Новые кристаллические формы 4, 4'- [4-фтор-7({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1н-индол-1, 3-диил]дибутановой кислоты, 4, 4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси] фенил}этинил)-1н-индол-1, 3-диил]дибутановой кислоты и 4, 4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2, 3, 4, 6-тетрафторфенил) бутокси]фенил}этинил)-1н-индол-1, 3-диил]дибутановой кислоты

Изобретение относится к новым кристаллическим формам 4,4′-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты, 4,4′-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты и 4,4′-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 16 ил., 7 табл., 24 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение касается новых кристаллических форм 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1H-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты (далее по тексту иногда сокращенно именуется соединением I), 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1H-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты (далее по тексту иногда сокращенно именуется соединением II) и 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты (далее по тексту иногда сокращенно именуется соединением III).

Уровень техники

Бронхиальная астма представляет собой патологическое состояние, при котором дыхательные пути сужены вследствие сокращения дыхательных путей или воспаления, что приводит к приступообразному кашлю, хрипам и одышке. Терапевтические средства для лечения бронхиальной астмы включают ингалируемые стероиды с высокой противовоспалительной активностью, β-стимуляторы и теофиллины, являющиеся бронхорасширяющими средствами, средства, ингибирующие активность химических медиаторов, и т.д.

Гистамины, лейкотриены, простагландины и им подобные известны как химические медиаторы, высвобождаемые из мастоцитов или воспалительных клеток, участвующих в развитии бронхиальной астмы. Среди лейкотриенов (LT) цистеинильные лейкотриены (далее по тексту называемые "cysLTs"), такие как LTC₄, LTD₄ и LTE₄, оказывают примерно в 1000 раз более сильное суживающее действие на дыхательные пути по сравнению с гистамином. Более того, cysLTs способствуют возникновению воспаления дыхательных путей обычно путем инфильтрации воспалительных клеток, повышения чувствительности дыхательных путей и выделения слизи в дыхательных путях. Тем самым, cysLTs активно участвуют в патологическом состоянии, обуславливающем бронхиальную астму.

CysLTs представляют собой физиологически активные in vivo соединения, являющиеся 5-липоксигеназными метаболитами арахидоновой кислоты. Существует по меньшей мере два различных типа рецепторов cysLTs, и к настоящему времени были клонированы рецепторы cysLT₁ и cysLT₂ (Nature, 399, 789-793, 1999, J. Biol., Chem., 275, 30531-30536, 2000). Рецептор CysLT₁ экспрессируется главным образом в гладкой мускулатуре дыхательных путей и тесно связан с возникновением бронхиальной астмы (Am. J. Respir. Crit. CareMed., 163, 226-233, 2001). Между тем сообщалось, что рецептор cysLT₂ принимает в качестве лиганда LTC₄, LTD₄ и LTE₄ аналогично рецептору cysLTi и экспрессируется в гладкой мускулатуре бронхов (J. Biol. Chem., 275, 30531-30536, 2000, Am. J. Respir. Crit. CareMed, 164, 2098-2101,2001).

Пранлукаст гидрат, монтелукаст натрия и зафирлукаст являются коммерчески доступными в настоящее время антагонистами лейкотриеновых рецепторов, и их широко применяют в качестве пероральных лекарственных средств для лечения бронхиальной астмы и/или перорального лекарственного средства для лечения аллергического ринита.

Однако известно, что вышеуказанные антагонисты лейкотриеновых рецепторов более эффективны при бронхиальной астме легкой или умеренной тяжести, чем при тяжелой бронхиальной астме. Также известно о существовании некоторого количества невосприимчивых пациентов, на которых эти фармацевтические агенты не способны оказать существенного воздействия даже при бронхиальной астме легкой или средней тяжести. Соответственно, существует потребность в средствах, имеющих более высокую терапевтическую активность, чем у имеющихся средств.

Один из способов достижения этой цели состоит в усилении антагонистической активности указанных лекарственных средств в отношении лейкотриеновых рецепторов. Все три коммерчески доступных в настоящее время соединения представляют собой антагонисты cysLT₁. В качестве подходов для увеличения антагонистической активности в отношении указанных рецепторов разрабатываются способ дополнительного повышения антагонистической активности в отношении cysLT₁, а также способ достижения комбинированной антагонистической активности в отношении cysLT₁ и cysLT₂.

Кроме того, противоастматические лекарственные средства необходимо вводить регулярно, и поэтому предпочтительными являются пероральные препараты, удобные для приема лекарства. Среди пероральных препаратов предпочтительны лекарства с меньшей частотой приема, вследствие большего удобства их применения. А именно, предпочтительным было бы пероральное противоастматическое лекарственное средство, имеющее длительное действие. При разработке пероральных препаратов очень важно увеличить продолжительность действия лекарства.

Однако особенно в случае пероральных препаратов, перкспективное соединение как таковое может оказаться лабильным; может плохо доставляться в целевой орган или может быть подвержено раннему метаболизму и выведению, хоть антагонистическая активность соединения и высока. Вследствие перечисленных причин получить соединение, имеющее длительное сильное действие, очень непросто.

В Патентном Документе 1 описано, что соединение общей формулы (А):

где R^1A и R^2A каждый независимо представляет собой кислотную группу, которая может быть защищенной, D^A и E^A каждый независимо представляет собой связь или связующий фрагмент, имеющий главную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов, R^3A представляет собой заместитель, кольцо A^A представляет собой циклическую группу, которая может иметь дополнительный(ые) заместитель(ли), кольцо B^A представляет собой циклическую группу, которая может иметь дополнительный(ые) заместитель(ли), Y^A и Z^A каждый независимо представляет собой атом углерода или атом азота,

представляет собой простую связь или двойную связь, где в случае, когда Y^A и/или Z^A представляет собой атом азота, связь представляет собой простую связь, обладает антагонистическим действием на рецептор cysLT₂. Однако отсутствует описание или предположение касательно того, какое конкретно кольцо вносит вклад в длительность действия лекарственного средства, несмотря на то, что в указанном источнике раскрыты разнообразные соединения с конденсированными кольцами.

В Патентном Документе 2 описано, что соединение общей формулы (В):

где R^11B и R^12B каждый независимо представляет собой заместитель, две группы, выбранные из R^51B, R^52B и R^53B, каждая независимо представляет собой группу, имеющую кислотную группу, которая может быть защищенной, а оставшийся из R^51B, R^52B и R^53B представляет собой атом водорода или заместитель, R^3B представляет собой

(где V^B и W^B каждый независимо представляет собой связь или связующий фрагмент, имеющий главную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов, кольцо A^B и кольцо B^B каждое независимо представляет собой циклическую группу, которая может иметь заместитель(ли)) и т.п., mB равен 0 или целому числу от 1 до 4, nB равен 0 или целому числу от 1 до 2, рВ равен 0 или 1,

представляет собой простую или двойную связь, где сумма mB и pB равна целому числу, равному 4 или меньше (приведена выдержка необходимой части разъяснения значения групп), оказывает сильное антагонистическое действие на лейкотриеновые рецепторы в комбинации с прекрасной пероральной активностью. Однако, несмотря на то, что в указанном выше Патентном документе описаны разнообразные типы заместителей, в нем отсутствует описание или предположение касательно эффектов, которые могли бы достигаться на основе выбора типа заместителей и/или их положения. В частности, в Патентном Документе 2 ничего не говорится в отношении пути увеличения продолжительности действия лекарственного средства с сохранением высокой пероральной активности. Кроме того, в Патентном Документе 2 единственным иллюстративным примером, в котором V^B представляет собой тройную связь, является 4-(1-(карбоксиметил)-7-{[2-гидрокси-4-(4-феноксибутокси)фенил]этинил}-1Н-индол-3-ил)бутановая кислота, описанная в Примере 101.

Кроме того, в японской патентной заявке №2010-168359, опубликованной до экспертизы (в данном тексте иногда сокращенно именуется Патентным Документом 3), в Примерах 14(2), 9 и 14(3) описаны соединение I, соединение II и соединение III, соответственно.

Документы, предшествующего уровеня техники:

[Патентный Документ 1] Международная заявка WO 2005/021518.

[Патентный Документ 2] Международная заявка WO 2006/090817.

[Патентный Документ 3] Японская патентная заявка №2010-168359, опубликованная до экспертизы.

Раскрытие изобретения

Проблемы, на решение которых направлено изобретение

Существует потребность в антагонистах рецепторов cysLT₁/cysLT₂, имеющих высокую пероральную активность и продолжительное время действия.

Кроме того, известно, что кристаллические соединения могут иметь несколько кристаллических полиморфов. Соединения, имеющие несколько кристаллических полиморфов, имеют разную растворимость, скорость растворения или устойчивость к нагреванию, свету или влаге, в зависимости от их кристаллических форм. Поэтому при разработке фармацевтических средств очень важно выбрать кристаллическую форму лекарственного средства, подходящую для своего назначения и для изготовления дозированных форм.

Недавно имел место пример, когда в партии коммерчески доступного продукта был идентифицирован новый кристаллический полиморф, вследствие чего производство было прекращено. Поэтому имеется потребность в разработке наиболее стабильной кристаллической формы, для которой превращение в другой кристаллический полиморф было бы крайне нехарактерно, и в стабильном производстве такой формы, начиная с самых первых этапов разработки.

Описание изобретения

Авторы изобретения тщательно исследовали полиморфы соединения I, соединения II или соединения III в свете перечисленных выше проблем.

Например, в отношении соединения I были протестированы различные условия кристаллизации посредством изменения комбинации растворителей, температуры и т.п. Авторы изобретения обнаружили, что большинство получаемых кристаллов представляли собой кристаллическую форму типа A, описанную в Патентном Документе 3, однако наряду с этим была идентифицирована новая кристаллическая форма типа B, представляющая собой кристаллический полиморф соединения I. В результате дальнейшего исследования при проведении дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы типа B была обнаружена новая кристаллическая форма типа С.

Авторы изобретения исследовали кристаллический полиморф соединения I различными методами и обнаружили, что кристаллическая форма C имела улучшенную термодинамическую устойчивость, фотостабильность и устойчивость к влаге, и определили, что кристаллическая форма типа C является наиболее устойчивой кристаллической формой соединения I. Однако частота получения соединения I в виде кристаллической формы типа C была крайне низкой, а именно кристаллы, содержащие кристаллическую форму C, были получены в 0,8% (7/917) случаев, а чистая кристаллическая форма типа C была получена в 0,3% (3/917) случаев от общего числа протестированных условий получения кристаллических полиморфов, и кристаллическая форма типа C была получена лишь в ограниченном наборе условий. Кроме того, найденные условия не подходили для стабильного получения больших количеств данного соединения в качестве лекарственного средства.

Поэтому авторы изобретения провели дальнейшие исследования для решения указанных проблем и обнаружили ограниченный круг условий получения кристаллической формы типа C, представляющей собой наиболее устойчивую кристаллическую форму соединения I, в которых удавалось стабильно получать большие количества кристаллической формы типа C высокой чистоты.

Кроме того, для соединения II и соединения III авторы изобретения смогли стабильно получать большие количества новых устойчивых кристаллических форм высокой чистоты.

Таким образом, авторы изобретения обнаружили, что новые обнаруженные кристаллическая форма типа C соединения I, кристаллическая форма типа B соединения II или кристаллическая форма типа C оединения III (далее в тексте данные кристаллические формы иногда именуются кристаллическими формами по изобретению) имеют улучшенную фотостабильность и устойчивость к влаге, а также являются термодинамически устойчивыми, и поэтому данные соединения могут стабильно поставляться для технического применения. Кроме того, авторы изобретения смогли стабильно получать большие количества кристаллических форм по изобретению с высокой степенью чистоты.

Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что кристаллические формы по изобретению являются сильными антагонистами рецепторов cysLT₁/cysLT₂, и данные соединения имеют высокую активность при пероральном введении и оказывают длительное действие. Изобретение стало возможным благодаря открытию того, что кристаллические формы по изобретению могут применяться в качестве терапевтического средства при респираторных заболеваниях.

