Комбинированное лечение хронического обструктивного заболевания легких


 


Владельцы патента RU 2561052:

КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.П.А. (IT)

Группа изобретений относится к аэрозольной фармацевтической композиции для предупреждения или лечения пациента с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ), которая находится в контейнере, к применению данной композиции для лечения ХОЗЛ, к способу заполнения указанного контейнера, к набору для предупреждения или лечения ХОЗЛ. Заявленная композиция включает гликопиррония хлорид, формотерол, растворенные в пропелленте гидроксифторалкане, и 1М HCl. Технический результат состоит в том, что гликопиррония хлорид, формотерол и необязательный стероид полностью растворены в пропеллентной смеси и композиция стабильна в течение трёх месяцев. 7 табл., 4 н. и 13 з.п. ф-лы.

 

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим аэрозольным препаративным формам в виде раствора, предназначенным для применения в дозирующих аэрозольных ингаляторах, содержащим гликопиррония хлорид и формотерол или его соль. Изобретение, кроме того, относится к применению таких препаративных форм для предупреждения и лечения респираторных расстройств, включая хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ).

Предшествующий уровень техники

Гликопиррония бромид (также известный как гликопирролат) представляет собой антихолинергическое средство класса антагонистов мускаринных-3 рецепторов (M3), применяемых для уменьшения слюнотечения, связанного с введением определенных анестетиков, и в качестве дополнительного лечения по поводу пептических язв. Сообщалось, что он эффективен при лечении астматических симптомов (Hansel et al., Chest 2005; 128: 1974- 1979).

WO 2005/107873 относится к применению гликопирролата для лечения астмы у детей.

В WO 01/76575 раскрыта препаративная форма контролируемого высвобождения для внутрилегочной доставки гликопирролата. Препаративная форма предназначена для применения при лечении респираторных заболеваний, в частности, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Применение сфокусировано на препаративных формах в виде сухого порошка, подходящих для доставки посредством ингалятора сухого порошка (DPI).

В WO 2005/074918 раскрыты комбинации гликопиррола с глюкокортикоидными лекарственными средствами и их применение для лечения заболеваний дыхательных путей.

WO 2005/1 10402 относится к комбинации гликопирролата и бета-2 агониста из класса индана или производных бензотиазол-2-она для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.

WO 2006/105401 относится к комбинации антихолинергического средства, кортикостероида и длительно действующего бета-агониста для предупреждения и лечения респираторных, воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей. Антиохолинергическое средство представляет собой необязательно гликопирролат.

В соответствии с WO 2007/057223 и WO 2007/057222 комбинации гликопиррония бромида соответственно с противовоспалительным стероидом и, в частности, с мометазоном фуроатом обеспечивают терапевтические преимущества при лечении воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей.

WO 2007/057221 и WO 2007/057219 относятся к комбинациям соли гликопиррония с производным инданила - бета-2 агонистом (или аналогом) и, соответственно, с противовоспалительным стероидом и, в частности, с мометазоном фуроатом.

Другие противоионы (включая, наряду с другими, ион хлорида) упоминались в качестве возможных альтернатив противоиону бромида гликопиррония. В WO 2006/100453 предложено применение иодида, ацетата и сульфата в качестве альтернативы гликопирронию бромиду вследствие сложностей, связанных с его размолом.

До настоящего описания не было опубликованных свидетельств о том, что гликопиррония хлорид или клинически эффективен, или способен включаться в препаративные формы так, чтобы подходить для введения пациентам с респираторными заболеваниями. Было обнаружено, что гликопиррония хлорид имеет несколько преимуществ перед гликопиррония бромидом в отношении фармацевтических препаративных форм. В частности, гликопиррония хлорид имеет лучшую растворимость, чем гликопиррония бромид, и было также обнаружено, что он также имеет лучшую совместимость с другими активными ингредиентами, в частности, с формотеролом.

Формотерол представляет собой лекарственное средство, бета-2 агонист, способный расслаблять гладкую мускулатуру в бронхах и расширять дыхательные пути для уменьшения состояний стерторозного дыхания. Он обычно применяется при лечении астмы и других респираторных заболеваний.

Недавно стала доступна эффективная терапевтическая комбинация, включающая форметорол фумарат и беклометазона дипропионат (кортикостероид) под торговым названием Foster®. Foster® предназначен для доставки аэрозолем в легкие с использованием дозированного аэрозольного ингалятора (pMDI). Давно было известно, что аэрозольные растворы форметорола фумарата относительно неустойчивы и имеют короткий срок хранения при хранении в субоптимальных условиях. Препаративная форма Foster® включает некоторое количество неорганических кислот для стабилизации формотеролового компонента (как описано в EP 1157689).

Было бы желательно обеспечить получение клинически полезного комбинированного аэрозольного продукта, который комбинирует терапевтические преимущества формотерола и гликопиррония хлорида, необязательно, в сочетании с бекламетазоном дипропионатом. Такой продукт потребовалось бы составлять таким образом, чтобы каждый отдельный фармацевтически активный компонент доставлялся в легкие в эффективных и согласованных дозах в течение продолжительного срока годности продукта, а в идеале без необходимости хранения в особых условиях температуры и влажности.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтической аэрозольной препаративной форме, содержащей:

(a) гликопиррония хлорид; и

(b) формотерол или его соль;

растворенные в пропелленте HFA и сорастворителе, где препаративная форма также включает неорганическую кислоту в качестве стабилизирующего агента. Необязательно, препаративная форма, кроме того, включает беклометазона дипропионат.

В другом аспекте изобретение относится к применению комбинированного продукта, включающего гликопиррония хлорид и формотерол или его соль для профилактики или лечения COPD и других респираторных заболеваний.

В еще одном аспекте, изобретение относится к контейнеру для использования с pMDI, включающему:

(a) гликопиррония хлорид; и

(b) формотерол или его соль;

растворенные в пропелленте HFA и сорастворителе, где препаративная форма также включает неорганическую кислоту в качестве стабилизирующего агента.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

Когда предпринимались попытки составлять продукт комбинированной препаративной формы в виде раствора, включающего и гликопиррония хлорид, и формотерол, неожиданно было обнаружено, что формотерольный компонент подвергся значительному разрушению после хранения в условиях высокой температуры и высокой влажности до такой степени, что делало продукт клинически и коммерчески нежизнеспособным. Это имело место, несмотря на присутствие кислоты в препаративной форме, которая обычно была бы адекватна для стабилизации формотерольного компонента.

