Офтальмологическое средство для трансэпителиального ультрафиолетового кросслинкинга коллагена роговицы глаза


 


Владельцы патента RU 2560669:

Государственное бюджетное учреждение "УФИМСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ГЛАЗНЫХ БОЛЕЗНЕЙ Академии наук Республики Башкортостан" (RU)

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для ультрафиолетового кросслинкинга коллагена роговицы. Средство содержит рибофлавина-мононуклеотид, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрия хлорид, трис-(гидроксиметил)-метиламин, нипагин, трилон Б при определенном соотношении компонентов, мас. %: 0,24-0,26, 0,4-0,6, 0,8-0,9, 0,08-0,12, 0,0075-0,0125, 0,005-0,01 и воду дистиллированную очищенную до 100 соответственно. Использование изобретения позволяет повысить проникновение рибофлавина через эпителий за счет увеличения его концентрации и предотвратить уменьшение толщины роговицы. 1 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии, а именно к медицинским изделиям, используемым в качестве глазного раствора, содержащего рибофлавин и вспомогательные вещества, применяемого при выполнении процедуры ультрафиолетового (УФ) кросслинкинга (перекрестного сшивания) коллагена при эктазиях роговицы.

Известно средство для коллагенового кросслинкинга, которое обеспечивает укрепление роговицы глаза за счет фотополимеризации стромальных волокон, вследствие комбинированного воздействия фотосенсибилизирующего вещества (рибофлавин) и ультрафиолетового излучения длиной волны 370 нм [A. Caporossi, С. Mazzotta, S. Baiocchi. Technological Innovations in Corneal Collagen Cross-Linking // Ophthalmology Times Europe. Sept. 2007].

Известно средство для ультрафиолетового кросслинкинга, содержащее рибофлавина-мононуклеотид, хитозана сукцинат, натрия хлорид, трис-(гидроксиметил)-метиламин, нипагин, трилон Б и воду дистиллированную [М.М. Бикбов, А.Р. Халимов, Г.М. Бикбова // Патент на изобретение RU №2475248 от 20.02.2013].

За прототип принят офтальмологический раствор для кросслинкинга, содержащий рибофлавин мононуклеотид, декстран с молекулярной массой 450-550 кДа, натрия хлорид, трис-(гидроксиметил)-метиламин, нипагин, трилон Б и воду дистиллированную очищенную [М.М. Бикбов, А.Р. Халимов, Г.М. Бикбова // Патент на изобретение RU №2412707 от 27.02.2011].

Следует отметить, что вышеуказанные средства применяются для выполнения стандартной процедуры УФ-кросслинкинга, при которой насыщение стромы рибофлавином обеспечивается за счет деэпителизации роговицы в зоне эктазии. Однако в этом случае удаление эпителия может приводить к развитию роговичного синдрома в послеоперационном периоде. Еще одним фактором, ограничивающим использование таких растворов, является их обезвоживающее действие, приводящее к снижению толщины роговицы во время выполнения процедуры. Это обстоятельство в ряде случаев служит противопоказанием к проведению кросслинкинга, поскольку дополнительное истончение деэпителизированной роговицы существенно осложняет течение патологического процесса при корнеоэктазиях.

Известен новый модифицированный (трансэпителиальный) метод кросслинкинга роговицы с сохранением эпителия, при котором насыщение стромы рибофлавином производится посредством электрофореза [М.М. Бикбов и соавт.// Патент на изобретение RU №2510258 от 27.03.2014]. Преимущество данного метода - отсутствие послеоперационного болевого синдрома, вызванного деэпителизацией, и возможность проведения кросслинкинга у пациентов с толщиной роговицы менее 400 мкм.

Однако при использовании данного метода кросслинкинга сохраненный эпителий затрудняет полноценное и быстрое насыщение стромы роговицы фотосенсибилизатором ввиду недостаточной концентрации рибофлавина.

К этому добавим, что цена декстрана и хитозана, применяемых в ранее заявленных офтальмологических растворах, превышает стоимость предлагаемого полимера - гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ).

Задачей изобретения является разработка нового офтальмологического раствора для трансэпителиального ультрафиолетового кросслинкинга коллагена роговицы глаза, расширение арсенала средств для кросслинкинга.