Таким образом, изобретение касается следующего:

(1) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты, имеющая по меньшей мере пики при значениях угла дифракции (2θ) около 7,29, 10,24, 12,15, 17,95 и 18,44 в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке,

(2) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по описанному выше п.(1), имеющая пики при значениях угла дифракции (2θ) около 6,41, 7,29, 9,22, 10,03, 10,24, 12,15, 12,59, 13,36, 13,88, 14,15, 14,44, 16,60, 17,33, 17,95, 18,44, 18,86, 19,27, 20,23, 21,10, 21,85, 22,26, 23,11, 23,63 и 24,38 в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке,

(3) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по описанному выше п.(2), отличающаяся спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленным на Фиг.3,

(4) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты, имеющая эндотермический пик примерно при 157°C в спектре, полученном методом дифференциальной сканирующей калориметрии,

(5) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по описанному выше п.(4), отличающаяся спектром дифференциальной сканирующей калориметрии, представленным на Фиг.4,

(6) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по описанному выше п.(1), имеющая эндотермический пик примерно при 157°C в спектре, полученном методом дифференциальной сканирующей калориметрии,

(7) Кристаллическая форма 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты, имеющая по меньшей мере пики при значениях угла дифракции (2θ) около 5,12, 10,16, 10,51, 14.90 и 20,42 в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке,

(8) Кристаллическая форма 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по описанному выше п.(7), имеющая пики при значениях угла дифракции (2θ) около 5,12, 8,94, 9,22, 10,16, 10,51, 12,07, 13,07, 13,62, 14,37, 14,90, 15,35, 16,05, 16,92, 17,52, 17,86, 18,61, 19,58, 19,92, 20,42, 21,19, 21,71, 22,03, 22,39, 23,74 и 24,24 в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке,

(9) Кристаллическая форма 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по описанному выше п.(8), отличающаяся спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленным на Фиг.5,

(10) Кристаллическая форма 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты, имеющая эндотермический пик примерно при 146°C в спектре, полученном методом дифференциальной сканирующей калориметрии,

(11) Кристаллическая форма 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по описанному выше п.(10), отличающаяся спектром дифференциальной сканирующей калориметрии, представленным на Фиг.6,

(12) Кристаллическая форма 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по описанному выше п.(7), имеющая эндотермический пик примерно при 146°C в спектре, полученном методом дифференциальной сканирующей калориметрии,

(13) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты, имеющая по меньшей мере пики при значениях угла дифракции (2θ) около 5,25, 12,16, 15,08, 17,07 и 21,44 в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке,

(14) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по описанному выше п.(13), имеющая пики при значениях угла дифракции (2θ) около 5,25, 8,12, 8,92, 10,45, 11,19, 12,16, 13,12, 13,51, 14,54, 15,08, 15,65, 16,25, 17,07, 17,80, 18,61, 19,59, 20,21, 20,75, 21,44, 22,23, 22,53, 23,29 и 24,41 в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке,

(15) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по описанному выше п.(14), отличающаяся спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленным на Фиг.9,

(16) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты, имеющая эндотермический пик примерно при 152°C в спектре, полученном методом дифференциальной сканирующей калориметрии,

(17) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по описанному выше п.(16), отличающаяся спектром дифференциальной сканирующей калориметрии, представленным на Фиг.10,

(18) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по описанному выше п.(13), имеющая эндотермический пик примерно при 152°C в спектре, полученном методом дифференциальной сканирующей калориметрии,

(19) Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3 -фтор-2-метил фенил)бутокси] фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(1)-(6) в качестве действующего вещества,

(20) Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(7)-(12) в качестве действующего вещества,

(21) Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(13)-(18) в качестве действующего вещества,

(22) Композиция по описанным выше пп.(19)-(21), являющаяся антагонистом рецепторов cysLT₁/cysLT₂,

(23) Композиция по описанному выше п.(22), представляющая собой средство для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с рецепторами cysL1YcysLT2,

(24) Композиция по описанному выше п.(23), где заболевание, связанное с рецепторами cysLT₁/cysLT₂, представляет собой респираторное заболевание,

(25) Композиция по описанному выше п.(24), где респираторное заболевание представляет собой астму, хроническое обструктивное заболевание легких, эмфизему легких, хронический бронхит, пневмонию, тяжелый острый респираторный синдром, синдром острой дыхательной недостаточности, аллергический ринит, синусит, фиброз легких или кашель,

(26) Лекарственное средство, содержащее кристаллическую форму 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метил фенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(1)-(6), кристаллическую форму 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1H-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(7)-(12), или кристаллическую форму 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(13)-(18) в комбинации с по меньшей мере одним компонентом, выбранным из следующей группы: антагонисты лейкотриеновых рецепторов, стероидные средства, антигистаминные средства, ингибиторы фосфодиэстеразы, ингибиторы эластазы, антихолинэргические средства, ингибиторы 5-липоксигеназы, простагландины, нестероидные противовоспалительные средства, симпатомиметические средства, ингибиторы тромбоксан синтазы и антагонисты тромбоксановых рецепторов,

(27) Способ профилактики и/или лечения заболевания, связанного с рецепторами cysLT₁/cysLT₂ у млекопитающих, включающий введение млекопитающему эффективного количества кристаллической формы 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(1)-(6), кристаллической формы 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(7)-(12), или кристаллической формы 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(13)-(18),

(28) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(1)-(6), кристаллическая форма 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(7)-(12), или кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(13)-(18) для использования в качестве средства для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с рецепторами cysLT₁/cysLT₂,

(29) Применение кристаллической формы 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(1)-(6), кристаллической формы 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(7)-(12) или кристаллической формы 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(13)-(18) для получения средства для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с рецепторами cysLT₁/cysLT₂,

(30) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(1)-(6), полученная в ходе стадий добавления 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метил фенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты к смеси ацетона и воды, последующего перемешивания полученной смеси при 50-60°C в течение 2 или более часов и дальнейшего охлаждения смеси с получением осадка,

(31) Кристаллическая форма 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(7)-(12), полученная в результате растворения 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты в смеси этанола и воды при температуре около 70°C и дальнейшего охлаждения смеси с получением осадка,

(32) Кристаллическая форма 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1H-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(13)-(18), полученная в результате растворения 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты в этаноле при температуре около 65°C и последующего добавления полученного раствора по каплям к воде при температуре в смеси 25°C или ниже,

(33) Способ получения кристаллической формы 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(1)-(6), включающий стадии добавления 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метил фенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты к смеси ацетона и воды, последующего перемешивания полученной смеси при 50-60°C в течение 2 или более часов и дальнейшего охлаждения смеси с получением осадка,

(34) Способ получения кристаллической формы 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(7)-(12), включающий стадии растворения 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты в смеси этанола и воды при температуре около 70°C и дальнейшего охлаждения смеси с получением осадка, и

(35) Способ получения кристаллической формы 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из описанных выше пп.(13)-(18), включающий стадии растворения 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты в этаноле при температуре около 65°C и последующего добавления полученного раствора по каплям к воде при температуре в смеси 25°C или ниже.

Результат изобретения

Кристаллические формы по изобретению представляют собой соединения, имеющие улучшенное долговременное действие в комбинации с высокой антагонистической активностью в отношении рецепторов cysLT₁/cysLT₂, и поэтому могут использоваться в качестве длительно действующего средства для лечения заболеваний органов дыхания при пероральном введении.

Кроме того, кристаллические формы по изобретению могут стабильно поставляться для нужд производства, т.к. они являются термодинамически устойчивыми и обладают улучшенной устойчивостью при хранении благодаря улучшенной фотостабильности и устойчивости к влаге, и поэтому могут применяться в качестве сырого (нерасфасованного) лекарственного средства.

Краткое описание чертежей

На Фиг.1 изображен спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической формы типа B 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.2 изображена диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы типа В 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.3 изображен спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической формы типа C 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.4 изображена диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы типа С 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.5 изображен спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической формы типа B 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.6 изображена диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы типа В 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.7 изображен спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической формы типа В 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.8 изображена диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы типа B 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1H-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.9 изображен спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической формы типа С 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.10 изображена диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы типа C 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.11 изображен спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической формы типа A 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.12 изображена диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы типа A 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.13 изображен спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической формы типа A 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.14 изображена диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы типа A 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.15 изображен спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической формы типа A 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.16 изображена диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы типа A 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

Осуществление изобретения

В изобретении соединение I представляет собой соединение, соответствующее следующей структуре:

В изобретении соединение I имеет три кристаллических полиморфа, включая кристаллическую форму типа A, кристаллическую форму типа B и кристаллическую форму типа C. Из перечисленных кристаллическая форма типа А представляет собой кристаллическую форму, описанную в Патентном Документе 3, в то время как кристаллическая форма типа В и кристаллическая форма типа С представляют собой новые кристаллические формы, впервые открытые в изобретении. Различия между кристаллическими формами обнаруживаются, в частности, в спектрах, полученных методами дифракции рентгеновских лучей на порошке и/или дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).

Так, кристаллическая форма типа B соединения I отличается тем, что по меньшей мере один из физико-химических показателей (а) и (b) соответствует описанному далее. Предпочтительно, она отличается тем, что соответствует обоим физико-химическим показателям (а) и (b). (а) спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленный на Фиг.1, или угол дифракции (2θ), представленный в Таблице 1, (b) диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), представленная на Фиг.2 или имеющая эндотермический пик примерно при 127°C.

Кроме того, кристаллическая форма типа C соединения I отличается тем, что по меньшей мере один из физико-химических показателей (с) и (d) соответствует описанному далее. Предпочтительно, она отличается тем, что соответствует обоим физико-химическим показателям (с) и (d). (с) спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленный на Фиг.3, угол дифракции (2θ), представленный в Таблице 2, или наличие пиков при значениях угла дифракции (2θ) около 7,29, 10,24, 12,15, 17,95 и 18,44 в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке, (d) диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), представленная на Фиг.4, или имеющая эндотермический пик примерно при 157°C.

В то же время, кристаллическая форма типа A соединения I, описанная в Патентном Документе 3, характеризуется описанной в настоящем тексте Фиг.3 (диаграмма спектра дифракции рентгеновских лучей на порошке), описанной в настоящем тексте Фиг.4 (диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК)) и/или описанным в настоящем тексте углом дифракции (2θ), представленным в Таблице 2. Также она характеризуется спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленным на Фиг.11, или диаграммой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на Фиг.12.

В изобретении соединение II представляет собой соединение, соответствующее следующей структуре:

В изобретении соединение II имеет два кристаллических полиморфа, включая кристаллическую форму типа A и кристаллическую форму типа B. Из перечисленных кристаллическая форма типа A представляет собой кристаллическую форму, описанную в Патентном Документе 3, в то время как кристаллическая форма типа В представляет собой новую кристаллическую форму, впервые открытую в изобретении. Различия между кристаллическими формами обнаруживаются, в частности, в спектрах, полученных методами дифракции рентгеновских лучей на порошке и/или дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).

Так, кристаллическая форма типа B соединения II отличается тем, что по меньшей мере один из физико-химических показателей (е) и (f) соответствует описанному далее. Предпочтительно, она отличается тем, что соответствует обоим физико-химическим показателям (е) и (f). (е) спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленный на Фиг.5, угол дифракции (2θ), представленный в Таблице 3 или наличие пиков при значениях угла дифракции (2θ) около 5,12, 10,16, 10,51, 14,90 и 20,42 в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке, (f) диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), представленная на Фиг.6 или имеющая эндотермический пик примерно при 146°С.

В то же время, кристаллическая форма типа А соединения II, описанная в Патентном Документе 3, характеризуется описанной в настоящем тексте Фиг.1 (диаграмма спектра дифракции рентгеновских лучей на порошке), описанной в настоящем тексте Фиг.2 (диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК)) и/или описанным в настоящем тексте углом дифракции (2θ), представленным в Таблице 1. Также она характеризуется спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленным на Фиг.13, или диаграммой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на Фиг.14.

В изобретении соединение III представляет собой соединение, соответствующее следующей структуре:

В изобретении соединение III имеет три кристаллических полиморфа, включая кристаллическую форму типа A, кристаллическую форму типа B и кристаллическую форму типа C. Из перечисленных кристаллическая форма типа A представляет собой кристаллическую форму, описанную в Патентном Документе 3, в то время как кристаллическая форма типа B и кристаллическая форма типа C представляют собой новые кристаллические формы, впервые открытые в изобретении. Различия между кристаллическими формами обнаруживаются, в частности, в спектрах, полученных методами дифракции рентгеновских лучей на порошке и/или дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).

Так, кристаллическая форма типа B соединения III отличается тем, что по меньшей мере один из физико-химических показателей (g) и (h) соответствует описанному далее. Предпочтительно, она отличается тем, что соответствует обоим физико-химическим показателям (g) и (h). (g) спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленный на Фиг.7, или угол дифракции (2θ), представленный в Таблице 4, (h) диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), представленная на Фиг.8 или имеющая эндотермический пик примерно при 144°C.

Кроме того, кристаллическая форма типа C соединения III отличается тем, что по меньшей мере один из физико-химических показателей (i) и (j) соответствует описанному далее. Предпочтительно, она отличается тем, что соответствует обоим физико-химическим показателям (i) и (j). (i) спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленный на Фиг.9, угол дифракции (2θ), представленный в Таблице 5, или наличие пиков при значениях угла дифракции (2θ) около 5,25, 12,16, 15,08, 17,07 и 21,44 в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке, (d) диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), представленная на Фиг.10, или имеющая эндотермический пик примерно при 152°C.

В то же время, кристаллическая форма типа A соединения III, описанная в Патентном Документе 3, характеризуется описанной в настоящем тексте Фиг.5 (диаграмма спектра дифракции рентгеновских лучей на порошке), описанной в настоящем тексте Фиг.6 (диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК)) и/или описанным в настоящем тексте углом дифракции (2θ), представленным в Таблице 3. Также она характеризуется спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленным на Фиг.15, или диаграммой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на Фиг.16.

В изобретении каждая кристаллическая форма соединения I, соединения II и соединения III характеризуется описанными в настоящем тексте физико-химическими данными. Однако любые спектральные данные по своей природе немного варьируются, и их не стоит рассматривать как строго определенные.

Например, в данных спектра дифракции рентгеновских лучей на порошке, по своей природе для идентификации кристаллов важны углы дифракции (2θ) и их общее распределение, а относительная интенсивность может варьироваться в зависимости от направления роста кристалла, размера частицы и условий измерения.

