Противоопухолевое средство, задействующее соединения с ингибирующим эффектом к киназам в комбинации

Авторы патента:

ФУНАХАСИ Ясухиро (JP)

НАКАГАВА Такаюки (JP)

МАЦУСИМА Томохиро (JP)

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K31/497 - содержащие дополнительно гетероциклические кольца

A61K31/495 - содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин (A61K 31/48 имеет преимущество)

A61K31/4704 - 2-хинолиноны, например карбостирил

A61K31/4545 - содержащие шестичленное кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, например пипамперон, анабазин

A61K31/4427 - содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы

A61K31/397 - содержащие четырехчленные кольца, например азетидин

Владельцы патента RU 2560683:

ЭЙСАЙ Ар ЭНД Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД. (JP)

Предложена группа изобретений, включающая противоопухолевое средство для комбинированного применения соединения, представляющего собой N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбо-нил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид или его фармацевтически приемлемой соли формулы (I), и соединения 4-[3-хлор-4-(циклопропиламино-карбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкар-боксамид или его фармацевтически приемлемой соли формулы (II),(варианты), противоопухолевая фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и соединение формулы (II), и способ лечения опухоли. Технический результат: превосходный противоопухолевый эффект в отношении различных видов рака по сравнению с применением заявленных соединений по отдельности. 5 н.п. ф-лы, 5 ил., 5 табл.

соединение формулы (I)

соединение формулы (II)

Область изобретения

[0001] Настоящее изобретение относится к противоопухолевому средству для комбинированного применения соединений, обладающих ингибирующим эффектом к киназам. В частности, настоящее изобретение относится к противоопухолевому средству для комбинированного применения соединения, обладающего ингибирующим эффектом к HGFR, и соединения, обладающего ингибирующим эффектом к многим тирозинкиназам.

Предпосылки изобретения

[0002]

где R¹ представляет собой азетидинил и подобное, R²-R⁵ представляют собой атом водорода или атом галогена, R⁶ представляет собой С_3-8циклоалкил и подобное, R⁷представляет собой атом водорода и подобное, R⁸ представляет собой атом галогена и подобное.

[0003] Соединение, представленное формулой (I), обладает сильными ингибирующими эффектами в отношении рецептора фактора роста гепатоцитов (HGFR) и, следовательно, полезно в качестве противоопухолевого средства, ингибитора ангиогенеза и ингибитора метастазирования опухоли (патентная литература 1). Известно, что HGFR сверхэкспрессирован в большом количестве опухолевых клеток (непатентная литература 1) и участвует в злокачественном изменении опухолей. Кроме того, HGFR экспрессирован также в клетках эндотелия сосудов и считается причиной пролиферации опухолей путем стимулирования ангиогенеза (непатентная литература 2).

[0004] С другой стороны, соединение, представленное формулой (II), обладает антиангиогенными действиями (патентная литература 2), ингибирующими эффектами (патентная литература 3-6) в отношении тирозинкиназ, которые, как сообщается, участвуют в злокачественных изменениях опухолей (непатентная литература 3-5), и т.п.; и известно как терапевтическое средство для лечения различных опухолей, таких как рак щитовидной железы, рак легких, меланома, рак эндометрия, рак желудка и рак мочевого пузыря.

[0005] В общем, противоопухолевые средства часто являются неэффективными для всех пациентов, когда их применяли по отдельности. Таким образом, до настоящего времени предпринимались попытки увеличить показатель эффективности лечения путем комбинации нескольких противоопухолевых средств (патентная литература 7-9).

Перечень ссылок Патентная литература

[0006] Патентная литература 1: WO 2007/023768

Патентная литература 2: WO 2002/032872

Патентная литература 3: WO 2004/080462

Патентная литература 4: WO 2007/061130

Патентная литература 5: WO 2007/136103

Патентная литература 6: WO 2008/026748

Патентная литература 7: WO 2009/140549

Патентная литература 8: Публикация заявки на патент США №2004-259834

Патентная литература 9: Патент США №6217866 Непатентная литература

[0007] Непатентная литература 1: Oncology Reports, 5, 1013-1024, 1998.

Непатентная литература 2: Advances in Cancer Research, 67, 257-279,1995.

Непатентная литература 3: Current Cancer Drug Targets, 6, 65-75, 2006.

Непатентная литература 4: Nature Reviews, Cancer, 10,116-129, 2010.

Непатентная литература 5: Clinical Cancer Research, 15, 7119-7123, 2009.

Краткое описание изобретения

Техническая проблема

[0008] Однако терапевтические эффекты, о которых сообщалось до настоящего времени, полученные путем комбинации нескольких противоопухолевых средств, были недостаточными, а следовательно, необходима разработка новой комбинированной терапии с применением противоопухолевых средств.

Решение проблемы

[0009] В связи с такими обстоятельствами авторы настоящего изобретения вели интенсивное изучение, чтобы обнаружить, что введение комбинации соединений, представленных формулой (I) и формулой (II), пациенту, страдающему от опухоли, достигает неожиданно высокого противоопухолевого эффекта, таким образом осуществляя настоящее изобретение.

[0010] Т.е. настоящее изобретение предусматривает пункты [1]-[8] ниже.

