Триазолопиридиновые соединения-ингибиторы jak и способы
Изобретение относится к соединениям формулы I или его фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами ингибитора JAK2 киназы. В формуле I
R1 представляет собой Н, C(O)ORa, где Ra означает Н или C1-C6 алкил, фенил, необязательно замещенный 1-2 группами, выбранными из C1-C6 алкила, который в свою очередь может быть замещен гидрокси, C1-C6 алкокси, группой NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой Н, C1-C6 алкил, необязательно замещенный C1-C6 алкокси или морфолино, или вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, замещенный C1-C6 алкилом, или морфолино, или группой S(O)1-2Ra, где Ra означает C1-C6 алкил; ORa, где Ra означает Н, CF3, C1-C6 алкил, необязательно замещенный C1-C6 алкокси, NRcRd, где Rc и Rd независимо представляют собой Н или C1-C3 алкил, гетероциклилом, выбранным из морфолинила и пирролидинила; галогена; CN; CF3; группы S(O)2Ra, где Ra означает C1-C6 алкил, группы S(O)2NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой Н, C1-C6 алкил, группы NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой Н или C1-C6 алкил, или вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил; гетероциклила, выбранного из тетрагидропиранила, пиперазинила, необязательно замещенного C1-C6 алкилом или С1-C6алкоксиC1-C6алкилом, морфолинила и пиперидинила; группы C(O)NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, необязательно замещенный гидрокси, или пиперидинил, необязательно замещенный C1-C6 алкилом, или вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, замещенный ацетилом, морфолино или пиперидинил, замещенный гидрокси; другие значения R1, а также значения остальных радикалов представлены в формуле изобретения. Изобретение также относится к конкретным соединениям, структурные формулы которых представлены в формуле изобретения. Технический результат: получены новые соединения, которые обладают свойствами ингибитора JAK2 киназы. 2 н. и 17 з.п., 2 табл., 438 пр.
Область изобретения
Триазолопиридиновые соединения формулы I, которые являются ингибиторами Janus киназ, например, JAK2 киназы, а также композиции, содержащие эти соединения, и способы применения, включая, но не ограничиваясь этим, in vitro, in situ и in vivo диагностику или лечение клеток млекопитающих.
Предпосылки изобретения
Миелопролиферативные расстройства (MPD) зарождаются в гематопоэтических стволовых клетках, и их изначальным проявлением является повышенное количество преимущественно нормальных клеток миелоидного происхождения. Можно сделать первичное разграничение между Philadelphia-хромосома-положительными (Ph+) и Philadelphia-хромосома-отрицательными (Ph-). Ph+ MPD приводит к хроническому миелогенному лейкозу и стимулируется bcr-abl гибридным белком, который стимулирует пролиферацию гематопоэтических клеток. Ph-MPD можно далее подразделить на три разные расстройства по соответствующим различиям, такие как истинная полицитемия (PV), идиопатическая тромбоцитемия (ET) и идиопатический миелофиброз (IMF). Dameshek, W., Blood 6(4):372-375 (1951). Пациенты с PV страдают от повышенного количества эритроцитов, тогда как пациенты с ET имеют повышенные уровни циркуляции тромбоцитов. Если их не лечить, оба этих заболевания могут привести к угрожающим жизни тромботическим явлениям. У пациентов с IMF имеет место фиброз костного мозга с последующим смещением гематопоэза в селезенку и печень. Это сначала приводит к спленомегалии, за которой следует анемия на поздних стадиях этого заболевания по мере того, как гематопоэз становится непродуктивным. Эти пациенты имеют плохой прогноз, хотя в определенных условиях возможно такое лечение, как аллогенный трансплантат костного мозга. Не существует какого-либо известного лечения Ph-MPD заболеваний.
Активирующая мутация тирозиновой киназы JAK2 связана с PV, ET, IMF и другими заболеваниями. Практически все пациенты с PV и около 50% пациентов с ET и IMF имеют такую мутацию. Morgan, K.J. и Gilliland, D. G., Ann. Rev. Med. 59:213-222 (2008). Эта мутация представляет собой замену валина фенилаланином в положении 617 в зрелом человеческом JAK2 белке (V617F). Дополнительные мутации в JAK2, в основном обнаруженные в экзоне 12 и называемые экзон 12 мутациями, также обладают активирующим эффектом и могут привести к MPD. Кроме того, T875N мутацию связывали с мегакариобластным лейкозом. Наконец, JAK2 гибридные белки были идентифицированы при острых лейкозах.
Функцией V617F мутации является активирование JAK2, что приводит к MPD. В немутированной форме, JAK2 является связанной с цитокиновыми рецепторами (т.е. EPO-R, TPO-R и другими) и становится активированной, только если сам рецептор активируется в результате стимуляции родственным цитокиновым лигандом. Гематопоэз в целом затем регулируется через присутствие лигандов. Например, цитокин эритропоэтин (EPO) стимулирует гематопоэтические клетки-предшественники, давая начало эритроцитам. Мутация, которая разобщает связь между JAK2 активацией и EPO, поэтому приводит к повышенным уровням эритроцитов. Аналогично этому, тромбопоэтин (TPO) регулирует рост тромбоцитов путем связывания с TPO-R, который, в свою очередь, также осуществляет передачу сигнала через JAK2. Таким образом, повышенные уровни тромбоцитов также могут быть результатом аберрантной активации JAK2.
Существует необходимость в соединениях, которые ингибируют JAK2, что могло бы быть благоприятным для пациентов с JAK2-стимулируемыми миелопролиферативными расстройствами, а также другими заболеваниями, которые являются восприимчивыми к ингибированию JAK2. Такие заболевания включают заболевания, при которых JAK2 активируется в результате мутации или амплификации, а также заболевания, при которых JAK2 активация является частью онкогенного каскада. Различные клеточные линии опухолей и образцы опухолей имеют высокие уровни фосфо-STAT3, который представляет собой ген-мишень JAK2.
JAK1 была изначально идентифицирована в скрининговом анализе для определения новых киназ (Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607). Генетические и биохимические исследования показали, что JAK1 является функционально и физически связанной с интерфероном типа I (например, IFNальфа), интерфероном типа II (например, IFNгамма), IL-2 и IL-6 комплексами цитокиновых рецепторов (Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). Мыши с JAK1-“нокаутом” умирают перинатально из-за дефектов в передаче сигнала LIF рецептором (Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). Исследование тканей, полученных от мышей с JAK1-“нокаутом”, показало, что эта киназа играет критическую роль в IFN, IL-10, IL-2/IL-4 и IL-6 путях. Гуманизированное моноклональное антитело, мишенью которого является IL-6 путь (Tocilizumab), было недавно одобрено Европейской Комиссией для лечения ревматоидного артрита от умеренной до тяжелой формы (Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274).
JAK3 связывается исключительно гамма общей для цитокиновых рецепторов цепью, которая присутствует в IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21 комплексах цитокиновых рецепторов. JAK3 является критической для развития и пролиферации лимфоидных клеток, и мутации в JAK3 приводят к тяжелому комбинированному иммунодефициту (SCID) (O' Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl): S121-S131). На основании ее роли в регуляции лимфоцитов, JAK3 и JAK3-опосредуемые пути стали мишенью для иммуносупрессивных показаний (например, отторжение трансплантата и ревматоидный артрит) (Baslund et al., 2005, Arthritis & Rheumatism 52:2686-2692; Changelian et al., 2003, Science 302: 875-878).
TYK2 связывается с интерфероном типа I (например, IFNальфа), IL-6, IL-10, IL-12 и IL-23 комплексами цитокиновых рецепторов (Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; Watford, W.T. & O' Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697). Согласно с этим, первичные клетки, выделенные у человека с дефицитом TYK2, являются дефектными по передаче сигнала интерферона типа I, IL-6, IL-10, IL-12 и IL-23. Полностью человеческое моноклональное антитело, мишенью которого является p40 субъединица, общая для IL-12 и IL-23 цитокинов (Ustekinumab), было недавно одобрено Европейской Комиссией для лечения бляшковидного псориаза от умеренной до тяжелой формы (Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92; Reich et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356). Кроме того, антитело, направленно действующее на IL-12 и IL-23 пути, прошло клинические испытания для лечения болезни Крона (Mannon et al., 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79).
Краткое описание изобретения
Один вариант воплощения включает соединение формулы I:
его энантиомеры, диастериомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значение, определенное ниже.
Еще один вариант воплощения включает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
Еще один вариант воплощения включает способ лечения или уменьшения тяжести заболевания или состояния, отвечающего на ингибирование активности одной или более киназ Janus, выбранных из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, у пациента. Указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Еще один вариант воплощения включает способ лечения или уменьшения тяжести заболевания или состояния, отвечающего на ингибирование активности киназы JAK2, у пациента. Указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Еще один вариант воплощения включает набор для лечения заболевания или расстройства, отвечающего на ингибирование активности киназы JAK. Набор включает первую фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I, и инструкции по применению.
Подробное описание изобретения
Далее подробно описаны некоторые варианты воплощения изобретения, примеры которых проиллюстрированы при помощи сопровождающих их структур и формул. Хотя изобретение далее описано в связи с перечисленными вариантами воплощения, должно быть понятно, что не предусматривается ограничение изобретения этими вариантами воплощения. Наоборот, предполагается, что изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено в формуле изобретения. Специалистам в данной области должны быть известны многие способы и вещества, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящей заявке, которые можно было бы использовать при осуществлении на практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными способами и веществами. В случае, когда один или несколько из включенных в заявку литературных источников, патентов и подобных материалов отличается от настоящей заявки или противоречит ей, включая, но не ограничиваясь этим, определение терминов, использование терминов, описанные технологические процедуры или т.п., преимущество отдается настоящей заявке.
Термин “алкил” относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, где алкильный радикал, необязательно, может быть замещен независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. В одном примере, алкильный радикал включает от одного до восемнадцати атомов углерода (C1-C18). В других примерах, алкильный радикал представляет собой C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4, или C1-C3. Примеры алкильных групп включают C1-C8 углеводородные группы, такие как метил (Me, -CH3), этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH2CH2CH3), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -CH(CH3)2), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -C(CH3)3), 1-пентил (н-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-гептил и 1-октил.
Термин “алкенил” относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, по меньшей мере, с одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной двойной связью, при этом алкенильный радикал, необязательно, может быть замещен независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке, и включает радикалы, имеющие “цис” и “транс” ориентации или, альтернативно, “E” и “Z” ориентации. В одном примере, алкенильный радикал включает от двух до восемнадцати атомов углерода (C2-C18). В других примерах, алкенильный радикал представляет собой C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 или C2-C3. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этенил или винил (-CH=CH2), проп-1-енил (-CH=CHCH3), проп-2-енил (-CH2CH=CH2), 2-метилпроп-1-енил, бут-1-енил, бут-2-енил, бут-3-енил, бута-1,3-диенил, 2-метилбута-1,3-иен, гекс-1-енил, гекс-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, гекса-1,3-диенил.
Термин “алкинил” относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, по меньшей мере, с одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной тройной связью, где алкинильный радикал, необязательно, может быть замещен независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. В одном примере, алкинильный радикал включает от двух до восемнадцати атомов углерода (C2-C18). В других примерах, алкинильный радикал представляет собой C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 или C2-C3. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этинил (-C≡CH), проп-1-инил (-C≡CCH3), проп-2-инил (пропаргил, -CH2C≡CH), бут-1-инил, бут-2-инил и бут-3-инил.
“Циклоалкил” относится к неароматической, насыщенной или частично ненасыщенной углеводородной кольцевой группе, при этом циклоалкильная группа, необязательно, может быть замещена независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. В одном примере, циклоалкильная группа включает от 3 до 12 атомов углерода (C3-C12). В других примерах, циклоалкил представляет собой C3-C10 или C5-C10. В других примерах, циклоалкильная группа, в виде моноцикла, представляет собой C3-C6 или C5-C6. В другом примере, циклоалкильная группа, в виде бицикла, представляет собой C7-C12. Примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и циклододецил. Примеры структуры бициклических циклоалкилов, содержащих от 7 до 12 кольцевых атомов включают, но не ограничиваются этим, [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] кольцевые системы. Примеры связанных мостиковой связью бициклических циклоалкилов включают, но не ограничиваются этим, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан.
“Арил” относится к циклической ароматической углеводородной группе, необязательно замещенной независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. В одном примере, арильная группа включает 6-20 атомов углерода (C6-C20). В другом примере, арильная группа представляет собой C6-C9. В другом примере, арильная группа представляет собой C6 арильную группу. Арильные группы могут быть представлены в приведенных в качестве примера структурах как “Ar”. Арил включает бициклическую группу, включающую ароматическое кольцо с конденсированным неароматическим или частично насыщенным кольцом. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются этим, фенил, нафталинил, антраценил, инденил, инданил, 1,2-дигидронафталенил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и подобные.
“Галоген” относится к F, Cl, Br или I.
“Гетероциклил” относится к насыщенной или частично ненасыщенной (т.е., содержащей одну или несколько двойных и/или тройных связей в кольце) циклической группе, в которой, по меньшей мере, один кольцевой атом представляет собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода, фосфора и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. Гетероциклильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, описанными ниже. В одном варианте воплощения, гетероциклил включает моноциклы или бициклы, содержащие от 1 до 9 углеродных кольцевых членов (C1-C9). В других примерах, гетероциклил включает моноциклы или бициклы, содержащие C1-C5, C3-C5 или C4-C5. Примеры бициклических систем включают, но не ограничиваются этим, [3,5], [4,5], [5,5], [3,6], [4,6], [5,6], или [6,6] системы. Еще в одном варианте воплощения, гетероциклил включает связанные мостиковой связью кольцевые системы, содержащие [2.2.1], [2.2.2], [3.2.2] и [4.1.0] структуры и содержащие от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O, S и P. Еще в одном варианте воплощения, гетероциклил включает спирогруппы, содержащие от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O, S и P. Гетероциклильная группа может представлять собой связанную по углероду группу или связанную по гетероатому группу. “Гетероциклил” включает гетероциклильную группу, конденсированную с циклоалкильной группой.
Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются этим, оксиранил, азиридинил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,2-дитиетанил, 1,3-дитиетанил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, триазепинил, дигидротиенил, дигидропиранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, пиразолидинил, дитианил, дитиоланил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил. Примерами гетероциклильной группы, где кольцевой атом замещен оксогруппой (=О), являются пиримидинонил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Гетероциклильные группы в настоящей заявке необязательно замещены независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. Гетероциклы описаны в Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), в частности, том 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566.
Термин “гетероарил” относится к ароматическому карбоциклическому радикалу, в котором, по меньшей мере, один кольцевой атом представляет собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. Гетероарильные группы, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. В одном примере, гетероарильная группа содержит от 1 до 9 углеродных кольцевых атомов (C1-C9). В других примерах, гетероарильная группа представляет собой C1-C5, C3-C5 или C5-C10. В одном варианте воплощения, примеры гетероарильных групп включают моноциклические ароматические 5-, 6- и 7-членные кольца, содержащие один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Еще в одном варианте воплощения, примеры гетероарильных групп включают конденсированные кольцевые системы, включающие от 8 до 20 атомов, где, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо содержит один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. “Гетероарил” включает гетероарильные группы, конденсированные с арильной, циклоалкильной или гетероциклильной группой. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, пиридинил, имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.
В некоторых вариантах воплощения, гетероциклильная или гетероарильная группа является C-присоединенной. В качестве примера, а не для ограничения, связанные по углероду гетероциклилы включают размещение связывания в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. (2-пиридил, 3- пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил).
В некоторых вариантах воплощения, гетероциклильная или гетероарильная группа является N-присоединенной. В качестве примера, а не для ограничения, связанная по азоту гетероциклильная или гетероарильная группа включает размещение связывания в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина.
В одном варианте воплощения, для Формулы I, алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из одного или нескольких ORa, NRcRd, оксо и галогена, и арил, гетероциклил, гетероарил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, оксо, галогена, CF3, NRcRd, C1-C4 алкила и C(O)(C1-C4 алкила), где Ra, Rc и Rd определены ниже для Формулы I. Еще в одном варианте воплощения, для Формулы I, алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из одного или нескольких ORa, NRcRd, оксо и галогена, и арил, гетероциклил, гетероарил и циклоалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из ORa, оксо, галогена, CF3, NRcRd, C1-C4 алкила и C(O)(C1-C4 алкил), где Ra, Rc и Rd определены ниже для Формулы I.
В одном варианте воплощения, для Формулы I, алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо и галогена, и арил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, галогена, CF3, NRcRd и C1-C4 алкила, где Ra, Rc и Rd определены ниже для Формулы I. Еще в одном варианте воплощения, для Формулы I, алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из оксо и галогена, и арил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из ORa, галогена, CF3, NRcRd и C1-C4 алкила, где Ra, Rc и Rd определены ниже для Формулы I.
В одном варианте воплощения, для Формулы I, алкил, арил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из C1-C4 алкила, (C0-C3 алкил)ORc, оксо, галогена, NRcRd и C4-C5 гетероциклила, где Rc и Rd определены ниже для Формулы I. Еще в одном варианте воплощения, для Формулы I, алкил, арил и циклоалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из C1-C4 алкила, (C0-C3 алкил)ORc, оксо, галогена, NRcRd и C4-C5 гетероциклила, где Rc и Rd определены ниже для Формулы I.
В одном варианте воплощения, для Формулы I, алкил, циклоалкил и фенил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, CH3 OH, NH2, C(O)O(C1-C6 алкил) и C(O)NH(C1-C6 алкил). Еще в одном варианте воплощения, для Формулы I, алкил, циклоалкил и фенил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CH3 OH, NH2, C(O)O(C1-C6 алкил) и C(O)NH(C1-C6 алкил).
“Лечить” и “лечение” включает как терапевтическое лечение, так и профилактические или предупредительные меры, где целью является предотвращение или замедление (уменьшение) нежелательного физиологического изменения или расстройства, такого как развитие или распространение рака. Для целей настоящего изобретения, благоприятные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничиваются этим, облегчение симптомов, уменьшение распространения заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания, отсрочка или замедление прогрессирования заболевания, облегчение или уменьшение тяжести симптомов состояния заболевания и ремиссию (либо частичную, либо полную), не зависимо от того, являются ли они определяемыми или нет. “Лечение” также может означать пролонгирование периода выживания по сравнению с ожидаемым периодом выживания без лечения. Нуждающиеся в лечении включают тех, у которых уже имеется такое состояние или расстройство, а также тех, которые имеют предрасположенность к такому состоянию или расстройству, (например, через генетическую мутацию), или тех, у которых необходимо предотвратить такое состояние или расстройство.
Фраза “терапевтически эффективное количество” означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) уменьшает, облегчает или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предотвращает или замедляет начало развития одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящей заявке. В случае рака, терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать количество раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. в определенной степени замедлять и, предпочтительно, останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. в определенной степени замедлять и, предпочтительно, останавливать) опухолевые метастазы; ингибировать, в некоторой степени, рост опухоли; и/или облегчать в некоторой степени один или несколько симптомов, связанных с раком. В той степени, в которой лекарственное средство может предотвращать рост и/или убивать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическими. Для терапии рака, эффективность, например, может быть измерена путем определения времени до прогрессирования заболевания (TTP) и/или определения скорости ответа (RR).
Термин “биодоступность” относится к системной доступности (т.е. уровням в крови/плазме) определенного количества лекарственного средства, вводимого пациенту. Биодоступность является абсолютным термином, который указывает определение как времени (скорость), так и общего количества (степень) лекарственного средства, которое достигает общего кровотока из вводимой лекарственной формы.
Термины “рак” и “раковый” относятся к физиологическому состоянию, или описывают такое состояние, у млекопитающих, которое типично характеризуется нерегулируемым клеточным ростом. “Опухоль” включает одну или несколько раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваются этим, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфоидные злокачественные заболевания. Более конкретные примеры таких раковых заболеваний включают сквамозно-клеточный рак (например, эпителиальный сквамозно-клеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, не-мелкоклеточный рак легкого (“NSCLC”), аденокарциному легкого и сквамозную карциному легкого, рак брюшной полости, гепатоцеллюлярный рак, желудочный рак или рак желудка, включая желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, цервикальный рак, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, эндометриальную карциному или карциному матки, карциному слюнной железы, рак почки или почечный рак, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, гепатическую карциному, анальную карциному, карциному полового члена, а также рак головы и шеи.
“Химиотерапевтическое средство” представляет собой химическое соединение, полезное для лечения рака. Примеры химиотерапевтических средств включают Эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech, Inc./OSI Pharm.), Трастузумаб (HERCEPTIN®, Genentech, Inc.); бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech, Inc.); Ритуксимаб (RITUXAN®, Genentech, Inc/Biogen Idec, Inc.), Бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), Фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), Сутент (SU111248, Pfizer), Летрозол (FEMARA®, Novartis), Иматиниб мезилат (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), Оксалиплатин (Eloxatin®, Sanofi), 5-FU (5-фторурацил), Лейковорин, Рапамицин (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), Лапатиниб (GSK572016, Glaxo Smith Kline), Лонафарниб (SCH 66336), Сорафениб (BAY43-9006, Bayer Labs) и Гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), алкилирующие средства, такие как тиотепа и CYTOXAN® циклосфосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (в частности, буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его синтетические аналоги адоцелезин, карцелезин и бицелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и CB1-TM1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотные иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, мехлоретаминоксид гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацилиприт; соединения на основе нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, в частности, калихеамицин гамма1I и калихеамицин омегаI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); динемицин, включая динемицин A; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатиновый хромофор и родственные хромопротеиновые энедииновые антибиотические хромофоры), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицинис, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-1-норлейцин, ADRIAMYCIN® (доксорубицин), морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофеноловую кислоту, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; анти-метаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; анти-адренальные средства, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; средство, восполняющее недостаток фолиевой кислоты, такое как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновую кислоту; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демекольцин; диазиквон; элфорнитин; эллиптиниум ацетат; эпотилон; этоглуцид; галлий нитрат; гидроксимочевину; лентинан; лонидаинин; майтансиноиды, такие как майтансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраерин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лосоксантрон; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK® полисахаридный комплекс (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2"-трихлоротриэтиламин; трихотецены (в частности, Т-2 токсин, верракурин A, роридин A и ангвидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (“Ara-C”); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например, TAXOL® (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N. J.), ABRAXANE® (без Кремофора), препараты паклитаксела в форме наночастиц, полученные методами инженерии на основе альбумина (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) и TAXOTERE® (доксетаксел; Rhône-Poulenc Rorer, Antony, France); хлоранбуцил; GEMZAR® (гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NAVELBINE® (винорелбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; кселода; ибандронат; CPT-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; капецитабин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленных выше.
Также в определение “химиотерапевтическое средство” включены: (i) антигормональные средства, действие которых направлено на регулирование или ингибирование действия гормона на опухоли, такие как анти-эстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERMs), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX®; тамоксифен цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON® (торемифин цитрат); (ii) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, который регулирует продукцию эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, MEGASE® (мегестрол ацетат), AROMASIN® (эксеместан; Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол; Novartis) и ARIMIDEX® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) анти-андрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и госерелин; а также троксацитабин (нуклеозидный цитозиновый аналог 1,3-диоксолана); (iv) ингибиторы протеинкиназы; (v) ингибитор киназы липидов; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности, те, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, вовлеченных в аберрантную клеточную пролиферацию, такие как, например, PKC-альфа, RaIf и H-Ras; (vii) рибозимы, такие как ингибиторы VEGF (например, ANGIOZYME®),и (viii) вакцины, такие как вакцины для генной терапии, например, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® и VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; ингибитор топоизомеразы 1, такой как LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) анти-ангиогенные средства; и (x) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленных выше.
Гуманизированные моноклональные антитела с терапевтической активностью в качестве средств, используемых в сочетании с ингибиторами Janus киназ по настоящему изобретению, включают: адалимумаб, этанерсепт, инфликсимаб, алемтузумаб, аполизумаб, аселизумаб, атлизумаб, бапинезумаб, бевацизумаб, биватузумаб мертансин, кантузумаб мертансин, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цидфуситузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб, омализумаб, паливизумаб, пасколизумаб, пекфузитузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, реслизумаб, резивизумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сибротузумаб, сиплизумаб, сонтузумаб, такатузумаб, тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, тефибазумаб, тоцилизумаб, торализумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкин, тукуситузумаб, умавизумаб, утроксазумаб, устекинумаб, висилизумаб и анти-интерлейкин-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories), который представляет собой рекомбинантное, имеющее полную длину исключительно человеческой последовательности IgG1 λ антитело, генетически модифицированное для распознавания интерлейкин-12 p40 белка.
Термин “пролекарство”, как он используется в настоящей заявке, относится к форме предшественника или производного фармацевтически активного вещества, которая является менее эффективной для пациента или цитотоксичной для опухолевых клеток по сравнению с исходным лекарственным средством и способно ферментативно или гидролитически активироваться или преобразовываться в более активную исходную форму. См., например, Wilman, “Prodrugs in Cancer Chemotherapy” Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) и Stella et al., “Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,” Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985). Пролекарства по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, фосфат-содержащие пролекарства, тиофосфат-содержащие пролекарства, сульфат-содержащие пролекарства, пептид-содержащие пролекарства, D-аминокислотно-модифицированые пролекарства, гликозилированные пролекарства, β-лактам-содержащие пролекарства, содержащие необязательно замещенный феноксиацетамид пролекарства или содержащие необязательно замещенный фенилацетамид пролекарства, 5-фторцитозиновые и другие 5-фторуридиновые пролекарства, которые могут быть преобразованы в более активное цитотоксическое свободное лекарственное средство. Примеры цитотоксических лекарственных средств, которые могут быть дериватизированы с получением формы пролекарства для использования в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, химиотерапевтические средства, описанные выше.
“Липосома” представляет собой небольшую везикулу, состоящую из различных типов липидов, фосфолипидов и/или поверхностно-активного вещества, которая является полезной для доставки лекарственного средства (такого как соединение формулы I и, необязательно, химиотерапевтическое средство) млекопитающему. Компоненты липосом обычно расположены с образованием бислоя, подобно расположению липидов биологических мембран.
Термин “вкладыш в упаковку” относится к инструкциям, обычно включаемым в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию, касающуюся показаний, применения, дозировки, введения, противопоказаний, и/или предупреждения относительно применения таких терапевтических продуктов.
Термин “хиральный” относится к молекулам, которые обладают свойством несовпадения при наложении с их зеркальным отражением, тогда как термин “ахиральный” относится к молекулам, которые совпадают при наложении с их зеркальным отражением.
Термин “стереоизомеры” относится к соединениям, которые имеют идентичное химическое строение, но отличаются расположением атомов или групп в пространстве.
“Диастереомер” относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, и молекулы которого не являются зеркальным отражением друг друга. Диастереомеры обладают разными физическими свойствами, такими как температура плавления, температура кипения, спектральные свойства и реакционная способность. Смеси диастереомеров можно разделить с использованием аналитических процедур высокого разрешения, таких как электрофорез и хроматография.
“Энантиомеры” относятся к стереоизомерам соединения, которые не являются зеркальным отражением друг друга.
Стереохимические определения и преобразования, используемые в настоящей заявке, как правило, находятся в соответствии с S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскостно-поляризованного света. При описании оптически активного соединения, префиксы D и L или R и S используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы вокруг ее хирального центра(центров). Префиксы d и l или (+) и (-) используют для указания знака вращения плоскостно-поляризованного света соединением, при этом (-) или l означают, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для какой-либо определенной химической структуры эти стереоизомеры являются идентичными, за исключением того, что они являются зеркальным отражением друг друга. Конкретный стереоизомер также может быть указан как энантиомер, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. 50:50 смесь энантиомеров называется рацемической смесью или рацематом, что может иметь место при отсутствии стереоселективности или стереоспецифичности в химической реакции или способе. Термины “рацемическая смесь” и “рацемат” относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных разновидностей, лишенных оптической активности.