Техническим результатом изобретения является предотвращение обезвоживающего действия и соответственно уменьшающего толщину роговицы при выполнении процедуры ультрафиолетового кросслинкинга, повышение проникновения рибофлавина через эпителий за счет увеличения его концентрации.

Предлагаемое офтальмологическое средство согласно изобретению содержит рибофлавина-мононуклеотид, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрия хлорид, трис-(гидроксиметил)-метиламин, нипагин, трилон Б и воду дистиллированную очищенную при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Рибофлавина-мононуклеотид 0,24-0,26
Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,4-0,6
Натрия хлорид 0,8-0,9
Трис-(гидроксиметил)-метиламин 0,08-0,12
Нипагин 0,0075-0,0125
Трилон Б 0,005-0,01
Вода дистиллированная очищенная остальное

Характеристика компонентов

Рибофлавина-мононуклеотид (рибофлавин-5′-монофосфат натрия) - кристаллический порошок желто-оранжевого цвета. Водный раствор имеет желтовато-оранжевый цвет, интенсивно флюоресцирует в ультрафиолетовом свете. Введен в состав предлагаемого средства в концентрации 0,25 мас.% в качестве фотосенсибилизатора.

Гидроксипропилметилцеллюлоза - природный полимер, растворяется в холодной воде с образованием прозрачного вязкого раствора. Используется как гидрофильная основа для создания лекарственных препаратов и косметических средств, не оказывает токсического действия. Введен в состав предлагаемого средства в концентрации 0,4-0,6 мас.%.

Натрия хлорид - белый кристаллический порошок, хорошо растворим в воде. Натрия хлорид введен в состав предлагаемого раствора в качестве средства, обеспечивающего физиологическое осмотическое давление раствора.

Трис-(гидроксиметил)-метиламин, (трис) - белый кристаллический порошок, хорошо растворим в воде. Введен в состав предлагаемого средства в качестве буфера в концентрации 0,08-0,12 мас.%.

Нипагин - метиловый эфир n-оксибензойной кислоты, белый кристаллический порошок, плохо растворимый в воде (ФС 42-1460-80). Широко используется как консервант при приготовлении инъекционных растворов, глазных капель. В офтальмологическое средство нипагин введен в качестве консерванта, способствующего сохранению стерильности средства при хранении и в процессе его использования. Содержание нипагина в растворе составляет 0,0075-0,0125 мас.%, поскольку оптимальными концентрациями, в которых он проявляет антимикробное действие, являются 0,01-0,05 мас.%.

Трилон Б (динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты) - белый кристаллический порошок без запаха, хорошо растворимый в воде (ФС 42-1173-78 или ГОСТ 10652-73). Трилон Б связывает ионы тяжелых металлов, применяется в качестве стабилизатора для приготовления инъекционных растворов и глазных капель. В офтальмологическое средство введен в качестве стабилизирующего компонента в концентрации 0,005-0,01 мас.%.

Предлагаемое средство получают следующим образом. 0,25 г рибофлавина-мононуклеотида растворяется при нагревании в 100 мл свежеприготовленной дистиллированной воды. Затем помещается 0,85 г натрия хлорида и 0,1 г трис-(гидроксиметил)-метиламина. Далее последовательно растворяются нипагин 0,01 г и трилон Б 0,075 г. На поверхность раствора порциями при нагревании до 30-40°C и постоянном перемешивании порциями вносится 0,5 г гидроксипропилметилцеллюлозы до ее полного растворения. Полученный вязкий раствор фильтруется через мембранный фильтр, фасуется во флаконы, которые укупориваются резиновыми пробками, обкатываются алюминиевыми колпачками и затем автоклавируются при 0,5 атм и 110°C в течение 30 минут. Хранится в защищенном от света месте. Срок годности 2 года.

Заявляемое средство было апробировано в эксперименте. Лабораторных животных разделили на четыре группы по 2 кролика (4 глаза) в каждой.

В первой группе применялся предлагаемый раствор для выполнения стандартной процедуры УФ-кросслинкинга после деэпителизации роговицы диаметром 4 мм под местной анестезией (инокаин 0,4%). После насыщения роговицы фотосенсибилизатором проводилось ее ультрафиолетовое облучение устройством «УФалинк» (регистрационное удостоверение № ФСР 2009/05489) длиной волны 370 нм в течение 30 минут (6 интервалов по 5 мин).