[1] Противоопухолевые средство для комбинированного применения:

соединения или его фармацевтически приемлемой соли, представленных формулой (I):

где R¹ представляет собой азетидинил, пиперидинил или формулу -NR^11aR^11b, каждый из которых необязательно имеет заместитель, выбранный из группы заместителей А, где R^11a и R^11b являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, C_1-6алкил или пиперидинил, необязательно содержащий C_1-6алкил, группа заместителей А состоит из гидроксила, пиперазинила, необязательно содержащего метил, и азетидинила, необязательно содержащего диметиламино, и R²-R⁵ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или атом фтора; и

соединения или его фармацевтически приемлемой соли, представленных формулой (II):

где R⁶ представляет собой С_1-6алкил или С_3-8циклоалкил, R⁷ представляет собой атом водорода, C_1-6алкил или C_1-6алкокси, и R⁸ представляет собой атом водорода или атом галогена.

[2] Противоопухолевое средство одновременного или раздельного введения соединения или его фармацевтически приемлемой соли, представленных вышеуказанной формулой (I), и соединения или его фармацевтически приемлемой соли, представленных вышеуказанной формулой (II).

[3] Противоопухолевое средство, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль, представленные вышеуказанной формулой (I), и соединение или его фармацевтически приемлемую соль, представленные вышеуказанной формулой (II).

[4] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, представленные формулой (II), для терапии опухоли путем комбинированного применения с соединением или его фармацевтически приемлемой солью, представленными вышеуказанной формулой (I).

[5] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, представленные формулой (I), для терапии опухоли путем комбинированного применения с соединением или его фармацевтически приемлемой солью, представленными вышеуказанной формулой (II).

[6] Способ лечения опухоли, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль, представленные вышеуказанной формулой (I), и соединение или его фармацевтически приемлемая соль, представленные формулой (II), применяют в комбинации.

[7] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль, представленные вышеуказанной формулой (I), соединение или его фармацевтически приемлемую соль, представленные формулой (II), и наполнитель.

[8] Набор, включающий:

фармацевтическую композицию, содержащую соединение или его фармацевтически приемлемую соль, представленные вышеуказанной формулой (I), и наполнитель, и

фармацевтическую композицию, содержащую соединение или его фармацевтически приемлемую соль, представленные формулой (II), и наполнитель.

[0011] Соединение, представленное вышеуказанной формулой (I), предпочтительно представляет собой одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей:

N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид:

N-[4-({2-[({4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид:

N-{2,5-дифтор-4-[(2-{[(3-гидроксиазетидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид:

N-{2,5-дифтор-4-[(2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид:

N-(2,5-дифтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид:

и более предпочтительно

Соединение, представленное вышеуказанной формулой (II), предпочтительно представляет собой одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей:

4-[3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид:

4-[3-хлор-4-(метиламинокарбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид:

4-[3-хлор-4-(этиламинокарбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид:

N-6-метокси-4-(3-хлор-4-{[(циклопропиламино)карбонил)амино]фенокси}-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида:

N-6-метокси-4-(3-хлор-4-{[(этиламино)карбонил]амино}фенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида:

и более предпочтительно

4-[3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид:

Полезные эффекты настоящего изобретения

[0012] Настоящее изобретение предлагает противоопухолевое средство для комбинированного применения соединения, обладающего ингибирующим эффектом к HGFR, и соединения, обладающего ингибирующим эффектом к многим тирозинкиназам. Такое противоопухолевое средство демонстрирует превосходный противоопухолевый эффект в сравнении со случаями, когда их применяют по отдельности, и демонстрирует противоопухолевые эффекты в отношении различных видов рака.

Краткое описание графических материалов

[0013] Фигура 1 представляет собой график, который показывает сочетанный эффект соединения А и соединения В у модельного животного, которому трансплантировали клеточную линию злокачественной меланомы человека (SEKI).

Фигура 2 представляет собой график, который показывает сочетанный эффект соединения А и соединения В у модельного животного, которому трансплантировали клеточную линию рака поджелудочной железы человека (КР-4).

Фигура 3 представляет график, который показывает сочетанный эффект соединения А и соединения В у модельного животного, которому трансплантировали клеточную линию рака желудочно-кишечного тракта человека (IM95m).

Фигура 4 представляет собой график, который показывает сочетанный эффект соединения А и соединения В у модельного животного, которому трансплантировали клеточную линию рака яичников человека (А2780).

Фигура 5 представляет собой график, который показывает сочетанный эффект соединения А и соединения В у модельного животного, которому трансплантировали клеточную линию шиобластомы человека (U87MG).

Описание вариантов осуществления

[0014] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, представленные формулой (I), согласно настоящему изобретению могут быть получены способом, описанным в патентной литературе 1. Далее, соединение или его фармацевтически приемлемая соль, представленные формулой (II), согласно настоящему изобретению могут быть получены способом, описанным в патентной литературе 2.

[0015] Примеры фармацевтически приемлемой соли включают соли неорганических кислот, соли органических кислот, соли неорганических оснований, соли органических оснований и соли кислых или основных аминокислот.

[0016] Предпочтительные примеры солей неорганических кислот включают соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и подобные. Предпочтительные примеры солей органических кислот включают соли уксусной кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, стеариновой кислоты, бензойной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и подобные.

[0017] Предпочтительные примеры солей неорганических оснований включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция и соль магния; соль алюминия; и соль аммония. Предпочтительные примеры солей органических оснований, включают соли диэтиламина, диэтаноламина, меглюмина, N,N-дибензилэтилендиамина и подобные.