Также, в спектре, полученном методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), для подтверждения идентичности кристаллов важен общий характер спектра, который может несколько изменяться в зависимости от условий измерения.

Поэтому в изобретении кристаллические формы, для которых спектры дифракции рентгеновских лучей на порошке или дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и их общий характер являются в целом сходными с указанными, входят в объем кристаллических форм по изобретению.

В изобретении соединение, представленное общей формулой (I), включая соединение I, соединение II и соединение III, можно получить любым из известных способов, например, описанным далее сходным с ним способом или согласно Примерам.

Следует отметить, что в изобретении термин "диоксан" означает 1,4-диоксан, а термин "диметоксиэтан" означает 1,2-диметоксиэтан.

Соединение, представленное общей формулой (I), включая соединение I, соединение II и соединение III

где кольцо 1 представляет собой

,

R¹ представляет собой атом водорода или атом фтора, может быть получено любым известным способом, например, описанным далее или сходным с ним способом или любым способом, описанным в Примерах.

Соединение, представленное общей формулой (I), можно получить реакцией щелочного гидролиза соединения, представленного общей формулой (II)

где R⁵ представляет собой С1-6 алкильную группу (предпочтительно метальную группу, этильную группу), остальные символы имеют описанные выше значения.

Реакцию щелочного гидролиза соединения, представленного общей формулой (II), осуществляют, например, путем применения гидроксидов щелочного металла (гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.д.), гидроксидов щелочноземельного металла (гидроксид бария, гидроксид кальция и т.д.) или карбонатов щелочного металла и щелочноземельного металла (карбонат натрия, карбонат калия и т.д.), или их водного раствора или их смеси в органическом растворителе (этиленгликоль, метанол, этанол, 2-пропанол, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диглим и т.д.) при температуре от 0 до 120°C. Предпочтительно реакцию осуществляют посредством взаимодействия с водным раствором гидроксида натрия или гидроксида калия в смеси органических растворителей, состоящей из метанола или этанола и тетрагидрофурана или диметоксиэтана при температуре около 25-50°C.

Соединение формулы (II) можно получить методом, представленным на Реакционной схеме 1. На Реакционной схеме 1 X представляет собой атом брома, атом иода или трифторметансульфонилоксигруппу (предпочтительно атом брома), Z представляет собой атом галогена, гидроксигруппу, метансульфонилоксигруппу или п-толуолсульфонилоксигруппу (предпочтительно атом галогена), а остальные символы имеют описанные выше значения.

Реакционная схема

На Реакционной схеме 1 реакцию образования простого эфира, реакцию хлорформилирования, реакцию образования алкина и реакцию кросс-сочетания можно проводить в любых известных условиях, например в описанных ниже условиях или в условиях, описанных в настоящем тексте в Примерах.

(1) Когда Z представляет собой атом галогена, метансульфонилоксигруппу или п-толуолсульфонилоксигруппу, реакцию образования простого эфира между соединением формулы (III) и соединением формулы (IV) осуществляют, например, посредством взаимодействия в органическом растворителе (таком как диметилформамид, диметилсульфоксид, N,N-диметилацетамид, К-метил-2-пирролидинон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, хлороформ, метиленхлорид, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетон, бензол или толуол), в присутствии гидроксида щелочного металла (такого как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития), гидроксида щелочноземельного металла (такого как гидроксид бария или гидроксид кальция) или карбоната щелочного металла (такого как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия), фосфата щелочного металла (такого как фосфат калия), или их водного раствора или их смеси, в присутствии или в отсутствие катализатора межфазного переноса (такого как хлорид тетрабутиламмония, бромид тетрабутиламмония, иодид тетрабутиламмония, ацетат тетрабутиламмония, гидроксид тетрабутиламмония, гидросульфид тетрабутиламмония, хлорид бензилтриметиламмония), галогенида щелочного металла (такого как иодид калия, иодид натрия, бромид калия, бромид натрия) при температуре от 0°C до 120°C. Предпочтительно реакцию осуществляют посредством взаимодействия соединения в присутствии карбоната калия, фосфата калия или карбоната цезия и в присутствии или в отсутствие водного раствора иодида калия в N-метил-2-пирролидиноне, диметилформамиде, диметилсульфоксиде или N,N-диметилацетамиде при температуре около 40-80°C. (2) Когда Z представляет собой гидроксигруппу, реакцию образования простого эфира осуществляют, например, взаимодействием в органическом растворителе (таком как дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, бензол или толуол) в присутствии азо-соединения (такого как диэтил азодикарбоксилат, диизопропил азодикарбоксилат, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин или 1,1'-азобис(N,N-диметилформамид)) и фосфинового соединения (такого как трифенилфосфин, трибутилфосфин или триметилфосфин) при температуре от 0 до 60°C.

На Реакционной схеме 1 реакцию хлорформилирования соединения общей формулы (V) осуществляют, например, посредством взаимодействия с хлорирующим агентом (таким как фосфорилхлорид, пентахлорид фосфора, тионилхлорид, трихлорид фосфора) в формилирующем агенте (таком как N,N-диметилформамид, N-формилпирролидин, N-формилпиперидин, N-метилформанилид, N-формилморфолин, N-формилдифениламин, N-формилдиэтиламин, N-формилдиизопропиламин) или в комбинации перечисленных формилирующих агентов и органического растворителя (такого как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, о-дихлорбензол, хлороформ, метиленхлорид, этилендихлорид, диэтиловый эфир, диметоксиэтан, ацетонитрил, нитрометан, нитроэтан) при 0-120°C. Предпочтительно реакцию осуществляют посредством взаимодействия с фосфорилхлоридом в N,N-диметилформамиде при температуре около 25°C.

На Реакционной схеме 1 реакцию образования алкина из соединения общей формулы (VI) осуществляют, например, посредством взаимодействия соединения в органическом растворителе (таком как диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, метиленхлорид, диэтиловый эфир, т-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диглим, бензол, толуол, этиленгликоль, метанол, этанол, 2-пропанол) в присутствии гидроксида щелочного металла (такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития), алкоксида щелочного металла (такого как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия), гидроксида щелочноземельного металла (такого как гидроксид бария, гидроксид кальция) или их карбоната (такого как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия), фосфата щелочного металла (такого как фосфат калия), или их водного раствора, или их смеси в присутствии или в отсутствие катализатора межфазного переноса (такого как хлорид тетрабутиламмония, бромид тетрабутиламмония, иодид тетрабутиламмония, ацетат тетрабутиламмония, гидроксид тетрабутиламмония, гидросульфат тетрабутиламмония, хлорид бензилтриметиламмония) при 0-100°C. Предпочтительно реакцию осуществляют посредством взаимодействия соединения с водным раствором гидроксида калия или гидроксида натрия в диметилсульфоксиде или диоксане при температуре около 50-70°C.

Реакцию кросс-сочетания соединения, представленного общей формулой (VII), и соединения, представленного общей формулой (VIII), осуществляют, например, посредством взаимодействия в органическом растворителе (таком как этилацетат, изопропилацетат, бензол, толуол, ксилол, гептан, циклогексан, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, этанол, 2-пропанол, полиэтиленгликоль, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, М-метил-2-пирролидинон, метиленхлорид, хлороформ, ацетон, ацетонитрил, вода или их смесь) или без растворителя, в присутствии или в отсутствие основания (такого как диэтиламин, триэтиламин, пропиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, дибутиламин, трибутиламин, пирролидин, пиперидин, N-метилпиперидин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), пиридин, гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия, фосфат калия, фторид калия) и катализатора (такого как палладиевый катализатор (например тетракис(трифенилфосфин)палладий (Pd(Phh₃)₄), дихлор бис(трифенилфосфин)палладий (PdCl₂(PPh₃)₂), ацетат палладия (Pd(OAc)₂), дихлорид палладия (PdCl₂), палладиевая чернь, бис{1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен}дихлор палладий (PdCl₂(dppf)₂), дихлорбисаллил палладий (Pd₂Cl₂(allyl)₂), палладия фенилбис(трифенилфосфин)иодид (PhPdI(PPh₃)₂), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd₂(dba)₃), бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (Pd(^tBu₃P)₂)) по отдельности или в виде смеси с лигандом (таким как трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин), или их смеси с медным катализатором (например иодид меди (I)), и в присутствии или в отсутствие катализатора межфазного переноса (такого как хлорид тетрабутиламмония, бромид тетрабутиламмония, иодид тетрабутиламмония, ацетат тетрабутиламмония) при температуре от комнатной до 120°C. Предпочтительно реакцию осуществляют посредством взаимодействия в этилацетате, изопропилацетате, тетрагидрофуране или ацетонитриле или без растворителя с применением триэтиламина или диизопропиламина и катализатора дихлорида (бис(трифенилфосфин)палладия (PdCl₂(PPh₃)₂) или бис(три-т-бутилфосфин)палладия (Pd(^tBu₃P)₂) по отдельности или в виде смеси с трифенилфосфином, или их смеси с иодидом меди (I) при температуре около 60-85°C.

Соединения, используемые в качестве исходных материалов или реагентов, и соединения формул (III) и (IV) сами по себе известны или могут быть легко получены методами, описанными в Примерах изобретения, или любым известным методом, например, любым методом, описанным в "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (written by Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999)".

Соединение формулы (VIII) можно получить согласно методу, представленному на Реакционной схеме 2. На Реакционной схеме 2 R² представляет собой С1-6 алкильную группу или атом водорода (предпочтительно этильную группу, бутильную группу), R³ представляет собой С1-6 алкильную группу или атом водорода (предпочтительно этильную группу, бутильную группу), R⁴ представляет собой атом галогена (предпочтительно атом брома), а остальные символы имеют описанные выше значения.

Реакционная схема 2

На Реакционной схеме 2 реакцию алкилирования, реакцию гидролиза и реакцию этерификации можно проводить в любых известных условиях, например в описанных ниже условиях или в условиях, описанных в Примерах изобретения.

На Реакционной схеме 2 реакцию алкилирования соединения, представленного общей формулой (IX), осуществляют, например, посредством взаимодействия фосфата щелочного металла (такого как фосфат натрия, фосфат калия), карбоната щелочного металла (такого как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия), алкоксида щелочного металла (такого как метоксид натрия, этоксид натрия, т-бутоксид натрия, т-бутоксид калия), гидроксида щелочного металла (такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития) или гидроксида щелочноземельного металла (такого как гидроксид бария, гидроксид кальция) и 4-галогенбутиратного эфира общей формулы (X) в присутствии или в отсутствие катализатора межфазного переноса (такого как хлорид тетрабутиламмония, бромид тетрабутиламмония, иодид тетрабутиламмония, ацетат тетрабутиламмония, гидроксид тетрабутиламмония, гидросульфат тетрабутиламмония) в органическом растворителе (таком как диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, метиленхлорид, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетон, диглим, бензол, толуол) при 0-100°C. Предпочтительно в N,N-диметилацетамиде, диметилсульфоксиде, N,N-диметилформамиде, N-метил-2-пирролидиноне или 1,3-диметил-2-имидазолидиноне реакцию осуществляют посредством взаимодействия с фосфатом калия или карбонатом цезия и этил 4-бромбутиратом при температуре около 45-60°С.

На Реакционной схеме 2 реакцию гидролиза соединения, представленного общей формулой (XI), осуществляют, например, посредством взаимодействия водного раствора гидроксида щелочного металла (такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития), водного раствора гидроксида щелочноземельного металла (такого как гидроксид бария, гидроксид кальция) в органическом растворителе (таком как метанол, этанол, 2-пропанол, этиленгликоль, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диглим) при 0-100°C. Предпочтительно реакцию осуществляют посредством взаимодействия с водным раствором гидроксида натрия или гидроксида калия в смешанном органическом растворителе, состоящем из метанола или этанола и тетрагидрофурана или диметоксиэтана при температуре около 25-50°C.

На Реакционной схеме 2 реакцию этерификации соединения, представленного общей формулой (XII), осуществляют, например, посредством взаимодействия органической кислоты (такой как серная кислота, хлористоводородная кислота, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота) или твердой кислоты (амберлит и др.) в органическом растворителе (таком как метанол) при 0-65°С. Предпочтительно реакцию осуществляют посредством взаимодействия с серной кислотой в метаноле при 50°С.

По альтернативной методике реакцию осуществляют посредством взаимодействия метилирующего агента (такого как метилиодид, диметилсульфат) и карбоната щелочного или щелочноземельного металла (такого как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия) в органическом растворителе (таком как диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, ацетон, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диглим) при 0-100°C.

Соединения, используемые в качестве исходных материалов или реагентов, а также соединения формул (IX) и (X) известны сами по себе или могут быть легко получены методами, описанными в Примерах изобретения, или любым известным методом, например, методами, описанными в "Comprehensive Organic Transformations: А Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (written by Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999)".

В каждой реакции в настоящем описании, как будет понятно квалифицированным специалистам в данной области техники, реакции, протекающие при нагревании, можно проводить с применением водяной бани, масляной бани, песчаной бани или микроволновой печи.

В каждой реакции в настоящем описании можно также применять реагент на твердой подложке, соответствующим образом нанесенный на полимер (например на полистирол, полиакриламид, пролипропилен, полиэтиленгликоль).