Фраза “фармацевтически приемлемая соль”, как она используется в настоящей заявке, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения формулы I. Примеры солей включают, но не ограничиваются этим, сульфатные, цитратные, ацетатные, оксалатные, хлоридные, бромидные, иодидные, нитратные, бисульфатные, фосфатные, кислые фосфатные, изоникотинатные, лактатные, салицилатные, кислые цитратные, тартратные, олеатные, таннатные, пантотенатные, битартратные, аскорбатные, сукцинатные, малеатные, гентизинатные, фумаратные, глюконатные, глюкуронатные, сахаратные, формиатные, бензоатные, глутаматные, метансульфонатные, этансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и памоатные (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)) соли. Фармацевтически приемлемая соль может предполагать включение другой молекулы, такой как ацетатный ион, сукцинатный ион или другой противоион. Противоион может представлять собой любую органическую или неорганическую частицу, которая стабилизирует заряд исходного соединения. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может содержать более чем один заряженный атом в своей структуре. Случаи, когда несколько заряженных атомов являются частью фармацевтически приемлемой соли, могут включать несколько противоионов. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может содержать один или несколько заряженных атомов и/или один или несколько противоионов.
“Сольват” относится к ассоциации или комплексу одной или нескольких молекул растворителя и соединения формулы I. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают, но не ограничиваются этим, воду, изопропанол, этанол, метанол, DMSO, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин “гидрат” относится к комплексу, где молекула растворителя представляет собой воду.
Термин “защитная группа” или “Pg” относится к заместителю, который обычно используют для блокирования или защиты конкретной функциональной группы в процессе взаимодействия других функциональных групп в соединении. Например, “амино-защитная группа” представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает функциональную аминогруппу в соединении. Подходящие амино-защитные группы включают ацетил, трифторацетил, фталимидо, трет-бутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Подобным образом, “гидрокси-защитная группа” относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает функциональную гидроксигруппу. Подходящие гидрокси-защитные группы включают ацетил, триалкилсилил, диалкилфенилсилил, бензоил, бензил, бензилоксиметил, метил, метоксиметил, триарилметил и тетрагидропиранил. “Карбокси-защитная группа” относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает функциональную карбоксигруппу. Традиционные карбокси-защитные группы включают -CH2CH2SO2Ph, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, нитроэтил и подобные. Общее описание защитных групп и их использование см. в T. W. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed., John Wiley & Sons, New York, 1999; и P. Kocienski, Protecting Groups, Third Ed., Verlag, 2003.
Термин “пациент” включает пациентов-людей и пациентов-животных. Термин “животное” включает домашних животных (например, собак, кошек и лошадей), сельскохозяйственных животных, животных зоопарков, морских животных, птиц и другие подобные виды животных.
Фраза “фармацевтически приемлемый” указывает, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, составляющими препарат, и/или млекопитающим, которого ими лечат.
Термины “соединение по настоящему изобретению” и “соединения по настоящему изобретению” и “соединения формулы I”, если не указано иное, включают соединения формулы I и их стереоизомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, соли (например, фармацевтически приемлемые соли) и пролекарства. Если не указано иное, структуры, представленные в настоящей заявке, также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения формулы I, где один или несколько атомов водорода замещены дейтерием или тритием или один или несколько атомов углерода замещены 13C- или 14C-обогащенным углеродом, включены в объем настоящего изобретения.
“Воспалительное расстройство”, как этот термин используется в настоящей заявке, может относиться к любому заболеванию, расстройству или синдрому, при котором чрезмерный или нерегулируемый воспалительный ответ приводит к чрезмерным воспалительным симптомам, поражению ткани хозяина или потере функции ткани. “Воспалительное расстройство” также относится к патологическому состоянию, опосредованному притоком лейкоцитов и/или хемотаксисом нейтрофилов.
“Воспаление”, как этот термин используется в настоящей заявке, относится к локализованному защитному ответу, вызванному поражением или разрушением тканей, служащему для разрушения, разбавления или ограждения (секвестрации) как повреждающего агента, так и поврежденной ткани. Воспаление определенным образом связано с притоком лейкоцитов и/или хемотаксисом нейтрофилов. Воспаление может быть вызвано инфекцией патогенными организмами и вирусами и неинфицирующими средствами, например, травма или реперфузия после инфаркта миокарда или удара, иммунный ответ чужеродного антигена и аутоиммунные ответы. Соответственно, воспалительные расстройства, которые можно лечить соединениями Формулы I, охватывают расстройства, связанные с реакциями специфической защитной системы, а также с реакциями неспецифической защитной системы.
“Специфическая защитная система” относится к компоненту иммунной системы, который реагирует на присутствие специфических антигенов. Примеры воспаления, являющегося результатом ответа специфической защитной системы, включают классический ответ на чужеродные антигены, аутоиммунные заболевания и аллергическую реакцию замедленного типа, опосредованную Т-клетками. Хронические воспалительные заболевания, отторжение твердых трансплантированных тканей и органов, например, трансплантата почки и костного мозга, и болезнь трансплантат-против-хозяина (GVHD) являются дополнительными примерами воспалительных реакций специфической защитной системы.
Термин “неспецифическая защитная система”, как он используется в настоящей заявке, относится к воспалительным расстройствам, которые опосредованы лейкоцитами, которые не обладают такой способностью, как иммунологическая память (например, гранулоциты и макрофаги). Примеры воспаления, которое является результатом, по меньшей мере, частично, реакции неспецифической защитной системы, включают воспаление, связанное с такими состояниями, как (острый) респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS) или синдромы полиорганного поражения; реперфузионное поражение; острый гломерулонефрит; аллергический артрит; дерматозы с острыми воспалительными компонентами; острый гнойный менингит или другие воспалительные расстройства центральной нервной системы, такие как удар; термический ожог; воспалительное заболевание кишечника; синдромы, связанные с трансфузией гранулоцитов; и цитокин-индуцированная токсичность.
“Аутоиммунное заболевание”, как этот термин используется в настоящей заявке, относится к любой группе расстройств, где поражение ткани связано с гуморальным или клеточно-опосредованным ответом систем самого организма.
“Аллергическое заболевание”, как этот термин используется в настоящей заявке, относится к любым симптомам, поражению ткани или потере функции ткани, являющимся результатом аллергии. “Артритное заболевание”, как этот термин используется в настоящей заявке, относится к любому заболеванию, которое характеризуется воспалительным поражением суставов, имеющим различную этиологию. “Дерматит”, как этот термин используется в настоящей заявке, относится к любому из большого семейства заболеваний кожи, которые характеризуются воспалением кожи, имеющим различную этиологию. “Отторжение трансплантата”, как этот термин используется в настоящей заявке, относится к любой иммунной реакции, направленной против трансплантированной ткани, такой как органы или клетки (например, костный мозг), характеризующейся потерей функции трансплантированной и окружающих тканей, болью, воспалением, лейкоцитозом и тромбоцитопенией. Терапевтические способы по настоящему изобретению включают способы лечения расстройств, связанных с воспалительной клеточной активацией.
“Воспалительная клеточная активация” относится к индукции под действием стимулов (включая, но не ограничиваясь этим, цитокины, антигены или ауто-антитела) пролиферативного клеточного ответа, продукции растворимых медиаторов (включая, но не ограничиваясь этим, цитокины, кислородные радикалы, ферменты, простаноиды или вазоактивные амины) или клеточно-поверхностной экспрессии новых или повышенного количества медиаторов (включая, но не ограничиваясь этим, антигены главного комплекса гистосовместимости или молекулы клеточной адгезии) в воспалительных клетках (включая, но не ограничиваясь этим, моноциты, макрофаги, T лимфоциты, B лимфоциты, гранулоциты (т.е. полиморфонуклеарные лейкоциты, такие как нейтрофилы, базофилы и эозинофилы), тучные клетки, дендритные клетки, клетки Лангерганса и эндотелиальные клетки). Специалистам в данной области должно быть понятно, что активация одного или комбинации этих фенотипов в этих клетках может способствовать инициации, постоянному присутствию или усилению воспалительного расстройства.
Термин “NSAID” является акронимом для “не-стероидного противовоспалительного лекарственного средства” и представляет собой терапевтическое средство с анальгетическим, антипиретическим (понижающим повышенную температуру тела и облегчающим боль без потери сознания) и, в более высоких дозах, с противовоспалительными эффектами (уменьшающими воспаление). Термин “не-стероидный” используется для разграничения этих лекарственных средств и стероидов, которые (среди других прочих разнообразных эффектов) обладают подобным эйкозаноид-подавляющим противовоспалительным действием. В качестве анальгетиков, NSAIDs являются необычными, поскольку они являются ненаркотическими. NSAIDs включают аспирин, ибупрофен и напроксен. NSAIDs обычно показаны для лечения острых или хронических состояний, при которых присутствуют боль и воспаление. NSAIDs, в основном, показаны для симптоматического облегчения следующих состояний: ревматоидный артрит, остеоартрит, воспалительные артропатии (например, анкилоизирующий спондилит, псориатический артрит, синдром рейтера, острая подагра, дисменорея, метастатическая костная боль, головная боль и мигрень, послеоперационная боль, боль от слабой до умеренной в результате воспаления и поражения ткани, пирексия, непроходимость кишечника и почечная колика. Большинство NSAIDs действуют как неселективные ингибиторы фермента циклооксигеназы, ингибируя изоферменты циклооксигеназу-1 (COX-1) и циклооксигеназу-2 (COX-2). Циклооксигеназа катализирует образование простагландинов и тромбоксана из арахидоновой кислоты (которая сама образуется из клеточного фосфолипидного бислоя под действием фосфолипазы A2). Простагландины действуют (помимо прочего) как молекулы-посредники в процессе воспаления. Ингибиторы COX-2 включают целекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, парекоксиб, рофекоксиб, рофекоксиб и валдекоксиб.
Термины “JAK киназа” и “Janus киназа” относятся к JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2 протеинкиназам.
ТРИАЗОЛОПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ-ИНГИБИТОРЫ JAK
В одном варианте воплощения обеспечиваются соединение формулы I и содержащие его фармацевтические препараты, которые являются полезными для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, которые являются восприимчивыми к ингибированию JAK киназ.
Еще один вариант воплощения включает соединения формулы I:
их энантиомеры, диастериомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, где:
R1 представляет собой H, C(O)ORa, фенил или C1-C9 гетероарил, где указанные фенил и гетероарил необязательно замещены 1-6 группами R6;
R2 представляет собой фенил, C1-C9 гетероарил или C1-C9 гетероциклил, где фенил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены 1-5 группами R7;
R3, R4 и R5 независимо представляют собой H, CH3, CH2CH3, CF3, F или Cl, при условии, что когда R1 представляет собой H, тогда R4 представляет собой H, CH3, CH2CH3, F или Cl;
R6 независимо представляет собой H, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, (C0-C6 алкил)ORa, (C0-C6 алкил)NRaRb, галоген, CN, S(O)1-2Ra, S(O)1-2NRaRb, NRaS(O)1-2Rb, NRaC(O)Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, CF3 (C0-C5 алкил)C1-C5 гетероарил, (C0-C5 алкил)C1-C5 гетероциклил, (C0-C5 алкил)C3-C6 циклоалкил, (C0-C5 алкил)C6-C9 арил, C(O)ORa, C(O)(C0-C5 алкил)NRaRb, C(O)(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C3-C6 циклоалкил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(С1-C5 гетероарил), C(O)NRa(C1-C5 алкил)NRaRb, C(O)NRa(C1-C5 алкил)(C6 арил), где указанные алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, NRcRd, оксо, S(O)1-2Ra, S(O)1-2NRaRb и галогена, и указанные арил, гетероциклил, гетероарил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из (C0-C5 алкил)ORa, оксо, галогена, CF3, (C0-C5 алкил)NRcRd, C1-C4 алкила и C(O)RC;
R7 независимо представляет собой H, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, (C0-C6 алкил)ORa, (C0-C6 алкил)NRaRb, (C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклил, C(O)(C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклил, (C0-C6 алкил)(C6-C9 арил), галоген, CF3, OCF3, C(O)NRa(C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклил, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, SO2(C1-C6 алкил), SO2NRaRb, S(O)1-2Ra, S(O)NRaRb, NRaS(O)1-2Rb, CN, нитро, где указанные алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо и галогена, и указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, галогена, CF3, NRcRd, оксо и C1-C4 алкила;
Ra и Rb независимо представляют собой H, ORC, C(O)O(C1-C6 алкил), C1-C6 алкил, C6 арил или C3-C6 циклоалкил, где указанные алкил, арил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из C1-C4 алкила, (C0-C3 алкил)ORc, оксо, галогена, NRcRd и C4-C5 гетероциклила; или
Ra и Rb вместе с атомом, с которым они связаны, образуют C1-C5 гетероциклил, необязательно замещенный оксо, галогеном или C1-C3 алкилом; и
Rc и Rd независимо представляют собой H, C1-C3 алкил, C3-C6 циклоалкил или фенил, где указанные алкил, циклоалкил и фенил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, CH3 OH или NH2, C(O)O(C1-C6 алкил) и C(O)NH(C1-C6 алкил).