Оказалось также, что гликопиррония хлорид обычно неустойчив в препаративных формах в виде аэрозольного раствора на основе HFA и сорастворителя, но стабилизируется включением кислоты в препаративную форму.

После дальнейшего анализа было показано, что в присутствии гликопиррония хлорида некоторая часть формотерольного компонента подвергается разложению в ряд различных продуктов. В субоптимальных условиях количество этих продуктов разложения может превышать пороги идентификации и определения пригодности для новых лекарственных продуктов (как определено в Руководстве ICH (Международной конференции по согласованию технических требований для регистрации фармацевтических средств, используемых у людей). Одну партию хранили в оптимальных условиях (в холодильнике) Q3B(R2)). Таким образом, стало ясно, что требовалось такое изменение препаративной формы, чтобы улучшить устойчивость формотерола и снизить уровни нежелательных продуктов разложения.

Последующее экспериментирование выявило, что успешным подходом во избежание указанных проблем устойчивости является включение оптимизированного количества кислоты в препаративную форму с тем, чтобы компоненты и формотерол, и гликопиррония хлорид стабилизировались. В частности, было обнаружено, что включение некоторого количества 1M HCl в диапазоне 0,1-0,3 мкг/мкл, предпочтительно 0,15-0,28 мкг/мкл, предпочтительнее 0,18-0,26 мкг/мкл, еще предпочтительнее 0,20-0,23 мкг/мкл в раствор достаточно для содействия стабилизации гликопиррония хлорида и формотерола в течение продолжительного периода неоптимального хранения, посредством этого обеспечивая соответствующую дозу гликопиррония хлорида и формотерола на каждое приведение в действие pMDI, содержащего препаративную форму в виде раствора. Количество кислоты, включенное в препаративную форму, определяется с точки зрения количества добавленной кислоты, а не с точки зрения итогового pH, потому что последний плохо определяется в неводных системах, таких как растворы на основе пропеллента.

Еще одно существенное открытие состоит в том, что удаление кислорода из свободного пространства над продуктом в контейнере дополнительно стабилизирует формфотерол во всех испытанных концентрациях 1M HCl.

Гликопиррония хлорид, химически определяемый как 3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния хлорид, имеет два хиральных центра, соответствующих четырем потенциальным различным стереоизомерам с конфигурациями (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)- и (3S,2'S)-. Гликопиррония хлорид в форме любого из этих чистых энантиомеров или диастереоизомеров или любая их комбинация может применяться при осуществлении настоящего изобретения. В одном варианте осуществления изобретения предпочтительна рацемическая смесь (3S,2'R),(3R,2'S)-3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния хлорида. Гликопиррония хлорид присутствует в препаративной форме в количестве в диапазоне от 0,005 до 0,83% (масс./масс.), предпочтительно от 0,010 до 0,13% (масс./масс.), предпочтительнее от 0,015 до 0,04% (масс./масс.), где % (масс./масс.) значит количество по массе компонента, выраженное в процентах относительно общей массы композиции.

Гликопиррония хлорид может быть получен с использованием любой подходящей технологии синтеза, такой как технология, описанная в одновременно рассматриваемой заявке, поданной компанией Chiesi Farmaceutici SpA.

Компонент композиции в виде пропеллента может представлять собой любой сжижаемый давлением пропеллент, но предпочтительно представляет собой гидроксифторалкан (HFA) или смесь различных HFA, предпочтительнее выбранных из группы, состоящей из HFA 134a (1,1,1,2-тетрафторэтана), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана) и их смесей. Предпочтительным HFA является HFA 134a (1,1,1,2-тетрафторэтан). HFA могут присутствовать в препаративной форме в количестве в диапазоне от 75 до 95% (масс./масс.), предпочтительно от 85 до 90% (масс./масс.).

Формотерольный компонент препаративной формы может быть представлен в форме свободного основания или в виде соли или сольвата. Предпочтительно формотерол получают в форме формотерола фумарата. Формотерол фумарат может, например, использоваться в препаративной форме в количестве 0,005-0,07% масс./масс., предпочтительно 0,01-0,02% масс./масс.

Сорастворитель, включенный в композиции по изобретению, имеет более высокую полярность, чем полярность пропеллента, и может включать одно или более веществ, таких как фармацевтически приемлемый спирт, в частности, этанол, или полиол, такой как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль.

Сорастворитель выбирают из группы низших разветвленных или линейных алкил-(C1-C4) спиртов, таких как этанол и изопропиловый спирт. Предпочтительно сорастворитель представляет собой этанол.

Концентрация сорастворителя варьируется в зависимости от конечной концентрации активного ингредиента в препаративной форме и от типа пропеллента. Например, этанол может использоваться в концентрации в пределах диапазона от 5 до 25% (масс./масс.), предпочтительно от 8 до 20% (масс./масс.), предпочтительнее от 10 до 15% (масс./масс.). В одном из предпочтительных вариантов осуществления концентрация этанола составляет 12% (масс./масс.).

Отношение пропеллента к сорастворителю в препаративной форме находится в диапазоне от 50:50 до 95:5 (масс./масс.).

HC1 другой молярности или альтернативные неорганические кислоты (минеральные кислоты) могут заменить 1M HC1 в препаративных формах по изобретению. Например, альтернативные кислоты могут представлять собой любую фармацевтически приемлемую монопротоновую или полипротоновую кислоту, такую как (без ограничения): гидрогалиды (хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота и т.д.), фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота и галогеноксикислоты.

Фармацевтически активные компоненты композиции по существу полностью и однородно растворены в смеси пропеллента и сорастворителя, т.е., композиция предпочтительно представляет собой препаративную форму в виде раствора.

Необязательно, композиции препаративной формы в виде раствора могут содержать другие известные фармацевтические эксципиенты или добавки. В частности, композиции по изобретению могут включать один или более низколетучих компонентов. Низколетучие компоненты используются для увеличения массового медианного аэродинамического диаметра (MMAD) аэрозольных частиц после приведения в действие ингалятора и/или для улучшения растворимости активного ингредиента в смеси пропеллента/сорастворителя.