[0018] Предпочтительные примеры солей кислых аминокислот включают соли аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и подобные. Предпочтительные примеры солей основных аминокислот включают соли аргинина, лизина, орнитина и подобные.

[0019] Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли органических кислот.

[0020] Противоопухолевое средство настоящего изобретения можно вводить перорально в виде твердого состава, такого как таблетка, гранула, мелкая гранула, порошок или капсула, или в виде жидкости, желе, сиропа и т.п.

[0021] Далее, противоопухолевое средство настоящего изобретения можно вводить парентерально в виде инъекции, суппозитория, мази, припарки и т.п.

[0022] Дозу соединения или его фармацевтически приемлемой соли, представленных формулой (I), можно выбирать надлежащим образом в зависимости от тяжести симптомов, возраста, пола и массы тела пациента, разницы в чувствительности, пути введения, времени и интервала введения, типа фармацевтического состава и/или подобного. Как правило, в тех случаях, когда пероральное введение проводят для взрослого (масса тела 60 кг), доза составляет от 10 до 6000 мг, предпочтительно от 50 до 4000 мг в день. Ее можно вводить в один прием, или дробно за 2 или 3 приема в день.

[0023] Дозу соединения или его фармацевтически приемлемой соли, представленных формулой (II), можно выбирать надлежащим образом, как и в описанном выше случае. Как правило, в тех случаях, когда пероральное введение проводят для взрослого (масса тела 60 кг), доза составляет от 1 до 600 мг, предпочтительно от 4 до 400 мг, более предпочтительно от 4 до 200 мг в день. Ее можно вводить в один прием, или дробно в 2 или 3 приема в день.

[0024] В случаях, когда готовят пероральный твердый состав, к основному компоненту, т.е. соединению или его фармацевтически приемлемой соли, представленным формулой (I), и соединению или его фармацевтически приемлемой соли, представленным формулой (II), можно добавить наполнитель и, по мере необходимости, связующее вещество, дезинтегратор, смазку, краситель, ароматизатор и/или подобное, чтобы приготовить впоследствии таблетку, гранулу, мелкую гранулу, порошок, капсулу и подобное в соответствии с общепринятым методом.

[0025] Примеры наполнителя включают лактозу, кукурузный крахмал, белый мягкий сахар, глюкозу, сорбит, кристаллическую целлюлозу и диоксид кремния. Примеры связующего вещества включают поливиниловый спирт, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гуммиарабик, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Примеры смазки включают стеарат магния, тальк и диоксид кремния. Примеры красителя включают оксид титана, полуторную окись железа, желтую полуторную окись железа, кошениль, кармин и рибофлавин. Примеры ароматизаторов включают какао-порошок, аскорбиновую кислоту, винную кислоту, масло мяты перечной, борнеол и порошок корицы. Эти таблетки и гранулы могут быть покрыты при необходимости.

[0026] В случаях, когда готовят инъекцию, к основному компоненту при необходимости можно добавлять регулятор рН, буферное средство, суспендирующее средство, солюбилизатор, стабилизатор, изотоническое средство, консервант и/или подобное для подготовки внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции или капельного внутривенного вливания. При необходимости их можно приготовить в виде лиофилизированных продуктов общепринятыми способами.

[0027] Примеры суспендирующего средства включают метилцеллюлозу, полисорбат 80, гидроксиэтилцеллюлозу, гуммиарабик, порошкообразный трагакант, натрия карбоксиметилцеллюлозу и полиоксиэтилен сорбитан монолаурат.

[0028] Примеры солюбилизатора включают гидрогенизированное полиоксиэтиленом касторовое масло, полисорбат 80, никотинамид, полиоксиэтилен сорбитан монолаурат, макрогол и сложный эфир глицерина и жирной кислоты.

[0029] Примеры стабилизатора включают натрия сульфит и натрия метабисульфит. Примеры консерванта включают метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, сорбиновую кислоту, фенол, крезол и хлоркрезол.

[0030] Противоопухолевое средство настоящего изобретения можно получить путем составления соединения или его фармацевтически приемлемой соли, представленных формулой (I), и соединения или его фармацевтически приемлемой соли, представленных формулой (II), по отдельности, и оба можно вводить либо одновременно, либо по отдельности. Далее, два состава можно помещать в единую упаковку, чтобы обеспечить так называемый состав в наборе. Далее, оба соединения могут содержаться в едином составе.

[0031] Тип опухоли, которую необходимо лечить противоопухолевым средством данного изобретения, неограничен, и его примеры включают фиброму, липому, миксому, хондрому, остеому, ангиому, лимфому, миелому, меланому, миому, неврому, глиому, остеосаркому, миосаркому, фибросаркому, папиллому, аденому, опухоль головного мозга и виды рака, такие как рак шейки матки, рак пищевода, рак языка, рак легкого, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак тонкого кишечника в двенадцатиперстной кишке, тощей кишке, подвздошной кишке и подобное, рак толстой кишки в ободочной кишке, слепой кишке, прямой кишке и подобное, рак мочевого пузыря, рак почки, рак печени, рак желчного пузыря, рак предстательной железы, рак матки, рак яичников, рак щитовидной железы и рак глотки, и их смешанные опухоли.

Примеры

[0032] Настоящее изобретение описано более подробно в виде примеров ниже.