Еще один вариант воплощения включает соединения формулы I:
их энантиомеры, диастериомеры, таутомеры или фармацевтически приемлем соли, где:
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой H, C(O)ORa, фенил или C1-C9 гетероарил, где указанные фенил и гетероарил необязательно замещены 1-6 группами R6;
R2 представляет собой фенил, C1-C9 гетероарил или C1-C9 гетероциклил, где фенил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены 1-6 группами R7;
R3, R4 и R5 независимо представляют собой H, CH3, CH2CH3, CF3, F или Cl, при условии, что когда R1 представляет собой H, тогда R4 представляет собой H, CH3, CH2CH3, F или Cl;
R6 независимо представляет собой H, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, (C0-C6 алкил)ORa, (C0-C6 алкил)NRaRb, галоген, CN, C1-C5 гетероарил, C1-C5 гетероциклил, C3-C6 циклоалкил, C6-C9 арил, C(O)OR3, C(O)(C0-C5 алкил)NRaRb, C(O)(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C3-C6 циклоалкил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероарил), C(O)NRa(C1-C5 алкил)NRaRb, C(O)NRa(C1-C5 алкил)(C6 арил), где указанные алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, NRcRd, оксо и галогена, и указанные арил, гетероциклил, гетероарил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, оксо, галогена, CF3, NRcRd, C1-C4 алкила и C(O)(C1-C4 алкил);
R7 независимо представляет собой H, C1-С6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, (C0-C6 алкил)ORa, (C0-C6 алкил)NRaRb, (C0-C6 алкил)(C6-C9 арил), галоген, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, SO2(C1-C6 алкил), SO2NRaRb, CN, нитро, где указанные алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо и галогена, и указанный арил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, галогена, CF3, NRcRd и C1-C4 алкила;
Ra и Rb независимо представляют собой H, ORC, C(O)O(C1-C6 алкил), C1-C6 алкил, C6 арил или C3-C6 циклоалкил, где указанные алкил, арил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из C1-C4 алкила, (C0-C3 алкил)ORc, оксо, галогена, NRcRd и C4-C5 гетероциклила; или
Ra и Rb вместе с атомом, с которым они связаны, образуют C1-C5 гетероциклил; и
Rc и Rd независимо представляют собой H, C1-C3 алкил, C3-C6 циклоалкил или фенил, где указанные алкил, циклоалкил и фенил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, CH3 OH, NH2, C(O)O(C1-C6 алкил) и C(O)NH(C1-C6 алкил).
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой фенил или C1-C9 гетероарил, где указанные фенил и гетероарил необязательно замещены 1-5 группами R6.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 группами R6.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 группами R6.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 2 группами R6.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 группой R6.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный группой C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), где указанные гетероциклил необязательно замещен оксо, C1-C3-алкилом, C(O)(C1-C4 алкил) или фтором. В одном примере этого варианта воплощения, Ra представляет собой H, C0-C5 алкил представляет собой C0-C3 алкил и C1-C5 гетероциклил представляет собой пиперидинил, пиперизинил или морфолинил, необязательно замещенный оксо, C1-C3-алкилом, C(O)(C1-C4 алкил) или фтором. В другом примере этого варианта воплощения, Ra представляет собой H, C0-C5 алкил представляет собой C0 алкил и C1-C5 гетероциклил представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный группой CH3.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой C1-C9 гетероарил, необязательно замещенный 1-5 группами R6.
В одном варианте воплощения, C1-C9 гетероарил представляют собой пиридинил, имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил или фуропиридинил, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R6.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный 1-4 группами R6.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный 2 группами R6.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный 1 группой R6.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой фенил или C1-C5 гетероарил, необязательно замещенный 1-3 группами R6. В одном примере, R1 представляет собой фенил, пиразолил, оксазолил, тиазолил или пиридил, необязательно замещенный 1-3 группами R6. В одном примере, R1 представляет собой фенил, пиразолил, оксазолил, тиазолил или пиридил, необязательно замещенный 1-3 группами R6, где R6 независимо представляет собой C1-C6 алкил, (C0-C6 алкил)ORa, (C0-C6 алкил)NRaRb, галоген, CF3, C(O)ORa, C(O)(C0-C5 алкил)NRaRb, C(O)(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C3-C6 циклоалкил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероарил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)NRaRb, C(O)NRa(С1-C5 алкил)(C6 арил), где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, NRcRd, оксо и галогена, и указанные арил, гетероциклил, гетероарил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, оксо, галогена, CF3, NRcRd, C1-C4 алкила, (C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклила и C(O)(C1-C4 алкил). В одном примере, R1 представляет собой фенил, пиразолил, оксазолил, тиазолил или пиридил, необязательно замещенный 1 группой R6, где R6 независимо представляет собой C(O)ORa, C(O)(C0-C5 алкил)NRaRb, C(O)(C0-C5 алкил)(С1-C5 гетероциклил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C3-C6 циклоалкил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероарил), C(O)NRa(C1-C5 алкил)NRaRb, C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C6 арил), где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, NRcRd, оксо и галогена, и указанные арил, гетероциклил, гетероарил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, оксо, галогена, CF3, NRcRd, C1-C4 алкила, (C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклила и C(O)(C1-C4 алкил).
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой фенил или пиридинил, необязательно замещенный 1-3 группами R6, где R6 независимо представляет собой C1-C3 алкил, (C0-C6 алкил)ORa, (C0-C6 алкил)NRaRb, галоген, CF3, S(O)1-2Ra, S(O)1-2NRaRb, NRaS(O)1-2Rb, (C0-C5 алкил)C1-C5 гетероциклил или C(O)ORa, где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, NRcRd, оксо, S(O)1-2Ra, S(O)1-2NRaRb и галогена, и указанный гетероциклил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из (C0-C5 алкил)ORa, оксо, галогена, CF3, (C0-C5 алкил)NRcRd, C1-C4 алкила и C(O)Rc. В одном примере, R1 выбран из следующих:
где волнистая линия представляет точку присоединения к Формуле I.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой фенил или пиридинил, необязательно замещенный 1 группой R6, где R6 независимо представляет собой C(O)(C0-C5 алкил)NRaRb, C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C3-C6 циклоалкил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероарил), C(O)NRa(C1-C5 алкил)NRaRb, C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C6 арил), где указанные арил, гетероциклил, гетероарил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, оксо, галогена, CF3, NRcRd, C1-C4 алкила, (C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклила и C(O)(C1-C4 алкил).
В одном примере, R1 выбран из следующих:
где волнистая линия представляет точку присоединения к Формуле I.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой C1-C5 гетероарил, необязательно замещенный 1-3 группами R6. В одном примере, R1 представляет собой пиразолил, оксазолил или тиазолил, необязательно замещенный 1 или 2 группами R6, где R6 представляет собой C1-C6 алкил или (C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклил, где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, NRcRd, оксо и галогена, и указанный гетероциклил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, оксо, галогена, CF3, NRcRd, C1-C4 алкила, (C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклила и C(O)(C1-C4 алкил). В одном примере, указанный гетероциклил представляет собой пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил.
В одном примере, R1 выбран из следующих:
где волнистая линия представляет точку присоединения к Формуле I.
В одном варианте воплощения, R6 независимо представляет собой C1-C6 алкил, (C0-C6 алкил)ORa, (C0-C6 алкил)NRaRb, галоген, CN, C1-C5 гетероарил, C4-C5 гетероциклил, C3-C6 циклоалкил, C6 арил, C(O)OR3, C(O)(C0-C5 алкил)NRaRb, C(O)(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C3-C6 циклоалкил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероарил), C(O)NRa(C1-C5 алкил)NRaRb, C(O)NRa(C1-C5 алкил)(C6 арил), где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, NRcRd, оксо и галогена, и указанные арил, гетероциклил, гетероарил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, оксо, галогена, CF3, NRcRd, C1-C4 алкила и C(O)(C1-C4 алкил).
В одном варианте воплощения, R6 представляет собой C4-C5 гетероциклил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из OH, оксо, галогена, CF3, NRcRd, C1-C4 алкила и C(O)(C1-C4 алкил).
В одном варианте воплощения, гетероциклил представляет собой пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, 1,1-диоксотетрагидротиофенил, пиперидинил, пиперизинил, тетрагидропиранил, тианил, морфолинил, пиридизинил или гексагидропиримидинил.
В одном варианте воплощения, гетероциклил представляет собой пиперидинил, пиперизинил или морфолинил.
В одном варианте воплощения, R6 представляет собой (C0-C6 алкил)ORa или (C0-C6 алкил)NRaRb.
В одном варианте воплощения, R6 представляет собой (C0-C3 алкил)ORa или (C0-C3 алкил)NRaRb.
В одном варианте воплощения, R6 представляет собой галоген.
В одном варианте воплощения, R6 представляет собой F или Cl.
В одном варианте воплощения, R6 представляет собой S(O)1-2NRaRb. В одном примере, R6 представляет собой S(O)2NH2.
В одном варианте воплощения, R6 представляет собой NRaC(O)Rb. В одном примере, R6 представляет собой NHCOCH3.
В одном варианте воплощения, R6 представляет собой C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C3-C6 циклоалкил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероарил), C(O)NRa(C1-C5 алкил)NRaRb, C(O)NRa(C1-C5 алкил)(C6 арил), где указанный алкил, необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, NRcRd, оксо и галогена, и указанные арил, гетероциклил, гетероарил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, оксо, галогена, CF3, NRcRd, C1-C4 алкила и C(O)(C1-C4 алкил).
В одном варианте воплощения, R6 представляет собой C(O)ORa, C(O)(C0-C5 алкил)NRaRb или C(O)(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, NRcRd, оксо и галогена, и указанные арил, гетероциклил, гетероарил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, оксо, галогена, CF3, NRcRd, C1-C4 алкила и C(O)(C1-C4 алкил).
В одном варианте воплощения, R6 независимо представляет собой C1-C6 алкил, (C0-C6 алкил)NRaRb, (C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклил, (C0-C6 алкил)C3-C6 циклоалкил или C(O)(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, NRcRd, оксо и галогена, и указанные гетероциклил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, оксо, галогена, CF3, NRcRd, C1-C4 алкил, (C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклила и C(O)(C1-C4 алкил). В одном примере, R6 выбран из следующих:
где волнистая линия представляет точку присоединения в Формуле I.
В одном варианте воплощения, R6 представляет собой (C0-C6 алкил)C1-C5 гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, галогена, CF3, NRcRd и C1-C4 алкила. В одном примере, R7 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, галогена, CF3, NRcRd и C1-C4 алкила.
В одном варианте воплощения, R6 выбран из следующих:
где волнистая линия представляет точку присоединения в Формуле I.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой H.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой C(O)ORa, где Ra независимо представляет собой H, ORc, C(O)O(C1-C6 алкил), C1-C6 алкил, C6 арил или C3-C6 циклоалкил, где указанные алкил, арил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из C1-C4 алкила, (C0-C3 алкил)ORc, оксо, галогена, NRcRd и C4-C5 гетероциклила.
В одном варианте воплощения, R3, R4 и R5 независимо представляют собой H, CH3, CF3 или F, при условии, что когда R1 представляет собой H, тогда R4 представляет собой H, CH3 или F.
В одном варианте воплощения, R3, R4 и R5 независимо представляют собой H или F.
В одном варианте воплощения, R3, R4 и R5 представляют собой H.
В одном варианте воплощения, R3 представляет собой OCH3.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой фенил, C1-C9 гетероарил или C3-C5 гетероциклил, где фенил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены 1-5 группами R7.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 группами R7.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 группами R7.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 2 группами R7.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой фенил или пиридинил, необязательно замещенный 2 группами R7, где R7 независимо представляет собой C1-C6 алкил, OCF3, OCH3, NH2, NO2, CH2NH2, F, Cl, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, SO2(C1-C3 алкил), SO2NRaRb, CN, CF3, OCF3, C(O)Ra, C(O)ORa, (C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклил, C(O)(C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклил или C(O)NRa(C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклил, где указанный гетероциклил необязательно замещен C1-C4 алкилом.
В одном примере, R2 выбран из
где волнистая линия представляет точку присоединения в Формуле I.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный 1 или 2 группами R7, где R7 независимо представляет собой C1-C6 алкил, (C0-C6 алкил)ORa, (C0-C6 алкил)NRaRb, (C0-C6 алкил)(C6-C9 арил), галоген, (C0-C6 алкил)C1-C5 гетероарил, (C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклил или (C0-C6 алкил)C3-C6 циклоалкил, где указанные алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо, NRaRb, ORa и галогена, и указанные арил, гетероарил, гетероциклил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, галогена, CF3, NRcRd и C1-C4 алкила. В одном примере, R2 выбран из
где волнистая линия представляет точку присоединения в Формуле I.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 группой R7.
В одном варианте воплощения, R7 независимо представляет собой C1-C6 алкил, (C0-C6 алкил)ORa, (C0-C6 алкил)NRaRb, (C0-C6 алкил)(C6-C9 арил), галоген, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, SO2(C1-C6 алкил), SO2NRaRb, CN, нитро, где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо и галогена, и указанный арил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, галогена, CF3, NRcRd и C1-C4 алкила.
В одном варианте воплощения, R7 независимо представляет собой C1-C4 алкил, (C0-C6 алкил)ORa, (C0-C6 алкил)NRaRb, галоген, NRaC(O)Rb, SO2(C1-C6 алкил), SO2NRaRb, CN или нитро.
В одном варианте воплощения, R7 независимо представляет собой C3-C6 циклоалкил.
В одном варианте воплощения, R7 независимо представляет собой NH2, OCH3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, NO2, OCF3, S(O)2N(CH3)2, S(O)2NH(CH(CH3)2), S(O)2NH(C(CH3)3), CN, CF3, F, Cl, NHC(O)CH3 или S(O)2CH3, C(O)N(CH3)2, CO2H, S(O)CH3, циклопентил, 1-гидроксиэтил, 1-аминоэтил или CH2CF3.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой C1-C9 гетероарил, необязательно замещенный 1-5 группами R7.
В одном варианте воплощения, C1-C9 гетероарил представляет собой пиридинил, имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил или фуропиридинил, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R7.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой пиридинил или пиразолил, необязательно замещенный 1-5 группами R7.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой пиридинил или пиразолил, необязательно замещенный 1-3 группами R7.
В одном варианте воплощения, R2 представляют собой пиридинил или пиразолил, необязательно замещенный 1 группой R7.
В одном варианте воплощения, R2 представляют собой 1H-индазолил.