Низколетучий компонент, в случае его присутствия, имеет давление пара при 25°C ниже чем 0,1 кПа, предпочтительно ниже чем 0,05 кПа. Примерами низколетучих компонентов являются сложные эфиры, такие как изопропилмиристат, аскорбилмиристат, сложные эфиры токоферола; гликоли, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин; или поверхностно-активные вещества, такие как насыщенные органические карбоновые кислоты (например, лауриновая, миристиновая, стераиновая кислота) или ненасыщенные карбоновые кислоты (например, олеиновая или аскорбиновая кислота).

Количество низколетучего компонента может варьироваться от 0,1 до 10% масс./масс., предпочтительно от 0,5 до 5% (масс./масс.), предпочтительнее от 1 до 2% (масс./масс.).

В другом варианте осуществления изобретения к препаративной форме может необязательно добавляться количество воды в диапазоне от 0,005 до 0,3% (масс./масс.) для благоприятного воздействия на растворимость активного ингредиента без увеличения MMAD аэрозольных капелек после приведения ингалятора в действие.

Предпочтительно, чтобы препаративные формы по изобретению не содержали других эксципиентов (таких как поверхностно-активные вещества), кроме сорастворителя, пропеллента и стабилизирующего количества кислоты.

Фармацевтические композиции по изобретению могут, кроме того, включать другие, дополнительные фармацевтически активные средства для раздельного, последовательного или одновременного применения. Необязательные дополнительные фармацевтически активные композиции включают любое известное соединение для профилактики или лечения респираторных заболеваний и их симптомов. Примерами указанных активных компонентов являются: бета-агонисты, такие как сальбутамол, фенотерол, кармотерол (TA2005), индакатерол, милветерол, вилантерол (GSK 642444), тербуталин, салметерол, битолтерол и метапротеренол в форме отдельных стереоизомеров или их смеси и соли; кортикостероиды, такие как беклометазона дипропионат, флутиказона пропионат, бутиксокорт, мометазона фуроат, триамцинолона ацетонид, будезонид и его 22R-эпимер, циклезонид, флунизолид, лотепреднол и рофлепонид; другие антимускариновые лекарственные средства, такие как метскополамин, ипратропия бромид, окситропия бромид и тиотропия бромид; ингибиторы фосфодиэстеразы IV, такие как циломиласт, рофлумиласт и тетомиласт.

В предпочтительном варианте осуществления композиции по изобретению включают беклометазона дипропионат (BDP) в качестве активного агента, в дополнение к компонентам в виде формотерола и гликопиррония хлорида. В указанном варианте осуществления BDP предпочтительно присутствует в препаративной форме в количестве 0,07-0,41% масс./масс., предпочтительно 0,1-0,3% масс./масс.

Ингаляция композиции по изобретению может осуществляться из любого подходящего известного аэрозольного дозирующего устройства (MDI). Желательные дозы отдельных фармацевтически активных компонентов препаративной формы зависят от идентичности компонента и типа и тяжести патологического состояния, но предпочтительно такие, чтобы терапевтическое количество активного ингредиента доставлялось при одном или двух запусках ингалятора. Вообще говоря, дозы активного ингредиента находятся в диапазоне примерно от 0,5 мкг до l000 мкг на запуск ингалятора, например, примерно 1-100 мкг/запуск и иногда примерно 5-50 мкг/запуск. Специалисту в данной области известно, как определить соответствующую дозировку для каждого отдельного фармацевтически активного ингредиента.

Для формотерола предпочтительная дозировка составляет примерно от 0,5 до 50 мкг на запуск ингалятора, предпочтительно примерно от 1 до 25 мкг на запуск, а предпочтительнее примерно от 5 до 15 мкг на запуск. В одном конкретном варианте осуществления доза формотерола фумарата составляет примерно 6 или 12 мкг/запуск.

Для гликопиррония хлорида, предпочтительная дозировка составляет примерно 0,5-100 мкг на запуск, предпочтительно, примерно 1-40 мкг на запуск, а предпочтительнее, примерно 5-26 мкг на запуск, еще предпочтительнее, 25 мкг на запуск. В одном конкретном варианте осуществления, доза гликопиррония хлорида составляет примерно 25 мкг/запуск.

В отношении необязательного компонента беклометазона дипропионата предпочтительная дозировка составляет примерно от 10 до 2000 мкг на запуск, предпочтительно примерно от 20 до 1000 мкг на запуск, а предпочтительнее примерно 50-250 мкг на запуск. В одном конкретном варианте осуществления доза беклометазона дипропионата составляет примерно 50, 100, 200 мкг/запуск.

Известные дозирующие ингаляторы заполняют фармацевтической препаративной формой по изобретению. Указанные устройства включают контейнер, оборудованный мерным клапаном. Приведение в действие мерного клапана обеспечивает возможность высвобождения небольшой порции аэрозольного продукта.

Часть или весь контейнер может быть исполнен из металла, например, алюминия, алюминиевого сплава, нержавеющей стали или анодированного алюминия. Альтернативно, контейнер может представлять собой пластиковый контейнер или покрытый пластиком стеклянный флакон.

Металлические контейнеры могут иметь часть или все внутренние поверхности выстланные инертным органическим покрытием. Примерами предпочтительных покрытий являются эпоксифенольные смолы, перфторированные полимеры, такие как перфторалкоксиалканы, перфторалкоксиалкилены, перфторалкилены, такие как политетрафторэтилен (тефлон), фторированный этиленпропилен (FEP), полиэфирсульфон (PES) или смеси фторированного этиленпропилена и полиэфирсульфона (FEP-PES) или их комбинации. Другие подходящие покрытия могут представлять собой полиамид, полиимид, полиамидимид, полифениленсульфид или их комбинации.

В определенных вариантах осуществления могут использоваться контейнеры, имеющие внутренние поверхности, выстланные FEP-PES или тефлоном.

В других конкретных вариантах осуществления могут использоваться контейнеры, исполненные из нержавеющей стали.

Контейнер закрыт мерным клапаном для доставки суточной терапевтически эффективной дозы активного ингредиента. В целом, устройство мерного клапана включает наконечник, имеющий образованное в нем отверстие, молдинг корпуса, прикрепленный к наконечнику, который содержит мерную камеру, шток, состоящий из сердцевины и продолжения сердцевины, внутренний и наружный уплотнители вокруг мерной камеры, пружину вокруг сердцевины и прокладку для предотвращения утечки пропеллента через клапан.