[Список сокращений]

FBS: Эмбриональная бычья сыворотка

EDTA: Этилендиаминтетрауксусная кислота

TV: Объем опухоли

RTV: Относительный объем опухоли

Соединение А: 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамидмезилат

Соединение В: N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида тартрат

[0033] Пример 1: сочетанный эффект соединения А и соединения В у модельного животного, которому трансплантировали клеточную линию злокачественной меланомы человека (SEKI)

Клеточную линию злокачественной меланомы человека SEKI (банк клеток JCRB) культивировали при помощи среды RPMI 1640, содержащей 10% FBS (SIGMA), в термостате с 5% СО₂ в условиях 37°С. Когда клетки достигли состояния около 80% слияния, клетки собрали при помощи трипсина-EDTA. К этим клеткам добавили сбалансированный солевой раствор Хэнкса, содержащий 50% матригеля, для приготовления взвеси с 5,0×10⁷ клеток/мл. Взвесь клеток, полученную таким образом, трансплантировали подкожно на боковую сторону тела бестимусной мыши (CAnN.Cg-Foxnlnu/CrlCrlj, Charles River Laboratories Japan, Inc.) в количестве 0,1 мл, где каждая группа включала шесть мышей. Через 11 дней после трансплантации соединение А (10 мг/кг, один раз в день, в течение 17 дней) и соединение В (100 мг/кг, один раз в день, в течение 17 дней) вводили перорально либо отдельно, либо оба подряд.

Задавая начальный день введения в день 0, большую ось и малую ось опухоли, развившейся у каждой мыши, измеряли впоследствии при помощи штангенциркуля Digimatic (Mitsutoyo Corporation) в день 3, 7, 10, 14 и 17.

Объем опухоли и относительный объем опухоли рассчитывали по уравнениям ниже.

TV = большая ось (мм) × малая ось² (мм²)/2

RTV = TV в день измерения/TV в начальный день введения

Результаты RTV обобщили в таблице 1 и фигуре 1. Числа в таблице указывают среднее значение ± стандартное отклонение (то же самое относится к последующим таблицам). По сравнению со случаями, когда соединение А и соединение В вводили каждое отдельно, комбинированное применение соединения А и соединения В продемонстрировало в высшей степени превосходный противоопухолевый эффект. Также в результате проведения двухфакторного дисперсионного анализа в отношении логарифмически преобразованного RTV, задавая соединение А и соединение В в качестве факторов, RTV в день 17 оказался статистически значимым (р<0,05), таким образом синергический эффект соединения А и соединения В был подтвержден.

[0034]

[Таблица 1]
	День 3	День 7	День 10
Контрольная группа	1,63±0,10	3,35±0,56	4,95±1,00
Группа соединения А	1,71±0,19	2,88±0,35	3,74±0,53
Группа соединения В	1,76±0,22	2,93±0,57	4,06±0,85
Группа комбинации соединения А и соединения В	1,43±0,06	2,10±0,38	2,66±0,19
	День 14	День 17
Контрольная группа	7,18±1,66	8,65±1,89
Группа соединения А	5,06±0,49	5,92±0,50
Группа соединения В	5,23±0,20	5,80±1,35
Группа комбинации соединения А и соединения В	2,80±0,27	2,77±0,38

[0035] Пример 2: сочетанный эффект соединения А и соединения В у модельного животного, которому трансплантировали клеточную линию рака поджелудочной железы человека (КР-4)

Клеточную линию рака поджелудочной железы человека КР-4 (приобретенную в онкологическом центре на Кюсю Национальной организации госпиталей) культивировали с применением среды RPMI 1640, содержащей 10% FBS (SIGMA), в термостате с 5% CO₂ в условиях 37°С. Когда клетки достигли состояния около 80% слияния, клетки собрали при помощи трипсина-EDTA. К этим клеткам добавили сбалансированный солевой раствор Хэнкса, содержащий 50% матригеля, для приготовления взвеси с 5,0×10⁷ клеток/мл. Взвесь клеток, полученную таким образом, пересадили подкожно на боковую сторону тела бестимусной мыши (CAnN.Cg-Foxnlnu/CrlCrlj, Charles River Laboratories Japan, Inc.) в количестве 0,1 мл, где каждая группа включала шесть мышей. Через 11 дней после трансплантации соединение А (10 мг/кг, один раз в день, в течение 17 дней) и соединение В (100 мг/кг, один раз в день, в течение 17 дней) вводили перорально либо отдельно, либо оба подряд.

Объем опухоли и относительный объем опухоли рассчитывали согласно уравнениям ниже.

TV = большая ось (мм) × малая ось² (мм²)/2

RTV = TV в день измерения/TV в начальный день введения

Результаты RTV обобщили в таблице 2 и на фигуре 2. По сравнению со случаями, когда соединение А и соединение В вводили каждое отдельно, комбинированное применение соединения А и соединения В продемонстрировало в высшей степени превосходный противоопухолевый эффект. Также в результате проведения двухфакторного дисперсионного анализа в отношении логарифмически преобразованного RTV, задавая соединение А и соединение В в качестве факторов, RTV на день 17 оказался статистически значимым (р<0,05), посредством чего синергический эффект соединения А и соединения В был подтвержден.