Во второй группе также использовали стандартный способ кросслинкинга с 0,1% рибофлавином мононуклеотидом с 20% декстраном м.м. 450-550 кДа.

В третьей группе использовали предлагаемый раствор для трансэпителиального кросслинкинга, при котором насыщение проводилось посредством электрофореза с силой тока 1,0 мА с использованием гальванизатора (ГЭ-50-2 «Поток-1», Россия).

В четвертой группе, как и в третьей, - применяли трансэпителиальный кросслинкинг только с использованием раствора 0,1% рибофлавина мононуклеотида с 20% декстраном м.м. 450-550 кДа.

Использование разработанного офтальмологического средства не выявило токсического или раздражающего действия при ежедневной биомикроскопии и офтальмоскопии животных в течение 18 дней, что было в последующем подтверждено морфологическими исследованиями. Для определения толщины роговицы всем животным выполнялась пахиметрия.

Применение предложенного раствора для насыщения роговицы стандартным способом (1-я группа) проходило традиционно и не выявило каких-либо неудобств и побочных эффектов. При этом скорость проникновения фотосенсибилизатора была значительно выше, чем во второй группе, вследствие более высокой концентрации рибофлавина. При использовании разработанного средства толщина роговицы незначительно возросла (7±2%), что является положительным фактором для патологически истонченной, деэпителизированной роговицы, тогда как во второй группе наблюдалось снижение толщины роговицы вследствие обезвоживающего действия декстрана.

При выполнении кросслинкинга с использованием трансэпителиального насыщения роговицы предлагаемым раствором (3-я группа) также наблюдалось быстрое проникновение рибофлавина, при этом следует отметить, что толщина роговиц животных после указанной процедуры оставалась стабильной, в четвертой же группе она была на 15±3% меньше.

В клинические наблюдения были включены 6 пациентов (6 глаз) в возрасте от 24 до 34 лет с диагнозом кератоконус II-III стадии (по классификации Amsler). Применялись традиционные офтальмологические методы исследования, дополнительно оптикокогерентная томография (Vizante-OCT, Carl Zeiss, США) и конфокальная биомикроскопия (HRT-III, Heidelberg, Германия).

Отека наружных слоев стромы роговицы после кросслинкинга не наблюдали. Послеоперационный период проходил спокойно, болевые ощущения у пациентов отсутствовали.

Через месяц у этих пациентов отмечалось увеличение корригированной остроты зрения. Величина роговичного астигматизма снизилась на 1,85±0,2 D. Повысился радиус кривизны роговицы до 6,92±0,12 мм.

За время наблюдений (12 месяцев) каких-либо осложнений, связанных с использованием предлагаемого офтальмологического средства, не отмечалось.

Изобретение иллюстрируется следующим клиническим примером.

Больной К., 30 лет, поступил с диагнозом: кератоконус II стадии. Данные обследования: острота зрения - OD 0,7; OS 0,4 (оперируемый глаз). Толщина роговицы в центре - 468 мкм. Радиус кривизны роговицы до 6,80 мм.

Пациенту в процедурном кабинете до кросслинкинга проведен ванночковый электрофорез раствором состава 0,25% рибофлавин-мононуклеотид и 0,5% ГПМЦ с максимальной силой тока 1 мА в течение 10 мин. Состоятельность пропитывания роговицы определяли по желтому свечению в передней камере глаза с использованием щелевой лампы (синий - кобальтовый светофильтр).

Процедура УФ-кросслинкинга проводилась в условиях операционной, ультрафиолетовое облучение роговицы выполняли устройством «УФалинк» длиной волны 370 нм при мощности излучения 3 мВт/см2, продолжительностью 30 минут (6 циклов по 5 минут) с одновременными инсталляциями раствора, содержащего 0,25% рибофлавин-мононуклеотид и 0,5% ГПМЦ. По окончании процедуры роговицу промывали физиологическим раствором, закапывали глазные капли «Нормакс» (3 мг/мл норфлоксацина). Через 1 день после операции глаз спокойный, болевой синдром отсутствовал, острота зрения без коррекции - 0,6. Роговичный астигматизм снизился на 2,0 D, толщина роговицы в центре - 460 мкм. Радиус кривизны роговицы до 6,88 мм.

Биомикроскопически роговица прозрачная. Каких-либо осложнений во время и после процедуры трансэпителиального кросслинкинга роговичного коллагена не наблюдалось. Через 12 месяцев после операции острота зрения левого глаза 0,6.