Прокладочный уплотнитель и уплотнители вокруг мерного клапана могут содержать эластомерный материал, такой как EPDM (этиленпропилен димономер), хлорбутиловый каучук, бромбутиловый каучук, бутиловый каучук или неопрен. Особенно предпочтительны каучуки EPDM. Мерная камера, сердцевина и удлинение сердцевины исполнены с использованием подходящих материалов, таких как нержавеющая сталь, полиэфиры (например, полибутилентерфталат (PBT)) или ацетали. Пружина исполнена из нержавеющей стали, в конечном счете, включающей титан. Наконечник может быть исполнен из металла, например, алюминия, алюминиевого сплава, нержавеющей стали или анодированного алюминия. Подходящие клапаны доступны от таких производителей как Valois, Bespak plc и 3M-Neotechnic Ltd.

pMDI приводится в действие мерным клапаном, способным доставлять объем от 25 до 100 мкл, предпочтительно от 40 до 70 мкл и, необязательно, 50 мкл или примерно 63 мкл на запуск.

Каждый заполненный контейнер перед использованием устанавливается в подходящее каналообразующее устройство для образования дозирующего ингалятора для введения лекарственного средства в легкие пациента. Подходящие каналообразующие устройства включают, например, привод клапана и цилиндрический или конусовидный канал, через который лекарственное средство может быть доставлено из заполненного контейнера через мерный клапан в ротовую полость пациента, например мундштучный привод.

В типичном устройстве шток клапана посажен в блок сопла, который имеет отверстие, ведущее в расширительную камеру. Расширительная камера имеет выходное отверстие, которое продолжается в мундштук. В целом, подходят (выходные) отверстия привода, имеющие диаметр в диапазоне 0,15-0,45 мм и длину от 0,30 до 1,7 мм. Предпочтительно используется отверстие, имеющее диаметр от 0,2 до 0,44 мм, например, 0,22, 0,25, 0,30, 0,33 или 0,42 мм.

В определенных вариантах осуществления изобретения может быть полезным использование отверстий привода, имеющих диаметр в диапазоне от 0,10 до 0,22 мм, в частности от 0,12 до 0,18 мм, таких, как отверстия привода, описанные в WO 03/053501. Использование указанных мелких отверстий может также увеличить длительность генерирования облака и, следовательно, может содействовать координации генерирования облака с медленным вдыханием пациента.

В случае необходимости избегания поступления воды в препаративную форму может быть желательным обертывание изделия MDI в гибкую упаковку, способную противодействовать попаданию воды. Может быть также желательным включение внутрь упаковки материала, который способен адсорбировать любой пропеллент и сорастворитель, которые могут вытекать из контейнера (например, молекулярное сито).

Необязательно, устройство MDI, заполненное препаративной формой по изобретению, может использоваться вместе с подходящими вспомогательными устройствами, содействующими правильному использованию ингалятора. Указанные вспомогательные устройства имеются в продаже и, в зависимости от их формы и размера, известны как «распорки», «резервуары» или «расширительные камеры». Volumatic™ представляет собой, например, один из наиболее широко известных и используемых резервуаров, тогда как Aerochamber™ представляет собой одну из наиболее широко используемых и известных распорок. Подходящая расширительная камера описана, например, в WO 01/49350.

Препаративная форма по изобретению может также применяться с обычными аэрозольными активируемыми дыханием ингаляторами, такими как ингаляторы, известные под зарегистрированными названиями Easi-Breathe™ и Autohaler™.

Эффективность устройства MDI представляет собой функцию дозы, осажденной в соответствующем участке легких. Осаждение осуществляется аэродинамическим распределением размера частиц препаративной формы, которое может характеризоваться in vitro несколькими параметрами.

Аэродинамическое распределение размера частиц препаративной формы по изобретению может характеризоваться с использованием каскадного импактора в соответствии с процедурой, описанной в части 2.09.18 6-го издания Европейской Фармакопеи 2009 г. (6.5). Могут использоваться Аппарат E, работающий в диапазоне скорости потока от 30 литров/мин до 100 литров/мин, или Аппарат D - каскадный импактор Andersen Cascade Impactor (ACI), работающий при скорости потока 28,3 л/мин. Осаждение лекарственного средства на каждой пластине ACI определяется высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ).

Могут быть определены следующие параметры частиц, испускаемых аэрозольными MDI:

i) массовый медианный аэродинамический диаметр (MMAD) представляет собой диаметр, вокруг которого равномерно распределены массовые аэродинамические диаметры испускаемых частиц;

ii) доставляемая доза рассчитывается по кумулятивному осаждению в ACI, деленному на число запусков на эксперимент;

iii) вдыхаемая доза (доза мелких частиц = FPD) получается по осаждению со стадий 3 (S3) на фильтр (AF) ACI, соответствующему частицам с диаметром ≤4,7 мкм, деленному на число запусков на эксперимент;

iv) вдыхаемая фракция (фракция мелких частиц = FPF), которая представляет собой процентное соотношение между вдыхаемой дозой и доставленной дозой;

v) доза «сверхмелких» частиц получается по осаждению со стадий 6 (S6) на фильтр (AF) ACI, соответствующему частицам с диаметром ≤1,1 мкм, деленному на число запусков на эксперимент.

Растворы по изобретению способны обеспечить после приведения в действие устройства pMDI, в котором они содержатся, общую FPF выше чем 40%, предпочтительно выше чем 50%, предпочтительнее выше чем 60%.

Кроме того, препаративные формы по изобретению способны после приведения ингалятора в действие обеспечить доставку фракции, которая выше чем или равна 30% испускаемых частиц диаметром, равным или меньшим чем 1,1 мкм, как определено по стадиям содержимого S6-AF каскадного импактора Andersen Cascade Impactor, относительно общей дозы мелких частиц, собранных на стадиях S3-AF импактора. Предпочтительно фракция испускаемых частиц диаметром равным или меньшим чем 1,1 мкм, выше чем или равна 40%, предпочтительнее выше чем 50%, еще предпочтительнее выше чем 60%, наиболее предпочтительно выше чем 70%.