[0036]

[Таблица 2]
	День 3	День 7	День 10
Контрольная группа	2,27±0,25	4,68±0,70	7,12±1,35
Группа соединения А	1,67±0,16	2,89±0,74	3,77±1,26
Группа соединения В	1,71±0,26	3,33±1,06	4,72±1,55
Группа комбинации соединения А и соединения В	1,40±0,14	1,54±0,24	1,64±0,23
	День 14	День 17
Контрольная группа	9,65±2,61	9,92±3,07
Группа соединения А	4,83±1,75	5,81±2,17
Группа соединения В	6,53±2,19	9,05±3,71
Группа комбинации соединения А и соединения В	1,79±0,32	2,13±0,52

[0037] Пример 3: сочетанный эффект соединения А и соединения В у модельного животного, которому трансплантировали клеточную линию рака желудка человека (IM95m)

Клеточную линию рака желудка человека IM95m (Health Science Research Resources Bank) культивировали с применением среды DMEM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd), содержащей 4500 мг/мл глюкозы, 10% FBS и 10 мкг/мл инсулина, в термостате с 5% CO₂, в условиях 37°С. Когда клетки достигли состояния около 80% слияния, клетки собрали при помощи трипсина-EDTA. К этим клеткам добавили сбалансированный солевой раствор Хэнкса, содержащий 50% матригеля, для приготовления взвеси с 1,0×10⁸ клеток/мл. Взвесь клеток, полученную таким образом, пересадили подкожно на боковую сторону тела бестимусной мыши (CAnN.Cg-Foxnlnu/CrlCrlj, Charles River Laboratories Japan, Inc.) в количестве 0,1 мл, где каждая группа включала шесть мышей. Через 13 дней после пересадки соединение А (10 мг/кг, один раз в день, в течение 21 дня) и соединение В (100 мг/кг, один раз в день, в течение 21 дня) вводили перорально либо индивидуально, либо оба подряд.

Объем опухоли и относительный объем опухоли рассчитывали согласно уравнениям ниже.

TV = большая ось (мм) × малая ось² (мм²)/2

RTV = TV в день измерения/TV в начальный день введения

Результаты RTV обобщили в таблице 3 и на фигуре 3. По сравнению со случаями, когда соединение А и соединение В вводили каждое отдельно, комбинированное применение соединения А и соединения В продемонстрировало в высшей степени превосходный противоопухолевый эффект. Несмотря на отсутствие статистической значимости, показанное двухфакторным дисперсионным анализом, эффект полного ингибирования пролиферации опухоли был подтвержден при комбинированном применении соединения А и соединения В.

[0038]

[Таблица 3]
	День 4	День 7	День 11
Контрольная группа	1,97±0,16	2,87±0,20	4,91±0,64
Группа соединения А	1,53±0,12	2,10±0,18	2,65±0,37
Группа соединения В	1,12±0,08	1,24±0,15	1,75±0,17
Группа комбинации соединения А и соединения В	0,92±0,12	0,89±0,22	0,76±0,09
	День 14	День 18	День 21
Контрольная группа	6,27±0,83	8,38±1,41	10,36±1,74
Группа соединения А	2,65±0,49	2,80±0,47	3,18±0,57
Группа соединения В	1,85±0,16	3,09±0,48	4,02±1,05
Группа комбинации соединения А и соединения В	0,73±0,15	0,91±0,14	1,00±0,25

[0039] Пример 4: сочетанный эффект соединения А и соединения В у модельного животного, которому трансплантировали клеточную линию рака яичников человека (А2780)

Клеточную линию рака яичников человека А2780 (АТСС) культивировали с применением среды RPMI 1640, содержащей 10% FBS (SIGMA), в термостате с 5% CO₂ в условиях 37°С. Когда клетки достигли состояния около 80% слияния, клетки собрали при помощи трипсина-EDTA. К этим клеткам добавили сбалансированный солевой раствор Хэнкса, содержащий 50% матригеля, для приготовления взвеси с 5,0×10⁷ клеток/мл. Взвесь клеток, полученную таким образом, пересадили подкожно на боковую сторону тела бестимусной мыши (CAnN.Cg-Foxnlnu/CrlCrlj, Charles River Laboratories Japan, Inc.) в количестве 0,1 мл, где каждая группа включала шесть мышей. Соединение А (10 мг/кг, один раз в день, в течение 10 дней) и соединение В (100 мг/кг, один раз в день, в течение 10 дней) вводили перорально либо индивидуально, либо оба подряд.

Объем опухоли и относительный объем опухоли рассчитывали согласно уравнениям ниже.

TV = большая ось (мм) × малая ось² (мм²)/2

RTV = TV в день измерения/TV в начальный день введения

Результаты RTV обобщили в таблице 4 и на фигуре 4. По сравнению со случаями, когда соединение А и соединение В вводили каждое отдельно, комбинированное применение соединения А и соединения В продемонстрировало в высшей степени превосходный противоопухолевый эффект. Также в результате проведения двухфакторного дисперсионного анализа в отношении логарифмически преобразованного RTV, задавая соединение А и соединение В в качестве факторов, RTV надень 10 оказался статистически значимым (р<0,05), посредством чего синергический эффект соединения А и соединения В был подтвержден.