Таким образом, предлагаемый состав основы и активных компонентов офтальмологического средства обеспечивает эффективное и безопасное проведение ультрафиолетового трансэпителиального кросслинкинга, применяемого в лечении эктазий роговицы. Средство быстро проникает в строму, создает длительный контакт действующего вещества с оболочкой глаза, во время процедуры сохраняет стабильным один из патогенетически обусловленных, при данном заболевании, критериев - толщину роговицы.

Офтальмологическое средство для трансэпителиального ультрафиолетового кросслинкинга коллагена роговицы, содержащее рибофлавина-мононуклеотид, основу, в качестве вспомогательных веществ, мас. %: натрия хлорид 0,8-0,9, трис-(гидроксиметил)-метиламин 0,08-0,12, нипагин 0,0075-0,0125, трилон Б 0,005-0,01 и воду дистиллированную очищенную до 100, отличающееся тем, что оно в качестве основы содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве 0,4-0,6 мас. %, а рибофлавина-мононуклеотид содержит в количестве 0,24-0,26 мас. %.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к ингибиторам ангиогенеза, и может быть использовано в медицине для ингибирования патологического ангиогенеза.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначена для подавления, предупреждения или контроля прогрессирования миопии. Группа включает контактные линзы, имеющие оптику для контроля миопии в комбинации с терапевтическими агентами, которые также известны как средства контроля миопии, а именно блокаторами мускариновых рецепторов и агонистами дофамина.

Изобретение относится к области медицины, офтальмологии, конкретно к способам лечения тромбоза центральной вены сетчатки и ее ветвей. Способ включает прокол склеры в одном из наружных косых меридианов глазного яблока, эпиретинальное введение Гемазы в дозе 500 ME максимально близко к месту окклюзии и последующее проведение лазеркоагуляции сетчатки в послеоперационном периоде при мощности 300-400 мВт, времени экспозиции 0,1-0,2 сек.
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и предназначено для лечения демодекозного блефароконъюнктивита. Способ включает обработку ресничных краев век и бровей пациента последовательно 10% или 5% мазью бензилбензоат, кремом унидерм, эмульсией эмолиум.
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмохирургии, может быть использовано для укрепления коллагена склеры при прогрессирующих миопиях. Для этого способ хирургического лечения прогрессирующей миопии включает выполнение четырех послойных разрезов конъюнктивы и теноновой оболочки, формирование карманов между эписклерой и теноновой оболочкой меридионально в направлении заднего полюса глаза в верхненаружном, верхневнутреннем, нижненаружном и нижневнутреннем секторах.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использована для лечения синдрома сухого глаза. Для этого пациенту вводят эффективное количество соединения формулы I и/или II или его фармацевтически приемлемую солевую форму.

Изобретение относится к новым пептидам, их фармацевтическим композициям и применению в способе снижения внутриглазного давления и способе лечения или профилактики офтальмологических заболеваний, опосредованных натрийуретическими пептидами или белками.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения кератоконуса. Способ включает удаление эпителиального слоя, воздействие на роговицу путем насыщения ее многократными инстилляциями 0,1% раствором рибофлавина с последующим ультрафиолетовым облучением.

