врожденную мышечную дистрофию, миотоническую дистрофию и мышечную дистрофию Эмери-Дрейфуса.

В самой серьезной форме, типа мышечной дистрофии Дюшенна, регенерация иссякает и скелетная мышца прогрессирующе заменяется жировой и фиброзной тканью. Это состояние приводит пациента к состоянию прогрессирующей слабости и в конечном счете к смерти в результате нарушения дыхания и/или сердечной недостаточности.

Симтомы мышечной дистрофии Дюшенна встречаются почти исключительно у мужчин и обнаруживаются приблизительно в 3-7-летнем возрасте, а с 10-12 лет большая часть пациентов связана с инвалидным креслом и многие умирают приблизительно в 20-летнем возрасте из-за осложнений дыхания.

Из различных медикаментов, которые исследовались в качестве потенциальных средств для лечения мышечной дистрофии Дюшенна, только кортикостероиды, типа преднизона, преднизолона и дефлазакорта оказались способны обеспечить временное улучшение. Это улучшение является главным образом результатом замедления скорости развития заболевания или стабилизации мышечной силы и мышечной функции. Терапия кортикостероидами также приводит к побочным эффектам; пока еще нет согласия относительно их использования как эталона при лечении.

Кортикостероиды, типа преднизона, как полагают, действуют, блокируя иммунную клеточную активацию и инфильтрацию, которые ускоряются повреждением мышечных волокон в результате болезни.

Длительное лечение кортикостероидами в качестве средств от мышечной дистрофии связано с неблагоприятными эффектами, такими как остепороз, гипертония и синдром Кушинга, увеличение веса, катаракта, недостаточный рост, симптомы со стороны желудочно-кишечной системы, изменение поведения в случае преднизолона и увеличения веса и катаракта в случае дефлазакорта.

Bredt D.S. в Proc. Natl. Acad. Sci. US 95 (1998), 14592-14593 сообщает, что оксид азота (NO), генерируемый мышечной NO синтазой, которая структурно и функционально связана с комплексом дистрофина в сарколемме, участвует в физиологическом развитии и функционировании скелетной мускулатуры, регулируя вазодилатацию и таким образом поставляя кислород при физической нагрузке, увеличивая поглощение глюкозы в миофибрах и регулируя деятельность ферментов, связанную с энергетическим метаболизмом клетки.

EP 759899 описывает нитрооксипроизводные нестероидных противовоспалительных средств (NSAIDs). Приведенные в документе фармакологические данные показывают, что эти соединения обладают хорошей противовоспалительной, болеутоляющей и антитромботической активностями и улучшенной желудочной переносимостью, чем соответствующие исходные препараты. В документе не сообщается, что эти соединения являются активными для лечения мышечных дегенеративных заболеваний.

WO 2004/105754 описывает нитропроизводные статинов, которые проявляют сильное противовоспалительное, антитромботическое и антиагрегантное действие. В документе указано, что нитропроизводные статинов могут использоваться для лечения или предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний периферических сосудов и всех расстройств, связанных с эндотелиальной дисфункцией, таких как сосудистые осложнения при диабете и атеросклерозе. В этом документе также не сообщается об активности этих соединений при лечении дегенеративных мышечных заболеваний.

WO 00/53191 раскрывает применение оксида азота (NO), доноров NO, ингибиторов NO активности или регуляторов продукции NO для лечения мышечных заболеваний, которые включают дистрофию Дюшенна, дистрофию Беккера, мышечную дистрофию пояса нижних конечностей, плече-лопаточно-лицевую миопатию (Ландузи-Дежерина), врожденную мышечную дистрофию, миотоническую дистрофию и мышечную дистрофию Эмери-Дрейфуса.

