Адгезивный состав, содержащий селегилин

Изобретение относится к медицине. Описан адгезивный состав, включающий подложку и слой самоклеящегося материала, сформированный по меньшей мере на одной стороне подложки, причем слой самоклеящегося материала включает (-)-(R)-N,α-диметил-N-2-пропинилфенэтиламин и/или его фармацевтически приемлемую соль, самоклеящийся материал, антиоксидант и гидроксид металла. В адгезивном составе заметно уменьшено снижение содержания селегилина во время хранения. 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 7 табл.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к адгезивному составу, который включает (-)-(R)-N,α-диметил-N-2-пропинилфенэтиламин (далее называемый «несвязанная форма селегилина») и/или фармацевтически приемлемую соль (-)-(R)-N,α-диметил-N-2-пропинилфенэтиламина (далее называемую «соль селегилина», и как эта соль, так и вышеупомянутая «несвязанная форма селегилина» называются обобщенно «селегилин»).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Лекарственное средство с антипаркинсонической активностью, селегилин, известно как ингибитор моноаминоксидазы (МАО), и также известно, что существуют различные подтипы МАО, т.е. тип А (МАО-А) и тип В (МАО-В), и селегилин представляет собой селективный ингибитор МАО-В. С другой стороны, известно, что селегилин также ингибирует МАО-А, когда его вводят перорально в большом количестве, и проявляет антидепрессивное действие. Однако поскольку в пищеварительных органах присутствует большое количество МАО-А, то когда МАО-А ингибируется пероральным введением селегилина, есть возможность проявления внезапной гипертензии. Соответственно этому, существовала потребность в лекарственной форме для введения селегилина таким образом, чтобы сократить возможность переноса лекарственного средства в пищеварительные органы.

Считается, что адгезивный состав для введения лекарственного средства в живой организм через поверхность кожи пригоден в качестве лекарственной формы в случае введения селегилина в большой дозе, поскольку он позволяет избежать попадания лекарственного средства в пищеварительный тракт, и его пресистемный метаболизм происходит в печени. Однако поскольку лекарственный препарат смешивают с самоклеящимся материалом адгезивного состава, возникает проблема формирования продуктов разложения, образующихся при взаимодействии и т.п. разнообразных компонентов, находящихся в следовых количествах, с лекарственным средством. Поэтому, чтобы предотвратить образование таких продуктов разложения, были предприняты попытки выявить структуры продуктов разложения и ввести ингибитор деградации (антиоксидант или стабилизатор).

Например, JP-A-11-79979 представляет тот факт, что когда 2-меркаптобензимидазол и/или пропилгаллат и лекарственный препарат, пригодный для чрескожной абсорбции, содержатся в слое самоклеящегося материала, содержащего акриловый сополимер, 2-меркаптобензимидазол и/или пропилгаллат воздействуют на следовые компоненты, которые присутствуют в акриловом самоклеящемся материале, и обусловливают явление окрашивания, например, в результате их взаимодействия с лекарственным препаратом для чрескожной абсорбции, тем самым обнаруживая свое действие в ингибировании реакции лекарственного препарата для чрескожной абсорбции со следовыми компонентами в самоклеящемся материале, так что можно контролировать явление окрашивания, которое имеет место, когда лекарственное средство для чрескожной абсорбции примешивают в самоклеящийся материал, или факт углубления окрашивания во время хранения, и лекарственное средство, содержащееся в адгезивном составе, также может быть стабилизировано.

Однако в JP-A-11-79979 не были проведены испытания на селегилине, так что стабилизирующее действие в отношении селегилина неясно.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соответственно этому задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, состоит в представлении содержащего селегилин адгезивного состава, в котором заметно уменьшено снижение содержания селегилина во время хранения.

С целью решения вышеупомянутой задачи авторы настоящего изобретения провели углубленные исследования и нашли, что когда в качестве лекарственного средства используют селегилин и вместе с антиоксидантом вводят гидроксид металла в конкретном количестве в расчете на селегилин, образование загрязняющих примесей во время хранения состава становится заметно меньшим, в результате чего было создано изобретение.

А именно, настоящее изобретение характеризуется следующими признаками.

1. Адгезивный состав, включающий подложку и слой самоклеящегося материала, сформированный по меньшей мере на одной стороне подложки, причем слой самоклеящегося материала включает (-)-(R)-N,α-диметил-N-2-пропинилфенэтиламин и/или его фармацевтически приемлемую соль, самоклеящийся материал, антиоксидант и гидроксид металла.

2. Адгезивный состав по п.1, в котором слой самоклеящегося материала получают, вместе с фармацевтически приемлемой солью (-)-(R)-N,α-диметил-N-2-пропинилфенэтиламина, введением гидроксида металла в количестве более 1,00 мольного эквивалента, в расчете на 1 моль соли.

3. Адгезивный состав по п.1 или 2, в котором гидроксид металла представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида кальция и гидроксида магния.

4. Адгезивный состав по любому из пп.1-3, в котором слой самоклеящегося материала дополнительно включает жидкий пластификатор.

5. Адгезивный состав по любому из пп.1-4, в котором самоклеящийся материал представляет собой акриловый самоклеящийся материал, содержащий акриловый полимер.

Согласно изобретению может быть представлен адгезивный состав, который обеспечивает высокую стабильность селегилина и проявляет уменьшенное количество образующихся загрязняющих примесей.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА

Фиг.1 показывает корреляцию мольного эквивалента гидроксида металла, в расчете на 1 моль соли селегилина, с процентным содержанием загрязняющих примесей.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее изобретение описано подробно.

Адгезивный состав согласно изобретению предназначен для осуществления чрескожной абсорбции селегилина, содержит селегилин в слое самоклеящегося материала и может быть использован в качестве лекарственного средства с антипаркинсонической активностью и в качестве антидепрессанта. В дополнение, в качестве других вариантов его применения могут быть упомянуты средство против болезни Альцгеймера, антиэпилептическое средство, предупреждение морской болезни, лечение шизофрении, предупреждение и защита функционирования нервных клеток, улучшение ацетилхолиновой нейромедиаторной системы, лечение глаукомы, предупреждение физиологического старения, лечение связанного с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ, HIV), расстройства когнитивной функции, лечение ADHD (синдрома дефицита внимания и гиперактивности) и т.п.

Селегилин как активный ингредиент адгезивного состава согласно изобретению может содержаться в слое самоклеящегося материала в растворенном состоянии, диспергированном состоянии и/или кристаллическом состоянии.

Согласно изобретению, когда в слое самоклеящегося материала содержится соль селегилина, такой адгезивный состав является преимущественным с той точки зрения, что стабилизирующее действие является резко выраженным.