В каждой реакции в настоящем описании продукт реакции можно очищать общеизвестными методами очистки, например перегонкой при нормальном или пониженном давлении, высокоэффективной жидкостной хроматографией на силикагеле или силикате магния, тонкослойной хроматографией, на ионообменных смолах, на смолах-уловителях, или колоночной хроматографией, промывкой или перекристаллизацией. Очистку можно проводить после каждой реакции или по завершении нескольких реакций.

В изобретении кристаллические формы по изобретению можно получать любым известным способом, например описанным далее способом, и аналогичными способами, описанными в Примерах. Также при перекристаллизации можно применять или не применять затравочные кристаллы.

Кристаллическую форму типа C соединения I можно получить из соединения I, полученного аналогично Примеру 14(2) Патентного Документа 3, или описанному ниже Примеру 10(1), например, с использованием следующего способа.

Соединение I добавляют к смеси ацетона и воды и перемешивают при температуре около 70°C в течение 8 или более часов. После этого кристаллическую форму типа C соединения I можно получить охлаждением до комнатной температуры.

Альтернативно соединение I добавляют к смеси ацетона и воды, добавляют затравочный кристалл и перемешивают при температуре около 50-60°C в течение 2 или более часов. После этого можно получить кристаллическую форму типа C соединения I охлаждением до комнатной температуры.

Способом получения кристаллической формы типа C соединения I предпочтительно является следующий способ.

Соединение I добавляют к смеси ацетона и воды, добавляют затравочный кристалл и перемешивают при температуре 50-60°C в течение 2 или более часов. После этого соединение охлаждают до комнатной температуры.

Кристаллическую форму типа B соединения II можно получить из соединения, полученного аналогично Примеру 9 Патентного Документа 3, или описанному ниже Примеру 9, например, с применением следующего способа.

Соединение II можно растворить в смеси растворителей (например, в смеси этанола, ацетонитрила, 1-пропанола или 2-пропанола и воды, смеси ацетонитрила или трет-бутилметилового эфира и октана), и затем охладить для получения кристаллической формы типа B соединения II.

Способом получения кристаллической формы типа B соединения II предпочтительно является следующий способ.

Соединение II растворяют в смеси этанола и воды при температуре около 70°С.После этого соединение охлаждают до комнатной температуры.

Кристаллическую форму типа C соединения III можно получить из соединения, полученного аналогично Примеру 14(3) Патентного Документа 3, или описанному ниже Примеру 10(2), например, с применением следующего способа

Кристаллическую форму типа C соединения III можно получить, растворяя соединение III в этаноле при температуре около 65°C и затем добавляя полученный раствор в воду при температуре в смеси 25°C или ниже.

Токсичность

Кристаллическая форма типа C соединения формулы I, кристаллическая форма типа B соединения формулы II или кристаллическая форма типа C соединения формулы III имеют очень низкую токсичность и рассматриваются как достаточно безопасные для фармацевтического применения средства.

Применение в качестве фармацевтических средств

Кристаллические формы по изобретению предназначены для антагонистического воздействия на рецепторы cysLT₁/cysLT₂. Соответственно, данное соединение может применяться, например, в качестве ингибиторов сокращения дыхательных путей, ингибиторов инфильтрации воспалительных клеток (например, эозинофилов, нейтрофилов, лимфоцитов, базофилов и т.д.), ингибиторов секреции слизи или ингибиторов повышенной чувствительности дыхательных путей.

Кроме того, кристаллические формы по изобретению могут использоваться в качестве средств для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с рецепторами cysLT₁/cysLT₂, например заболеваний дыхательных путей (например астмы (бронхиальной астмы, астмы, вызванной аспирином, астмы, вызванной нагрузкой, и т.д.), хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), эмфиземы легкого, хронического бронхита, пневмонии (интерстициальной пневмонии, эозинофильной пневмонии и т.д.), тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), синдрома острой дыхательной недостаточности (ARDS), синдрома апноэ (синдром апноэ во сне, нарушение дыхания во время сна, сопровождающееся аденотонзиллярной гипертрофией, нарушение дыхания во время сна после удаления аденоидов/удаления миндалин, или тому подобные), аллергического ринита, синусита (острого синусита, хронического синусита, эозинофильного синусита и др.), фиброза легкого, кашля (хронического кашля, сухого кашля и др.) и тому подобных), или в качестве отхаркивающего средства, или в качестве противокашлевого средства.

Кроме того, кристаллические формы по изобретению также могут использоваться в качестве средств для улучшения дыхательной функции. В изобретении термин «дыхательная функция» относится, например, к поступлению воздуха в легкие или выходу воздуха из легких (жизненная емкость легких), доставке кислорода из легких в кровь для обеспечения вывода CO₂ из крови в окружающую среду (кислородный обмен), сопротивлению дыханию или тому подобным.

В изобретении термин «орган дыхания» относится к части тела, участвующей в дыхании, такой как дыхательный путь, полость рта, полость носа, носовые синусы, трахеи, бронхи, бронхиолы и легкие.

Кроме того, кристаллические формы по изобретению могут также использоваться для профилактики и/или лечения других заболеваний, в которых принимают участие рецепторы cysLT₁/cysLT₂, таких как сердечно-сосудистые заболевания (например, ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда), острые коронарные синдромы, сердечная недостаточность, аритмия, кардиомиопатия (дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия и др.), перикардит, вальвулит, миокардит, тампонада сердца, синдром малого сердечного выброса, стеноз митрального клапана и др.), гипертензия легких (первичная гипертензия легких), кистозный фиброз, атеросклероз, фиброз легкого, инсульт (церебральный инфаркт), церебральная эдема, интерстициальный цистит, аневризма, головная боль (мигрень, кластерные головные боли, тянущие головные боли и т.д.), гинекологические заболевания (эндометриоз, дисменорея и т.д.), болезнь Меньера, эпилепсия, рак, заболевания почек, язва желудочно-кишечного тракта, воспалительная болезнь кишечника, экзантема, возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия и тому подобные.

Кроме того, кристаллические формы по изобретению благодаря своей термодинамической стабильности и улучшенной стабильности при хранении вследствие повышенной устойчивости к свету и к влажности могут использоваться в производстве,, и поэтому очень хорошо подходят для использования в медицине в качестве сырой (нерасфасованной) формы медикамента.

В изобретении термин "антагонистичесая активность в отношении рецепторов cysLT₁/cysLT₂" означает, что соединение по изобретению оказывает антагонистическое действие и на рецептор cysLT₁, и на рецептор cysLT₂.

Кристаллические формы по изобретению можно также вводить в комбинации с другими лекарственными средствами в целях 1) дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного действия кристаллических форм по изобретению, 2) улучшения фармакокинетики и всасывания и снижения дозировки кристаллических форм по изобретению, и/или 3) уменьшения побочных эффектов кристаллических форм по изобретению.

Кристаллические формы по изобретению и другие лекарственные средства можно вводить в форме комбинированного лекарства, в котором эти компоненты находятся в составе одного препарата, или их можно вводить в виде отдельных препаратов. В случае, если указанные лекарственные средства вводят в виде отдельных препаратов, их можно вводить одновременно или в разное время. В последнем случае кристаллические формы по изобретению можно вводить до введения другого лекарственного средства. Альтернативно, другое лекарственное средство можно вводить до введения кристаллической формы по изобретению. Способы введения указанных лекарственных средств могут быть одними и теми же или могут различаться.

Упомянутые выше другие лекарственные средства могут представлять собой либо низкомолекулярные соединения, либо высокомолекулярные белки, полипептиды, полинуклеотиды (ДНК, РНК и гены), антисмысловые соединения, ловушки, антитела, вакцины и т.д. Подходящую дозировку других лекарственных средств можно подобрать, приняв за стандарт применяемую в клинике дозировку. Подходящее соотношение в препарате между кристаллической формой по изобретению и другими лекарственными средствами можно подобрать в зависимости от возраста и веса тела субъекта лечения, способа и времени введения, заболевания, на которое нацелено лечение, его симптомов и состояния, комбинации и т.д. Например, другие лекарственные средства можно применять в количестве от 0,01 до 100 весовых частей из расчета на 1 весовую часть кристаллической формы по изобретению. Другие лекарственные средства можно вводить по одному или в любой их комбинации, например, любое одно или более соединений, выбранных из описанных далее одной или различных групп, в подходящих соотношениях. Подразумевается, что другие лекарственные средства, служащие для дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного действия кристаллических форм по изобретению, охватывают не только уже открытые когда-либо средства, но также и те, которые будут открыты в будущем, на основе указанного выше механизма.

Круг заболеваний, в отношении которых описанное выше комбинированное лекарственное средство является эффективным в смысле профилактического и/или лечебного действия, никак особенно не ограничен. Заболевания могут быть такими, при которых профилактическое и/или лечебное действие кристаллических форм по изобретению дополняется и/или усиливается.

Примеры других лекарственных средств, дополняющих и/или усиливающих профилактическое и/или лечебное действие кристаллических форм по изобретению в отношении астмы, включают антагонисты лейкотриеновых рецепторов, антигистаминные средства, ингибиторы фосфодиэстеразы, ингибиторы эластазы, антихолинэргические средства, противоаллергические средства (ингибиторы высвобождения химических медиаторов, антагонисты гистамина, ингибиторы тромбоксан синтазы, антагонисты тромбоксановых рецепторов, ингибиторы Th2 цитокинов и т.д.), стероидные средства, бронхорасширяющие средства (производные ксантина, симпатомиметические средства, парасимпатомиметические средства), средства вакцинной терапии, препараты золота, китайские растительные лекарственные средства, нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты 5-липоксигеназного активирующего белка, ингибиторы синтеза лейкотриенов, простагландины, стимуляторы каннабиноид-2 рецептора, противокашлевые средства, отхаркивающие средства, экстракты кожной ткани кроликов, зараженных вирусом коровьей оспы, и тому подобные.

Примеры антагонистов лейкотриеновых рецепторов включают пранлукаст гидрат, монтелукаст натрия, зафирлукаст, МК-571, LY-203647, WY-46016, WY-48422, WY-49353, WY-49451, RG-12553, MDL-43291, CGP-44044A, RG-14524, LY-287192, LY-290324, L-695499, RPR-105735B, WAY-125007, OT-4003, LM-1376, LY-290154, SR-2566, L-740515, LM-1453, CP-195494, LM-1484, CR-3465, аблукаст, побилукаст, сулукаст, L-648051, RG-12525, RG-7152, SK&F-106203, SR-2640, WY-50295, иралукаст натрия, верлукаст, MCC-847, BAY-x-7195, ритолукаст, синалукаст, CGP-44826, FK-011, YM-158, MEN-91507, KCA-757, RS-601, RS-635, S-36496, ZD-3523, DS-4574, пиродомаст, AS-35, YM-57158, MCI826, NZ-107, 4414-CERM, YM-16638, Wy-48252, Wy-44329, Wy-48090, VUF-4679, томелукаст, SM-11044, SC-39070, OT-3473, N-2401, LY-243364, L-649923, докваласт, DP-1934, YM-17551, Wy-47120, VUF-K-8707, SK&F-88046, SK&F-101132, SK&F-102922, LY-137617, LY-163443, LY-302905, L-647438, L-708738, KY-234, FPL-55712, CP-288886, S-36527, CGP-35949, CS-615, MDL-19301D, SCH-40120 и ZD-3705 и т.д.

Предпочтительно антагонист лейкотриеновых рецепторов представляет собой пранлукаст гидрат, монтелукаст натрия, зафирлукаст или МК-571, и более предпочтительно антагонист лейкотриеновых рецепторов представляет собой пранлукаст гидрат, монтелукаст натрия, зафирлукаст.

Примеры антигистаминных средств включают дифенгидрамин, дифенилпиралин гидрохлорид, дифенилпиралин теоклат, клемастин фумарат, дименгидринат, dl-хлорфенирамин малеат, d-хлорфенирамин малеат, трипролидин гидрохлорид, прометазин гидрохлорид, алимемазин тартрат, изотипендил гидрохлорид, гомохлорциклизин гидрохлорид, гидроксизин, ципрогептадин гидрохлорид, левокабастин гидрохлорид, астемизол, бепотастин, деслоратадин, ТАК-427, ZCR-2060, NTP-530, мометазон фуроат, мизоластин, ВР-294, андоласт, ауранофин, акривастин и т.д.

Ингибитор фосфодиэстеразы 4 предпочтителен в качестве ингибитора фосфодиэстеразы. Примеры ингибиторов фосфодиэстеразы 4 включают ролипрам, циломиласт (торговое наименование: Ariflo), Вау19-8004, NIK-616, рофлумиласт (BY-217), ципамфиллин (BRL-61063), атизорам (СР-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485 и т.д.

Примеры ингибиторов эластазы включают сивелестат натрия гидрат (ONO-5046), ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-311616, АЕ-3763, DMP-777, L-659286, L-658758, L-680833, L-683845 и т.д.

Примеры антихолинэргических средств включают ипраторий бромид, окситропий бромид, флутропий бромид, циметропий бромид, темиверин, тиотропий бромид, реватропат (UK-112166) и т.д.

Среди противоаллергических средств примеры ингибиторов высвобождения химических медиаторов включают кромогликат натрия, траниласт, амлексанокс, репиринаст, ибудиласт, пемироласт калия, тазаноласт, недокромил, кромогликат, исрапафант и т.д.