[0040]

[Таблица 4]
	День 3	День 5
Контрольная группа	2,37±0,60	7,52±1,45
Группа соединения А	1,92±0,17	4,77±0,85
Группа соединения В	2,23±0,42	7,01±1,54
Группа комбинации соединения А и соединения В	1,38±0,12	1,95±0,27
	День 8	День 10
Контрольная группа	17,47±3,75	20,41±6,02
Группа соединения А	9,51±2,44	12,37±3,53
Группа соединения В	15,70±2,27	21,29±2,76
Группа комбинации соединения А и соединения В	2,50±0,76	3,34±1,30

[0041] Пример 5: сочетанный эффект соединения А и соединения В у модельного животного, которому трансплантировали клеточную линию глиобластомы человека (U87MG)

Клеточную линию глиобластомы человека (U87MG) (Американская коллекция типовых культур) культивировали с применением среды Е-МЕМ, содержащей 10% FBS (SIGMA), в термостате с 5% CO₂ в условиях 37°С. Когда клетки достигли состояния около 80% слияния, клетки собрали при помощи трипсина-EDTA. К этим клеткам добавили сбалансированный солевой раствор Хэнкса, содержащий 50% матригеля, для приготовления взвеси с концентрацией 5,0×10⁷ клеток/мл. Взвесь клеток, полученную таким образом, пересадили подкожно на боковую сторону тела бестимусной мыши (CAnN.Cg-FOXnlnu/CriCrlj, Charles River Laboratories Japan, Inс.)в количестве 0,1 мл, где каждая группа включала шесть мышей. Соединение А (10 мг/кг, один раз в день, в течение 21 дня) и соединение В (100 мг/кг, один раз в день, в течение 21 дня) вводили перорально либо индивидуально, либо оба подряд.

Объем опухоли и относительный объем опухоли рассчитывали согласно уравнениям ниже.

TV = большая ось (мм) × малая ось² (мм²)/2

RTV = TV в день измерения/TV в начальный день введения

Результаты RTV обобщили в таблице 5 и на фигуре 5. По сравнению со случаями, когда соединение А и соединение В вводили каждое отдельно, комбинированное применение соединения А и соединения В продемонстрировало в высшей степени превосходный противоопухолевый эффект. Также, несмотря на отсутствие статистической значимости, показанное двухфакторным дисперсионным анализом, выполненным в отношении логарифмически преобразованного RTV, задавая соединение А и соединение В в качестве факторов, эффект полного ингибирования пролиферации опухоли был подтвержден при комбинированном применении соединения А и соединения В.

[0042]

[Таблица 5]
	День 2	День 5	День 7
Контрольная группа	1,30±0, 19	1,86±0,45	2,45±0,71
Группа соединения А	0,95±0,08	1,27±0,07	1,59±0,16
Группа соединения В	0,69±0,05	0,61±0,05	0,56±0,10
Группа комбинации соединения А и соединения В	0,59±0,05	0,49±0,10	0,44±0,09
	День 9	День 12	День 14
Контрольная группа	3,19±0,89	5,71±1,58	8,88±2,26
Группа соединения А	1,85±0,13	3,29±0,32	4,76±0,49
Группа соединения В	0,57±0,07	0,65±0,08	0,73±0,12
Группа комбинации соединения А и соединения В	0,36±0,11	0,48±0,16	0,46±0,17
	День 16	День 19	День 21
Контрольная группа	12,13±3,46	18,47±6,88	23,08±8,72
Группа соединения А	6,19±0,95	9,60±1,99	11,53±2,57
Группа соединения В	0,93±0,13	1,65±0,37	2,23±0,51
Группа комбинации соединения А и соединения В	0,59±0,20	0,78±0,26	0,95±0,38

1. Противоопухолевое лекарственное средство для комбинированного применения соединения или его фармацевтически приемлемой соли формулы (I):

представляющего собой N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид, и соединения формулы (II),

которое представляет собой 4-[3-хлор-4-(циклопропиламино-карбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид.

2. Противоопухолевое лекарственное средство для одновременного или раздельного введения соединения или его фармацевтически приемлемой соли формулы (I):

представляющего собой N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид, и соединения формулы (II),

которое представляет собой 4-[3-хлор-4-(циклопропиламино-карбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид.

3. Противоопухолевое лекарственное средство, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль формулы (I):

представляющее собой N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид, и соединение формулы (II),

которое представляет собой 4-[3-хлор-4-(циклопропиламино-карбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид.

4. Противоопухолевая фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль формулы (I), представляющего собой N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид:

и соединение формулы (II), которое представляет собой 4-[3-хлор-4-(циклопропиламино-карбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид
.

5. Способ лечения опухоли, при котором вводят в комбинации соединение или его фармацевтически приемлемую соль формулы (I):

представляющее собой N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид, и соединение формулы (II),
,
которое представляет собой 4-[3-хлор-4-(циклопропиламино-карбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к ингибиторам ангиогенеза, и может быть использовано в медицине для ингибирования патологического ангиогенеза.

Антитела к her3 и их применения // 2560583

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антителам, которые связываются с человеческим HER3, к способу их производства, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные антитела, и к их применению для лечения рака.

Fgf-r-fc слитый белок и его использование // 2560573

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к гибридным белкам рецептора фактора роста фибробластов (FGFR), и может быть использовано в медицине для лечения заболеваний, связанных с избыточной экспрессией FGF.

Пептиды foxm1 и вакцины, содержащие их // 2560431

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложен выделенный пептид, обладающий способностью индуцировать цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) в присутствии антигенпредставляющих клеток (АПК), несущих HLA-A*2402, и представляющий собой фрагмент белка FOXM1.