Например, в качестве соли селегилина может быть упомянута соль неорганической кислоты, такая как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, нитрат, сульфат и т.п., и соль органической кислоты, такая как ацетат, оксалат, малеинат, фумарат, тартрат, сукцинат и т.п. Из этих солей предпочтителен гидрохлорид (далее называемый также «гидрохлорид селегилина») из тех соображений, что при нейтрализации гидроксидом металла может образовываться хлорид металла, такой как хлорид натрия и т.п., который подавляет снижение когезивной прочности и когезионное разрушение слоя самоклеящегося материала и тем самым способствует стабилизации состава.

Содержание селегилина в слое самоклеящегося материала варьируют в пределах диапазона от 0,5 до 30% масс., предпочтительно от 1% масс. до 20% масс. в расчете на общую массу слоя самоклеящегося материала. Когда его содержание является меньшим, чем 0,5% масс., существует вероятность того, что желательное терапевтическое и профилактическое действие нельзя будет получить, тогда как если оно составляет более 30% масс., существует вероятность того, что будет выраженным побочный эффект вследствие высокой концентрации селегилина.

В качестве подложки, используемой в изобретении, хотя нет конкретного ограничения, желателен материал, в котором уровни содержания жидкого пластификатора и селегилина не снижаются вследствие их потери с оборотной стороны, обусловленной подложкой, а именно материал, проявляющий непроницаемость для этих компонентов. В порядке иллюстрации может быть упомянута пленка, изготовленная из сложного полиэфира, такого как полиэтилентерефталат, найлона, поливинилхлорида, полиэтилена, полипропилена, этилен-винилацетатного сополимера, политетрафторэтилена, иономерной смолы и т.п., металлическая фольга или многослойная пленка из них, и т.п. Среди них для улучшения адгезивности (характеристики сцепления) со слоем самоклеящегося материала предпочтительно изготавливать подложку из многослойной пленки, составленной из непористой пленки, сделанной из вышеупомянутого материала, и пористой пленки, и формировать слой самоклеящегося материала на стороне пористой пленки.

Вышеупомянутая пористая пленка не является в особенности ограниченной в такой мере, насколько являются надлежащими характеристики сцепления слоя самоклеящегося материала, и, например, может быть упомянута бумага, текстильная ткань, нетканый материал, механически обработанный перфорированием лист и т.п., из которых в особенности предпочтительны бумага, текстильная ткань или нетканый материал. Когда рассматривают возможность улучшения характеристик сцепления и гибкости адгезивного состава, толщина такой пористой пленки в основном варьирует от около 10 мкм до около 500 мкм, и в случае тонкого адгезивного состава, такого как состав типа пластыря или типа самоклеящейся ленты, она в основном составляет от около 10 мкм до около 200 мкм. В дополнение, в случае текстильной ткани и нетканого материала, желательно подбирать их плотность плетения на уровне от 5 г/м2 до 30 г/м2 из соображений повышения прочности сцепления.

Слой самоклеящегося материала согласно изобретению формируют по меньшей мере на одной стороне подложки. В качестве самоклеящегося материала, содержащегося в слое самоклеящегося материала согласно изобретению, могут быть упомянуты акриловый самоклеящийся материал, самоклеящийся материал на основе каучука, самоклеящийся материал на основе силикона, самоклеящийся материал на основе винилового сложного эфира и т.п. В качестве адгезивного состава в особенности желателен акриловый самоклеящийся материал, содержащий акриловый полимер, с позиции способности прилипать к коже.

В общем, акриловый самоклеящийся материал согласно изобретению представляет собой полимер, который включает по меньшей мере алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты (также называемый как алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты или алкил(мет)акрилат) в качестве мономерного компонента, предпочтительно сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты с другим мономером, который способен к сополимеризации с алкиловым сложным эфиром (мет)акриловой кислоты (далее называемый просто как «другой мономер»), в котором основным компонентом является алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты.

В отношении алкильной группы в алкиловом сложном эфире (мет)акриловой кислоты, с позиции способности прилипать к человеческой коже, предпочтительно число атомов углерода 4 или более, в особенности с числом атомов углерода от 4 до 13, и это может быть линейная цепь или разветвленная цепь. Для иллюстрации можно упомянуть бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, н-октил, изооктил, втор-октил, трет-октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил и т.п., из которых предпочтителен 2-этилгексил. Алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты может быть использован как единичное соединение или в виде комбинации из двух или более производных.

Что касается другого мономера, то примеры его включают мономеры, содержащие карбоксильные группы, такие как (мет)акриловая кислота, итаконовая кислота, малеиновая кислота, малеиновый ангидрид и т.п.; мономеры, содержащие сульфоксильные группы, такие как стиролсульфонат, аллилсульфонат, сульфопропил(мет)акрилат, (мет)акрилоилоксинафталинсульфонат, акриламидометилсульфонат и т.п.; мономеры, содержащие гидроксильные группы, такие как гидроксиэтил(мет)акрилат, гидроксипропил(мет)акрилат; производные (мет)акриловой кислоты, имеющие амидную группу, такие как (мет)акриламид, диметил(мет)акриламид, гидроксиэтил(мет)акриламид, N-бутил(мет)акриламид, N-метилол(мет)акриламид и т.п.; аминоалкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, такие как аминоэтил(мет)акрилат, диметиламиноэтил(мет)акрилат, трет-бутиламиноэтил(мет)акрилат и т.п.; алкоксилированные сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, такие как метоксиэтил(мет)акрилат, этоксиэтил(мет)акрилат, тетрагидрофурфурил(мет)акрилат и т.п.; алкоксиалкиленгликолевые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, такие как метоксиэтиленгликоль(мет)акрилат, метоксидиэтиленгликоль(мет)акрилат, метоксиполиэтиленгликоль(мет)акрилат, метоксиполипропиленгликоль(мет)акрилат и т.п.; (мет)акрилонитрил; соединения, имеющие винильную группу, такие как винилацетат, винилпропионат, N-винил-2-пирролидон, метилвинилпирролидон, винилпиридин, винилпиперидон, винилпиримидин, винилпиперазин, винилпиррол, винилимидазол, винилкапролактам, винилоксазол, винилморфолин и т.п., и таковые могут быть использованы по отдельности или в комбинации двух или более соединений. Мономеры, содержащие карбоксильные группы (предпочтительно акриловая кислота), мономеры, содержащие гидроксильные группы (предпочтительно 2-гидроксиэтилакрилат), производные (мет)акриловой кислоты, имеющие амидную группу (предпочтительно гидроксиэтил(мет)акриламид), N-винил-2-пирролидон, винилацетат и т.п., являются в особенности желательными с позиции характеристик сцепления самоклеящегося материала.