Среди противоаллергических средств примеры антагонистов гистамина включают кетотифен фумарат, азеластин гидрохлорид, оксатомид, меквитазин, терфенадин, эмедастин дифумарат, эпинастин гидрохлорид, эбастин, цетиризин гидрохлорид, олопатадин гидрохлорид, лоратадин, фексофенадин и др.

Среди противоаллергических средств примеры ингибиторов тромбоксан синтазы включают озагрел гидрохлорид, имитродаст натрия и др.

Среди противоаллергических средств примеры антагонистов тромбоксановых рецепторов включают сератродаст, раматробан, домитробан кальция гидрат, КТ-2-962 и др.

Среди противоаллергических средств примеры ингибиторов Th2 цитокинов включают суплатаст тозилат и др.

Стероидные средства как лекарственные средства для наружного применения включают клобетазол пропионат, дифлоразон ацетат, флуоцинонид, мометазон фуроат, бетаметазон дипропионат, бетаметазон бутират пропионат, бетаметазон валерат, дифлупреднат, будесонид, дифлукортолон валерат, амцинонид, галцинонид, дексаметазон, дексаметазон пропионат, дексаметазон валерат, дексаметазон ацетат, гидрокортизон ацетат, гидрокортизон бутират, гидрокортизон бутират пропионат, депродон пропионат, преднизолон валерат ацетат, флуоцинолон ацетонид, беклометазон дипропионат, триамцинолон ацетонид, флуметазон пивалат, алклометазон дипропионат, клобетазон бутират, преднизолон, флудроксикортид и др.

Стероидные средства как лекарственные средства для приема внутрь и инъекций включают кортизон ацетат, гидрокортизон, гидрокортизон натрия фосфат, гидрокортизон натрия сукцинат, флудрокортизон ацетат, преднизолон, преднизолон ацетат, преднизолон натрия сукцинат, преднизолон бутилацетат, преднизолон натрия фосфат, галопредон ацетат, метилпреднизолон, метилпреднизолон ацетат, метилпреднизолон натрия сукцинат, триамцинолон, триамцинолон ацетат, триамцинолон ацетонид, дексаметазон, дексаметазон ацетат, дексаметазон натрия фосфат, дексаметазон пальмитат, параметазон ацетат, бетаметазон и др. Лекарственные срдетва для ингаляций включают беклометазон дипропионат, флутиказон пропионат, будесонид, флунисолид, триамцинолон, ST-126P, циклесонид, дексаметазон пальмитат, мометазон фуроат, прастерон сульфонат, дефлазакорт, метилпреднизолон сулептанат, метилпреднизолон натрия сукцинат и др.

Среди бронхорасширяющих средств примеры производных ксантина включают аминофиллин, теофиллин, доксофиллин, ципамфиллин, дипрофиллин, проксифиллин, холин теофиллин и др.

Среди бронхорасширяющих средств примеры симпатомиметических средств включают эпинефрин, эфедрин гидрохлорид, dl-метилэфедрин гидрохлорид, метоксифенамин гидрохлорид, изопротеренол сульфат, изопротеренол гидрохлорид, орципреналин сульфат, клорпреналин гидрохлорид, триметохинол гидрохлорид, сальбутамол сульфат, тербуталин сульфат, гексопреналин сульфат, тулобутерол гидрохлорид, прокатерол гидрохлорид, фенотерол гидробромид, формотерол фумарат, кленбутерол гидрохлорид, мабутерол гидрохлорид, салметерол ксинафоат, R,R-формотерол, тулобутерол, пирбутерол гидрохлорид, ритодрин гидрохлорид, бамбутерол, допексамин гидрохлорид, мелуадрин тартрат, AR-C68397, левосальбутамол, KUR-1246, KUL-7211, AR-C89855, S-1319 и др.

Среди бронхорасширяющих средств примеры парасимпатомиметических средств включают ипраторий бромид, флутропий бромид, окситропий бромид, циметропий бромид, темиверин, тиотропий бромид, реватропат (UK-112166) и др.

Примеры средства вакцинной терапии включают паспат, астремедин, broncasma berna, CS-560 и др.

Примеры препаратов золота включают ауротиомалат золота и др.

Примеры неосновных нестероидных противовоспалительных средств включают тиарамид гидрохлорид, тиноридин гидрохлорид, эпиризол, эморфазон и др.

Примеры ингибиторов 5-липоксигеназы включают зилеутон, доцебенон, пирипост, SCH-40120, WY-50295, Е-6700, ML-3000, ТМК-688, ZD-2138, дарбуфелон мезилат, R-68151, Е-6080, DuP-654, SC-45662, CV-6504, NE-11740, CMI-977, NC-2000, Е-3040, PD-136095, CMI-392, TZI-41078, Orf-20485, IDB-18024, BF-389, А-78773, ТА-270, FLM-5011, CGS-23885, А-79175, ЕТН-615, АМ-103, МК-0633 и др.

Примеры антагонистов 5-липоксигеназного активирующего белка включают МК-591, МК-886, МК-0633, АМ-103 и др.

Примеры ингибитора лейкотриен синтазы включают ауранофин, проглуметацин малеат, L-674636, А-81834, UPA-780, А-93178, МК-886, REV-5901A, SCH-40120, МК-591, Вау-х-1005, Вау-у-1015, DTI-0026, амлексанокс, Е-6700 и др.

Примеры простагландинов (далее по тексту сокращенно называемых "PG") включают агонисты PG рецепторов, антагонисты PG рецепторов и др.

Примеры PG рецепторов включают PGE рецепторы (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD рецепторы (DP, CRTH2), PGF рецептор (FP), PGI рецептор (IP), ТХ рецептор (TP) и т.д.

Примеры противокашлевых средств включают кодеин фосфат, дигидрокодеин фосфат, оксиметебанол, декстрометорфан гидробромид, пентоксиверин цитрат, димеморфан фосфат, окселадин цитрат, хлоперастин, бенпроперин фосфат, клофенадол гидрохлорид, фоминобен гидрохлорид, носкапин, типепидин гибензат, эпразинон гидрохлорид, экстракт растения плантаго и др.

Примеры отхаркивающих средств включают нашатырный спирт, гидрокарбонат натрия, иодид калия, бромгексин гидрохлорид, экстракт коры вишни, карбоцистеин, фудостеин, амброксол гидрохлорид, препарат амброксол гидрохлорида с контролируемым высвобождением, метилцистеин гидрохлорид, ацетилцистеин, L-этилцистеин гидрохлорид, тилоксапол и др.

Указанные выше другие лекарственные средства предпочтительно представляют собой антагонисты лейкотриеновых рецепторов, стероидные средства или симпатомиметические средства.

Дозированная форма, предназначенная для практической реализации изобретения, может иметь вид фармацевтического препарата, содержащего в составе одной лекарственной формы соединение-антагонист рецепторов cysLT₁/cysLT₂ и другие лекарственные средства для дополнения и/или усиления лечебного воздействия этого соединения, или вид фармацевтического препарата, содержащего каждый из указанных ингредиентов, обработанных раздельно и включенных в состав отдельных лекарственных форм. Такую обработку и приготовление лекарственных форм можно проводить согласно известному способу.

Для достижения указанных выше целей фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую форму по настоящему изобретению, или комбинированное лекарственное средство, содержащее кристаллическую форму по изобретению и другие средства, вводят обычно системно или местно, перорально или парэнтерально.

Дозировка может варьироваться в зависимости от возраста, веса тела, симптомов, лечебного эффекта, способа введения, длительности лечения и тому подобных факторов. В целом, взрослому вводят от 1 мг до 1000 мг в составе одной дозы перорально от одного до нескольких раз в сутки (предпочтительно один раз в сутки) или от 0,1 мг до 100 мг в составе одной дозы парэнтерально (предпочтительно внутривенно) от одного до нескольких раз в сутки или непрерывно вводят в вену в течение периода времени от 1 до 24 ч в сутки.

Поскольку дозировка, как описано выше, может колебаться в зависимости от различных условий, в некоторых случаях может оказаться адеватной дозировка меньше указанной выше, тогда как в некоторых случаях может потребоваться дозировка, превышающая указанный интервал дозировок.

В рамках задач по изобретению соединение по изобретению вводят в виде твердых лекарственных форм для перорального введения или жидких лекарственных форм для перорального введения, или в виде инъецируемого препарата, в виде лекарственной формы для наружного применения, суппозиториев, глазных капель, средств для ингаляции и т.п. для парэнтерального введения.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, порошки и гранулы. Капсулы включают твердые капсулы и мягкие капсулы.

В таких твердых лекарственных формах для перорального введения одно или несколько активных средств непосредственно вводят в состав препарата известными способами или смешивают с одним или несколькими наполнителями (лактоза, маннит, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и др.), связующими средствами (гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон, алюмометасиликат магния и др.), дезинтегрирующими средствами (целлюлоза кальция гликолят и др.), смазывающими средствами (стеарат магния и др.), стабилизирующими средствами или солюбилизирующими средствами (глютаминовая кислота, аспартовая кислота и др.) и тому подобным. При необходимости на готовые формы можно нанести покрытие (такое как сахар, желатин, гидроксипропилцеллюлоза или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы) или можно нанести покрытие из двух или более слоев. Также в объем изобретения включены капсулы, изготовленные из всасывающихся материалов, таких как желатин.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые водные растворы, суспензии, эмульсии, сиропы, эликсиры и т.д. В таких жидких лекарственных формах одно или несколько действующих веществ растворены, суспендированы или эмульгированы в используемом обычно разбавителе (например в очищенной воде, этаноле или их смеси). Кроме того, такие жидкие лекарственные формы могут также включать увлажняющие средства, суспендирующие средства, эмульгаторы, подсластители, отдушки, ароматизаторы, консерванты или буферные средства.

Инъецируемые лекарственные формы для парэнтерального введения включают, например, растворы, суспензии, эмульсии и твердые лекарственные формы для инъецирования, которые перед использованием растворяют, суспендируют или эмульгируют в растворителе(-ях) для инъекций. Инъецируемые лекарственные формы получают растворением, суспендированием или эмульгированием одного или нескольких активных веществ в растворителе. Примеры таких растворителей могут включать дистиллированную воду для инъекций, раствор соли, растительное масло, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или спирты, такие как этанол, или любую их комбинацию. Инъецируемая лекарственная форма может дополнительно содержать стабилизатор, солюбилизирующее средство (глютаминовую кислоту, аспартовую кислоту, polysorbate 80 (зарегистрированный товарный знак) и т.д.), суспендирующее средство, эмульгатор, успокаивающее средство, буфер или консервант и т.д. Их готовят стерилизацией на стадии финальной обработки или методом приготовления в стерильных условиях. Альтернативно, их можно применять, получая сначала стерильную твердую лекарственную форму, такую как лиофилизованный препарат, и затем растворяя их в стерилизованной или стерильной дистиллированной воде для инъекций или другом стерильном растворителе перед применением.

Глазные капли для парэнтерального введения могут иметь вид жидких глазных капель, глазных капель в форме суспензии, глазных капель в форме эмульсии или глазных капель, которые растворяют в растворителе перед использованием, или глазных мазей.

Глазные капли готовят известными способами. Например, в случае жидких глазных капель, их можно готовить путем надлежащего подбора и введения в их состав, при необходимости, средства для поддержания тоничности (хлорид натрия, концентрированный глицерин и др.), буферного средства (фосфат натрия, ацетат натрия и т.д.), поверхностно-активного средства (Polysolvate 80 (торговое наименование), полиоксил 40 стеарат, полиоксиэтилен-отвержденное касторовое масло и т.д.), стабилизатора (цитрат натрия, эдетат натрия и др.) и антисептика (бензалконий хлорид, парабен и др.) и им подобных. Их готовят стерилизацией на стадии финальной обработки или методом приготовления в стерильных условиях.

Вдыхаемые лекарственные формы для парэнтерального введения могут иметь вид аэрозоля, вдыхаемой жидкой лекарственной формы или вдыхаемого порошка. Вдыхаемую жидкую лекарственную форму можно перед применением растворять, суспендировать или эмульгировать в воде или другой подходящей среде.

Описанные вдыхаемые лекарственные формы можно готовить согласно известным способам. Например, вдыхаемые жидкие лекарственные формы можно готовить путем надлежащего подбора антисептика (бензалконий хлорид, парабен и др.), красителя, буферного средства (фосфат натрия, ацетат натрия и др.), средства для поддержания тоничности (хлорид натрия, концентрированный глицерин и др.), загустителя (карбоксивинильный полимер и др.), усилителя всасывания и тому подобных, по необходимости.

Вдыхаемые порошки можно готовить путем надлежащего подбора и введения в состав смазывающего средства (стеариновая кислота, ее соль (например стеарат магния) и т.д.), связующего средства (крахмал, декстрин и т.д.), наполнителя (лактоза, целлюлоза и т.д.), красителя, антисептика (бензалконий хлорид, парабен и др.), усилителя всасывания и тому подобных, по необходимости.

Вдыхаемые жидкие лекарственные формы, как правило, можно вводить с помощью разбрызгивателя (например аэрозольного ингалятора, распылителя и т.д.), а вдыхаемые порошки можно вводить с использованием ингаляторов для порошковых препаратов.

Другие лекарственные формы для парэнтерального введения включают жидкие лекарственные формы для наружного применения, мази, линименты, препараты для аэрозольного нанесения, суппозитории, пессарии для интравагинального введения и тому подобные, содержащие одно или более действующих веществ и приготовляемые общепринятыми способами.