В соответствии с еще одним аспектом изобретение относится к способу заполнения аэрозольного ингалятора композицией по изобретению. Для получения крупномасштабных партий для промышленного производства заполненных контейнеров могут использоваться способы обычного валового производства и оборудования, известные в области производства фармацевтических аэрозолей.

Первый способ включает:

a) получение раствора гликопиррония хлорида и формотерола фумарата (и, необязательно, беклометазона дипропионата) в необязательном сорастворителе (например, этаноле), минеральной кислоте, пропелленте, включающем HFA, и, необязательно, низколетучий компонент, при температуре от -50 до -60°C, при которой раствор не испаряется;

b) заполнение ингалятора холодным полученным раствором; и

c) установку клапана на пустой контейнер и обжимку.

Альтернативный способ включает:

a) получение раствора гликопиррония хлорида и фомотерола фумарата (и, необязательно, беклометазона дипропионата) в сорастворителе (например, этаноле), минеральной кислоте, и, необязательно, низколетучем компоненте;

b) заполнение открытого контейнера основным раствором;

c) установку клапана на контейнер и обжимку; и

d) заполнение под давлением контейнера пропеллентом HFA через клапан.

Еще один альтернативный способ включает:

a) получение раствора, содержащего гликопиррония хлорид, фомотерол фумарат (и, необязательно, беклометазона дипропионат) и минеральную кислоту в необязательном сорастворителе (например, этаноле), необязательном низколетучем компоненте и пропелленте HFA, с использованием аэрозольного сосуда;

b) установку клапана на пустой контейнер и обжимку; и

c) заполнение под давлением контейнера раствором готовой препаративной формы через клапан.

В одном варианте осуществления изобретения кислород удаляется из пространства над продуктом в аэрозольном контейнере с использованием обычных методик для дополнительной стабилизации формотеролового компонента, в частности, при более высоких концентрациях кислоты. Это может быть достигнуто различными путями в зависимости от способа заполнения контейнера. Продувка может быть достигнута вакуумной обжимкой или, например, использованием пропеллента. В предпочтительном варианте осуществления второй способ заполнения, описанный выше, модифицируется для включения продувки кислорода в стадию (c) вакуумной обжимкой.

Упакованные препаративные формы по изобретению устойчивы в течение продолжительных периодов времени при хранении в обычных условиях температуры и влажности. В предпочтительном варианте осуществления упакованные препаративные формы устойчивы в течение, по меньшей мере, 6 месяцев при 25°C и RH (относительной влажности) 60%, предпочтительнее в течение, по меньшей мере, 1 года, наиболее предпочтительно в течение, по меньшей мере, 2 лет. Устойчивость оценивается измерением содержания остаточного активного ингредиента. «Устойчивая» препаративная форма, как определено в настоящей заявке, означает препаративную форму, сохраняющую, по меньшей мере, примерно 85%, предпочтительно, по меньшей мере, примерно 90%, а наиболее предпочтительно, по меньшей мере, примерно 95% остаточного содержания активного ингредиента в данную точку времени, по данным измерения спектров поглощения в УФ-видимом спектре в ходе ВЭЖХ-анализа.

Оптимизированные устойчивые препаративные формы соответствуют спецификациям, требуемым Руководством ICH (Международной конференции по согласованию технических требований для регистрации фармацевтических средств, используемых у людей) в соответствии с QIB (мероприятиями по улучшению качества) или CPMP/QWP/122/02 Rev.1, релевантными для тестирования устойчивости продукта в целях регистрации лекарственного препарата.

Комбинированный продукт в виде композиций по изобретению может применяться в профилактических или лечебных целях или для симптоматического облегчения по поводу широкого диапазона состояний, и в одном аспекте изобретение поэтому относится к применению любой из указанных фармацевтических композиций в качестве лекарственного средства. В частности, комбинированные продукты по изобретению могут применяться для предупреждения или лечения многих респираторных расстройств, таких как астма всех типов и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ).

В другом аспекте изобретение относится к способу предупреждения или лечения респираторных заболеваний, таких как ХОЗЛ, включающему введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции в соответствии с изобретением.

Изобретение также относится к применению фармацевтических композиций по изобретению для терапевтического или паллиативного лечения или предупреждения респираторных заболеваний и их симптомов.

Респираторные расстройства, по поводу которых могут быть благоприятны фармацевтические композиции по изобретению, представляют собой те, которые характеризуются обструкцией периферических дыхательных путей в результате воспаления и присутствия слизи, такие как хронический обструктивный бронхиолит, хронический бронхиолит, эмфизема, острое повреждение легких (ALI), муковисцидоз, ринит и респираторный дистресс-синдром взрослых или острый респираторный дистресс-синдром (ARDS).

ПРИМЕРЫ

1) Устойчивость препаративных форм аэрозолей растворов одиночных, двойных и тройных комбинаций

Исследование выполняли для изучения устойчивости тройной комбинации формотерола фумарата (FF), гликопиррония хлорида (GLY) и беклометазона дипропионата (BDP) в препаративной форме в виде аэрозоля раствора, в упаковке в виде контейнера в различных условиях хранения.

В дополнение к тройной комбинации двойные комбинации (FF+BDP; FF+GLY) и одного агента (GLY) были включены в исследование для оценки ТОО, могут ли какие-либо возможные взаимодействия между активными ингредиентами воздействовать на устойчивость лекарственного средства. GLY в качестве одного средства был включен в состав с 1M HCl или без нее для оценки стабилизирующего эффекта кислоты.

Получаемые партиями композиции сведены в таблице 1.

Таблица 1
Теоретическая единица препаративной формы (мкг/запуск для клапана 63 мкл)
Описание партии BDP FF GLY Безводный этанол 1M HC1 HFA 134a Всего
FF+GLY 6 25 8856 14 64899 73800
FF+GLY+BDP 100 6 25 8856 14 64799 73800
GLY - - 25 8856 - 64919 73800
GLY+кислота - - 25 8856 14 64905 73800
FF+BDP 100 6 - 8856 14 64824 73800

Партии образца хранили в перевернутой ориентации контейнера в следующих условиях и анализировали два контейнера на содержание в каждую контрольную точку (через 1, 2 и 3 месяца хранения):

+5°C,

+25°C/относительная влажность 60% (ускоренные условия хранения),

+30°C/относительная влажность 65%,

+40°C/относительная влажность 75%.