Соотношение участвующих в сополимеризации алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты и другого мономера не является в особенности ограниченным и произвольно выбирается в соответствии с характеристиками молекулярной массы получаемого сополимера, такой как среднемассовая молекулярная масса и т.п. В особенности предпочтителен сополимер, полученный смешением алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты и другого мономера в массовом отношении алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты/другой мономер = в основном от 50 до 97/от 50 до 3, предпочтительно от 65 до 95/от 35 до 5, с последующей сополимеризацией.

В качестве желательного сополимера, например, может быть упомянут сополимер 2-этилгексилакрилата, N-винил-2-пирролидона и акриловой кислоты; сополимер 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и винилацетата; сополимер 2-этилгексилакрилата и акриловой кислоты, и т.п. С точки зрения характеристик сцепления сополимера как самоклеящегося материала более предпочтительным является сополимер 2-этилгексилакрилата, N-винил-2-пирролидона и акриловой кислоты; и в особенности предпочтителен сополимер, полученный смешением 2-этилгексилакрилата, N-винил-2-пирролидона и акриловой кислоты в массовом отношении 2-этилгексилакрилат/N-винил-2-пирролидон/акриловая кислота = от 50 до 90/от 10 до 30/от 0 до 5, с последующей сополимеризацией.

Содержание самоклеящегося материала в слое самоклеящегося материала варьирует в пределах диапазона от 20% масс. до 90% масс., предпочтительно от 30% масс. до 90% масс., в расчете на общую массу слоя самоклеящегося материала. Когда его содержание является меньшим, чем 20% масс., есть возможность того, что станет затруднительным поддерживать прочность сцепления адгезивного состава с кожей.

В слое самоклеящегося материала адгезивного состава согласно изобретению может содержаться жидкий пластификатор. Когда в слое самоклеящегося материала содержится жидкий пластификатор, слой самоклеящегося материала размягчается, и тем самым может быть сокращено раздражение кожи во время ношения и/или в момент отслоения. В отношении такого жидкого пластификатора нет особенного ограничения в такой мере, насколько сама субстанция является жидкой при температуре 25ºС, проявляет пластифицирующее действие и совместима с полимерным адгезивом, составляющим вышеупомянутый самоклеящийся материал, и желательна субстанция, которая может улучшать характеристики чрескожной абсорбции и стабильности при хранении селегилина. В дополнение, жидкий пластификатор также может быть примешан с целью дополнительного повышения растворимости и т.п. селегилина в самоклеящемся материале.

Что касается этого жидкого пластификатора, то может быть упомянут сложный эфир алифатической кислоты, содержащий высшую алифатическую кислоту, имеющую от 12 до 16 атомов углерода, и низший одноатомный спирт, имеющий от 1 до 4 атомов углерода (далее также называемый «сложный С12-161-4-эфир алифатической кислоты»); алифатическая кислота, имеющая 8 или 9 атомов углерода, такая как каприловая кислота (октановая кислота, С8), пеларгоновая кислота (нонановая кислота, С9), и т.п.; сложный эфир глицерина с алифатической кислотой, имеющей цепь умеренной длины; гликоли, такие как этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, 1,3-пропандиол, полипропиленгликоль и т.п.; масла и жиры, такие как оливковое масло, касторовое масло, сквален, ланолин и т.п.; органический растворитель, такой как этилацетат, этиловый спирт, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, диметиллауриламид, додецилпирролидон, изосорбит, олеиловый спирт, лауриновая кислота, олеиновая кислота, N-метил-2-пирролидон и т.п.; жидкое поверхностно-активное вещество; углеводороды, такие как жидкий парафин; общеизвестный пластификатор, такой как сложный эфир фталевой кислоты, и т.п.; а также этоксилированный стеариловый спирт, изотридецилмиристат, этилолеат, сложный диэфир адипиновой кислоты, сложный диэфир себациновой кислоты, октилпальмитат, глицерин и т.п. Эти жидкие пластификаторы могут быть использованы как одно соединение по отдельности или в виде комбинации двух или более индивидуальных соединений.

В вышеупомянутом сложном С12-161-4-эфире алифатической кислоты высшая алифатическая кислота, имеющая от 12 до 16 атомов углерода, включает насыщенные и ненасыщенные алифатические кислоты, но желательна насыщенная алифатическая кислота, и низший одноатомный спирт, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, может быть с линейной или разветвленной цепью. В качестве подходящих примеров высшей алифатической кислоты, имеющей от 12 до 16 атомов углерода, могут быть упомянуты лауриновая кислота (С12), миристиновая кислота (С14) и пальмитиновая кислота (С16), и в качестве пригодных примеров низшего одноатомного спирта, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, могут быть упомянуты изопропиловый спирт, этиловый спирт, метиловый спирт, пропиловый спирт и т.п. В качестве подходящих иллюстративных примеров сложного эфира алифатической кислоты могут быть упомянуты изопропилмиристат, этиллаурат и изопропилпальмитат.

В качестве сложного эфира глицерина с алифатической кислотой, имеющей цепь с умеренной длиной (сложный эфир среднецепочечной алифатической кислоты с глицерином), желателен сложный эфир глицерина с алифатической кислотой, имеющей от 8 до 12 атомов углерода, и он может представлять собой любое производное из моноглицерида, диглицерида и триглицерида. Алифатическая кислота, имеющая от 8 до 12 атомов углерода, включает насыщенные и ненасыщенные алифатические кислоты, но желательна насыщенная алифатическая кислота, и, к примеру, могут быть упомянуты каприловая кислота (октановая кислота, С8), пеларгоновая кислота (нонановая кислота, С9), каприновая кислота (декановая кислота, С10) и т.п. В качестве в особенности желательных сложных эфиров глицерина со среднецепочечными алифатическими кислотами могут быть упомянуты диглицерид среднецепочечных алифатических кислот, триглицерид среднецепочечных алифатических кислот и т.п., из которых наиболее предпочтителен триглицерид среднецепочечных алифатических кислот.

В качестве триглицерида среднецепочечных алифатических кислот предпочтителен триглицерид, в котором по меньшей мере одна из трех алифатических кислот, связанных с глицерином сложноэфирной связью, представляет собой среднецепочечную алифатическую кислоту (число атомов углерода в ней составляет от 8 до 12), более предпочтительным является триглицерид, в котором по меньшей мере две из трех алифатических кислот, связанных с глицерином сложноэфирной связью, представляют собой среднецепочечные алифатические кислоты (число атомов углерода в них составляет от 8 до 12), и наиболее предпочтителен триглицерид, в котором все три алифатические кислоты, связанные с глицерином сложноэфирной связью, представляют собой среднецепочечные алифатические кислоты (число атомов углерода в них составляет от 8 до 12).