В одном варианте воплощения, R7 независимо представляет собой CH3, CH2(фенил), CH2CH(CH3)2 или CF3.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой C3-C5 гетероциклил, необязательно замещенный 1-5 группами R7.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой пиперидинил, морфолинил или пиперизинил, необязательно замещенный 1-5 группами R7.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой пиперидинил, морфолинил или пиперизинил, необязательно замещенный 1-3 группами R7.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой пиперидинил, морфолинил или пиперизинил, необязательно замещенный 2 группами R7.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой пиперидинил, морфолинил или пиперизинил, необязательно замещенный 1 группой R7.
В одном варианте воплощения, R7 независимо представляет собой CH3, CH2CH3, OH или OCH3.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 группами R6; и R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 группами R7.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 группами R6; и R2 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный 1-5 группами R7.
В одном варианте воплощения, гетероциклил представляет собой пиперидинил, морфолинил или пиперизинил.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой пиридил, необязательно замещенный 1-4 группами R6; и R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 группами R7.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой пиридил, необязательно замещенный 1-4 группами R6; и R2 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный 1-5 группами R7.
В одном варианте воплощения, гетероциклил представляет собой пиперидинил, морфолинил или пиперизинил.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 группами R6; и R2 представляет собой пиридил, необязательно замещенный 1-4 группами R7.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой пиридил, необязательно замещенный 1-4 группами R6; и R2 представляет собой пиридил, необязательно замещенный 1-4 группами R7.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой фенил или пиридинил, необязательно замещенный 1-3 группами R6, где R6 независимо представляет собой C1-C3 алкил, галоген, CF3 или C(O)ORa; и R2 представляет собой фенил или пиридинил, необязательно замещенный 2 группами R7, где R7 независимо представляет собой C1-C6 алкил, OCF3, OCH3, NH2, CH2NH2, F, Cl, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, SO2(C1-C3 алкил), SO2NRaRb, CN, CF3, OCF3, C(O)Ra, C(O)ORa.
Еще один вариант воплощения включает соединение, выбранное из:
Еще один вариант воплощения включает соединения формулы I, выбранные из соединений Примеров 1-438.
Еще один вариант воплощения включает соединение формулы I, которое имеет Ki и/или EC50 значение, которое является более селективным, по меньшей мере, в 15 раз, альтернативно, в 10 раз или 5 раз или более в ингибировании активности одной киназы Janus по сравнению с ингибированием активности каждой из других киназ Janus.
Еще в одном варианте воплощения, соединения формулы I имеют значение Ki для ингибирования JAK2, которое, по меньшей мере, является примерно в 10 раз более селективным по сравнению с одной из или любой из комбинаций JAK1, JAK3 и TYK2. В одном примере, соединения формулы I имеют значение Ki для ингибирования JAK2, которое, по меньшей мере, является примерно в 10 раз более селективным по сравнению со всеми JAK1, JAK3 и TYK2. В другом примере, соединения формулы I имеют значение Ki для ингибирования JAK2, которое, по меньшей мере, является примерно в 8 раз более селективным по сравнению со всеми JAK1, JAK3 и TYK2. В другом примере, соединения формулы I имеют значение Ki для ингибирования JAK2, которое, по меньшей мере, является примерно в 5 раз более селективным по сравнению со всеми JAK1, JAK3 и TYK2.
Соединения формулы I могут содержать асимметрические или хиральные центры и поэтому существуют в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений формулы I, включая, но не ограничиваясь этим: диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические изомеры и изомеры положения. Например, если соединение формулы I включает двойную связь или конденсированное кольцо, цис- и транс-формы, а также их смеси, охватываются объемом настоящего изобретения. Как отдельные изомеры положения, так и смеси изомеров положения, например, которые образуются в результате N-окисления пиримидинильных и пиррозолильных колец, или E и Z формы соединений формулы I (например, оксимные группы) также входят в объем настоящего изобретения.
В структурах, представленных в настоящей заявке, где стереохимия любого конкретного хирального атома не указана, в этом случае все стереоизомеры предусматриваются и включены как соединения по настоящему изобретению. Когда стереохимия указана заштрихованным клином или пунктирной линией, представляющими конкретную конфигурацию, в этом случае такой стереоизомер указан и определен таким образом.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные, и предполагается, что изобретение, как определено в формуле изобретения, охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы.
В одном варианте воплощения, соединения формулы I могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы охватываются объемом настоящего изобретения, как определено в формуле изобретения. Термин “таутомер” или “таутомерная форма” относится к структурным изомерам с разной энергией, которые являются взаимопреобразуемыми через низкий энергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопреобразования через миграцию протона, такие как кето-енольная и имин-енаминовая изомеризации. Таутомеры по валентности включают взаимопреобразования путем реорганизации некоторых из связывающих электронов.
Настоящее изобретение также охватывает изотопно-меченные соединения формулы I, которые идентичны соединениям, представленным в настоящей заявке, но отличаются тем, что один или несколько атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно присутствующих в природе. Все изотопы любого конкретно определенного атома или элемента предусматриваются объемом настоящего изобретения. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения формулы I, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и иода, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I, соответственно. Некоторые изотопно-меченные соединения формулы I (например, соединения, меченные 3H и 14C) являются полезными в анализах распределения соединения и/или тканевого субстрата. Меченные тритием (т.е. 3H) и углерод-14 (т.е. 14C) изотопы являются полезными для простоты их получения и возможности определения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2H) может дать некоторые терапевтические преимущества как результат большей метаболической стабильности (например, увеличенный in vivo период полужизни или потребность в более низких дозах), и, следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Позитрон испускающие изотопы, такие как 15O, 13N, 11C и 18F, являются полезными для исследований методом позитрон-эмиссионной томографии (PET) для определения заполненности субстрата рецепторами. Изотопно-меченные соединения формулы I, как правило, можно получить, следуя процедурам, аналогичным тем, которые раскрыты на Схемах и/или в примерах в настоящей заявке ниже, путем замещения не меченного изотопом реагента изотопно-меченным реагентом.
СИНТЕЗ ТРИАЗОЛОПИРИДИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ-ИНГИБИТОРОВ JAK
Соединения формулы I могут быть синтезированы с использованием путей синтеза, описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения, можно использовать способы, хорошо известные в области химии, в дополнение к описанию, содержащемуся в настоящей заявке, или в свете этого описания. Исходные вещества, как правило, являются доступными из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.), или могут быть легко получены с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области (например, могут быть получены способами, общее описание которых можно найти в Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N. Y. (1967-1999 ed.), Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включая дополнения (также доступные через Beilstein online database)) или Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984. Способы синтеза триазолопиридинов также раскрыты в: WO 02/38572 и WO 2006/038116.
Соединения формулы I могут быть получены отдельно или в виде библиотек соединений, включающих, по меньшей мере, 2, например, от 5 до 1000 соединений или от 10 до 100 соединений формулы I. Библиотеки соединений формулы I могут быть получены с использованием комбинаторного подхода 'расщепление и смешивание' или путем множественного параллельного синтеза с использованием либо фазы раствора, либо или твердофазной химии, используя процедуры, известные специалистам в данной области. Таким образом, в соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения, обеспечивается библиотека соединений, включающая, по меньшей мере, 2 соединения формулы I, их энантиомеры, диастериомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли.
В целях иллюстрации, Схемы реакций 1-6, представленные ниже, представляют пути синтеза соединений по настоящему изобретению, а также ключевых промежуточных соединений. Более подробное описание отдельных реакционных стадий можно найти в разделе “Примеры” ниже. Специалистам в данной области должно быть понятно, что можно использовать другие пути синтеза, чтобы синтезировать соединения по настоящему изобретению. Хотя конкретные исходные вещества и реагенты описаны на Схемах и обсуждаются ниже, их можно легко заменить другими исходными веществами и реагентами с получением широкого ряда различных производных и/или реакционных условий. Кроме того, многие соединения, полученные способами, описанными ниже, могут быть далее модифицированы в свете настоящего раскрытия с использованием традиционных химических приемов, хорошо известных специалистам в данной области.
При получении соединений по настоящему изобретению может быть необходима защита отдаленной функциональной группы (например, первичный или вторичный амин) промежуточных соединений. Необходимость в такой защите может варьировать в зависимости от природы отдаленной функциональной группы и условий способов получения. Подходящие амино-защитные группы (NH-Pg) включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Необходимость в такой защите легко может определить специалист в данной области. Общее описание защитных групп и их использование можно найти в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены из легко доступных исходных веществ с использованием общих способов, проиллюстрированных на Схемах реакций 1-6 ниже.
Схема реакций 1
Например, соединения формулы I можно синтезировать, как показано на Схеме реакций 1. Общее промежуточное соединение, 5-бром[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин (4), которое является доступным из 2-амино-6-бромпиридина (2), можно подвергнуть катализируемым палладием реакциям сочетания, таким как реакция Сузуки, с бороновыми кислотами или боронатными сложными эфирами с получением соединений формулы 5. Катализируемое палладием аминирование арил или гетероарил галогенидов с использованием триазолопиридинамина 5 обеспечивает соединения формулы 1a, где Ra, Rb, R1 и R2 имеют значения, определенные выше для Формулы I.
Схема реакций 2
Схема реакций 2 иллюстрирует синтез соединений формул 1b и 1c. Катализируемое палладием аминирование метоксикарбонил-замещенных фенилгалогенидов или метоксикарбонил-замещенных гетероарилгалогенидов 6 с использованием триазолопиридинамина 5 обеспечивает соединения формулы 7. Гидролиз соответствующих сложных метиловых эфиров дает карбоновые кислоты 1b, которые можно подвергнуть стандартным способам образования амида с получением амидов 1c, где Ra, Rb, R1 и R2 имеют значения, определенные выше для Формулы I.
Схема реакций 3
Альтернативный способ синтеза соединений формулы I проходит через 2-иодтриазолопиридин 8, как показано на Схеме реакций 3. Диазотирование триазолопиридинамина 5 и in situ иодидное замещение дают иодтриазолопиридин 8. Катализируемое палладием аминирование иодтриазолопиридина 8 при помощи аминов дает соединения формулы 1a, где R1 и R2 имеют значения, определенные выше для Формулы I.
Схема реакций 4
Схема реакций 4 иллюстрирует синтез соединений формулы 1d. Катализируемое палладием аминирование триазолопиридинамина 5 галогенфенил- или галогенгетероарил-замещенными N-метокси-N-метиламидами дает соединения формулы 10. Восстановление N-метокси-N-метиламида 10 с использованием литийалюминийгидрида обеспечивает соответствующий альдегид 11. Восстановительное аминирование альдегида 11 при помощи аминов и восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия, обеспечивает амин 1d, где Ra, Rb, R1 и R2 имеют значения, определенные выше для Формулы I.
Схема реакций 5
Синтез соединений формулы 1e с использованием последовательных катализируемых палладием аминирований представлен на Схеме реакций 5. Катализируемое палладием аминирование 5-бром[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амина (4) при помощи аминов RaRbNH обеспечивает амино-замещенные соединения формулы 12. Последующее катализируемое палладием аминирование триазолопиридинамина 12 арилгалогенидами или гетероарилгалогенидами дает соединения формулы 1e, где Ra, Rb и R1 имеют значения, определенные выше для Формулы I.
Схема реакций 6
Карбаматы формулы 1f можно синтезировать, как проиллюстрировано на Схеме реакций 6, путем обработки триазолопиридинамина 5 хлороформиатами, где Ra и R2 имеют значения, определенные выше для Формулы I.
Должно быть понятно, что когда существуют подходящие функциональные группы, соединения различных формул или любые промежуточные соединения, используемые для их получения, могут быть далее дериватизированы при помощи одного или нескольких стандартных способов синтеза с использованием реакций конденсации, замещения, окисления, восстановления или расщепления. Конкретные приемы замещения включают традиционные процедуры алкилирования, арилирования, гетероарилирования, ацилирования, сульфонилирования, галогенирования, нитрования, формилирования и сочетания.
В следующем примере, группы первичного амина или вторичного амина могут быть преобразованы в амидные группы (-NHCOR' или -NRCOR') путем ацилирования. Ацилирование может достигаться путем взаимодействия с подходящим хлорангидридом кислоты в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, или путем взаимодействия с подходящей карбоновой кислотой в присутствии подходящего агента сочетания, такого HATU (Гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония) в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Подобным образом, аминовые группы могут быть преобразованы в сульфонамидные группы (-NHSO2R' или -NR"SO2R') путем взаимодействия с подходящим сульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Группы первичного или вторичного амина могут быть преобразованы в группы мочевины (-NHCONR'R" или -NRCONR'R") путем взаимодействия с подходящим изоцианатом в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан.
Амин (-NH2) можно получить путем восстановления нитро (-NO2) группы, например, при помощи каталитического гидрирования с использованием, например, водорода в присутствии металлического катализатора, например, палладия на носителе, таком как углерод, в растворителе, таком как этилацетат или спирт, например, метанол. Альтернативно, преобразование можно осуществить путем химического восстановления с использованием, например, металла, например, олова или железа, в присутствии кислоты, такой как хлористоводородная кислота.
В следующем примере, группы амина (-CH2NH2) можно получить путем восстановления нитрилов (-CN), например, при помощи каталитического гидрирования с использованием, например, водорода в присутствии металлического катализатора, например, палладия на носителе, таком как углерод, или никеля ренея, в растворителе, таком как простой эфир, например, циклический простой эфир, такой как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, например, от около -78°C до температуры кипения растворителя.
В следующем примере, группы амина (-NH2) можно получить из карбоновокислотных групп (-CO2H) путем преобразования в соответствующий ацилазид (-CON3), перегруппировки Курциуса и гидролиза полученного изоцианата (-N=C=O).
Альдегидные группы (-CHO) могут быть преобразованы в аминовые группы (-CH2NR'R")) путем восстановительного аминирования с использованием амина и борогидрида, например, триацетоксиборогидрида натрия или цианоборогидрид натрия, в растворителе, таком как галогенированный углеводород, например, дихлорметан, или спирт, такой как этанол, если это необходимо, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при температуре около комнатной температуры.