Остаточное содержание активного ингредиента измеряли с использованием стандартных хроматографических протоколов.

Результаты

Что касается тройной комбинации, то существенное воздействие времени и температуры на содержание BDP и GLY в контейнерах не наблюдается. Напротив, наблюдается большая зависимость содержания FF в контейнере от условий хранения: % остатка в отношении нулевого времени уменьшается с течением времени и в зависимости от температуры.

Когда препаративную форму тройной комбинации хранили в течение 3 месяцев при +25°C/относительной влажности 60%, то определяли соответствующее остаточное процентное количество активных ингредиентов в сравнении с соответствующим количеством во время 0, и результаты представлены ниже в таблице 2:

Таблица 2
Активный ингредиент Остаточное количество в % ± стандартное отклонение Число контейнеров (N)
FF 96,6±0,7 4
Gly 96,4±1,3 4
BDP 94,5±0,3 4

В отношении двойной комбинации FF+GLY компонент GLY остается устойчивым во всех тестированных условиях. Как и в тройной комбинации, содержание в контейнерах формотерола фумарата сильно зависит от времени и температуры.

Напротив, содержание формотерола в двойной комбинации FF+BDP быстро не снижается с течением времени в любых из различных условий хранения. Данные противоположные наблюдения привели к заключению, что присутствие GLY в комбинации с FF оказывает эффект дестабилизации формотерола фумарата.

Когда препаративная форма двойной комбинации хранилась в течение 3 месяцев при +25°C/относительной влажности 60%, то определяли соответствующее остаточное количество в процентах активных ингредиентов относительно их соответствующего количества во время 0, и оно представлено ниже в таблице 3.

Таблица 3
Комбинация Активный ингредиент Остаточное количество в % ± стандартное отклонение Число контейнеров (N)
FF+Gly FF 96,7±0,2 4
FF+Gly Gly 96,0±0,1 4
FF+BDP FF 97,0±0,7 4
FF+BDP BDP 98,9±0,6 4

Обнаружено, что однокомпонентная препаративная форма, содержащая GLY, поддерживала постоянное содержание в присутствии 1M HCl, но оно очень зависело от времени и температуры хранения, если кислота не включалась. Ниже в таблице 4 показаны данные, когда однокомпонентная препаративная форма хранилась в течение 3 месяцев при +25°C/относительной влажности 60% с таким же количеством кислоты или без него.

Таблица 4
Активный ингредиент Остаточное количество в % ± стандартное отклонение Число контейнеров (N)
Gly (без кислоты) 90,4±1,2 4
Gly (с кислотой) 94,4±0,2 4

2) Анализ примесей/продуктов разложения

Все препаративные формы, сохранявшиеся при +25°C/RH 60%, тестировали стандартным способом измерения спектров поглощения в УФ-видимом спектре в ходе ВЭЖХ-анализа для выявления нехиральных примесей и продуктов распада активных компонентов. MS (масс-спектральный) детектор использовали для подтверждения молекулярной массы выявленных примесей/продуктов распада, обнаруженных в контейнерах FF+BDP и FF+GLY + BDP.

Результаты

Измерение спектров поглощения в УФ-видимом спектре в ходе ВЭЖХ-анализа показал, что в тех препаративных формах, которые включали и формотерол, и GLY, имели высокие уровни продуктов распада, связанных с формотеролом фумаратом. Наблюдалось также, что количество каждого продукта распада увеличивается с повышением температуры.

Когда препаративная форма трехкомпонентной комбинации хранилась в течение 3 месяцев при +25°C/относительной влажности 60%, определяли общее процентное количество примесей и/или продуктов распада, выраженное относительно исходного количества соответствующего активного ингредиента, и результаты представлены ниже в таблице 5.

Таблица 5
Активный ингредиент Общее количество в % относительно активного ингредиента Число контейнеров (N)
FF 1,1 2
Gly 0,75 2
BDP 0,21 2

Когда препаративная форма двукомпонентной комбинации хранилась в течение 3 месяцев при +25°C/относительной влажности 60%, определяли общее процентное количество примесей и/или продуктов распада, выраженное относительно исходного количества соответствующего активного ингредиента, и результаты представлены ниже в таблице 6.

Таблица 6
Комбинация Активный ингредиент Общее количество в % относительно активного ингредиента Число контейнеров (N)
FF+Gly FF 1,3 2
FF+Gly Gly 0,48 2
FF+BDP FF 0,80 2
FF+BDP BDP 0,20 2

Было обнаружено, что однокомпонентная препаративная форма, содержащая GLY, сохраняет постоянное содержание в присутствии 1M HC1, но проявляет высокую зависимость от времени и температуры хранения, если кислота не добавляется. Ниже в таблице 7 представлены данные общего количества в процентах примесей и/или продуктов распада, выраженные относительно исходного количества активного ингредиента, когда однокомпонентная препаративная форма хранилась в течение 3 месяцев при 40°C/75% относительной влажности с одинаковым количеством кислоты или без нее.

Таблица 7
Активный ингредиент Общее количество в % относительно активного ингредиента Число контейнеров (N)
Gly (без кислоты) 14,2 2
Gly (с кислотой) 1,0 2

3) Титрование содержания кислоты

Поскольку результаты теста устойчивости и примесей указывают на важность содержания кислоты в препаративных формах для стабилизации формотерола фумарата в присутствии гликопиррония хлорида, получали ряд препаративных форм с тройной комбинацией компонентов при добавлении 1M HCl в количестве, варьирующемся от 0,191 мкг/мкл до 0,254 мкг/мкл. В каждой тестируемой паре образцов, в одном контейнере кислород удаляли вакуумной обжимкой для исследования воздействия кислорода на процесс распада.

Через 3 месяца хранения при 25°C/60% RH образцы анализировали для определения остаточного содержания активных ингредиентов и основных примесей/продуктов распада. Компоненты GLY и BDP устойчивы в течение 3-месячного периода и подвергаются небольшому распаду.

При сравнении с образцами, из которых был удален кислород, последовательное снижение распада FF по мере возрастания содержания кислоты от 0,191 мкг/мкл до 0,222 и 0,234 мкг/мкл % продуктов распада при указанных величинах содержания кислоты ниже уровней идентификации/количественного определения для регистрации лекарственных препаратов.