Кроме того, в триглицериде среднецепочечных алифатических кислот может быть использован триглицерид, в котором фрагменты среднецепочечных алифатических кислот (в которых число атомов углерода составляет от 8 до 12), которые соединены с глицерином сложноэфирными связями, представлены только однотипным фрагментом (например, триглицерид каприловой кислоты, в котором среднецепочечная алифатическая кислота, связанная с глицерином сложноэфирной связью, представляет собой только каприловую кислоту, триглицерид каприновой кислоты, в котором среднецепочечная алифатическая кислота, связанная с глицерином сложноэфирной связью, представляет собой только каприновую кислоту, и т.п.), или может быть применен триглицерид, в котором фрагменты среднецепочечных алифатических кислот (в которых число атомов углерода составляет от 8 до 12), которые соединены с глицерином сложноэфирными связями, представлены двумя или более разными фрагментами (например, триглицерид каприловой кислоты/каприновой кислоты, в котором среднецепочечные алифатические кислоты, которые связаны с глицерином сложноэфирными связями, представляют собой каприловую кислоту и каприновую кислоту, триглицерид каприловой кислоты/каприновой кислоты/лауриновой кислоты, в котором среднецепочечные алифатические кислоты, которые связаны с глицерином сложноэфирными связями, представляют собой каприловую кислоту, каприновую кислоту и лауриновую кислоту, и т.п.). Что касается триглицерида среднецепочечных алифатических кислот согласно изобретению, то может быть использован один тип триглицерида среднецепочечных алифатических кислот по отдельности, или может быть применена смесь из двух или более типов триглицеридов среднецепочечных алифатических кислот.

В дополнение, триглицерид среднецепочечных алифатических кислот может представлять собой экстракт из природного материала или синтезированный продукт. Кроме того, может быть также применен имеющийся в продаже на рынке продукт, и, к примеру, могут быть упомянуты “COCONARD”, производимый Kao Corp., “Crodamol GTCC”, производимый Croda Inc., “PANACET 810S”, производимый NOF CORPORATION, и т.п.

В качестве диглицерида среднецепочечных алифатических кислот (в котором число атомов углерода составляет от 8 до 12), например, может быть упомянут диглицерид каприловой кислоты, в котором среднецепочечная алифатическая кислота представляет собой только каприловую кислоту. Диглицерид среднецепочечных алифатических кислот может представлять собой экстракт из природного материала или синтезированный продукт. В дополнение, может быть также применен продукт промышленного производства.

В качестве сложного диэфира адипиновой кислоты предпочтителен сложный диэфир, в котором число атомов углерода в спиртовом остатке, который связан с адипиновой кислотой сложноэфирной связью, составляет от 1 до 4, и, например, могут быть упомянуты диметиладипат, диэтиладипат, диизопропиладипат, дибутиладипат и т.п., из которых в особенности предпочтительным является диизопропиладипат.

В качестве сложного диэфира себациновой кислоты предпочтителен сложный диэфир, в котором число атомов углерода в спиртовом остатке, который связан с себациновой кислотой сложноэфирной связью, составляет от 1 до 5, и, например, могут быть упомянуты диметилсебацинат, диэтилсебацинат, диизопропилсебацинат и т.п., из которых в особенности предпочтительным является диизопропилсебацинат.

Согласно изобретению, из соображений совместимости с самоклеящимся материалом (в особенности акриловым самоклеящимся материалом), стабильности селегилина при хранении и т.п., жидкий пластификатор предпочтительно представляет собой сложный С12-16/

С1-4-эфир алифатической кислоты, алифатическую кислоту, имеющую 8 или 9 атомов углерода, сложный эфир среднецепочечной алифатической кислоты с глицерином или сложный диэфир адипиновой кислоты, более предпочтительно сложный С12-161-4-эфир алифатической кислоты, сложный эфир среднецепочечной алифатической кислоты с глицерином или сложный диэфир адипиновой кислоты, в особенности предпочтительно изопропилмиристат, триглицерид среднецепочечных алифатических кислот (например, триглицерид каприловой кислоты/каприновой кислоты) или диизопропиладипат.

Содержание жидкого пластификатора, когда слой самоклеящегося материала содержит жидкий пластификатор, варьирует в пределах диапазона, например, от 2% масс. до 60% масс., предпочтительно от 20% масс. до 50% масс., более предпочтительно от 30% масс. до 50% масс., в расчете на общую массу слоя самоклеящегося материала. Когда содержание его составляет менее 2% масс., может возникать ситуация, в которой раздражение кожи не может быть уменьшено вследствие недостаточного пластифицирования слоя самоклеящегося материала. Напротив, когда оно превышает 60% масс., может возникать ситуация, в которой жидкий пластификатор не может удерживаться в самоклеящемся материале даже когезионными силами, существующими в самоклеящемся материале, и может быть случай, в котором прочность сцепления становится плохой вследствие выпотевания жидкого пластификатора на поверхность слоя самоклеящегося материала. В дополнение, путем сшивания слоя самоклеящегося материала, содержащего 20% масс. или более жидкого пластификатора, становится возможным создание адгезивного состава, который имеет мягкость и вызывает низкое раздражение кожи во время отслоения.

В адгезивном составе согласно изобретению слой самоклеящегося материала может быть несшитым, но в случае предотвращения чрезмерного пластифицирования слой самоклеящегося материала может быть подвергнут сшивающей обработке. В этом случае в отношении сшивающего реагента при проведении обработки для сшивания слоя самоклеящегося материала нет конкретного ограничения в такой мере, насколько образование сшивок не ингибируется селегилином, и, например, может быть упомянуто органическое соединение металла (например, циркония, цинка, ацетата цинка и т.п.), алкоголят металла (например, тетраэтилтитанат, тетраизопропилтитанат, изопропилат алюминия, втор-бутилат алюминия и т.п.), и хелатное соединение металла (например, дипропокси-бис(ацетилацетонат) титана, титановое производное тетраоктиленгликоля, изопропилат алюминия, диизопропилат (этилацетоацетат)алюминия, трис(этилацетоацетат) алюминия, трис(ацетилацетонат) алюминия и т.п.), из которых предпочтительно хелатное соединение металла. В частности, более предпочтительным является диизопропилат (этилацетоацетат)алюминия. Вышеупомянутые сшивающие реагенты могут быть использованы в сшивающей обработке по отдельности или в виде комбинации двух или более типов соединений.