В особенности документ описывает результаты исследования дистрофичных мышей mdx, обработанных дефлазакортом, дефлазакортом плюс L-NAME (ингибитор фермента синтазы оксида азота (NOS)) или дефлазакортом плюс L-аргинин (донор NO). У обработаннх мышей забирали мышечную ткань передней большеберцовой мышцы и мышечную ткань диафрагмы и оценивали индекс центральной нуклеации (CNI), который является удобным показателем индекса повреждения мышцы. Результаты показывают, что добавление к дефлазакорту донора NO не улучшает мышечный статус у мышей mdx и что L-NAME увеличивает полезное действие дефлазакорта только на диафрагме. Автор заключает, что данные результаты показывают, что L-NAME и другие ингибиторы N08 могут использоваться для улучшения действия стероидов при использовании in situ.

Таким образом, остается потребность в идентифицировании терапевтических агентов, которые замедляют повреждение мышечных волокон и задерживают начало хх инвалидности у пациентов, страдающих мышечными дистрофиями, но вызывают меньшую степень атрофии скелетной мускулатуры, чем используемые в настоящее время способы лечения.

Неожиданно установлено, что высвобождающие оксид азота соединения формулы M-X-Y-ONO2, где М - остаток лекарственного средства, представляющего собой NSAID или статин, эффективны для задержки или полной реверсии ххх (лечения) мышечных дистрофий. Кроме того, они вызывают меньше неблагоприятных побочных эффектов, их хорошо переносят пациенты, и поэтому они могут использоваться в курсах длительной терапии.

Объектом настоящего изобретения являются высвобождающие оксид азота соединения, применяемые для получения лекарственных средств формулы (Iа)

M-X-Y-ONO2

(Iа)

или их энантиомеров или диастереомеров для лечения мышечных дистрофий, где в общей формуле (Iа) М, Х и Y имеют следующие значения:

М - остаток, выбранный из:

где RA - атом водорода или -С(O)СН3,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

Х - представляет собой -O-, -S- или -NR1-, где R1 - представляет Н или линейный или разветвленный C16 алкил;

Y - двухвалентный радикал, имеющий следующие значения:

а)

- прямой или разветвленный C1-C20 алкилен, преимущественно C110, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из: атомы галогена, гидрокси, -ОNO2 или Т, где Т представляет собой -OC(O)(C1-C10 алкил)-ОNO2 или -O(C1-C10 алкил)-ONO2; более предпочтительно Y представляет собой -C110 алкилен;

- С57 циклоалкилен, необязательно замещенный линейной или разветвленной группой C110 алкил, предпочтительно СН3;

b)

c)

где n - целое число от 0 до 20, предпочтительно n - целое число от 0 до 5, более предпочтительно n равно 0;

n1 - целое число от 1 до 20, предпочтительно n1 - целое число от 1 до 5, более предпочтительно n1 равно 1;

при условии, что когда Y выбран из двухвалентных радикалов, указанных под b) и c), тогда группа -ONO2 в формуле (I) связана с -(СН2)n1-;

d)

где X1=-ОСО- или -СОО-, и R2 означает Н или CH3;

na - целое число от 0 до 20; предпочтительно n - целое число от 1 до 5;

n2 - целое число от 0 до 2;

е)

где

Y1 - означает ; или

X1, na, n2 и R2 как указано выше;

f)

где

nа и R2 как указано выше, R3 означает Н или -COCH3;

при условии, что когда Y выбран из двухвалентных радикалов, указанных под d) и f), тогда группа -ONO2 в формуле (I) связана с -(CH2)na-;

при условии, что когда Х - означает -NR1, где R1 как указано выше, Y не может быть f);

g) ,

где

X2 означает -О- или -S-;

n3 - целое число от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, и R2 как определено выше.

Одно предпочтительное воплощение изобретения включает применение высвобождающего оксид азота лекарственного средства формулы (Ib)

для лечения мышечных дистрофий; соединение формулы (Ib) известно как 3-(нитрооксиметил)фениловый эфир 2-(ацетилокси)бензойной кислоты.