Аэрозольные лекарственные формы включают помимо общепринятых разбавителей стабилизаторы, такие как гидросульфит натрия, и буферные средства для поддержания тоничности, например средство для поддержания тоничности, такое как хлорид натрия, цитрат натрия или лимонная кислота. В случае аэрозольных лекарственных форм, подробности их приготовления можно найти, например, в Патентах США №2,868,691 и 3,095,355.

Примеры

Несмотря на то, что изобретение будет более детально описано в следующих далее Примерах, Биологических примерах, Термодинамическом тесте и Тесте на фотостабильность, оно этим примерами не ограничивается.

Указанные в скобках растворители в случае хроматографического разделения и ТСХ означают использовавшиеся элюирующие или проявляющие растворители, при этом указанное соотношение является соотношением по объему. Растворитель, указанный в скобках после заголовка ЯМР, означает растворитель, использовавшийся при снятии этого спектра.

Названия соединений, описанных далее в Примерах, давались с помощью программы ACD/Name (версия 6.00, производство Advanced Chemistry Development Inc.).

Пример 1

Этил 4-(7-бром-2-метил-1Н-индол-3-ил)бутаноат

К раствору гидрохлорида (2-бромфенил)гидразина (14 г) в этаноле (60 мл) добавляли 5-ацетилвалериановую кислоту (9,0 г). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 40 мин и добавляли концентрированную серную кислоту (6,0 мл), после чего нагревали до кипения в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, который затем экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=8:1), получая указанное в заголовке соединение (15 г), имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,54 (гексан:этилацетат=3:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,23, 1,89-2,00, 2,31, 2,39, 2,72, 4,10, 6,95, 7,24, 7,43, 7,91.

Пример 2

Диэтил 4,4'-(7-бром-2-метил-1Н-индол-1,3-диил)дибутаноат

Соединение (18 г), полученное в Примере 1, растворяли в диметилсульфоксиде (110 мл) и добавляли этил 4-бромбутират (76 г) и карбонат цезия (145 г). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли воду и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративного жидкостного хроматографа среднего давления W-prep 2 XY (производство Yamazen Corporation, колонка: основная колонка 4 L, колонка для введения 3 L; гексан:этилацетат=9:1→4:1), получая указанное в заголовке соединение (24 г), имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,31 (гексан:ацетон=17:3)

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,24, 1,26, 1,83-1,98, 1,98-2,12, 2,30, 2,36, 2,39, 2,73, 4,09-4,20, 4,47-4,52, 6,88, 7,26, 7,42.

Пример 3

Диэтил 4,4'-(7-{[4-(ацетилокси)фенил]этинил}-2-метил-1H-индол-1,3-диил)дибутаноат

К раствору соединения (5,5 г), полученного в Примере 2, и 4-этинилфенилацетата (3,8 г) в ацетонитриле (25 мл) добавляли диизопропиламин (3,3 мл) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (320 мг) в атмосфере аргона и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite®, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью препаративного жидкостного хроматографа среднего давления W-prep 2 XY (производство Yamazen Corporation, колонка: основная колонка 3 L, колонка для введения 2 L; гексан:этилацетат=9:1→7:3), получая указанное в заголовке соединение (5,9 г), имеющее следующие физические характеристики. ТСХ: Rf 0,26 (гексан:этилацетат=3:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,21, 1,24, 1,86-1,98, 2,10-2,22, 2,25-2,37, 2,75, 4,04-4,14, 4,59-4,65, 7,03, 7,11, 7,32, 7,50, 7,55.

Пример 4

Диэтил 4,4'-{7-[(4-гидроксифенил)этинил]-2-метил-1Н-индол-1,3-диил}дибутаноат

Карбонат калия (3,1 г) добавляли к раствору соединения (5,9 г), полученного в Примере 3, в этаноле (11 мл) и диметоксиэтане (11 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративного жидкостного хроматографа среднего давления W-prep 2 XY (производство Yamazen Corporation, колонка: основная колонка 2 L, колонка для введения L; гексан:этилацетат=9:1→6:4), получая указанное в заголовке соединение (4,8 г), имеющее следующие физические характеристики. ТСХ: Rf 0,29 (гексан:этилацетат=2:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,22, 1,26, 1,82-1,99, 2,05-2,21, 2,32, 2,36, 2,75, 4,04-4,14, 4,62, 5,39, 6,83, 7,01, 7,30, 7,42, 7,48.

Пример 5

4-(Пентафторфенил)бут-3-ин-1 -ол

К раствору 1-бром-2,3,4,5,6-пентафторбензола (50 г) в триэтиламине (200 мл) добавляли 3-бутан-1-ол (15 г), трифенилфосфин (2,7 г), дихлорбистрифенилфосфинпалладий (3,6 г) и иодид меди (I) (1,9 г) и затем перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли трет-бутилметиловый эфир (500 мл), и затем перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через Celite®, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (гексан:этилацетат=95:5→65:35), получая указанное в заголовке соединение (43 г), имеющее следующие физические характеристики. ТСХ: Rf 0,28 (гексан:этилацетат=4:1).

¹Н-ЯМР (CDC13): δ 1,81, 2,78, 3,86.

Пример 6

4-(Пентафторфенил)бутан-1-ол

К раствору соединения (43 г), полученного в Примере 5, в этаноле (430 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (содержание воды 50%, 4,3 г). Атмосферу внутри реакционной системы заменяли аргоном и затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 6 ч. В смесь добавляли 10%-ный палладий на угле (содержание воды 50%, 4,3 г), и затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite®, и фильтрат концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (41 г), имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,31 (гексан:этилацетат=4:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,20-1,38, 1,52-1,76, 2,74, 3,68.

Пример 7

4-(Пентафторфенил)бутил-4-метилбензолсульфонат

Триэтиламин (46 мл) добавляли к раствору соединения (40 г), полученного в Примере 6, в толуоле (330 мл) и затем перемешивали при 0°C. В смесь добавляли п-толуолсульфонилхлорид (41 г) и гидрохлорид триметиламина (1,6 г) и затем перемешивали при 0°C в течение 2 ч и при комнатной температуре еще 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли N,N-диметилэтан-1,2-диамин (7,3 г), и затем перемешивали в течение 15 мин. В реакционную смесь добавляли воду, и водный слой подкисляли добавлением 2 н. раствора соляной кислоты, после чего органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали толуолом; объединенный органический слой промывали последовательно водой и соляным раствором; сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего упаривали растворитель при пониженном давлении. Твердые компоненты промывали смесью гексан-этилацетат (10:1), получая указанное в заголовке соединение (52 г), имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,48 (гексан:этилацетат=5:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,55-1,77, 2,45, 2,66, 4,05, 7,35, 7,78.

Пример 8

Диэтил 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутаноат

Карбонат цезия (220 мг) добавляли к раствору соединения (180 мг), полученного в Примере 4, и соединения (150 мг), полученного в Примере 7, в N,N-диметилформамиде (1,0 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и соляным раствором и сушили над сульфатом магния, и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративного жидкостного хроматографа среднего давления W-prep 2 XY (производство Yamazen Corporation, колонка: основная колонка М, колонка для введения S; гексан:этилацетат=9:1→8:2), получая указанное в заголовке соединение (160 мг), имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,52 (гексан:этилацетат=3:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,19-1,26, 1,71-2,00, 2,05-2,10, 2,25-2,40, 2,68-2,85, 3,99-4,18, 4,62, 6,87, 7,01, 7,31, 7,42-7,52.

Пример 9

4,4'-[2-Метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановая кислота (соединение II)

2 н. водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл) добавляли к раствору соединения (150 мг), полученного в Примере 8, в диметоксиэтане (2,0 мл) и этаноле (2,0 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли в реакционную смесь ледяной 2 н. раствор соляной кислоты (1,0 мл) при охлаждении льдом, после чего экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и соляным раствором и сушили над сульфатом магния, и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали смесью диизопропиловый эфир-гексан (9:1) и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (120 мг), имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,40 (метиленхлорид:метанол=9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 1,63-1,82, 1,87-2,02, 2,14-2,24, 2,33, 2,67, 2,76, 4,03, 4,54, 6,94-7,03, 7,22, 7,44-7,54, 12,08.

Пример 10

4,4'-[4-Фтор-2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановая кислота

(2-Бром-5-фторфенил)гидразин получали по следующей методике: 2-бром-5-фторанилин (20 г) выливали в 5 н. раствор соляной кислоты (200 мл) при охлаждении на ледяной бане, после чего перемешивали 20 мин и медленно добавляли раствор нитрита натрия (8,0 г) в воде (20 мл), затем перемешивали еще 40 мин. Реакционную смесь и 5 н. водный раствор гидроксида натрия (150 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли в водный раствор (200 мл) сульфита натрия (33 г) и дигидрофосфата натрия (1.7 г), поддерживая уровень pH 6 или выше, после чего перемешивали при 75°C 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, затем фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в концентрированную соляную кислоту при 60°C, затем перемешивали 2 ч и оставляли при комнатной температуре на ночь. Реакционную смесь нейтрализовывали при охлаждении на ледяной бане 12 н. водным раствором гидроксида натрия. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и растворяли в этилацетате. Органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении, получая гидразиновое соединение. По методике, аналогичной описанной в последовательности Пример 1→Пример 2→Пример 3→Пример 4→Пример 8→Пример 9, используя (2-бром-5-фторфенил)гидразин вместо (2-бромфенил)гидразина гидрохлорида, получали соединение по изобретению, имеющее следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол=9:1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,64-1,84, 1,88-2,02, 2,14-2,23, 2,33, 2,68-2,82, 4,02, 4,49-4,59, 6,76, 6,97, 7,19, 7,47, 12,08.

Примеры 10(1)-(2)

По методике, аналогичной описанной в последовательности Пример 1→Пример 2→Пример 3→Пример 4→Пример 8→Пример 9, используя (2-бром-5-фторфенил)гидразин вместо гидрохлорида (2-бромфенил)гидразина, и используя соответствующий сульфонат вместо соединения, полученного в Примере 7, получали соединения по изобретению, имеющие следующие физические характеристики.

Пример 10(1)

4,4'-[4-Фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановая кислота (соединение I)

ТСХ: Rf 0,58 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,59-1,85, 1,87-2,05, 2,10-2,26, 2,32, 2,59-2,82, 4,05, 4,48-4,63, 6,76, 6,91-7,06, 7,08-7,16, 7,20, 7,48, 12,08.

Пример 10(2)

4,4'-[4-Фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1H-индол-1,3-диил]дибутановая кислота (соединение III) ТСХ:

Rf 0,57 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,61-1,83, 1,87-2,02, 2,13-2,23, 2,32, 2,64-2,79, 4,02, 4,49-4,61, 6,76, 6,97, 7,20, 7,38-7,58, 12,08.

Пример 11

Кристаллическая форма типа В 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метил фенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил] дибутановой кислоты (соединение I)

Соединение (500 мг), полученное в Примере 10(1), растворяли в толуоле (300 мл) при 80°C. Полученный раствор добавляли в н-гептан (150 мл) по каплям при температуре 50°C или ниже. После охлаждения до 0°C выпавший осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (490 мг).

Данные спектра дифракции рентгеновских лучей на порошке и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для кристаллического образца, полученные в описанных далее условиях, представлены соответственно на Фиг.1 и Фиг.2.

(1) Спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке

Прибор:	BRUKER axs, D8 DISCOVER с GADDS
Мишень:	Cu
Напряжение:	40 кВ
Сила тока:	40 мА

Кристаллический образец характеризовали спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, полученным для Cu-Kδ излучения; углы дифракции (2θ) и относительная интенсивность приведены ниже в Таблице 1.

Таблица 1
угол дифракции (2θ)	относительная интенсивность
5,34	100
10,99	4
11,58	7
12,49	5
14,25	24
15,76	12
16,43	34
19,03	9
19,56	7
21,03	16
21,54	9
23,16	9
24,18	8

(2) Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Прибор: Прибор для проведения анализа методом дифференциальной сканирующей калориметрии METTLER TOLEDO, DSC822e

Количество образца:	1,14 мг
Ячейка образца:	Алюминиевая чашка (40 мкл)
Скорость потока газа N2:	40 мл/мин
Запрограммированная скорость:	5°C/мин (Интервал сканирования: 25-300°C)

Кристаллическая форма типа B соединения I имеет первый эндотермический пик примерно при 127°C, второй эндотермический пик примерно при 146°C, и третий эндотермический пик примерно при 157°C. Пик при 127°C соответствует плавлению кристаллической формы типа В. Пики при 146°C и 157°C соответствуют плавлению кристаллической формы типа A и типа C соответственно.

Пример 12

Кристаллическая форма типа C 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метил фенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил] дибутановой кислоты (соединение I)

К соединению (30 мг), полученному в Примере 10(1), добавляли смесь растворителей ацетона (0,3 мл) и воды (0,3 мл). Полученную смесь нагревали до 70°C и перемешивали при 70°C в течение 15 ч. Затем смесь охлаждали до 25°C и перемешивали при 25°C в течение 3 ч. Выпавший твердый осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (29 мг).

Данные спектра дифракции рентгеновских лучей на порошке и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для кристаллического образца, полученные в описанных далее условиях, представлены соответственно на Фиг.3 и Фиг.4.