Когда слой самоклеящегося материала подвергают сшивающей обработке, содержание сшивающего реагента варьирует в зависимости от типов сшивающего реагента и самоклеящегося материала, но в основном оно составляет от 0,05% масс. до 0,6% масс., в расчете на общую массу слоя самоклеящегося материала.

Адгезивный состав согласно изобретению в слое самоклеящегося материала содержит антиоксидант. Считается, что образование загрязняющих примесей можно контролировать введением антиоксиданта благодаря подавлению реакции селегилина (в особенности соли селегилина) со следовыми компонентами в слое самоклеящегося материала. В качестве такого антиоксиданта, например, могут быть упомянуты 2-меркаптобензимидазол, сульфит натрия, дибутилгидрокситолуол и т.п., из которых предпочтителен 2-меркаптобензимидазол.

Содержание антиоксиданта варьирует в зависимости от типов антиоксиданта и самоклеящегося материала, но поскольку существует возможность раздражения кожи в случае примешивания антиоксиданта в слишком большом количестве, оно в основном составляет 5,0% масс. или менее, предпочтительно 2,0% масс. или менее, в расчете на общую массу слоя самоклеящегося материала.

Адгезивный состав согласно изобретению в слое самоклеящегося материала содержит гидроксид металла. Благодаря введению гидроксида металла улучшается стабильность лекарственного препарата в составе. Например, в качестве гидроксида металла могут быть упомянуты гидроксид натрия, гидроксид кальция, гидроксид магния и т.п., из которых предпочтителен гидроксид натрия.

Количество вводимого гидроксида металла, в случае применения соли селегилина, составляет более 1,00 мольного эквивалента, предпочтительно 1,01 мольного эквивалента или более, более предпочтительно 1,02 мольного эквивалента или более, еще более предпочтительно 1,03 мольного эквивалента или более, наиболее предпочтительно 1,05 мольного эквивалента или более, в расчете на 1 моль соли селегилина. Когда введенное количество гидроксида металла составляет более 1,00 мольного эквивалента, можно в достаточной степени контролировать образование определенных типов загрязняющих примесей. Кроме того, значение верхнего предела вводимого количества гидроксида металла не является в особенности ограниченным, но при введении в слишком большом количестве есть возможность возникновения раздражения кожи вследствие слишком сильного повышения величины рН адгезивного состава, и также есть возможность снижения производительности обработки вследствие повышения вязкости композиции для формирования слоя самоклеящегося материала во время его изготовления. Поэтому количество в основном составляет 1,20 эквивалента или менее, предпочтительно 1,10 эквивалента или менее, в расчете на 1 моль соли селегилина. В этой связи, когда верхний предел вводимого количества гидроксида металла превышает 1,20 эквивалента, существует возможность того, что будет оказано влияние на реакцию сшивания, когда слой самоклеящегося материала подвергают сшивающей обработке. «Определенные типы загрязняющих примесей» согласно изобретению означают таковые, которые конкретно образуются, когда содержится селегилин, и обнаруживаются пиком со примерным временем удерживания от 38 до 39 минут при анализе с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ, HPLC), проводимом при следующих условиях.

Таблица 1
Прибор Prominence, производимый фирмой Shimadzu Corp.
Детектор Абсорбциометр (длина волны измерения: 205 нм)
Колонка Kaseisorb LC ODS 2000 (диаметр частиц 5 мкм, внутренний диаметр (ID) колонки 4,6 мм × длина 250 мм), производимая фирмой Tokyo Chemical Industry
Температура колонки 25ºС
Величина расхода потока 0,9 мл/минута
Подвижная фаза Подвижная фаза А/подвижная фаза В приготовлена для протекания при соотношениях, показанных в нижеследующей Таблице 2
Объем впрыска 20 мкл
Продолжительность анализа 60 минут
Таблица 2
Время после впрыска (минут) Подвижная фаза А
(% об.)
Подвижная фаза В
(% об.)
От 0 до 15 100 0
От 15 до 40 100 → 50 0 → 50
От 40 до 40,01 50 → 100 50 → 0
От 40,01 до 60 100 0

Подвижная фаза А состоит из раствора дигидрофосфата аммония (рН 3,1), ацетонитрила и метанола в соотношении 16/3/1, и подвижная фаза В составлена раствором дигидрофосфата аммония (рН 3,1), ацетонитрилом и метанолом в соотношении 6/13/1.

Когда селегилин используют в несвязанном состоянии, вводимое количество гидроксида металла получают вычитанием одного мольного эквивалента из вышеупомянутого вводимого количества, приведенного для применения соли селегилина.

С позиции нанесения на поверхность кожи и снятия с нее толщина слоя самоклеящегося материала в основном варьирует от 10 мкм до 300 мкм, предпочтительно от 50 мкм до 200 мкм.

При необходимости слой самоклеящегося материала может быть смешан с добавочными агентами, такими как разнообразные пигменты, разнообразные наполнители, стабилизатор, средства для солюбилизации лекарственного препарата, ингибиторы солюбилизации лекарственного препарата, и т.п.

С позиции адгезии к коже слой самоклеящегося материала предпочтительно представляет собой слой гидрофобного самоклеящегося материала, и более предпочтительно слой негидрофильного самоклеящегося материала. Термин «слой негидрофильного самоклеящегося материала», как использовано в настоящем описании, не всегда ограничен таковыми, полностью свободными от влаги, но сюда входят содержащие небольшое количество влаги, обусловленной влажностью воздуха, кожи и т.п. Термин «небольшое количество влаги», используемый в настоящем описании, представляет содержание влаги в слоистом продукте, состоящем из подложки и слоя самоклеящегося материала, которое предпочтительно составляет 5% масс. или менее, более предпочтительно 2% масс. или менее, наиболее предпочтительно 1% масс. или менее. В этом случае содержание влаги в слоистом продукте из подложки и слоя самоклеящегося материала означает массовое отношение воды, содержащейся в слоистом продукте из подложки и слоя самоклеящегося материала, после отделения покровной защитной пленки, если таковая присутствует (т.е. процентную долю воды в расчете на общую массу слоистого продукта из подложки и слоя самоклеящегося материала), которую измеряют методом кулонометрического титрования по Карлу Фишеру, и иллюстративно представляет собой следующее. Т.е. в условиях окружающей среды, контролируемых при температуре 23±2ºС и относительной влажности 40±5% RH, испытательный образец готовят выштамповыванием образца, имеющего покровную защитную пленку, если таковая присутствует, с предварительно заданным размером. Затем, после отслоения покровной защитной пленки, если таковая присутствует, полученный испытательный образец помещают в испаритель влаги. Испытательный образец нагревают в испарителе влаги до температуры 140ºС, затем образовавшуюся влагу вводят в титровальную колбу с использованием азота в качестве газа-носителя, и содержание влаги (% масс.) в образце измеряют методом кулонометрического титрования по Карлу Фишеру.