Способ комплексного лечения и профилактики рецидивов мышечно-неинвазивных форм рака мочевого пузыря // 2560314

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и онкохирургии, и может быть использовано для комплексного эндоуретрального лечения и профилактики рецидивов мышечно-неинвазивных форм рака мочевого пузыря.

Триазолпиридиновые соединения, ингибирующие jak, и способы // 2560153

Изобретение относится к соединениям формулы I или его фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами ингибитора JAK2 киназы.

Производные дигидроптеридинона, способ их получения и фармацевтическое применение // 2559881

Изобретение относится к новым производным дигидроптеридинона формулы (I), способу их получения (вариантам) и их фармацевтическому применению в качестве ингибиторов Plk киназы.

Композиции без приона на основе наночастиц и способы их получения // 2559570

Группа изобретений относится к медицине и касается фармацевтической композиции для лечения рака, содержащей наночастицы, включающие альбумин и по существу не растворимый в воде фармакологически активный противораковый агент, приготовленные из смеси, содержащей органическую фазу, включающую по существу не растворимый в воде фармакологически активный противораковый агент и раствор альбумина, которая была подвергнута воздействию высокого сдвигающего усилия, где в указанной композиции по существу отсутствует прионный белок.

Антитела против bv8 и их применение // 2559542

Настоящее изобретение относится к биотехнологии. Предложены варианты антител против Bv8 человека или макака, каждое из которых характеризуется тем, что содержит 6 CDR.

Антагонисты рецептора и лигандов alk1 и их применение // 2559532

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии. Предложен способ лечения опухоли у млекопитающего, предусматривающий введение эффективного количества слитого белка ALK1-Fc, где слитый белок ALK1-Fc содержит внеклеточный домен (ECD) подобной рецептору активина киназы I (ALK1 или ACVRL1), слитый на C-конце с Fc-областью иммуноглобулина.

Аналоги хинолона и относящиеся к ним способы // 2549895

Изобретение относится к соединению формулы (VIII), где А и V независимо представляют собой Η или галоген; Q отсутствует; R4 независимо представляет собой Н, С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил; R7 представляет собой Н; и R8 представляет собой С1-С10 алкил, замещенный ОН или С1-С6 алкокси; или С1-4 алкил, замещенный 5-6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранные из N и S, где указанное ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено С1-С10 алкилом; или в -NR7R8, R7 и R8 вместе с N могут образовывать необязательно замещенное азациклическое кольцо, при необходимости содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О и S, в качестве члена цикла, необязательно замещенное С1-С10 алкилом, который замещен С1-С6 алкокси; m равно 0; n равно 0.

Pde10 ингибиторы и содержащие их композиции и способы // 2545456

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где А является тиазолилом, оксазолилом, тиенилом, фурилом, имидазолилом, пиразолилом или оксадиазолилом (структуры которых приведены в п.1 формулы изобретения), R1 представляет собой C1-6алкил; R2 представляет собой (i) фенил, замещенный галогеном; C1-6алкилом, необязательно замещенным морфолином или C1-6диалкиламино; C1-6алкокси, необязательно замещенным галогеном; или гетероциклилом, где гетероциклильный заместитель выбран из морфолина; пиразолила, необязательно замещенного C1-6алкилом; пиперидинила; пирролидинила; оксадиазолила, замещенного C1-6алкилом; фурила, замещенного C1-6алкилом; диоксидоизотиазолидинила; триазолила; тетразолила, замещенного C1-6алкилом, тиадиазолила, замещенного C1-6алкилом; тиазолила, замещенного C1-6алкилом; пиридила; или пиразинила; (ii) замещенный или незамещенный гетероциклил, выбранный из хинолинила; пиридила, замещенного C1-6алкокси или морфолинилом; или бензо [d] [1, 2, 3] триазолила, замещенного C1-6алкилом; R3 представляет собой фенил, замещенный 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена; C1-6алкила; C1-6алкокси, необязательно замещенного галогеном; гидроксигруппой; циано; или -C(=O)ORa, где Ra представляет собой фенил; R4 представляет собой водород, C1-6алкил или C1-6галогеналкил.

Пиразины для использования в качестве модуляторов дельта-опиоидных рецепторов // 2543484

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным пиразина формулы I, а также к его энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из группы, состоящей из ii) пиридинила, необязательно имеющего один заместитель, выбранный из группы, состоящей из C1-4алкокси и циано; и iii) пиримидин-5-ила; или R1 необязательно представляет собой метоксиметил, когда Y представляет собой этинил; Y представляет собой этинил или связь; R2 представляет собой фенил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, индолил или пиридинил, замещенный метилом, при этом фенил имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-4алкила, C1-4алкокси, фтора, хлора, циано, цианометила, дифторметокси, трифторметокси и гидрокси; или R2 представляет собой фенил, имеющий один C1-4алкилкарбониламино или 1Н-имидазол-1-ильный заместитель; X представляет собой O или CH2; L отсутствует, a R3 представляет собой 4-аминоциклогексил, или L представляет собой метилен, а R3 выбран из группы, состоящей из i) пирролидин-2-ила; ii) 1-аминоэт-1-ила; и iii) 1-аминоциклопент-1-ила; или R3 объединен в один цикл с L атомом азота, к которому присоединен L, с образованием пиперазинила.