Другое предпочтительное воплощение изобретения включает применение высвобождающего оксид азота лекарственного средства формулы (IIIb) или его энантиомеров

для задержания или полной реверсии мышечных дистрофий; соединение формулы (IIIb) известно как 4-нитрооксибутиловый эфир 2-фтор-альфа-метил-4[1,1' - бифенил] 4-уксусной кислоты.

Другое предпочтительное воплощение изобретения включает применение высвобождающего оксид азота лекарственного средства формулы (Iа) для лечения мышечных дистрофий, где в формуле (Ia) M выбирают из группы, состоящей из:

,

,

Х представляет атом кислорода,

Y выбирают из:

- прямой С110 алкидлен;

b)

где

n - целое число от 0 до 5; и

n1 - целое число от 1 до 5, более предпочтительно n1 равно 1.

Другое предпочтительное воплощение изобретения представляет собой применение для лечения мышечных дистрофий высвобождающего оксид азота лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из:

известного как 4-(нитрооксиметил)бензиловый эфир [1S-[1α(δS*, δS*), 2α, 6α, 8δ-(R*), 8a α]]-1,2,6,7,8,8а-гексагидро-β, δ, 6-тригидрокси-2-метил-8-(2-метил-1-оксобутокси)-1-нафталенгептановой кислоты или как 4-(нитрооксиметил)бензиловый эфир правастатина,

известного как 4-(нитрооксиметил)бензиловый эфир [1S-[1α(βS*, δS*), 2α,6α, 8β-(R*), 8а α]]-1,2,6,7,8,8а-гексагидро - β, δ, 6-тригидрокси-2-метил-8-(2-метил-1-оксобутокси)-1-нафталенгептановой кислоты или как 4-(нитрооксиметил)бензиловый эфир правастатина,

известного как 3-(нитроокси)бутиловый эфир (βR, δR)-2-(4-фторфенил)-β, δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбон-ил]-1Н-пиррол-1-гептановой ххххх кислоты или как 3-(нитроокси)бутиловый эфир аторвастатина;

известного как 3-(нитрооксиметил)бензиловый эфир (βR, δR)-2-(4-фторфенил)-β, δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбон-ил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты или 3-(нитрооксиметил)бензиловый эфир аторвастатина.

Предназначенные для введения дозы определяются в зависимости от, например, возраста, массы тела, симптомов, желательного терапевтического эффекта, способа введения и продолжительности лечения. Для взрослого человека одноразовые дозы составляют от 1 мг до 1000 мг при пероральном введении до нескольких раз в день, и от 1 мг до 100 мг при парентеральном введении (предпочтительно внутривенном введении) до нескольких раз в день или при непрерывном введении в течении от 1 до 24 часов.

Как упомянуто выше, используемые дозы зависят от различных факторов. Поэтому возможны случаи, когда могут использоваться дозы ниже или выше, чем указанных выше диапазонов.

Соединения настоящего изобретения могут вводиться в форме, например, твердых композиций, жидких композиций или других композиций для перорального введения, инъекций, жидких мазей или суппозиториев для парэтерального введения.

Общий синтез высвобождающего оксид азота лекарственного средства формулы (Iа), где М выбирают из остатков формул (I)-(XXIV) и Х как указано выше, описан в EP 7559899.

Способ получения 3-(нитрооксиметил)фенилового эфира 2-(ацетилокси) бензойной кислоты формулы (Ib) описан в EP 1194397.

Общий синтез высвобождающего оксид азота лекарственного средства формулы (Iа), где М выбирают из остатков формул (XXXIV)-(XXXIX), и синтез 4-(нитроокси)бутилового эфира правастатина, описан в WO 2004/105754.

Пример 1

Модель мышечной дистрофии (α-саркогликан-дефицитная мышь).

Ссылка для модели животных: Duclos F. и др. J Cell Biol. 1998 Sep 21; 142 (6):1461-71.

Тестируемыми соединениями являются:

- 3-(нитрооксиметил) бензоат 2-ацетил бензойной кислоты формулы (Ib);

- 4-(нитроокси) бутиловый эфир правастатина формулы (XXXVb);

- 4-нитрооксибутиловый эфир 2-фтор-альфа-метил-4[1,1'-бифенил] 4-уксусной кислоты формулы (IIIb);

- преднизолон, как кортикостероидное лекарственное средство в качестве препарата сравнения.