Способ получения адгезивного состава согласно изобретению не является в особенности ограниченным, но, к примеру, он может быть приготовлен следующим способом.

Содержащий лекарственное средство раствор готовят смешением и перемешиванием соли селегилина вместе с вышеупомянутым гидроксидом металла и т.п. в растворителе, тем самым с нейтрализацией смеси.

Вышеупомянутый раствор, содержащий лекарственное средство, растворяют или диспергируют в растворителе или дисперсионной среде вместе, например, с самоклеящимся материалом (например, акриловым самоклеящимся материалом и т.п.), антиоксидантом и, в случае необходимости, сшивающим реагентом, жидким пластификатором и другими добавочными агентами и т.п. В этой связи соль селегилина имеет склонность к переходу в дисперсное состояние вследствие ее низкой растворимости в слое самоклеящегося материала. Растворитель или дисперсионная среда, используемые при формировании слоя самоклеящегося материала, не являются в особенности ограниченными и могут быть выбраны таковые, которые в основном используются в качестве растворителя и т.п. для самоклеящегося материала, с учетом типа самоклеящегося материала, его реакционной способности в отношении лекарственного средства и т.п. В качестве такого растворителя или дисперсионной среды могут быть упомянуты, например, этилацетат, толуол, гексан, 2-пропанол, метанол, этанол и т.п.

Затем формируют слой самоклеящегося материала нанесением покрытия из полученных таким образом раствора или дисперсии на одну сторону подложки или на сторону антиадгезионного листа, предназначенную для расслоения, с последующим высушиванием. В этой связи можно проводить вышеупомянутое нанесение покрытия, например, способом, общеизвестным для квалифицированных специалистов в этой области технологии, таким как заливка, напечатание и т.п. После этого к слою самоклеящегося материала приклеивают антиадгезионный лист или подложку. В отношении такого антиадгезионного листа нет конкретного ограничения в той мере, насколько он может быть без труда отделен от слоя самоклеящегося материала при применении, и, например, может быть использована пленка из сложного полиэфира, поливинилхлорида, поливинилиденхлорида, полиэтилентерефталата, и т.п., в которой сторону, контактирующую со слоем самоклеящегося материала, подвергают обработке силиконом, или многослойная пленка из бумаги без древесной массы или пергамина с полиэтиленом, и т.п. Толщина антиадгезионного листа в основном составляет 200 мкм или менее, предпочтительно от 25 мкм до 100 мкм. Адгезивный состав согласно изобретению, после приклеивания антиадгезионного листа к слою самоклеящегося материала, получают ускорением реакции сшивания в ходе проведения обработки старением и т.п., в основном при температуре от 60 до 90ºС, предпочтительно от 60 до 70ºС, в течение периода времени от 24 до 48 часов.

Форма адгезивного состава согласно изобретению не ограничена, и, например, он может иметь форму ленты, листовую форму и т.п.

Доза адгезивного состава согласно изобретению варьирует в зависимости от возраста, массы тела, симптоматики и т.п. каждого пациента, но желательно наносить адгезивный состав, содержащий от 1 мг до 40 мг селегилина, в основном на кожу взрослого человека в пределах площади от 1 см2 до 40 см2, приблизительно от одного раза в два дня до двух раз в день.

Примеры

Далее изобретение подробно описано со ссылкой на Примеры и Сравнительные Примеры, хотя эти Примеры и Сравнительные Примеры не ограничивают изобретение. В этой связи, «часть(и)» и «%», как используемые далее, означают «часть(и) масс.» и «% масс.», соответственно, если не оговорено нечто иное.

(Получение акрилового самоклеящегося материала)

В атмосфере инертного газа 72 части 2-этилгексилакрилата (2-ЕНА), 25 частей N-винил-2-пирролидона, 3 части акриловой кислоты и 0,2 части азобисизобутиронитрила подвергали полимеризации в растворе в этилацетате при температуре 60ºС, тем самым получая раствор акрилового самоклеящегося материала.

(Получение содержащих селегилин адгезивных составов Примеров 1-6 и Сравнительных Примеров 1-4)

Каждый раствор самоклеящегося материала приготовили в соответствии со смесевым соотношением, показанным в нижеследующей Таблице 3, его вязкость корректировали с помощью изопропанола, и покрытие из полученного таким образом раствора наносили на пленку из сложного полиэфира (с толщиной 75 мкм) так, чтобы толщина слоя самоклеящегося материала после высушивания достигала 80 мкм, и затем высушивали для получения слоя самоклеящегося материала. Затем этот слой самоклеящегося материала наклеивали на пленку из сложного полиэфира (с толщиной 12 мкм) и затем проводили обработку старением при температуре 60ºС в течение 48 часов, в результате получая адгезивный состав, содержащий селегилин.

Значения мольных эквивалентов гидроксида металла в расчете на 1 моль селегилина в адгезивных составах соответствующих Примеров и Сравнительных Примеров показаны в Таблице 4. В этой связи в качестве триглицерида среднецепочечных алифатических кислот использовали “COCONARD MT” (триглицерид каприловой кислоты/каприновой кислоты, производимый Kao Corp.). В дополнение, “ALCH” в Таблице 3 представляет диизопропилат (этилацетоацетат)алюминия.

Таблица 3
Акриловый сополимер Жидкий пластификатор ALCH 2-Меркаптобензимидазол Гидрохлорид селегилина NaOH
Наименование Содержание
Пример 1 46,33 Изопропилмиристат 39,40 0,14 0,30 11,70 2,13
Пример 2 46,33 Изопропилмиристат 39,34 0,14 0,30 11,70 2,19
Пример 3 84,69 Изопропилмиристат 2,00 - 0,30 11,70 2,01
Пример 4 87,05 Изопропилмиристат 2,00 - 0,30 9,00 1,65
Пример 5 50,70 Диизопропиладипат 35,00 0,15 0,30 11,70 2,15
Пример 6 50,72 Триглицерид среднецепочечных алифатических кислот 35,00 0,13 0,30 11,70 2,15
Сравнительный Пример 1 46,33 Изопропилмиристат 39,65 0,14 0,30 11,70 1,88
Сравнительный Пример 2 46,33 Изопропилмиристат 39,54 0,14 0,30 11,70 1,99
Сравнительный Пример 3 46,33 Изопропилмиристат 39,48 0,14 0,30 11,70 2,05
Сравнительный Пример 4 46,33 Изопропилмиристат 39,44 0,14 0,30 11,70 2,09
Единица: % масс. в расчете на общую массу слоя самоклеящегося материала.
Таблица 4
Мольных эквивалентов
Пример 1 1,02
Пример 2 1,05
Пример 3 1,03
Пример 4 1,03
Пример 5 1,03
Пример 6 1,03
Сравнительный Пример 1 0,90
Сравнительный Пример 2 0,95
Сравнительный Пример 3 0,98
Сравнительный Пример 4 1,00

(Измерение процентного содержания загрязняющих примесей)

Каждый из содержащих селегилин адгезивных составов Примеров 1-6 и Сравнительных Примеров 1-4 выдерживали в течение 3 месяцев при условиях температуры 50±2ºС. После этого проводили измерение процентного содержания загрязняющих примесей показанным ниже методом.