Группа изобретений относится к способам для лечения или предупреждения заболеваний, вызванных неоваскуляризацией хориоидеи человека (неоваскулярной макулопатией), а также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента по меньшей мере один пептид из пептидов, содержащих аминокислотную последовательность, полученную из белка VEGF-рецептора 1, и обладающих активностью индуцировать цитотоксические Т-клетки в присутствии антиген-представляющих клеток и по меньшей мере один пептид из пептидов, содержащих аминокислотную последовательность, полученную из белка VEGF-рецептора 2 и обладающих активностью индуцировать цитотоксические Т-клетки в присутствии антиген-представляющих клеток или кодирующие их полинуклеотиды, где клетки сосудистого эндотелия, вовлеченные в неоваскуляризацию хориоидеи у человека, экспрессируют VEGFR-1 рецепторный белок на поверхности клеток.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения первичной открытоугольной глаукомы на фоне псевдоэксфолиативного синдрома в сочетании с катарактой.
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмохирургии, может быть использовано для укрепления коллагена склеры при прогрессирующих миопиях. Для этого способ хирургического лечения прогрессирующей миопии включает выполнение четырех послойных разрезов конъюнктивы и теноновой оболочки, формирование карманов между эписклерой и теноновой оболочкой меридионально в направлении заднего полюса глаза в верхненаружном, верхневнутреннем, нижненаружном и нижневнутреннем секторах.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения кератоконуса. Способ включает удаление эпителиального слоя, воздействие на роговицу путем насыщения ее многократными инстилляциями 0,1% раствором рибофлавина с последующим ультрафиолетовым облучением.
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для диагностики травм и заболеваний роговицы глаза. Средство содержит раствор рибофлавина мононуклеотида и декстрана при следующем соотношении компонентов, масс.%: рибофлавин мононуклеотид 1,0; декстран 20,0; физиологический раствор остальное.
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмохирургии, и может быть использовано при проведении процедуры кросслинкинга роговичного коллагена при эктатических заболеваниях роговицы.
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической композиции, обладающей ГАМК-ергической активностью, содержащей 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановую кислоту, никотиноил гамма-аминомаслянную кислоту, кальциевую соль гомопантотеновой кислоты, тиамин хлорид (витамин В1), рибофлавин (витамин В2), пиридоксин (витамин В6), никотиновую кислоту (витамин В3), никотинамид (витамин В3*), кальция пантотенат (витамин В5), фолиевую кислоту (витамин В9), цианкобаламин (витамин В12) и в качестве вспомогательных веществ тальк, стеарат кальция, стеарат магния, гранулят крахмально-сахарный, или микрокристаллическую целлюлозу, или лактозу, где витамин В1 присутствует в виде двойного гранулята с поливинилпирролидоном и крахмально-сахарным клейстером.
Изобретение относится к фармацевтике, в частности к применению и к способу применения 40%-ного раствора глюкозы в качестве средства, обеспечивающего транспорт рибофлавина через покровные ткани.
Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и может быть использовано для лечения хронического запора и функциональной анорексии. Для этого используют в качестве лечебного питания молочно-витаминную смесь следующего состава (г на 100 г продукта): Белки 24-26 Жиры 27-29 Углеводы 33-34 минералы (мг на 100 г продукта) кальций 940-970 фосфор 780-820 натрий 230-270 калий 1370-1550 хлорид 1270-1350 магний 100-125 железо 9,5-10,7 цинк 2,7-3,5 йод 145-173 медь 76-87 марганец 45-52 витамины (мкг на 100 г продукта) D3 7,6-8,2 Е 6,2-6,8 С 42-46 B1 960-990 B2 1150-1250 Ниацин 11-15 В6 1370-1440 Фолиевая кислота 125-150 Пантотеновая кислота 2250-2370 В12 1,5-1,9 Биотин 25-31 Холин 40-45 Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения.
Изобретение относится к медицине, офтальмологии и может быть использовано для лечения кератоконуса роговицы. Способ включает пропитывание роговицы глаза 0,1%-ным раствором рибофлавина и последующее ее облучение ультрафиолетовым светом с длиной волны 365-375 нм в течение 30 мин.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой офтальмологический раствор, содержащий рибофлавин и витамин Е, для защиты внутренних структур глазного яблока от УФ-А-лучей или для лечения кератоконуса методом трансэпителиального кросс-линкинга.

Изобретение относится к биологически активной добавке к пище. Биологически активная добавка к пище, укрепляющая адаптационные и защитные силы организма, обладающая противовоспалительной, антиоксидантной активностью, содержащая в качестве компонентов растительного происхождения комплексный экстракт из корней заманихи высокой, корней левзеи сафлоровидной, корня красного корня, корней и листьев сельдерея, корней золотого корня, корней аралии высокой, корней бошнякии русской, травы эспарцета песчаного, плодов лимонника, дополнительно содержит хитозан, ферментативный гидролизат трепанга, аскорбиновую кислоту, таурин, глутатион, никотинамид, витамин В1, витамин В2, витамин В6, витамин В12, фолиевую кислоту, кальция хлорид безводный, магния хлорид, цинка хлорид, мед пчелиный при определенном соотношении ингредиентов.

Изобретение относится к экспериментальной фармакологии и экспериментальной хирургии и может быть использовано для стимуляции регенерации резецированной печени.
Наверх