Четыре группы α-саркогликан (SG)-нуль C57BL/6 мышей обрабатывали 3-(нитрооксиметил)бензоатом 2-ацетил бензойной кислоты (соединение Ib) (100 мг/кг), 4-(нитроокси)бутиловым эфиром правастатина (соединение XXXVb) (12 мг/кг), 4-нитрооксибутиловым эфиром 2-фтор-альфа-метил-4[1,1'-бифенил] 4-уксусной кислоты (соединение IIIb) (30 мг/кг), преднизолоном (3 мг/кг) или носителем, которые вводили ежедневно вместе с пищей.

В указанные моменты времени (в пределах от 20 до 80 дней) проверяли функционирование скелетной мышцы в тесте свободного колеса. Через 24 часа животных забивали, ткань изолировали и исследовали гистологические характеристики. Инфильтраты оценивали после окрашивания азаном по методу Маллори;

Некротические волокна оценивали в окрашенных гематоксилином срезах; креатинкиназу (КК) измеряли, используя коммерчески доступный набор на образцах крови, полученных за 24 часа до теста колеса. (Sampaolesi M., at al, Science 301, 487-492, 2003). Данные приведены в таблице 1.

Тест свободно вращающегося колеса: Свободно вращающееся колесо использовалось как пример физической нагрузки, чтобы избежать любых физиологических изменений, которые могут произойти из-за стресса принудительного бега. Мышей помещали по отдельности на 24 часа в поликарбонатное вращающееся колесо, оборудованное магнитным детектором, сигнал с которого подавали на спидометр, позволяющий определять количество числа оборотов в день. Данные приведены в таблице 2.

Измерение креатинкиназной активности: количественное и кинетическое определение активности креатинкиназы в сыворотке контрольных и обработанных лекарственным средством животных осуществляли, используя креатинкиназный реактив (Sigma) согласно инструкциям изготовителя. Кровь забирали из хвоста 2-7-месячных мышей и полученную после центрифугирование при 13.000 об/мин в течение 10 минут сыворотку перед измерениями хранили при -80°C. Данные приведены в таблице 1.

Гистология: У необработанных и обработанных лекарственным средством мышей извлекают диафрагму и переднюю большеберцовую мышцу и помещают в среду для замораживания, быстро замораживают и разрезают на срезы толщиной 8 мкм с поперечно ориентированными мышечными волокнами, используя криостат. Срезы окрашивали или гематоксилином и эозином или азаном по Маллори и оценивали число воспалительных инфильтратов и некротических волокон (18-10 срезов для ткани). Данные приведены в таблице 1.

Результаты показывают, что тестируемые соединения (Ib), (XXXVb) и (IIIb) значительно эффективнее в снижении гистологических, функциональных и биохимических изменений, которые обычно происходят у этих животных. В частности, у обработанных животных наблюдается значительное снижение воспалительных инфильтратов и почти не обнаруживаемые некротические волокна. (Таблица 1)

Уровень креатинкиназы, признак мышечного повреждения, значительно ниже у обработанных лекарственным средством животных; соответственно, они значительно лучше выполнили тест свободно вращающегося колеса (таблица 2).

В целом данные показывают, что соединения настоящего изобретения имеют лучший профиль по сравнению с преднизолоном, который является препаратом против этой патологии.