Каждый из адгезивных составов выштамповывали с надлежащим размером и экстрагировали органическим растворителем с использованием встряхивателя, и экстрагированный раствор исследовали с помощью HPLC.

Условия анализа с помощью HPLC показаны в нижеследующих Таблице 5 и Таблице 6.

Таблица 5
Прибор Prominence, производимый фирмой Shimadzu Corp.
Детектор Абсорбциометр (длина волны измерения: 205 нм)
Колонка Kaseisorb LC ODS 2000 (диаметр частиц 5 мкм, внутренний диаметр (ID) колонки 4,6 мм × длина 250 мм), производимая фирмой Tokyo Chemical Industry
Температура колонки 25ºС
Величина расхода потока 0,9 мл/мин
Подвижная фаза Подвижная фаза А/подвижная фаза В приготовлена для протекания при соотношениях, показанных в нижеследующей Таблице 6
Объем впрыска 20 мкл
Продолжительность анализа 60 мин
Таблица 6
Время после впрыска (мин) Подвижная фаза А
(% об.)
Подвижная фаза В
(% об.)
От 0 до 15 100 0
От 15 до 40 100 → 50 0 → 50
От 40 до 40,01 50 → 100 50 → 0
От 40,01 до 60 100 0

В этой связи, смесь, состоящую из раствора дигидрофосфата аммония (величина рН 3,1), ацетонитрила и метанола в соотношении 16/3/1, использовали в качестве подвижной фазы А, и смесь, составленную раствором дигидрофосфата аммония (величина рН 3,1), ацетонитрилом и метанолом в соотношении 6/13/1, применяли в качестве подвижной фазы В, соответственно.

Площадь пика определенных загрязняющих примесей (площадь пика при времени удерживания приблизительно 38 минут) делили на площадь пика основного лекарственного средства, и результат умножали на 100 и использовали в качестве процентного содержания загрязняющих примесей. В этой связи, испытания проводили с числом испытаний n=3.

Результаты показаны в Таблице 7.

Таблица 7
Процентное содержание загрязняющих примесей (%)
Пример 1 0,13
Пример 2 0,07
Пример 3 0,17
Пример 4 0,17
Пример 5 0,10
Пример 6 0,15
Сравнительный Пример 1 2,50
Сравнительный Пример 2 1,30
Сравнительный Пример 3 0,76
Сравнительный Пример 4 0,35

Согласно Примерам 1-6, были получены адгезивные составы, имеющие низкое процентное содержание загрязняющих примесей. С другой стороны, было подтверждено, что процентное содержание загрязняющих примесей является высоким в адгезивных составах Сравнительных Примеров 1-4. Соответственно этому в сравнительных примерах не удалось получить адгезивный состав, имеющий низкое процентное содержание загрязняющих примесей.

В то время как настоящее изобретение было описано подробно и с привлечением конкретных вариантов его осуществления, квалифицированному специалисту в этой области техники будет очевидно, что разнообразные изменения и модификации могут быть сделаны без выхода за пределы его области.

Настоящая заявка основывается на японской патентной заявке № 2010-056629, поданной 12 марта 2010 года, полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.

1. Адгезивный состав, включающий подложку и слой самоклеящегося материала, сформированный по меньшей мере на одной стороне подложки, причем слой самоклеящегося материала включает (-)-(R)-N,α-диметил-N-2-пропинилфенэтиламин и/или его фармацевтически приемлемую соль, самоклеящийся материал, антиоксидант и гидроксид металла;
где антиоксидант представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 2-меркаптобензимидазола, сульфита натрия и дибутилгидрокситолуола; и
где слой самоклеящегося материала получают вместе с фармацевтически приемлемой солью (-)-(R)-N,α-диметил-N-2-пропинилфенэтиламина введением гидроксида металла в количестве 1,01 мольного эквивалента или более в расчете на 1 моль соли.

2. Адгезивный состав по п. 1, в котором гидроксид металла представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида кальция и гидроксида магния.

3. Адгезивный состав по п. 1 или 2, в котором слой самоклеящегося материала дополнительно включает жидкий пластификатор.

4. Адгезивный состав по п. 1, в котором самоклеящийся материал представляет собой акриловый самоклеящийся материал, содержащий акриловый полимер.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине. Описан адгезивный состав, включающий подложку и слой самоклеящегося материала, сформированный по меньшей мере на одной стороне подложки, причем слой самоклеящегося материала включает (-)-(R)-N,α-диметил-N-2-пропинилфенэтиламин и/или его фармацевтически приемлемую соль, самоклеящийся материал и компонент, который является жидким при температуре 25ºС и имеет две или более сложноэфирных связей в одной его молекуле.

Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероарильным производным формулы (I), где А1 и А2 независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N, при условии, что А1 и А2 одновременно не представляют собой N; R1 представляет собой C1-С7-алкил, C1-С7-алкокси, C1-С7-алкокси-C1-С7-алкил или циклоалкил; R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода или C1-С7-алкил; R4 представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий 2 гетероатома, выбранные из N; Y представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из: где указанный гетероарил возможно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-С7-алкила, который возможно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из арила, циклоалкила, 6-членного гетероциклила, содержащего 2 гетероатома, выбранные из О и N, C1-С7-алкокси, гидроксила, атома галогена, аминогруппы, возможно замещенной одним или двумя заместителями C1-С7-алкил, из циано и 5-членного гетероарила, содержащего 2 гетероатома, выбранные из N, возможно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из C1-С7-алкила, COO-C1-С7-алкила, циклоалкила и 6-членного гетероциклила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из O, N, возможно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из C1-С7-алкила; и R5 представляет собой фенил или 6- или 10-членный гетероарил, содержащий один или два атома азота, где указанный фенил и указанный гетероарил возможно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-С7-алкокси, или их фармацевтически приемлемые соли.