Подводя итог, на основании представленных результатов можно сделать вывод, что продукт в виде двойной или тройной комбинации, включающий гликопиррония хлорид и формотерол фумарат (и, необязательно, беклометазона дипропионат) может быть оптимально стабилизирован в клинических и коммерческих целях включением 1M HCl в количестве от 0,191 до 0,254 мкг/мкл, предпочтительно от 0,22 до 0,23 мкг/мкл в препаративной форме в виде раствора, из которого кислород был удален продувкой.

1. Аэрозольная фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), включающая:
(a) гликопиррония хлорид в дозировке 0,5-100 мкг на запуск; и
(b) формотерол или его соль в дозировке 1-25 мкг на запуск;
растворенные в пропелленте гидроксифторалкане (HFA) и сорастворителе, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит 1М HCl в количестве от 0,1-0,3 мкг/мкл композиции.

2. Аэрозольная фармацевтическая композиция по п. 1, где количество 1М HCl составляет от 0,15 до 0,28 мкг/мкл.

3. Аэрозольная фармацевтическая композиция по п. 1, где сорастворитель представляет собой этанол.

4. Аэрозольная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, которая дополнительно включает один или более фармацевтически активных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из бета-2 агонистов, кортикостероидов, антимускариновых средств и ингибиторов фосфодиэстеразы (IV).

5. Аэрозольная фармацевтическая композиция по п. 4, включающая беклометазона дипропионат.

6. Аэрозольная фармацевтическая композиция по п. 5, где (а) гликопиррония хлорид находится в дозировке от 5 до 26 мкг на запуск и b) формотерол или его соль в дозировке 5-15 мкг на запуск.

7. Аэрозольная фармацевтическая композиция по п. 6, где а) гликопиррония хлорид находится в дозировке 25 мкг на запуск и (b) формотерол или его соль находится в дозировке 6 или 12 мкг на запуск.

8. Аэрозольная фармацевтическая композиция по п. 6 или 7, где беклометазона дипропионат находится в дозировке 50-250 мкг на запуск.

9. Аэрозольная фармацевтическая композиция по п. 1, из которой кислород был по существу удален продувкой.

10. Аэрозольная фармацевтическая композиция по п. 4, из которой кислород был по существу удален продувкой.

11. Аэрозольная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-10, содержащаяся в контейнере.

12. Аэрозольная композиция по п. 11, где по существу удален кислород из пространства над содержащейся в контейнере фармацевтической композицией.

13. Способ заполнения контейнера по п. 11 или . 12, включающий стадии:
a) получения раствора гликопиррония хлорида, формотерола фумарата в сорастворителе, в который добавлена 1М HCl в количестве 0,1-0,3 мкг/мкл конечного раствора;
b) заполнения аэрозольного контейнера указанным раствором;
c) установки клапана на контейнер и обжимки; и
d) заполнения под давлением контейнера пропеллентом гидроксифторалканом (HFA) через клапан.

14. Способ по п. 13, где раствор на стадии a) дополнительно содержит беклометазона дипропионат.

15. Способ по п. 13, где обжимка на стадии с) является вакуумной.

16. Набор, содержащий аэрозольную фармацевтическую композицию по пп. 1-10, для предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и дополнительно содержащий один или более фармацевтически активных ингредиентов для раздельного, последовательного или одновременного введения, где указанные фармацевтически активные ингредиенты выбраны из группы, состоящей из бета-2 агонистов, кортикостероидов, антимускариновых средств и ингибиторов фосфодиэстеразы (IV).

17. Применение аэрозольной фармацевтической композиции по любому из пп. 1-10 для предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым кристаллическим формам 4,4′-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты, 4,4′-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты и 4,4′-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

Кристаллы // 2556206
Изобретение описывает кристаллы 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(метилсульфонил)ацетамида ("соединение А"), в виде формы-I кристалла соединения А, которая демонстрирует пики дифракции при 9,4 градуса, 9,8 градуса, 17,2 градуса и 19,4 градуса в ее спектре порошковой рентгеновской дифракции, в виде формы-II кристалла соединения А, которая демонстрирует пики дифракции при 9,0 градусах, 12,9 градуса, 20,7 градуса и 22,6 градуса в ее спектре порошковой рентгеновской дифракции, и в виде формы-III кристалла соединения А, которая демонстрирует пики дифракции при 9,3 градуса, 9,7 градуса, 16,8 градуса, 20,6 градуса и 23,5 градуса в ее спектре порошковой рентгеновской дифракции.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора ΙΚΚβ и TNFα. Соединение может найти применение при лечении воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, хроническая обструктивная болезнь легких, астма, рассеянный склероз и воспалительные заболевания кишечника, или раковых заболеваний, таких как множественная миелома, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы и рак яичников, посредством ингибирования ΙΚΚβ.

Настоящее изобретение относится к новому и неожиданному применению сульфатированной гиалуроновой кислоты в качестве регулятора цитокиновой активности для предупреждения и/или лечения астмы и дегенеративного суставного остеоартроза, связанных с активацией IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8 и IL-12, указанная сульфатированная гиалуроновая кислота приготовлена начиная с гиалуроновой кислоты, имеющей молекулярный вес от 10000 до 50000 Да, от 150000 до 250000 Да и от 500000 до 750000 Да, где сульфатированная гиалуроновая кислота имеет степень сульфатирования, равную 1 или 3.

Изобретение относится к новой кристаллической форме N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-{[(1R,2S)-2,3-дигидрокси-1-метилпропил]окси}-4-пиримидинил]-1-азетидин-сульфонамида, имеющей рентгеновскую порошковую дифрактограмму, измеренную с использованием длины волны рентгеновских лучей 1,5418 Å и содержащую по меньшей мере один кристаллический пик со значением 2-тета (в градусах) 21,0, 28,8 и/или 29,1; либо содержащую по меньшей мере 2 кристаллических пика со значением 2-тета (в градусах) 21,0, 28,8 и/или 29,1; либо содержащую по меньшей мере 3 кристаллических пика со значением 2-тета (в градусах) 21,0, 28,8 и/или 29,1.