Таблица 1
Соединение Число дней обработки Данные гистологии
№ воспалительных Инфильтратов/срез № некротических волокон/срез
Контроль (n=3) 80 192,6±46,5 263,2±43
(XXXVb) (n=3) 80 54,2±8,05** 35±2,1**
(Ib) (n=5) 80 91,3±34,5** 124,1±33**
(IIIb) (n=5) 80 84,2±22,5** 48,4±2,3**
Преднизолон 80 59,4±7,00** 197,1±23**
** Р<0,01; * Р<0,05 vs. контроль
Таблица 2
Соединение Число дней обработки Уровень КК в плазме
(U/мл)
Тест свободного колеса (км/24 час)
Контроль 20 595.2±87 0.34±0.02
(n-3) 40 892.0±96 0.06±0.03
60 844.3±50 0.11±0.02
80 979.8±91 0.14±0.05
(XXXVb) 20 440.6±33** 0.55±0.03**
(n=5) 40 488.2±96.5* 0.58±0.01**
60 627.4±69.3** 0.54±0.03**
80 614.8±37** 0.65±0.05**
(Ib) 20 665.6±51
(n=5) 40 944.0±95.5 0.65±0.07**
60 444.2±20.2** 0.42±0.08**
80 494.6±56.1** 0.31±0.1*
(IIIb) 20 662.6±41
(n=5) 40 824.0±90.5
60 648.2±25.2**
482.3±51.2** 0.95±0.1**
Преднизолон 20 440.6±33**
40 488.2±96.5*
60 711.3±69.3**
80 440.6±33.1** 0.55±0.1**
** Р<0,01; * Р<0,05 vs. контроль

1. Применение высвобождающего оксид азота соединения формулы Iа
M-X-Y-ONO2
для лечения мышечных дистрофий, где в общей формуле Ia М, X и Y имеют следующие значения: М - остаток:
,
X представляет -О-,
Y представляет прямой или разветвленный C1-C20 алкилен.

2. Применение высвобождающего оксид азота соединения по п. 1, где Y представляет прямой или разветвленный C120 алкилен, для лечения мышечных дистрофий.

3. Применение высвобождающего оксид азота соединения по п. 1 или 2 для лечения дистрофии Дюшенна или дистрофии Беккера.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к способу получения цетаноповышающих присадок к дизельному топливу, включающему нитрование вторичных спиртов, где в качестве спиртов используют фракцию вторичных спиртов C6-C9, полученных методом жидкофазного окисления фракции н-алканов C6-C9 водным раствором пероксида водорода в среде метанола на гетерогенном катализаторе ДП-2, и последующему гидрированию реакционной массы на жестком ячеистом катализаторе P1/A2O3, нитрование проводят 5-10- кратным мольным избытком азотной кислоты концентрации 50-80% в присутствии 1-5% масс.
Изобретение относится к присадке для повышения цетанового числа дизельного топлива на основе алкилнитрата, характеризующейся тем, что присадка представляет собой алкилнитритсодержащий продукт нитрования фракции НК-195°С, выделенной из кубового остатка производства бутиловых спиртов и содержащей изопентанол от 0 до 5,0 мас.%, изогептанолы от 5,0 до 10,0 мас.%, диметилциклогексанолы от 5,0 до 10,0 мас.%, изооктанолы от 10,0 до 40,0 мас.%, полибутоксибутаны от 0 до 15,0 мас.%, дибутоксибутаны остальное.

Изобретение относится к области органического синтеза, конкретно к способу получения 1,1,2,2-тетракис-(нитроксиметил)-1,2-динитроэтана, который может найти применение в качестве взрывчатого вещества.
Изобретение относится к способу получения нитроэфиров одноатомных спиртов, которые находят применение в качестве эффективных цетанповышающих присадок к дизельным топливам.
Изобретение относится к процессу нитрования спиртов при температуре 0-50°С с использованием серно-азотной смеси, содержащей 20-30% азотной кислоты, 55-60% серной кислоты и 15-20% воды, к которой добавляется 2-5% от массы смеси мочевина, гидразин или сульфаминовая кислота.

Изобретение относится к технологии взрывчатых веществ (ВВ) и может быть использовано в детонаторах и других взрывных устройствах, использующих процесс перехода горения ВВ во взрыв.

Изобретение относится к области технологии получения компонентов порохов, смесевых твердых ракетных топлив и смесевых взрывчатых веществ. .