(1) Спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке

Прибор:	BRUKERaxs,D8 DISCOVER с GADDS
Мишень:	Cu
Напряжение:	40 кВ
Сила тока:	40 мА

Кристаллический образец характеризовали спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, полученным для Cu-Kα излучения; углы дифракции (2θ) и относительная интенсивность приведены ниже в Таблице 2.

Таблица 2
угол дифракции (20)	относительная интенсивность
6,41	6
7,29	18
9,22	6
10,03	14
10,24	24
12,15	24
12,59	15
13,36	62
13,88	11
14,15	13
14,44	11
16,60	14
17,33	10
17,95	24
18,44	26
18,86	19
19,27	10
20,23	21
21,10	100
21,85	27
22,26	18
23,11	15
23,63	13
24,38	43

(2) Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Прибор: Прибор для проведения анализа методом дифференциально сканирующей калориметрии METTLER TOLEDO, DSC822e

Количество образца:	7,67 мг
Ячейка образца:	Алюминиевая чашка (40 мкл)
Скорость потока газа N2:	40 мл/мин
Запрограммированная скорость:	5°С/мин (Интервал сканирования: 25-300°C)

Кристаллическая форма типа C соединения I имеет эндотермический пик при 157°C, который соответствует плавлению кристаллической формы типа С.

Пример 13

Кристаллическая форма типа C 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты (соединение I)

Кристаллическая форма типа C 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты, описанная в Примере 12, может также быть получена следующим методом.

К соединению (10 мг), полученному в Примере 10(1), добавляли смесь растворителей ацетона (80 мл) и воды (8 мл) при комнатной температуре. Добавляли воду (30 мл) и 10 мг затравочных кристаллов. Затем добавляли воду (12 мл), перемешивали при 55°C в течение 2,5 ч и охлаждали до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин выпавший твердый осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (9,68 г).

Пример 14

Кристаллическая форма типа B 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты (соединение II)

Соединение (93,8 г), полученное в Примере 9, растворяли в смеси растворителей, состоящей из этанола (1,23 л) и воды (308 мл), при 72°C. Горячую смесь фильтровали, промывали смесью этанола (27 мл) и воды (68 мл) и оставляли охлаждаться. После того как температура в смеси понижалась до 22°C, выпавший твердый осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (91,2 г).

Данные спектра дифракции рентгеновских лучей на порошке и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для кристаллического образца, полученные в описанных далее условиях, представлены соответственно на Фиг.5 и Фиг.6.

(1) Спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке

Прибор:	BRUKER axs, D8 DISCOVER с GADDS
Мишень:	Cu
Напряжение:	40 кВ
Сила тока:	40 мА

Кристаллический образец характеризовали спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, полученным для Cu-Kα излучения; углы дифракции (26) и относительная интенсивность приведены ниже в Таблице 3.

Таблица 3
угол дифракции (2θ)	относительная интенсивность
5,12	100
8,94	6
9,22	9
10,16	9
10,51	15
12,07	25
13,07	82
13,62	19
14,37	13
14,90	49
15,35	10
16,05	12
16,92	56
17,52	7
17,86	8
18,61	10
19,58	10
19,92	31
20,42	38
21,19	40
21,71	20
22,03	27
22,39	18
23,74	10
24,24	76

(2) Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Прибор: Прибор для проведения анализа методом дифференциально сканирующей калориметрии METTLER TOLEDO, DSC822e

Количество образца:	3,27 мг
Ячейка образца:	Алюминиевая чашка (40 мкл)
Скорость потока газа N2:	40 мл/мин
Запрограммированная скорость:	5°C/мин (Интервал сканирования: 25-300°C)

Кристаллическая форма типа B соединения II имеет эндотермический пик при 146°C, который соответствует плавлению кристаллической формы типа В.

Пример 15

Кристаллическая форма типа В 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты (соединение III)

Соединение (50 мг), полученное в Примере 10(2), растворяли в смеси растворителей, состоящей из 2-пропанола (0,8 мл) и воды (0,2 мл), при 80°C. После охлаждения до 0°C, выпавший твердый осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении, получая указанную в заголовке кристаллическую форму (24 мг).

Данные спектра дифракции рентгеновских лучей на порошке и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для кристаллического образца, полученные в описанных далее условиях, представлены соответственно на Фиг.7 и Фиг.8.

(1) Спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке

Прибор:	BRUKERaxs,D8 DISCOVER с GADDS
Мишень:	Cu
Напряжение:	40 кВ
Сила тока:	40 мА

Кристаллический образец характеризовали спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, полученным для Cu-Kα излучения; углы дифракции (2θ) и относительная интенсивность приведены ниже в Таблице 4.

Таблица 4
угол дифракции (2θ)	относительная интенсивность
5,26	20
5,99	14
8,12	61
9,37	23
10,20	26
12,13	19
13,61	100
14,23	27
15,17	65
15,92	74
16,55	29
18,03	19
18,65	19
19,20	25
20,28	42
22,18	70
22,50	56
23,35	48
23,92	51
24,55	62

(2) Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Прибор: Прибор для проведения анализа методом дифференциально сканирующей калориметрии METTLER TOLEDO, DSC822e

Количество образца:	1,10 мг
Ячейка образца:	Алюминиевая чашка (40 мкл)
Скорость потока газа N2:	40 мл/мин
Запрограммированная скорость:	5°C/мин (Интервал сканирования: 25-300°C)

Кристаллическая форма типа B соединения III имеет первый эндотермический пик примерно при 144°C, второй эндотермический пик примерно при 164°C. Пик при 144°C соответствует плавлению кристаллической формы типа В. Пик при 164°C соответствует плавлению кристаллической формы типа А.

Пример 16

Кристаллическая форма типа C 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты (соединение III)

Соединение (500 мг), полученное в Примере 10(2), растворяли в этаноле (15 мл) при 65°C, и полученный раствор добавляли в воду (7,5 мл) по каплям при температуре внутри смеси, равной 25°C или ниже. Выпавший твердый осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (475 мг).

Данные спектра дифракции рентгеновских лучей на порошке и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для кристаллического образца, полученные в описанных далее условиях, представлены соответственно на Фиг.9 и Фиг.10. (1) Спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке

Прибор:	BRUKER axs, D8 DISCOVER с GADDS
Мишень:	Cu
Напряжение:	40 кВ
Сила тока:	40 мА

Кристаллический образец характеризовали спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, полученным для Cu-Kα излучения; углы дифракции (2θ) и относительная интенсивность приведены ниже в Таблице 5.

Таблица 5
угол дифракции (2θ)	относительная интенсивность
5,25	28
8,12	7
8,92	6
10,45	27
11,19	7
12,16	28
13,12	90
13,51	14
14,54	14
15,08	61
15,65	14
16,25	18
17,07	54
17,80	11
18,61	12
19,59	20
20,21	36
20,75	16
21,44	67
22,23	29
22,53	24
23,29	10
24,41	100

(2) Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Прибор: Прибор для проведения анализа методом дифференциально сканирующей калориметрии METTLER TOLEDO, DSC822e

Количество образца:	3,28 мг
Ячейка образца:	Алюминиевая чашка (40 мкл)
Скорость потока газа N2:	40 мл/мин
Запрограммированная скорость:	5°C/мин (Интервал сканирования: 25-300°C)

Кристаллическая форма типа C соединения III имеет эндотермический пик при 144°C, соответствующий плавлению кристаллической формы типа C.

Сравнительный пример 1

Кристаллическая форма типа A 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты (соединение I)

Соединение (30 мг), полученное в Примере 10(1), растворяли в метилтретбутиловом эфире (2,4 мл) при 60°C. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры. Выпавшее кристаллическое вещество отфильтровывали и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (24 мг).

Данные спектра дифракции рентгеновских лучей на порошке и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для кристаллического образца, полученные в описанных далее условиях, представлены соответственно на Фиг.11 и Фиг.12.

(1) Спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке

Прибор:	BRUKER axs, D8 DISCOVER с GADDS
Мишень:	Cu
Напряжение:	40 кВ
Сила тока:	40 мА

(2) Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Прибор: Прибор для проведения анализа методом дифференциально сканирующей калориметрии METTLER TOLEDO, DSC822e

Количество образца:	3,30 мг
Ячейка образца:	Алюминиевая чашка (40 мкл)
Скорость потока газа N2:	40 мл/мин
Запрограммированная скорость:	5°C/мин (Интервал сканирования: 25-300°C)

Кристаллическая форма типа A соединения I имеет эндотермический пик при 146°C, соответствующий плавлению кристаллической формы типа А.

Сравнительный пример 2

Кристаллическая форма типа А 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты (соединение II)

Соединение (50 мг), полученное в Примере 9, растворяли в метилтретбутиловом эфире (1,5 мл) при 50°C. К полученному раствору добавляли н-гептан (0,75 мл) при комнатной температуре и оставляли на 30 мин. Выпавшее кристаллическое вещество отфильтровывали и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (39 мг).

Данные спектра дифракции рентгеновских лучей на порошке и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для кристаллического образца, полученные в описанных далее условиях, представлены соответственно на Фиг.13 и Фиг.14.

(1) Спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке

Прибор:	BRUKER axs, D8 DISCOVER с GADDS
Мишень:	Cu
Напряжение:	40 кВ
Сила тока:	40 мА

(2) Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Прибор: Прибор для проведения анализа методом дифференциально сканирующей калориметрии METTLER TOLEDO, DSC822e

Количество образца:	1,37 мг
Ячейка образца:	Алюминиевая чашка (40 мкл)
Скорость потока газа N2:	40 мл/мин
Запрограммированная скорость:	5°C/мин (Интервал сканирования: 25-300°C)

Кристаллическая форма типа A соединения II имеет эндотермический пик при 143°C, соответствующий плавлению кристаллической формы типа A.

Сравнительный пример 3

Кристаллическая форма типа A 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты (соединение III)

Соединение (50 мг), полученное в Примере 10 (2), растворяли в этилацетате (1,4 мл) при 70°C. К полученному раствору добавляли н-гептан (0,68 мл) при комнатной температуре и охлаждали полученный раствор до 0°C. Выпавшее кристаллическое вещество отфильтровывали и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (39 мг).

Данные спектра дифракции рентгеновских лучей на порошке и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для кристаллического образца, полученные в описанных далее условиях, представлены соответственно на Фиг.15 и Фиг.16.

(1) Спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке

Прибор:	BRUKER axs, D8 DISCOVER с GADDS
Мишень:	Cu
Напряжение:	40 кВ
Сила тока:	40 мА

(2) Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Прибор: Прибор для проведения анализа методом дифференциально сканирующей калориметрии METTLER TOLEDO, DSC822e

Количество образца:	4,70 мг
Ячейка образца:	Алюминиевая чашка (40 мкл)
Скорость потока газа N2:	40 мл/мин
Запрограммированная скорость:	5°C/мин (Интервал сканирования: 25-300°С)

Кристаллическая форма типа A соединения III имеет эндотермический пик при 164°C, соответствующий плавлению кристаллической формы типа A.

Эффективность кристаллической формы по изобретению можно подтвердить описанными далее экспериментами. Хотя экспериментальные методы описаны ниже, изобретение не ограничивается только ими. Биологический пример 1: Действие соединений на LTD₄-индуцируемый рост внутриклеточного уровня кальция.

Клетки яичника китайского хомячка (CHO), экспрессирующие рецептор cysLT₁ человека, помещали с плотностью 0,4×10⁵ клеток/лунку в 96-луночный планшет и выращивали в среде F-12 при 37°C в присутствии 5% CO₂ в течение 24 ч. Клетки инкубировали в культуральной среде, содержащей 7,5 мкМ Fura2-AM, 20 мМ 2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]этансульфоновой кислоты (HEPES) и 2,5 мМ пробенецида, при 37°C примерно 60 мин. Клетки, нагруженные Fura2-AM, промывали один раз буферным раствором для анализа (буферный раствор Хэнкса, содержащий 20 мМ HEPES), и измеряли LTD₄-индуцируемый рост уровня внутриклеточного кальция с помощью FDSS2000 (производство Hamamatsu Photonics К.К.). Кристаллические формы по изобретению добавляли за 30 мин до LTD₄-стимуляции, и в течение 150 с измеряли изменения во времени реакции, провоцируемой добавлением 100 нМ LTD₄. Антагонистическую активность кристаллических форм по изобретению в отношении исследуемого рецептора определяли по максимальной интенсивности флуоресценции, наблюдаемой за период времени до 150 с после LTD₄-стимуляции, и для каждого соединения вычисляли концентрацию 50%-ного ингибирования (IC₅₀).

Согласно полученным результатам кристаллическая форма типа С соединения I (соединение, полученное в Примере 12), кристаллическая форма типа В соединения II (соединение, полученное в Примере 14) и кристаллическая форма типа С соединения III (соединение, полученное в Примере 16) продемонстрировали значения IC₅₀, равные 1,8, 1,1 и 7,0 нМ соответственно.

Биологический пример 2: Действие соединений на LTD₄-индуцируемый рост внутриклеточного уровня кальция.