В следующем примере, альдегидные группы могут быть преобразованы в алкенильные группы (-CH=CHR') путем реакции Виттига или Вадсворта-Эммонса с использованием подходящего фосфорана или фосфоната, в стандартных условиях, известных специалистам в данной области.
Альдегидные группы можно получить путем восстановления сложноэфирных групп (таких как -CO2Et) или нитрилов (-CN) с использованием диизобутилалюминийгидрида в подходящем растворителе, таком как толуол. Альтернативно, альдегидные группы можно получить путем окисления спиртовых групп с использованием любого подходящего окислителя, известного специалистам в данной области.
Сложноэфирные группы (-CO2R') могут быть преобразованы в соответствующую кислотную группу (-CO2H) путем катализируемого кислотой или основанием гидролиза, в зависимости от природы R. Если R представляет собой трет-бутил, можно осуществить катализируемый кислотой гидролиз, например, путем обработки органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в водном растворителе или путем обработки неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, в водном растворителе.
Карбоновокислотные группы (-CO2H) могут быть преобразованы в амиды (CONHR' или -CONR'R") путем взаимодействия с подходящим амином в присутствии подходящего агента сочетания, такого как HATU, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан.
В следующем примере, карбоновые кислоты могут быть гомологизированы на один углерод (т.е. -CO2H до -CH2CO2H) путем преобразования в соответствующий хлорангидрид кислоты (-COCl) с последующим синтезом Арндта-Айстерта.
В следующем примере, -OH группы могут быть образованы из соответствующего сложного эфира (например, -CO2R') или альдегида (-CHO) путем восстановления с использованием, например, комплексного металлогидрида, такого как литийалюминийгидрид, в диэтиловом простом эфире или тетрагидрофуране, или борогидрида натрия в растворителе, таком как метанол. Альтернативно, спирт можно получить путем восстановления соответствующей кислоты (-CO2H) с использованием, например, литийалюминийгидрида в растворителе, таком как тетрагидрофуран, или с использованием борана в растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Спиртовые группы могут быть преобразованы в удаляемые группы, такие как атомы галогена или сульфонилоксигруппы, такие как алкилсульфонилокси, например, трифторметилсульфонилокси или арилсульфонилокси, например, п-толуолсульфонилоксигруппа, с использованием условий, известных специалистам в данной области. Например, спирт можно подвергнуть взаимодействию с тионилхлоридом в галогенированном углеводороде (например, дихлорметан) с получением соответствующего хлорида. Также в реакции можно использовать основание (например, триэтиламин).
В другом примере, спиртовые, фенольные или амидные группы могут быть алкилированы путем сочетания фенола или амида со спиртом в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии фосфина, например, трифенилфосфина, и активатора, такого как диэтил-, диизопропил- или диметилазодикарбоксилат. Альтернативно, алкилирование можно осуществить путем депротонирования с использованием подходящего основания, например, гидрида натрия, с последующим добавлением алкилирующего агента, такого как алкилгалогенид.
Ароматические галогеновые заместители в соединениях можно подвергнуть реакции обмена галоген-металл путем обработки основанием, например, литиевым основанием, таким как н-бутил или трет-бутиллитий, необязательно при низкой температуре, например, около -78°C, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, с последующим гашением электрофилом для введения желаемого заместителя. Таким образом, например, формильную группу можно ввести с использованием N,N-диметилформамида в качестве электрофила. Ароматические галогеновые заместители, альтернативно, можно подвергнуть катализируемым металлом (например, палладием или медью) реакциям для введения, например, кислотного, сложноэфирного, циано, амидного, арильного, гетероарильного, алкенильного, алкинильного, тио- или амино заместителей. Подходящие процедуры, которые можно использовать, включают процедуры, описанные Геком, Сузуки, Стилле, Бухвальдом или Хартвигом.
Ароматические галогеновые заместители также можно подвергнуть нуклеофильному замещению после взаимодействия с подходящим нуклеофилом, таким как амин или спирт. Для получения преимущества, такую реакцию можно осуществить при повышенной температуре в присутствии микроволнового облучения.
СПОСОБЫ РАЗДЕЛЕНИЯ
Что касается каждой из иллюстративных Схем, может быть выгодным разделение продуктов реакции с отделением их друг от друга и/или от исходных веществ. Желаемые продукты каждой стадии или ряда стадий подвергают разделению и/или очистке (далее - разделяют) до желаемой степени гомогенности при помощи процедур, традиционно используемых в данной области. Типично такие разделения включают мультифазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое количество способов, включая, например: хроматографию с обращенной фазовой и с нормальной фазой; хроматографию исключения по размеру; ионно-обменную хроматографию; методы и оборудование для хроматографии высокого, среднего и низкого давления; аналитическую хроматографию в малом объеме; хроматографию в псевдоожиженном слое (SMB) и препаративную тонко- или толстослойную хроматографию, а также методы тонкослойной и флэш-хроматографии малого объема.
Другой класс способов разделения включает обработку смеси реагентом, выбранным для связывания с непрореагировавшим исходным веществом, побочным продуктом реакции или подобными, или обеспечивающим иным образом возможность выделения желаемого продукта. Такие реагенты включают адсорбенты или абсорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ионообменные среды или подобные. Альтернативно, реагенты могут представлять собой кислоты в случае щелочного вещества, основания в случае кислотного вещества, связывающие реагенты, такие как антитела, связывающие белки, селективные хелатообразующие агенты, такие как краун-эфиры, реагенты для жидкость/жидкостной ионной экстракции (LIX) или подобные.
Выбор подходящих способов разделения зависит от природы присутствующих веществ. Например, температура кипения и молекулярная масса в дистилляции и сублимации, присутствие или отсутствие полярных функциональных групп в хроматографии, стабильность веществ в кислотной и щелочной среде в мультифазной экстракции и т.п. Специалист в данной области сможет применить способ, который наиболее вероятно обеспечит желаемое разделение.
Диастереомерные смеси можно разделить на их индивидуальные диастереоизомеры на основании их физико-химических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как хроматография и/или фракционированная кристаллизация. Энантиомеры можно разделить путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделения диастереоизомеров и преобразования (например, гидролиз) индивидуальных диастереоизомеров до соответствующих чистых энантиомеров. Также, некоторые соединения по настоящему изобретению могут представлять собой атропизомеры (например, замещенные биарилы), и они считаются частью настоящего изобретения. Энантиомеры также можно разделить с использованием хиральной ВЭЖХ колонки.
Отдельный стереоизомер, например, энантиомер, по существу, не содержащий своего стереоизомера, можно получить путем разделения рацемической смеси с использованием такого способа, как образование диастереомеров с использованием оптически активных агентов разделения (Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)). Рацемические смеси хиральных соединений по настоящему изобретению можно разделить и осуществить выделение любым подходящим способом, включая: (1) образование ионных диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение при помощи фракционированной кристаллизации или другими способами, (2) образование диастереомерных соединений с использованием хиральных агентов дериватизации, разделение диастереомеров и преобразование в чистые стереоизомеры, и (3) разделение, по существу, чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях. Смотри: Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993).
Диастереомерные соли могут быть образованы путем взаимодействия энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, α-метил-β-фенилэтиламин (амфетамин) и подобных, с асимметрическими соединениями, содержащими кислотную функциональную группу, такую как карбоновая кислота и сульфоновая кислота. Разделение диастереомерных солей можно индуцировать при помощи фракционированной кристаллизации или ионной хроматографии. Для разделения оптических изомеров аминосоединений, добавление хиральных карбоновых или сульфоновых кислот, таких как камфорсульфоновая кислота, винная кислота, миндальная кислота или молочная кислота, может привести к образованию диастереомерных солей.
Альтернативно, субстрат, который подлежит разделению, подвергают взаимодействию с энантиомером хирального соединения с получением диастереомерной пары (Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322). Диастереомерные соединения могут быть образованы путем взаимодействия асимметрических соединений с энантиомерно чистыми хиральными агентами дериватизации, такими как ментиловые производные, с последующим разделением диастереомеров и гидролизом с получением чистого или обогащенного энантиомера. Способ определения оптической чистоты включает получение хиральных сложных эфиров, таких как ментиловый эфир, например, (-)ментилхлорформиат, в присутствии основания или сложного эфира Мошера, α-метокси-α-(трифторметил)фенилацетата (Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)), рацемической смеси и анализ спектра ЯМР на присутствие двух атропизомерных энантиомеров или диастереомеров. Стабильные диастереомеры атропизомерных соединений можно разделить и выделить с использованием хроматографии с нормальной или обращенной фазой, следуя способам разделения атропизомерных нафтил-изохинолинов (WO 96/15111). При помощи способа (3) рацемическую смесь двух энантиомеров можно разделить методом хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы (Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989); Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)). Обогащенные или очищенные энантиомеры можно разделить способами, используемыми для разделения других хиральных молекул с асимметрическими атомами углерода, такими как оптическое вращение и круговой дихроизм.
Изомеры положения, например, E и Z формы, соединений формулы I и промежуточных соединений, используемых для их синтеза, можно наблюдать с использованием методов исследования, таких как ЯМР и аналитическая ВЭЖХ. Для некоторых соединений, где энергетический барьер для взаимопревращения достаточно высокий, E и Z изомеры можно разделить, например, при помощи препаративной ВЭЖХ.
БИОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА
Предыдущие исследования показали, что выделенные киназные домены JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 человека фосфорилируют пептидные субстраты в in vitro киназных анализах (Saltzman et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)). Каталитически активный киназный домен JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 человека очищали из экстрактов клеток насекомых SF9, инфицированных рекомбинантным бакуловирусным вектором экспрессии, кодирующим JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 киназные домены человека (JAK1 аминокислотные остатки N852-D1154 в соответствии с нумерацией GenBank номер доступа последовательности P23458, JAK2 аминокислотные остатки D812-G1132 в соответствии с нумерацией GenBank номер доступа последовательности NP_004963.1; JAK3 аминокислотные остатки S783-S1124 в соответствии с нумерацией GenBank номер доступа последовательности P52333, и TYK2 аминокислотные остатки N873-C1187 в соответствии с нумерацией GenBank номер доступа последовательности P29597). Активность JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 киназных доменов можно измерить различными прямыми и косвенными способами, включая количественное определение фосфорилирования пептидных субстратов, выделенных из человеческого JAK3 белка (Saltzman et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)). Активность JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 киназных доменов измеряли in vitro путем отслеживания фосфорилирования происходящих из JAK3 пептидов с использованием метода Caliper LabChip (см. Примеры).
Соединения по настоящему изобретению испытывали на их способность ингибировать активность и активацию Janus киназы (первичные анализы) и на их биологические эффекты на рост клеток (вторичные анализы), как описано в настоящей заявке. Соединения, имеющие ИК50 меньше чем 10 мкМ (предпочтительно меньше чем 5 мкМ, более предпочтительно меньше чем 1 мкМ, наиболее предпочтительно меньше чем 0,5 мкМ) в подходящем анализе активности и активации Janus киназы (см. Примеры A и B) и EC50 меньше чем 20 мкМ (предпочтительно меньше чем 10 мкМ, более предпочтительно меньше чем 5 мкМ, наиболее предпочтительно меньше чем 1 мкМ) в подходящих клеточных анализах (см. Пример C), являются полезными в качестве ингибиторов Janus киназы.
ВВЕДЕНИЕ ТРИАЗОЛОПИРИДИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Еще один вариант воплощения включает способ лечения или уменьшения тяжести заболевания или состояния, отвечающего на ингибирование активности одной или более киназ Janus, выбранных из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, у пациента. Указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Еще один вариант воплощения включает способ лечения или уменьшения тяжести заболевания или состояния, отвечающего на ингибирование активности киназы JAK2 у пациента. Способ включает стадию введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
В одном варианте воплощения, заболевание или состояние представляет собой рак, удар, диабет, гепатомегалию, сердечно-сосудистое заболевание, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, кистозный фиброз, вирусное заболевание, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические расстройства, воспаление, неврологические расстройства, гормонально-зависимое заболевание, состояния, связанные с трансплантацией органов, иммунодефицитные расстройства, деструктивные костные расстройства, пролиферативные расстройства, инфекционные заболевания, состояния, связанные с клеточной гибелью, тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов, заболевание печени, патологические иммунные состояния с T-клеточной активацией, расстройства ЦНС или миелопролиферативное расстройство.
В одном варианте воплощения, заболевание или состояние представляет собой рак.
В одном варианте воплощения, заболевание представляет собой миелопролиферативное расстройство.
В одном варианте воплощения, миелопролиферативное расстройство представляет собой истинную полицитемию, идиопатическую тромбоцитемию, миелофиброз или хронический миелогенный лейкоз (CML).
В одном варианте воплощения, рак представляет собой рак молочной железы, яичника, шейки матки, предстательной железы, мужских половых желез, полового члена, мочеполовых путей, семиному, рак пищевода, гортани, желудочный рак, рак желудка, желудочно-кишечного тракта, кожи, кератоакантому, фолликулярную карциному, меланому, рак легкого, мелкоклеточную карциному легкого, не-мелкоклеточную карциному легкого (NSCLC), аденокарциному легкого, сквамозную карциному легкого, рак толстой кишки, поджелудочной железы, щитовидной железы, папиллярный рак, рак мочевого пузыря, печени, желчных протоков, почки, кости, миелоидные расстройства, лимфоидные расстройства, волосистоклеточный рак, рак внутриротовой полости и гортани (оральный), губы, языка, рта, слюнной железы, гортани, тонкого кишечника, толстой кишки, прямой кишки, анальный рак, рак почки, предстательной железы, вульвы, щитовидной железы, толстого кишечника, эндометрия, матки, головного мозга, центральной нервной системы, рак брюшной полости, гепатоцеллюлярный рак, рак головы, рак шеи, болезнь Ходжкина или лейкоз.
В одном варианте воплощения, сердечно-сосудистое заболевание представляет собой рестеноз, кардиомегалию, атеросклероз, инфаркт миокарда или застойную сердечную недостаточность.