Замещенные производные 3-бензофуранил-индол-2-он-3-ацетамидопиперазинов, их получение и их применение в терапии // 2542980

Изобретение относится к новым производным 3-бензофуранил-индол-2-он-3-ацетамидопиперазинов формулы (I), в которой:R1 означает атом водорода; R2, R3, R4, одинаковые или различные, находящиеся в любом доступном положении фенильного ядра, независимо означают атом водорода и атом галогена; R5 и R6, одинаковые или различные, означают атом водорода, (C1-6) алкильную группу; R7 означает (C1-6) алкильную группу; R8 и R9, находясь в любой из доступных позиций пиперазинового ядра, означают атом водорода, или (C1-6)алкильную группу, причем по меньшей мере один из R8 и R9 отличается от Н; n означает 1; которые находятся в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также к способам получения этих соединений, лекарственному средству или фармкомпозиции на их основе для лечения ожирения, диабета, расстройств аппетита и избыточного веса и терапевтическому применению этих соединений.

Ингибиторы тирозинкиназы брутона // 2542585

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим приведенную ниже общую формулу III, где: Q представляет собой C(Y3) или N; R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3; R1 представляет собой гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами, гидроксиС1-6алкилами, оксогруппами или галогенС1-6алкилами; R2 представляет собой -С(=O), -О, -C(R2′)2, -C(R2′)2С(=O), -C(R2′)2C(=O)NR2′, C(R2′)2 N(R2′)C(=O), -C(=NH), -C(R2′)2NR2′ или -S(=O)2; каждый R2′ независимо представляет собой H или С1-6алкил; R3 представляет собой Н или R4; R4 представляет собой C1-6алкил, C1-6алкоксигруппу, аминогруппу, С1-6алкиламиногруппу, ди(С1-6алкил)аминогруппу, гетероциклоалкил, С1-10алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкилС1-10алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами, C1-6алкиламиногруппами, ди(С1-6алкил)аминогруппами, гидроксигруппами, гидроксиС1-6алкилами, С1-6алкоксигруппами, оксогруппами или галогенС1-6алкилами; X представляет собой СН; X′ представляет собой СН; и остальные символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Нитроимидазооксазиновые и нитроимидазооксазольные аналоги и их применение // 2540860

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным нитроимидазооксазина общей формулы I, где n равно 1, V и W независимо представляют собой Н или СН3, и один из Х или Y представляет собой Н, и другой представляет собой одну из формул IIa или IIb, где формула IIa включает единственное кольцо, отмеченное в положении 3 и положении 4 и содержащее R1 в качестве заместителя, и формула IIb включает первое кольцо, отмеченное в положении 3 и положении 4 и содержащее в качестве заместителей как R2, так и концевое кольцо, отмеченное в положении 4 и содержащее R1 в качестве заместителя, где единственное кольцо формулы IIa и первое кольцо и концевое кольцо формулы IIb включают С, СН или N в каждом положении в кольце, где единственное кольцо формулы IIa и первое кольцо и концевое кольцо формулы IIb независимо содержат не более двух атомов азота; Z в формулах IIa и IIb представляет собой СН2 или прямую связь, R1 независимо представляет собой любой один или два из Н, F, С1, CF3, OCF3 или OCH2Ph, и R2 представляет собой Н.

Соединение с последовательной арициклической структурой, обладающее активностью ингибирования ацилкофермента а: диацилглицеринацилтрансферазы (dgat1) // 2538964

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где Alk представляет собой линейную C1-6 алкиленовую группу, разветвленную C1-6 алкиленовую группу или C1-6 алкиленовую группу, имеющую кольцевую структуру, где часть атомов углерода, составляющих кольцевую структуру, необязательно может быть замещена атомом кислорода, в кольце X, X1 представляет собой N или CRX1, X2 представляет собой N или CRX2, X3 представляет собой CRX3, X4 представляет собой N или CRX4, где RX1, RX2, RX3 и RX4 каждый независимо представляет собой атом водорода; линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу; линейную или разветвленную C1-6 алкоксигруппу; или атом галогена, в кольце Y, Y1 представляет собой CRY1, Y2 представляет собой N или CRY2, Y3 представляет собой N или CRY3, Y4 представляет собой N или CRY4, RY1, RY2, RY3 и RY4 каждый независимо представляет собой атом водорода; линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом (атомами) галогена; C3-7 алкильную группу, имеющую кольцевую структуру; линейную или разветвленную C1-6 алкоксигруппу; атом галогена или цианогруппу, в кольце Z, RZ представляет собой линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом (атомами) галогена, или C3-7 алкильную группу, имеющую кольцевую структуру, которая может быть замещена атомом (атомами) галогена.

Производные аминопиразина и лекарственные средства // 2535217

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы [1] или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора активности JAK2 тирозинкиназы.

Оксииндольные производные, обладающие агонистической активностью в отношении мотилинового рецептора // 2533116

Группа изобретений относится к новым оксииндольным производным формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям на их основе и их применению для лечения различных расстройств, которые опосредованы через мотилиновый рецептор (GPR38).

Диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение // 2526253

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами селективного ингибитора киназной активности EML4-ALK гибридного белка.

Способ лечения и профилактики нейросенсорной тугоухости и шумовых эффектов внутреннего уха, связанных с воздействием производственного шума // 2554813

Изобретение относится к медицине, а именно к медицине труда, и может быть использовано для лечения и профилактики нейросенсорной тугоухости и шумовых эффектов внутреннего уха, связанных с воздействием производственного шума.