Клетки НЕК293, экспрессирующие рецептор cysLT2 человека, помещали с плотностью 1×10⁵ клеток/лунку в 96-луночный планшет и выращивали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM) при 37°C в присутствии 5% CO₂ в течение 24 ч. Клетки инкубировали в культуральной среде, содержащей 7,5 мкМ Fura2-AM, 20 мМ 2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]этансульфоновой кислоты (HEPES) и 2,5 мМ пробенецида, при 37°C примерно 60 мин. Клетки, нагруженные Fura2-АМ, промывали один раз буферным раствором для анализа (буферный раствор Хэнкса, содержащий 20 мМ HEPES) и измеряли LTD₄-индуцируемый рост уровня внутриклеточного кальция с помощью FDSS2000 (производство Hamamatsu Photonics К.К.). Кристаллические формы по изобретению добавляли за 30 мин до LTD₄-стимуляции, и в течение 150 с измеряли изменения во времени реакции, провоцируемой добавлением 100 нМ LTD₄. Антагонистическую активность кристаллических форм по изобретению в отношении исследуемого рецептора определяли по максимальной интенсивности флуоресценции, наблюдаемой за период времени до 150 с после LTD₄-стимуляции, и для каждого соединения вычисляли концентрацию 50%-ного ингибирования (IC50).

Согласно полученным результатам кристаллическая форма типа C соединения I (соединение, полученное в Примере 12), кристаллическая форма типа B соединения II (соединение, полученное в Примере 14) и кристаллическая форма типа C соединения III (соединение, полученное в Примере 16) продемонстрировали значения IC₅₀ равные 44, 2,8 и 15 нМ соответственно.

Биологический пример 3: Действие соединений на LTD₄-индуцируемый бронхостеноз у морских свинок.

Морских свинок усыпляли инъекцией пентобарбитала натрия (75 мг/кг, внутрибрюшинно) и вводили полиэтиленовую канюлю в надрезанную трахею. Для введения LTD₄ в яремную вену животного вводили катетер. Один конец введенной в трахею канюли соединяли с аппаратом искусственной вентиляции легких, имеющим функцию контроля объема, для осуществления искусственной вентиляции легких с объемом вентиляции 5 мл и частоте вентиляции 70 раз/мин. Внутривенно вводили LTD₄, чтобы вызвать бронхостеноз, и измеряли сопротивление дыхательных путей по методу Конзетта-Росслера. Бронхостенозный ответ измеряли в течение 10 мин после воздействия LTD4, и степень бронхостенозного ответа определяли и выражали в процентах от максимального роста давления при вдувании, достигающегося при разжимании трахеи. В этой связи кристаллические формы по изобретению вводили перорально за 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 36 и 48 ч до введения LTD4. В данном Примере коэффициент ингибирования бронхостеноза >95% считали полным ингибированием бронхостеноза. Ниже в Таблицах 6 и 7 приведены результаты для перорального введения тестируемых соединений за 2 и 24 ч до введения LTD₄.

В результате было обнаружено, что кристаллические формы по изобретению, как этинилиндольные соединения с тройной связью, демонстрируют полное ингибирование бронхостеноза у морских свинок в случае перорального введения, как показано в Таблице 6. Кроме того, было показано, что этинилиндольное соединение с тройной связью демонстрирует полное ингибирование бронхостеноза не только при введении данного соединения за 2 ч до введения LTD₄, но также при введении данного вещества за 24 ч до введения LTD₄. В Таблице 6 число в скобках представляет собой дозировку тестируемого соединения, а значения в таблице представляют собой коэффициенты ингибирования (%).

Таблица 6
	Пример 12 (1 мг/кг)	Пример 14 (1 мг/кг)	Пример 16 (1 мг/кг)
Введение за 2 ч до введения LTD4	99,5	98,5	99,6
Введение за 24 ч до введения LTD4	98,7	99,2	98,1

То есть было продемонстрировано, что эти кристаллические формы, как этинилиндольные соединения, содержащие тройную связь, оказывают долговременное действие даже при пероральном введении, и могут использоваться в качестве перорального терапевтического средства при заболеваниях дыхательных путей.

Далее, 4,4'-{4-фтор-7-[(Е)-2-{4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}винил]-2-метил-1Н-индол-1,3-диил}дибутановая кислота, описанная в Сравнительном примере 2 Патентного Документа 3 (далее по тексту иногда сокращенно именуется Сравнительный пример 4), 4,4'-{2-метил-7-[(Е)-2-{4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил} винил]-1Н-индол-1,3-диил}дибутановая кислота, описанная в Сравнительном примере 1 Патентного Документа 3 (далее по тексту иногда сокращенно именуется Сравнительный пример 5) и 4,4,-{4-фтор-2-метил-7-[(Е)-2-{4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}винил]-1Н-индол-1,3-диил}дибутановая кислота, описанная в Сравнительном примере 3 Патентного Документа 3 (далее по тексту иногда сокращенно именуется Сравнительный пример 6) представляют собой этенилиндольные соединения, в которых тройные связи, проиллюстрированные в Таблице 6, заменены на двойные связи. В этой связи был измерен коэффициент ингибирования бронхостеноза, когда Сравнительные Примеры 4-6 вводили в том же количестве, как соединения из Таблицы 6. Как показано ниже в Таблице 7, в некоторых случаях наблюдалось полное ингибирование, если введение соединения осуществлялось за 2 ч до введения LTD₄, но не наблюдалось полного ингибирования, если введение соединения осуществлялось за 24 ч до введения LTD₄. В Таблице 7 число в скобках представляет собой дозировку тестируемого соединения, а значения в таблице представляют собой коэффициенты ингибирования (%).

Таблица 7
	Сравнительный пример 4	Сравнительный пример 5	Сравнительный пример 6
(1 мг/кг)	(1 мг/кг)	(1 мг/кг)
Введение за 2 ч до введения LTD4	97,5	98,6	53,2
Введение за 24 ч до введения LTD4	43,2	74,1	16,1

Испытание термодинамической устойчивости

Термодинамическую устойчивость каждой кристаллической формы соединения I, соединения II и соединения III анализировали методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). В результате было обнаружено, что кристаллические формы по изобретению обладают улучшенной термодинамической устойчивостью.

Например, данные ДСК для кристаллической формы типа A (Сравнительный пример 1), кристаллической формы типа B (Пример 11) и кристаллической формы типа C (Пример 12) соединения I представлены на Фиг.12, Фиг.2 и Фиг.4 соответственно. Эндотермические пики для кристаллической формы типа A, кристаллической формы типа B и кристаллической формы типа C соединения I находятся при 146°C, 127°C и 157°C соответственно, и среди них температура плавления кристаллической формы типа C является наивысшей. Кроме того, энтальпия плавления кристаллической формы типа A, кристаллической формы типа B и кристаллической формы типа C соединения I составляла 96,3 Дж/г, 57,2 Дж/г и 105,6 Дж/г соответственно, и среди них энтальпия плавления кристаллической формы типа C была наивысшей из всех. Эти результаты подтверждают, что для соединения I кристаллическая форма типа C является наиболее термодинамически устойчивой кристаллической формой. Кристаллическая форма типа В соединения II и кристаллическая форма типа С соединения III также являются термодинамически устойчивыми кристаллическими формами.

Испытание фотостабильности

Каждую кристаллическую форму соединения I, соединения II и соединения III отвешивали в количестве около 5 мг и облучали светом лампы D65 с общим облучением не менее 1,2 миллиона люкс-часов и общей энергией света в ближней ультрафиолетовой области не менее 200 Вт ч/м² при 25°C±2°C.

Результаты явно показали, что кристаллические формы по изобретению обладают улучшенной фотостабильностью.

Например, когда внешний вид кристаллической формы типа A и кристаллической формы типа B соединения II оценивали визуально, степень пожелтения после испытания по сравнению с цветом до испытания была больше для кристаллической формы типа A. Таким образом, для соединения II было подтверждено, что кристаллическая форма типа B обладает большей фотостабильностью, чем кристаллическая форма типа A. Кристаллическая форма типа C соединения I и кристаллическая форма типа C соединения III также представляют собой фотостабильные кристаллические формы.

Примеры препаратов

Примеры препаратов для практического применения по изобретению представлены ниже.

Пример препарата 1

После смешивания перечисленных далее ингредиентов обычным способом, смесь таблетировали, получая 10000 таблеток, содержащих 10 мг действующего вещества в каждой таблетке.

- Кристаллическая форма типа В 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты (100 г);

- карбоксиметилцеллюлоза кальция (вещество для улучшения распадаемости) (20 г);

- стеарат магния (лубрикант) (10 г);

- микрокристаллическая целлюлоза (870 г).

Пример препарата 2

После смешивания перечисленных далее ингредиентов обычным способом, смесь фильтровали через пылезащитный фильтр, после чего аликвоты объемом по 5 мл помещали в ампулы. Ампулы автоклавировали, получая 10000 ампул, каждая из которых содержала 20 мг действующего вещества.

- Кристаллическая форма типа В 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты (200 г);

- маннит (2 кг);

- дистиллированная вода (50 л).

Промышленная применимость

Кристаллическая форма типа C соединения I, кристаллическая форма типа B соединения II и кристаллическая форма типа С соединения III по изобретению представляют собой соединения, оказывающие в отношении рецептора cysLT₁/cysLT₂ улучшенное долговременное действие в комбинации с высокой антагонистической активностью, и поэтому хорошо подходят для применения в качестве средства длительного действия для лечения респираторных заболеваний при пероральном введении.

Кроме того, кристаллическая форма типа C соединения I, кристаллическая форма типа B соединения II и кристаллическая форма типа C соединения III могут стабильно поставляться для производственных нужд, благодаря своей термодинамической устойчивости, и имеют улучшенную устойчивость при хранении благодаря улучшенной фотостабильности и устойчивости к влажности, и поэтому хорошо подходят для использования в качестве сырого (нерасфасованного) лекарственного средства.

1. Кристаллическая форма 4,4′-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты, имеющая в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере пики при значениях угла дифракции (2θ) около 7,29, 10,24, 12,15, 17,95 и 18,44.

2. Кристаллическая форма 4,4′-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по п. 1, имеющая пики при значениях угла дифракции (2θ) около 6,41, 7,29, 9,22, 10,03, 10,24, 12,15, 12,59, 13,36, 13,88, 14,15, 14,44, 16,60, 17,33, 17,95, 18,44, 18,86, 19,27, 20,23, 21,10, 21,85, 22,26, 23,11, 23,63 и 24,38 в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке.

3. Кристаллическая форма 4,4′-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по п. 2, характеризующаяся спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленным на Фиг. 3.

4. Кристаллическая форма 4,4′-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по п. 1, имеющая эндотермический пик примерно при 157°C в спектре, полученном методом дифференциальной сканирующей калориметрии.

5. Кристаллическая форма 4,4′-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по п. 4, характеризующаяся спектром дифференциальной сканирующей калориметрии, представленным на Фиг. 4.

6. Кристаллическая форма 4,4′-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты, имеющая в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере пики при значениях угла дифракции (2θ) около 5,12, 10,16, 10,51, 14,90 и 20,42.

7. Кристаллическая форма 4,4′-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по п. 6, имеющая пики при значениях угла дифракции (2θ) около 5,12, 8,94, 9,22, 10,16, 10,51, 12,07, 13,07, 13,62, 14,37, 14,90, 15,35, 16,05, 16,92, 17,52, 17,86, 18,61, 19,58, 19,92, 20,42, 21,19, 21,71, 22,03, 22,39, 23,74 и 24,24 в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке.

8. Кристаллическая форма 4,4′-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по п. 7, характеризующаяся спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленным на Фиг. 5.

9. Кристаллическая форма 4,4′-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по п. 6, имеющая эндотермический пик примерно при 146°C в спектре, полученном методом дифференциальной сканирующей калориметрии.

10. Кристаллическая форма 4,4′-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по п. 9, характеризующаяся спектром дифференциальной сканирующей калориметрии, представленным на Фиг. 6.

11. Кристаллическая форма 4,4′-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты, имеющая в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере пики при значениях угла дифракции (2θ) около 5,25, 12,16, 15,08, 17,07 и 21,44.

12. Кристаллическая форма 4,4′-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по п. 11, имеющая пики при значениях угла дифракции (2θ) около 5,25, 8,12, 8,92, 10,45, 11,19, 12,16, 13,12, 13,51, 14,54, 15,08, 15,65, 16,25, 17,07, 17,80, 18,61, 19,59, 20,21, 20,75, 21,44, 22,23, 22,53, 23,29 и 24,41 в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке.

13. Кристаллическая форма 4,4′-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по п. 12, характеризующаяся спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленным на Фиг. 9.

14. Кристаллическая форма 4,4′-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по п. 11, имеющая эндотермический пик примерно при 152°C в спектре, полученном методом дифференциальной сканирующей калориметрии.

15. Кристаллическая форма 4,4′-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по п. 14, характеризующаяся спектром дифференциальной сканирующей калориметрии, представленным на Фиг. 10.

16. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста рецепторов cysLT₁/cysLT₂ и содержащая кристаллическую форму 4,4′-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из пп. 1-5 в качестве действующего вещества.

17. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста рецепторов cysLT₁/cysLT₂ и содержащая кристаллическую форму 4,4′-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из пп. 6-10 в качестве действующего вещества.

18. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста рецепторов cysLT₁/cysLT₂ и содержащая кристаллическую форму 4,4′-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты по любому из пп. 11-15 в качестве действующего вещества.