Настоящее изобретение относится к цитрату соединения, имеющему приведенную ниже формулу (II), и фармацевтической композиции, содержащей заявленный цитрат. Экспериментальные результаты настоящего изобретения доказывают, что заявленный цитрат может подавлять активность фосфодиэстеразы 5 типа и может быть использован для лечения эректильной дисфункции, для ингибирования агрегации тромбоцитов и лечения тромбозов, для снижения легочной гипертензии и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, лечения астмы и диабетического гастропареза.

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и может быть использовано для профилактики формирования частично контролируемой бронхиальной астмы, обусловленной воздействием марганца и ванадия, у детей старше 5 лет, проживающих на индустриально развитых территориях.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой применение сульфатированной гиалуроновой кислоты для приготовления лекарственного средства для местного применения для лечения воспалительных/вызывающих раздражение заболеваний кожи, выбранных из дерматита, атопического дерматита, фотодерматита, сыпи, витилиго, экземы, псориаза, всех раздражений кожи, связанных с активацией противовоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-2, IL-7, IL-8, IL-9 и TNF, где гиалуроновая кислота имеет молекулярную массу в диапазонах от 10 000 Да до 50 000 Да, от 150 000 Да до 250 000 Да и от 500 000 Да до 750 000 Да и степень сульфатации, равную 1.

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для профилактики или лечения респираторных заболеваний, расстройств или состояний. Для осуществления способа профилактики или лечения респираторных заболеваний, расстройств или состояний осуществляют введение пациенту терапевтически эффективного количества тетомиласта и как минимум одного агониста бета2-адренергических рецепторов.
Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для лечения бронхиальной астмы. Для этого с целью длительного снятия бронхоспазма при бронхиальной астме проводят блокаду верхнего гортанного нерва 0,5% раствором новокаина, смешанного с этиловым ректифицированным 96° спиртом.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой доставляющий вещество носитель для доставки вещества к клетке костного мозга, продуцирующей внеклеточный матрикс, содержащий ретиноид в качестве направляющего агента, где веществом является лекарственное средство, которое подавляет начало, прогрессирование и/или рецидив миелофиброза.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно представляет собой композицию и способ увеличения биодоступности терапевтических агентов у субъекта, а также композиции и способы для обеспечения купирования боли при мигрени.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой липосомальное противовирусное средство на основе интерферона альфа-2b человека в капсулированной форме для вагинального применения, характеризующееся тем, что каждая капсула выполнена в виде полой оболочки, в которой размещены порошкообразный наполнитель и распределенные в наполнителе липосомы и водорастворимый полимерный гелеобразователь альгинат натрия, причем наполнитель состоит из лактозы, натрия хлорида, натрия фосфата двузамещенного 12-водного и натрия фосфата однозамещенного 2-водного, а каждая из липосом выполнена из полой оболочки, содержащей лецитин, холестерин и альфа-токоферол, и расположенного внутри оболочки ядра, включающего рекомбинантный интерферон альфа-2 человека, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в мг.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой состав специально адаптированный для перевода инсулина в аэрозольное состояние, содержащий от 100 IU/мл до 1200 IU/мл инсулина в водеи от 2 до 4 Zn2+ ионов на гексамер инсулина, где состав является бесконсервантным и где состав способен переходить в аэрозольное состояние в качестве спрей-аэрозоля при использовании вибрирующей пластины с отверстием, без существенного вспенивания состава, когда состав удерживается на задней поверхности пластины с отверстием за счет гравитации и спрей выбрасывается с передней поверхности пластины с отверстием исключительно за счет вибрации пластины с отверстием.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ уменьшения продуцирующих внеклеточный матрикс клеток в легких или подавления увеличения продуцирующих внеклеточный матрикс клеток в легких, содержащий введение субъекту композиции, содержащей (i) носитель, содержащий ретиноид в качестве направляющего агента, и (ii) лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из миРНК, рибозима, антисмысловой нуклеиновой кислоты и ДНК/РНК химерного полинуклеотида, который нацелен на HSP47, и векторов, экспрессирующих указанные миРНК, рибозим, антисмысловую нуклеиновую кислоту и/или ДНК/РНК химерный полинуклеотид.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано как лечебное средство для оказания первой медицинской помощи при ожогах и лечения ожогов различной этиологии, площади и глубины в форме спрея, геля, аэрозоля.

Изобретение относится к новой кристаллической модификации (R)-ДОФХ, которая может использоваться в фармацевтической промышленности. Предложена новая кристаллическая форма ДОФХ и способ ее получения, а также ее применение в качестве компонента при получении лекарственных средств.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения рака мочевого пузыря. Указанная композиция содержит эффективное количество валрубицина и диметилсульфоксида, а также полиэтоксилированное касторовое масло или одно или более веществ, выбранных из триметилхитозана, моно-N-карбоксиметилхитозана, N-диэтилметилхитозана, натрий каприновокислого, цитохалазина В, IL-1, поликарбофила, карбопола 934Р, N-сульфат-N,O-карбоксиметилхитозана, токсина Zonula occludens, 1-пальмитоил-2-глутароил-sn-глицеро-3-фосфохолина, и представлена в дозированной форме для внутрипузырного введения путем инстилляции.
Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической композиции в виде пенного аэрозоля, обладающей противовоспалительным, регенерационным и антимикробным действием, и к способу ее получения.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения рака у пациента. Способ включает введение, по меньшей мере, одного инкапсулированного химиотерапевтического агента и, по меньшей мере, одного амфифильного блок-сополимера данному пациенту.

Изобретение относится к ветеринарии и заключается в способе активации клеточного иммунитета гомеопатическими препаратами in vitro. К лейкоцитарной взвеси в объеме 0,5 мл добавляют 0,5 мл гомеопатического препарата, разведенного в физиологическом растворе, затем полученный раствор помещают в термостат на 1 час при Т=37±0,5°С, после этого в раствор вносят взвесь микроорганизмов референтного штамма Staphylococcus albus №182 по 0,5 мл, содержащую 109 КОЕ в 1 мл физиологического раствора, последний раствор помещают в термостат на 30 минут при Т=37±0,5°С и после инкубации мазки крови фиксируют в спирт-формалине в течение 10 минут и окрашивают по Романовскому - Гимза в течение 30 минут.
Наверх