Изобретение относится к новому средству для лечения желудочно-кишечных опухолей. .

Изобретение относится к новым производным дигидроптеридинона формулы (I), способу их получения (вариантам) и их фармацевтическому применению в качестве ингибиторов Plk киназы.

Изобретение относится к фармации, фармакологии и медицине. Предложено применение N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида (Гимантана) в качестве обезболивающего и противовоспалительного средства.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому химическому веществу - 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекану.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или к их энантиомерам, диастереомерам или фармацевтически приемлемым солям, где Y: фенил или гетероарил, выбранный из тиазолила, пиридила, пиримидинила, 1,3,5-триазинила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила и 1,3,4-тиадиазолила; при этом фенил или гетероарил необязательно замещены 1 заместителем, выбранным из фтора, хлора, брома, йода, С1-4алкила, трифторметила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, нитро и циано; r = 1-2; R2 отсутствует или является оксо-группой; Z: (а) фенил, замещенный NRaRb; где Ra: Н или С1-4алкилом; где Rb: С1-4алкил, циклоалкил, фенил, фуранилметил или фенил(С1-2алкил); и где фенил или фуранил необязательно замещены йодом; альтернативно, Ra и Rb вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 5-8-членный гетероциклил, который необязательно конденсирован с бензольным кольцом; (b) бифенил-3-ил или бифенил-4-ил; где внутреннее фенильное кольцо, соединенное с карбонилом в формуле (I), необязательно замещено атомом фтора, и где концевое фенильное кольцо необязательно замещено заместителем, выбранным из трифторметила, С1-4алкокси, хлора, дихлора, фтора и йода; (c) фенил, замещенный заместителем, выбранным из С5-8циклоалкила, -NHC(=O)циклогексила, фенилокси, фенилкарбонила, фенил(С1-3)алкила, фенил(С1-3)алкокси, пирролила, пиразолила, имидазолила, изоиндол-2-ил-1,3-диона, 2,3-дигидроизоиндол-2-ила; 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси и 1-(трет-бутокси-карбонил)пиперидин-4-ила; (d) фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из: С1-6алкила, С1-4алкокси, йода, хлора и нитро; (e) фенил(C1-2)алкил; где фенил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из йода, фтора, С1-6алкила, фенила и NRcRd; где Rc: Н или С1-4алкил; где Rd: С1-4алкил или С3-6циклоалкил(С1-4)алкил; и где С1-2алкил группы фенил(C1-2)алкила необязательно замещен фенилом; (f) фенил(С2-4)алкенил; где фенил необязательно замещен заместителем, выбранным из С1-4алкила, С1-4алкокси, трифторметила, трифторметилтио и фенила; (g) нафтил; где нафтил необязательно замещен одним С1-4алкокси-заместителем; (h) флуоренил или ксантенил; где флуоренил или ксантенил необязательно замещены оксо-группой; (i) С5-8циклоалкил; где С5-8циклоалкил необязательно замещен одним C1-6алкильным заместителем; (j) конденсированный с бензольным кольцом С5-8циклоалкил или конденсированный с бензольным кольцом С5-8циклоалкил(C1-4)алкил, где указанный С5-8циклоалкильный фрагмент необязательно замещен 1-4 метильными группами; (k) бицикло[2.2.2]октил-1-ил; где бицикло[2.2.2]октил-1-ил необязательно замещен С1-6алкилом; (l) гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, выбранные из бензоксазолила, хинолинила, бензимидазолила, пиридинила, индолила, тиенила, фуранила, пиразолила, оксазолила, бензотиенила и бензофуранила; где гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила, трифторметила, С5-8циклоалкила, фенила, фенил(С1-2)алкокси, фенил(С2-4)алкинила и дихлорфенокси; и где фенильный заместитель в составе гетероарила дополнительно необязательно замещен С1-4алкилом, С1-4алкокси или трифторметилом; (m) 1,5-бифенил-1Н-пиразол-3-ил; где пиразол-3-ил необязательно замещен метильной группой; и где каждая из фенильных групп 1,5-бифенильных заместителей также необязательно замещена заместителями, выбранными из хлора, дихлора или аминосульфонила; (n) 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, где 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил необязательно замещен фенилом или трифторметилзамещенным фенилом; и (о) гетероциклил(С2-4)алкенил, конденсированный с бензольным кольцом; где конденсированный с бензолом гетероциклил соединен с С2-4алкенилом через бензольное кольцо; и где гетероциклил, конденсированный с бензольным кольцом, дополнительно необязательно замещен С5-6циклоалкилом; с учетом ограничительных условий, указанных в п.1.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для ослабления боли при болезни суставов у человека, содержащую гиалуроновую кислоту, которая сшита путем циклизации двойной связи в группе коричной кислоты в частично амидированной гиалуроновой кислоте, представленной формулой (1), с образованием циклобутанового цикла, где в указанной формуле Ar представляет собой фенильную группу, n равен целому числу 2 или 3, НА представляет собой карбоксиостаток гиалуроновой кислоты и m представляет собой отношение амидирования гиалуроновой кислоты ко всем карбоксильным группам и равен 3-50% относительно всех карбоксильных групп, и фармацевтически приемлемый носитель, где фармацевтическая композиция представляет собой продукт для инъекции, где содержание сшитой гиалуроновой кислоты составляет 1 мас.% в расчете на общий объем продукта для инъекции, где однократная дозировка продукта для инъекции составляет 2-3 мл, где фармацевтическая композиция представляет собой препарат на один прием, который вводят с интервалом введения в 13 недель и более.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства, обладающего желчегонной активностью. Средство, обладающее желчегонной активностью, полученное путем экстракции измельченной надземной части Lomatogonium carinthiacum 96% этанолом двукратно при комнатной температуре, затем 40% этанолом, добавляя экстрагент в количестве, равном слитому, двукратно, отфильтрованные водно-спиртовые извлечения объединяют, шрот экстрагируют водой очищенной, водное извлечение фильтруют, объединяют водные остатки водно-спиртовых извлечений с водным извлечением, концентрируют, высушивают в вакуум-сушильном шкафу для получения экстракта сухого, при определенных условиях.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему противовоспалительным действием. Применение полифенольного комплекса, полученного путем экстракции измельченных плодов рябины обыкновенной 40% спиртом этиловым с последующим сгущением полученного водно-спиртового экстракта, добавлением 95% спирта этилового, центрифугированием осадка, фильтрованием и сгущением надосадочной жидкости при определенных условиях, в качестве средства, обладающего противовоспалительным действием.