В одном варианте воплощения, нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз, болезнь Гентингтона и церебральную ишемию, а также нейродегенеративное заболевание, являющееся результатом травмы, глутаматной нейротоксичности или гипоксии.
В одном варианте воплощения, воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит или аллергические реакции замедленного типа.
В одном варианте воплощения, воспалительное заболевание представляет собой воспалительное заболевание кишечника.
В одном варианте воплощения, аутоиммунное заболевание представляет собой волчанку или рассеянный склероз.
Оценку лекарственно-индуцированной иммуносупрессии, вызываемой соединениями по настоящему изобретению, можно осуществить с использованием in vivo функциональных испытаний, таких как модели грызунов с индуцированным артритом, и терапевтическое или профилактическое лечение для оценки индекса заболевания, Т-клеточно-зависимого ответа антитела (TDAR) и аллергической реакции замедленного типа (DTH). Другие in vivo системы, включая мышиные модели защиты хозяин против инфекций или опухолевую резистентность (Burleson GR, Dean JH and Munson AE. Methods in Immunotoxicology, Vol. 1. Wiley-Liss, New York, 1995) могут быть рассмотрены для выяснения природы или механизмов наблюдаемой иммуносупрессии. Системы in vivo испытаний можно дополнить общепринятыми in vitro или ex vivo функциональными анализами оценки иммунокомпетентности. Эти анализы могут включать B или Т-клеточную пролиферацию в ответ на митогены или специфические антигены, измерение сигнальной активности через один или несколько Janus киназных путей в B или T-клетках или иммортализованных B или T-клеточных линиях, измерение клеточно-поверхностных маркеров в ответ на B или Т-клеточную передачу сигнала, активности природных киллерных клеток (NK), активности тучных клеток, дегрануляции тучных клеток, фагоцитоза или киллерной активности макрофагов, и окислительного выброса нейтрофилов и/или хемотаксиса. В каждом из этих испытаний, может быть включено определение продукции цитокинов специфическими эффекторными клетками (например, лимфоцитами, NK, моноцитами/макрофагами, нейтрофилами). Анализы in vitro и ex vivo можно использовать как в предклинических, так и в клинических испытаниях с использованием лимфоидных тканей и/или периферической крови (House RV. "Theory and practice of cytokine assessment in immunotoxicology" (1999) Methods 19:17-27; Hubbard AK. "Effects of xenobiotics on macrophage function: evaluation in vitro" (1999) Methods; 19:8-16; Lebrec H, et al (2001) Toxicology 158:25-29).
Коллаген-индуцированный артрит (CIA), 6-недельное детальное исследование с использованием аутоиммунного механизма для имитации человеческого артрита; крысиная и мышиная модели (Пример 68). Коллаген-индуцированный артрит (CIA) является одной из наиболее широко используемых животных моделей человеческого ревматоидного артрита (RA). Воспаление суставов, которое развивается у животных с CIA, сильно напоминает воспаление, наблюдаемое у пациентов с RA. Блокирование фактора некроза опухоли (TNF) является эффективным лечением CIA, и это также является высоко эффективной терапией для лечения RA пациентов. CIA опосредован как Т-клетками, так и антителами (B-клетки). Считается, что макрофаги играют важную роль в опосредовании поражения ткани при развитии заболевания. CIA индуцируют путем иммунизации животных коллагеном, эмульгированным в полном адъюванте Фрейнда (CFA). Чаще всего его индуцируют у мышей линии DBA/1, но это заболевание также можно индуцировать у крыс Lewis.
Существуют достоверные доказательства того, что B-клетки играют ключевую роль в патогенезе аутоиммунного и/или воспалительного заболевания. Терапевтические средства на основе белков, которые истощают B-клетки, такие как Ритуксан, являются эффективными против аутоантитело-стимулируемых воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (Rastetter et al. (2004) Annu Rev Med 55:477). CD69 представляет собой маркер ранней активаци в лейкоцитах, включая T-клетки, тимоциты, B-клетки, NK-клетки, нейтрофилы и эозинофилы. Анализ CD69 с использованием цельной крови человека (Пример 69) определяет способность соединений ингибировать продукцию CD69 B-лимфоцитами в человеческой цельной крови, активируемой перекрестным связыванием поверхностного IgM с козлиным F(ab')2 анти-человеческим IgM.
Т-клеточно-зависимый ответ антитела (TDAR) представляет собой прогнозирующий анализ для испытания иммунной функции, когда нужно исследовать потенциальные иммунотоксические эффекты соединений. Клеточный анализ IgM-бляшкообразования (PFC) с использованием эритроцитов овцы (SRBC) в качестве антигена является в настоящее время общепринятым и узаконенным стандартным испытанием. TDAR, как было подтверждено, является высокопрогнозируемым анализом для определения воздействия иммунотоксичности на взрослых особей у мышей на основании данных US National Toxicology Program (NTP) (M.I. Luster et al (1992) Fundam. Appl. Toxicol. 18:200-210). Применимость этого анализа исходит из того факта, что он представляет собой холистическое измерение, включающее некоторые важные компоненты иммунного ответа. TDAR является зависимым от функций следующих клеточных компартментов: (1) антиген-презентирующие клетки, такие как макрофаги или дендритные клетки; (2) Т-хелперные клетки, которые являются критическими игроками в генезисе ответа, а также в изотипическом переключении; и (3) B-клетки, которые являются конечными эффекторными клетками и является ответственными за продукцию антитела. Химически-индуцированные изменения в любом компартменте могут вызвать существенные изменения TDAR в целом (M.P. Holsapple In: G.R. Burleson, J.H. Dean and A.E. Munson, Editors, Modern Methods in Immunotoxicology, Volume 1, Wiley-Liss Publishers, New York, NY (1995), pp. 71-108). Обычно этот анализ осуществляют либо как ELISA для измерения растворимого антитела (R.J. Smialowizc et al (2001) Toxicol. Sci. 61:164-175), либо как клеточный анализ бляшкообразования (или образования антитела) (L. Guo et al (2002) Toxicol. Appl. Pharmacol. 181:219-227) для определения клеток плазмы, секретирующих антиген-специфические антитела. Антиген, который выбирают, представляет собой либо цельные клетки (например, эритроциты овцы), либо растворимые белковые антигены (T. Miller et al (1998) Toxicol. Sci. 42:129-135).
Соединение формулы I можно вводить любым путем, подходящим для заболевания или состояния, подлежащего лечению. Подходящие пути включают пероральный, парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, интрадермальный, интратекальный и эпидуральный), чрескожный, ректальный, назальный, местный (включая буккальный и сублингвальный), вагинальный, интраперитонеальный, внутрилегочный и интраназальный. Для локального иммуносупрессивного лечения, соединения можно вводить путем введения в область поражения, включая введение путем перфузии или иное контактирование трансплантата с ингибитором перед трансплантацией. Должно быть понятно, что предпочтительный путь может варьировать в зависимости, например, от состояния реципиента. Когда соединение формулы I вводят перорально, оно может быть сформулировано в виде пилюли, капсулы, таблетки и т.п. с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. Когда соединение формулы I вводят парентерально, оно может быть сформулировано с фармацевтически приемлемым парентеральным наполнителем и в стандартную лекарственную форму для инъекций, как подробно описано ниже.
Доза для лечения человека, являющегося пациентом, может находиться в пределах от около 10 мг до около 1000 мг соединения формулы I. Типичная доза может составлять от около 100 мг до около 300 мг соединения формулы I. Дозу можно вводить один раз в день (QD), два раза в день (BID) или более часто, в зависимости от фармакокинетических и фармакодинамических свойств, включая абсорбцию, дистрибуцию, метаболизм и скорость выведения конкретного соединения из организма. Кроме того, факторы токсичности могут влиять на дозу и режим введения. При пероральном введении пилюли, капсулы или таблетки можно вводить ежедневно или реже в течение определенного периода времени. Схему введения можно повторять для нескольких циклов терапии.
Еще один вариант воплощения аспекта настоящего изобретения обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, описанных в настоящей заявке, у млекопитающего, например, человека, страдающего от такого заболевания или состояния. Также обеспечивается применение соединения по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения заболеваний и состояний, описанных в настоящей заявке, у теплокровного животного, такого как млекопитающее, например, человека, страдающего от такого расстройства.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ ТРИАЗОЛОПИРИДИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Еще один вариант воплощения включает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
В одном варианте воплощения, фармацевтическая композиция также включает дополнительное терапевтическое средство, выбранное из анти-пролиферативного средства, антивоспалительного средства, иммуномодуляторного средства, нейротропного фактора, средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания, средства для лечения заболевания печени, противовирусного средства, средства для лечения гематологических расстройств, средства для лечения диабета или средства для лечения иммунодефицитных расстройств.
В одном варианте воплощения, соединение формулы I присутствует в фармацевтическом препарате в количестве, которое определяемым образом ингибирует JAK2 киназную активность, а также фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
В одном варианте воплощения, соединение формулы I присутствует в фармацевтическом препарате в количестве, которое определяемым образом ингибирует JAK2 киназную активность, и является в 10 или более раз более селективным в ингибировании JAK2 киназной активности по сравнению с ингибированием каждой из JAK1, JAK3 и Tyk-2 активности.
В одном варианте воплощения, соединение формулы I присутствует в фармацевтическом препарате в количестве, которое определяемым образом ингибирует активность Janus киназы, и является более селективным, по меньшей мере, в 15 раз, альтернативно в 10 раз или в 5 раз или более в ингибировании активности одной Janus киназы по сравнению с ингибированием активности каждой из других JAK1, JAK2, JAK3 и/или Tyk-2.
Типичный препарат получают путем смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя, разбавителя или эксципиента. Подходящие носители, разбавители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области и включают такие вещества, как углеводы, воски, водорастворимые и/или набухаемые полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители, воду и подобные вещества. Конкретный носитель, разбавитель или эксципиент, который используют, зависит от средств и целей, для которых применяют соединение по настоящему изобретению. Растворители, как правило, выбирают на основании растворителей, которые специалисты в данной области считают безопасными (GRAS) для введения млекопитающим. Как правило, безопасные растворители представляют собой нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые являются растворимыми в воде или смешиваемыми с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, PEG400, PEG300) и т.п. и их смеси. Препарат также может включать один или несколько буферов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, смачивающих веществ, смазывающих веществ, эмульгаторов, суспендирующих веществ, консервантов, антиоксидантов, веществ, делающих композицию непрозрачной, агентов скольжения, вспомогательных технологических добавок, красителей, подсластителей, ароматизаторов, отдушек и других известных добавок, чтобы обеспечить представление лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или содержащей его фармацевтической композиции) в элегантной форме или способствовать изготовлению фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).
Препараты могут быть получены с использованием традиционных процедур растворения и смешивания. Например, сыпучее лекарственное вещество (т.е. соединение по настоящему изобретению или стабилизированная форма соединения, такая как в комплексе с циклодекстриновым производным или другим известным комплексообразующим веществом) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или нескольких эксципиентов, описанных выше. Соединение по настоящему изобретению типично формулируют в фармацевтические лекарственные формы для обеспечения легко контролируемого дозирования лекарственного средства и для обеспечения для пациента возможности соответствия предписанному режиму.
Фармацевтическая композиция (или препарат) для применения может быть упакована различным образом, в зависимости от способа, используемого для введения лекарственного средства. Как правило, изделие для продажи включает контейнер, содержащий помещенный в него фармацевтический препарат в подходящей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области и включают такие материалы, как бутыли (пластиковые и стеклянные), саше, ампулы, пластиковые пакеты, металлические цилиндры и подобные. Контейнер также может включать приспособление против неправильного вскрытия контейнера, препятствующее доступу к содержимому упаковки по неосторожности. Кроме того, контейнер имеет прикрепленную на нем этикетку, которая описывает содержимое контейнера. Этикетка также может включать подходящие предупреждения.
Фармацевтические препараты и составы соединения формулы I могут быть получены для различных путей и типов введения. Соединение формулы I, имеющее желаемую степень чистоты, необязательно, является смешанным с фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, эксципиентами или стабилизаторами (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.) в форме лиофилизированного препарата, тонкоизмельченного порошка или водного раствора. Формулирование можно осуществлять путем смешивания, при температуре окружающей среды при подходящем pH и при желаемой степени чистоты, с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые не являются токсичными для реципиентов при используемых дозах и концентрациях. pH состава зависит в основном от конкретного применения и концентрации соединения, но может находиться в пределах от около 3 до около 8. Состав в ацетатном буфере при pH 5 представляет собой подходящий вариант воплощения.
Ингибирующее соединение для использования в настоящем изобретении предпочтительно является стерильным. Соединение обычно хранят в виде твердой композиции, хотя лиофилизированные препараты или водные растворы являются приемлемыми.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению формулируют, дозируют и вводят, т.е. количества, концентрации, схемы введения, курс, наполнители и путь введения, в соответствии с обычной медицинской практикой. Факторы, которые следует учитывать в данном контексте, включают конкретное расстройство, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, которое лечат, клиническое состояние конкретного пациента, причину расстройства, участок доставки средства, способ введения, схему введения и другие факторы, известные специалистам в области практической медицины. “Терапевтически эффективное количество” соединения, предназначенное для введения, определяется в зависимости от таких факторов и представляет собой минимальное количество, необходимое для предотвращения, облегчения или лечения расстройства. Такое количество предпочтительно ниже количества, которое является токсичным для хозяина.
В качестве общего предложения, начальное фармацевтически эффективное количество ингибитора для парентерального введения в расчете на дозу должно находиться в пределах около 0,01-100 мг/кг, например, от около 0,1 до 20 мг/кг массы тела пациента в день, при этом типичные начальные пределы для используемого соединения составляют от 0,3 до 15 мг/кг/день.