В настоящем изобретении предложена группа изобретений: жидкая фармацевтическая композиция для лечения синдрома беспокойных ног, болезни Паркинсона, вторичного паркинсонизма, паркинсоноподобного синдрома, болезни Хантингтона, прогрессирующего супрануклеарного паралича, множественной системной атрофии или бокового амиотрофического склероза, содержащая аргинин, карбидопу и терапевтически эффективное количество леводопы, составляющей 3 мас.% или более, и композиция имеет рН 8,5-10, а также набор того же назначения и способ лечения перечисленных неврологических заболеваний.

Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение замещенных нитрокатехолов формулы (I) для предотвращения или лечения расстройств, связанных с центральной и периферической нервной системой, которые получают пользу от ингибирования катехол-О-метилтранферазы (КОМТ), согласно режиму дозирования в диапазоне от одного раза в три дня до одного раза в неделю.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим свойствами связывания с дельта опиоидными рецепторами. Соединения могут быть использованы при лечении боли, вызванной заболеваниями или состояниями, такими как остеоартрит, ревматоидный артрит, мигрень, ожог, фибромиалгия, цистит, ренит, невропатическая боль, идиопатическая невралгия, зубная боль и др.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим способностью связывания с дельта-опиоидными рецепторами. Соединения могут быть использованы при лечении боли в диапазоне от умеренной до сильной, вызванных заболеваниями или состояниями, такими как остеоартрит, мигрень, ожог, фибромиалгия, цистит, ренит, невропатическая боль, идиопатическая невралгия, зубная боль и др.

Группа изобретений относится к медицине и касается применения по меньшей мере одного пептида, выбранного из группы, включающей SEFKHG(С), TLHEFRH(С), ILFRHG(С), TSVFRH(C), SQFRHY(С), LMFRHN(С), SPNQFRH(С), ELFKHHL(С), THTDFRH(С), DEHPFRH(С), QSEFKHW(С), ADHDFRH(С), YEFRHAQ(С) и TEFRHKA(С), для производства лекарственного средства для профилактики и/или лечения болезни Альцгеймера.

Настоящее изобретение относится к устойчивой при хранении фармацевтической композиции и фармацевтическому составу, включающим, по крайней мере, один активный фармацевтический ингредиент, представляющий собой производное нитрокатехола 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин 1-оксид, по меньшей мере, один наполнитель и, по меньшей мере, один связующий компонент, где, по меньшей мере, один наполнитель не является производным фосфата, где, по меньшей мере, один связующий компонент не является соединением поливинилпирролидона, и где указанный АФИ присутствует в гранулированной форме.

Группа изобретений относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где X является S или O, и если X является S, R1 является OH или NH2; и если X является O, R1 является OH, NH2 или NHMe.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, в которой R1 и R2 являются одинаковыми или разными и выбраны из алкильной или алкенильной углеводородной цепи, значения группы R3, которая отщепляется липазой, определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к медицине. Описан адгезивный состав, включающий подложку и слой самоклеящегося материала, сформированный по меньшей мере на одной стороне подложки, причем слой самоклеящегося материала включает (-)-(R)-N,α-диметил-N-2-пропинилфенэтиламин и/или его фармацевтически приемлемую соль, самоклеящийся материал и компонент, который является жидким при температуре 25ºС и имеет две или более сложноэфирных связей в одной его молекуле.

Группа изобретений относится к медицине. Описаны биоактивные агенты, которые вводят с помощью оральных быстро диспергируемых/растворяющихся систем, освобождающих лекарства для лечения заболеваний пациентов с критическими патологическими состояниями ротовой полости, приводящими к затруднениям в проглатывании оральных лекарственных форм и, соответственно, к затруднениям при лечении дисфагии, и/или одинофагии, и/или риска аспирации.

Группа изобретений относится к медицине. Описан матричный слой, пригодный для применения в пластыре для чрескожной доставки, с целью введения биологически активные соединения, который включает фосфатное соединение токоферола и полимерный носитель.

Группа изобретений относится к медицине, конкретно к абсорбирующим нетканым материалам, содержащим дисперсные сорбенты. Описан антисептический сорбционный материал, обладающий противовоспалительным, ранозаживляющим, абсорбирующим, вяжущим и антисептическим действием, представляющий собой микроволокнистую матрицу с закрепленным на ее волокнах дисперсным сорбентом, содержащим высокопористые частицы гидрата оксида алюминия и частицы оксида цинка.

Группа изобретений относится к медицине. Описан трансдермально абсорбируемый состав, полученный посредством растворения донепезила в адгезивной основе пластыря, которая содержит гидрофобный полимер и усилитель абсорбции.
Изобретение относится к чрескожно всасывающемуся препарату, имеющему основу и адгезивный слой, который помещен на основу и который содержит адгезивный агент и лекарственный компонент.

Группа изобретений относится к противовирусному средству и предназначено для инактивации широкого круга вирусов. Противовирусное средство содержит в качестве активного ингредиента частицы по меньшей мере одного вида йодида, образованного йодом и элементом, находящимся в 4-6 периодах, 8-10 или 12-15 групп периодической таблицы, Cu или Au.

Изобретение относится к способу получения адгезивной композиции без использования растворителя, к адгезивной композиции, не содержащей наполнителей и полученной вышеуказанным способом.

Группа изобретений относится к медицине. Описана титруемая система трансдермальной доставки лекарства, включающего эффективную дозу антитромботического средства, такого как тирофибан, или фармацевтически приемлемой его соли.
Изобретение относится к медицине, в частности к способу доставки активных субстанций (АС) через эпидермальный барьер. Заявленный способ включает использование трансдермального пластыря матричного типа, содержащего подложку, защитную ленту и полимерный слой, и характеризуется тем, что в полимерный слой трансдермального пластыря вносят 10% ниосом на основе ПЭГ-12 диметикона и затем полимерный слой наносят на подложку.

Изобретение относится к медицине. Описан адгезивный состав, включающий подложку и слой самоклеящегося материала, сформированный по меньшей мере на одной стороне подложки, причем слой самоклеящегося материала включает (-)-(R)-N,α-диметил-N-2-пропинилфенэтиламин и/или его фармацевтически приемлемую соль, самоклеящийся материал и компонент, который является жидким при температуре 25ºС и имеет две или более сложноэфирных связей в одной его молекуле.

Изобретение относится к медицине. Описан адгезивный состав, включающий подложку и слой самоклеящегося материала, сформированный по меньшей мере на одной стороне подложки, причем слой самоклеящегося материала включает --N,α-диметил-N-2-пропинилфенэтиламин иили его фармацевтически приемлемую соль, самоклеящийся материал, антиоксидант и гидроксид металла. В адгезивном составе заметно уменьшено снижение содержания селегилина во время хранения. 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 7 табл.

Наверх