Изобретение относится к новым кристаллическим формам 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина формулы (I) в виде соли, выбранной из гидрохлорида, (L)-тартрата и малеата. Соединения обладают сильным анальгезирующим действием и могут найти применение в терапии при лечении боли при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит, остеартрит, патологиях воспалительных заболеваний, заболеваниях желудочно-кишечного тракта и др. Каждая кристаллическая форма соли охарактеризована спектром порошковой дифракции рентгеновских лучей (XRPD).

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (1) или (2), для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом, выбранных из группы, состоящей из MELAS (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактацидоз и инсультоподобные эпизоды), синдрома MERRF (миоклоническая эпилепсия с рваными мышечными волокнами) или синдрома Кирнса-Сейра, аритмии, кардиоплегии или инфаркта миокарда.

Изобретение относится к способу получения 9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло-[11.8.0.01,10.02,7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионов (IIa-г), заключающемуся в том, что 3-ароил-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы (Ia-г) подвергают взаимодействию с 3,4-дигидро-2H-пираном в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для лечения синдрома фибромиалгии. Способ лечения синдрома фибромиалгии включает введение терапевтически эффективного количества вещества, имеющего структурную формулу (1), или его фармацевтически приемлемой соли, млекопитающему, нуждающемуся в лечении, где Rx, R1 и R2 представляют собой водород и х равен 1.
Наверх