Приемлемые разбавители, носители, эксципиенты и стабилизаторы нетоксичны для реципиентов при используемых дозах и концентрациях и включают буферы, такие как фосфатный, цитратный и другие органические кислоты; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как октадецилдиметилбензиламмонийхлорид; гексаметонийхлорид; бензалконийхлорид, бензетонийхлорид; фенол, бутил или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил или пропилпарабен; катехин; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол; и м-крезол); низкомолекулярные (меньше чем около 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатообразующие вещества, такие как EDTA; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы с металлами (например, комплексы Zn-белок); и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN™, PLURONICS™ или полиэтиленгликоль (PEG). Активные фармацевтические ингредиенты также могут быть заключены в микрокапсулы, которые получают, например, путем коацервации или межфазной полимеризации на границе раздела фаз, например, гидроксиметилцеллюлозные или желатиновые микрокапсулы и микрокапсулы из поли-(метилметацилата), соответственно, в коллоидных системах доставки лекарственного средства (например, липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, нано-частицы и нанокапсулы) или в макроэмульсиях. Такие технологии раскрыты в Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980).
Могут быть получены препараты замедленного высвобождения. Подходящие примеры препаратов замедленного высвобождения включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение формулы I, при этом такие матрицы присутствуют в виде формованных изделий, например, пленки или микрокапсулы. Примеры матриц замедленного высвобождения включают полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтил-метакрилат) или поли(виниловый спирт)), полилактиды (Патент США № 3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и гамма-этил-L-глутамата, неразлагаемый этилен-винилацетат, разлагаемые сополимеры молочной кислоты-гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOT™ (микросферы для инъекций, состоящие из сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты и лейпролидацетата) и поли-D-(-)-3-оксимасляная кислота.
Препараты, используемые для in vivo введения, должны быть стерильными, что легко достигается путем фильтрования через стерильные фильтровальные мембраны.
Препараты включают такие, которые являются подходящими для путей введения, подробно описанных в настоящей заявке. Препараты для удобства могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, и их можно получить любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Методы и препараты в основном сможно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Такие способы включают стадию приведения активного ингредиента в ассоциацию с носителем, который составляет один или несколько вспомогательных ингредиентов. Как правило, препараты получают путем однородного и тесного приведения в ассоциацию активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или теми и другими, и затем, если это необходимо, формования продукта.
Препараты соединения формулы I, подходящие для перорального введения, могут быть получены в виде дискретных единиц, таких как пилюли, капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество соединения формулы I.
Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящей машине активного ингредиента в свободнотекучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим веществом. Формованные таблетки можно получить путем формования в подходящей машине смеси порошкообразного активного ингредиента, смоченного инертным жидким разбавителем. Таблетки, необязательно, могут иметь покрытие или насечку и, необязательно, могут быть сформулированы таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение из них активного ингредиента.
Таблетки, драже, лепешки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, например, желатиновые капсулы, сиропы или эликсиры могут быть получены для перорального применения. Препараты соединения формулы I, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным из уровня техники для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, включающих подсластители, отдушки, красители и консерванты, для получения препарата с приятным вкусом. Таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым эксципиентом, который является подходящим для получения таблеток, являются приемлемыми. Такие эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; гранулирующие вещества и разрыхлители, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие, такие как крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия или могут иметь покрытие, нанесенное известными методами, включая микроинкапсулирование для замедления разложения и адсорбции в желудочно-кишечном тракте и, обеспечивая, таким образом, продолжительное действие в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать замедляющие высвобождение вещества, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, отдельно или с воском.
Что касается инфекций глаз или других наружных тканей, например, рта и кожи, препараты предпочтительно наносят в виде мази или крема для местного применения, содержащих активный ингредиент(ингредиенты) в количестве, например, от 0,075 до 20% масс/масс. В случае препарата в виде мази, активные ингредиенты можно использовать либо с парафиновой, либо с водосмешиваемой основой для мази. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть сформулированы в виде крема с основой для крема масло-в-воде.
Если желательно, водная фаза основы для крема может включать многоатомный спирт, т.е. спирт, содержащий две или более гидроксильные группы, такой как пропиленгликоль, бутан 1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая PEG 400) и их смеси. Желательно, когда препараты для местного применения включают соединение, которое усиливает абсорбцию или пенетрацию активного ингредиента через кожу или другие пораженные участки. Примеры таких усилителей пенетрации через кожу включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.
Масляная фаза эмульсий по настоящему изобретению может быть образована из известных ингредиентов известным способом. Хотя фаза может включать только эмульгатор (иначе называемый эмульгентом), желательно, чтобы она включала смесь, по меньшей мере, одного эмульгатора с жиром или маслом или и с жиром и с маслом. Предпочтительно, гидрофильный эмульгатор включают вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно включение как масла, так и жира. Вместе, эмульгатор(эмульгаторы) с или без стабилизатора(стабилизаторов) составляют так называемый эмульгирующий воск, и этот воск вместе с маслом и жиром составляет так называемую эмульгирующую основу мази, которая образует масляную дисперсную фазу композиций крема. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для использования в композици по настоящему изобретению, включают Tween® 60, Span® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия.
Водные суспензии по настоящему изобретению содержат активные вещества в смеси и эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такие эксципиенты включают суспендирующее вещество, такое как натрий карбоксиметилцеллюлоза, кроскармелоза, повидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, камедь трагаканта и аравийская камедь, и диспергирующие или смачивающие средства, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкилоксида (например, этиленоксида, пропиленоксида) с жирной кислотой (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этиленоксида с неполным сложным эфиром, образованным из жирной кислоты и ангидрида гексита (например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат). Водная суспензия также может содержать один или несколько консервантов, такие как этил или н-пропил п-гидрокси-бензоат, один или несколько красителей, одну или несколько отдушек и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Фармацевтическая композиция соединения формулы I может быть в форме стерильного препарата для инъекций, такого как стерильная водная или масляная суспензия для инъекций. Такая суспензия может быть сформулирована в соответствии со способом, известным из уровня техники, с использованием таких подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ, которые указаны выше. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле, или препарат в форме лиофилизированного порошка. Из приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть использованы, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно используют в качестве растворителя или среды для суспендирования. Для этих целей можно использовать любое светлое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, также можно использовать в препаратах для инъекций.
Количество активного ингредиента, которое можно объединять с веществом-носителем для получения отдельной лекарственной формы, может варьировать в зависимости от хозяина, которого лечат, и конкретного способа введения. Например, препараты с высвобождением, рассчитанным по времени, предназначенные для перорального введения людям, могут содержать приблизительно от 1 до 1000 мг активного вещества, скомпаундированного с подходящим и удобным количеством вещества-носителя, которое может варьировать от около 5 до около 95% от общего количества композиции (масса:масса). Фармацевтическую композицию можно получить для обеспечения легко отмеряемых количеств для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать от около 3 до 500 мкг активного ингредиента на миллилитр раствора, чтобы обеспечить возможность инфузии подходящего объема со скоростью около 30 мл/час.
Препараты, подходящие для парентерального введения, включают водные и не-водные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим с кровью предполагаемого реципиента; и водные и не-водные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие вещества и загустители.
Препараты, подходящие для местного введения в глаз, также включают глазные капли, где активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности, водном растворителе для активного ингредиента. Активный ингредиент предпочтительно присутствует в такой композиции в концентрации от 0,5 до 20%, преимущественно от 0,5 до 10%, в частности, около 1,5% масс/масс.
Препараты, подходящие для местного введения в полость рта, включают лепешки, включающие активный ингредиент в основе с приданным приятным вкусом, обычно представляющей собой сахарозу и аравийскую камедь или трагакант; пастилки, включающие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и полоскания для рта, включающие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Препараты для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с подходящей основой, включающей, например, масло какао или салицилат.
Препараты, подходящие для внутрилегочного или назального введения, имеют размер частиц, например, в пределах от 0,1 до 500 микрон (включая размеры частиц в пределах от 0,1 до 500 микрон с инкрементом в микронах, например, 0,5, 1, 30 микрон, 35 микрон и т.п.), которые вводят путем быстрой ингаляции через носовой проход или путем ингаляции через рот, чтобы достичь альвеолярных мешочков. Подходящие препараты включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Препараты, подходящие для введения в виде аэрозоля или сухого порошка, могут быть получены в соответствии с традиционными способами и могут быть доставлены с другими терапевтическими средствами, такими как соединения, указанные выше, которые используют для лечения или профилактики ВИЧ инфекций, как описано ниже.
Препараты, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащие, помимо активного ингредиента, такие носители, которые известны из уровня техники как подходящие.
Препараты могут быть упакованы в однодозовые или многодозовые контейнеры, например, герметично запаянные ампулы и флаконы, и могут храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии с необходимостью только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций непосредственно перед применением. Растворы и суспензии для инъекций, предназначенные для немедленного использования, получают из стерильных порошков, гранул и таблеток, таких, которые описаны выше. Предпочтительные стандартные лекарственные формы представляют собой такие, которые содержат суточную дозу или суб-единицу дозы, как указано в настоящей заявке выше, или ее подходящую долю, активного ингредиента.
Изобретение, кроме того, обеспечивает ветеринарные композиции, включающие, по меньшей мере, один активный ингредиент, определенный выше, вместе с используемым в ветеринарии носителем для него. Используемые в ветеринарии носители представляют собой вещества, полезные для целей введения композиции, и могут представлять собой твердые, жидкие или газообразные вещества, которые иначе являются инертными или приемлемыми в ветеринарии и являются совместимыми с активным ингредиентом. Эти ветеринарные композиции можно вводить парентерально, перорально или любым другим путем, который желательно использовать.
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
Соединение формулы I можно объединить в фармацевтическом комбинированном препарате, или схеме введения в виде комбинированной терапии, с вторым соединением, которое обладает анти-гиперпролиферативными или химиотерапевтическими свойствами, которое является полезным для лечения заболевания или расстройства, восприимчивого к ингибированию JAK киназы, например, гиперпролиферативного расстройства (например, рака), или которое является полезным для лечения другого расстройства, указанного в настоящей заявке. Второе соединение в фармацевтическом комбинированном препарате или схеме введения предпочтительно обладает активностью, дополняющей активность соединения формулы I в такой комбинации, таким образом, чтобы они не влияли друг на друга негативным образом. Такие молекулы подходящим образом присутствуют в комбинации в количествах, которые являются эффективными для предполагаемых целей.
Еще в одном варианте воплощения, соединения формулы I можно использовать отдельно или в сочетании с другими терапевтическими средствами для лечения заболеваний или расстройств, описанных в настоящей заявке, таких как иммунологическое расстройство (например, псориаз или воспаление). В некоторых вариантах воплощения, соединение формулы I объединяют в фармацевтическом комбинированном препарате, или схеме введения в виде комбинированной терапии, с вторым терапевтическим соединением, которое обладает противовоспалительным действием или которое является полезным для лечения воспаления, расстройства, связанного с иммунным ответом. Второе терапевтическое средство может представлять собой NSAID или другое противовоспалительное средство. В одном варианте воплощения, композиция по настоящему изобретению включает соединение формулы I или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство в сочетани с терапевтическим средством, таким как NSAID.
Еще один вариант воплощения, поэтому, включает способ лечения или уменьшения тяжести заболевания или состояния, отвечающего на ингибирование активности киназы JAK2 у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I и, кроме того, включающий введение второго химиотерапевтического средства.
Комбинированную терапию можно вводить в режиме одновременного или последовательного введения. При последовательном введении, комбинацию можно вводить с использованием двух или более введений. Комбинированное введение включает совместное введение с использованием отдельных препаратов или единого фармацевтического препарата и последовательное введение в любом порядке, где предпочтительно имеется период времени, в течение которого оба (или все) активных средства одновременно проявляют свою биологическую активность.
Подходящие дозы для любого из указанных выше совместно вводимых средств являются такими, которые используют в настоящее время, и они могут быть уменьшены, благодаря совместному действию (синергизму) найденного нового средства и других химиотерапевтических средств или лечений.
Комбинированная терапия может обеспечивать “синергизм” и давать “синергический эффект”, т.е. эффект, который достигается при использовании вместе активных ингредиентов, превышает сумму эффектов, которые получают в результате отдельного использования соединений. Синергический эффект может быть получен, когда активные ингредиенты: (1) совместно формулируют и обеспечивают их одновременное введение или доставку в виде комбинированного препарата, представляющего собой стандартную дозу; (2) вводят поочередно или параллельно в виде отдельных препаратов; или (3) вводят по какой-либо другой схеме. При доставке с использованием чередующейся терапии, синергический эффект может достигаться, когда соединения вводят или доставляют последовательно, например, с использованием разных инъекций в отдельных шприцах. Как правило, при чередующейся терапии, эффективную дозу каждого активного ингредиента вводят последовательно, т.е. периодически, тогда как в комбинированной терапии эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят вместе.
МЕТАБОЛИТЫ ТРИАЗОЛОПИРИДИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Еще один вариант воплощения включает in vivo метаболические продукты вводимого соединения формулы I. Такие продукты могут, например, образовываться в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, дезэтерификации, ферментативного расщепления и т.п. вводимого соединения.
Продукты метаболизма типично идентифицируют путем получения радиоактивно меченного (например, 14C или 3H) изотопа соединения по настоящему изобретению, введения его парентерально в детектируемой дозе (например, больше чем около 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, обеспечивая достаточный период времени для метаболизма (типично от около 30 секунд до 30 часов), и выделения продуктов преобразования из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты легко выделяют, поскольку они являются меченными (тогда как другие выделяют с использованием антител, способных связываться с эпитопами, выживающими в метаболите). Структуры метаболитов определяют обычным способом, например, при помощи МС, ЖХ/МС или ЯМР анализа. Как правило, анализ метаболитов осуществляют таким же способом, как традиционные способы исследования метаболизма лекарственных средств, хорошо известные специалистам в данной области. Продукты конверсии, при условии, что они не обнаружены in vivo каким-либо иным образом, являются полезными в диагностических анализах для определения терапевтических доз соединения формулы I.
ПРОМЫШЛЕННЫЕ ИЗДЕЛИЯ
Еще один вариант воплощения включает набор для лечения заболевания или расстройства, являющегося восприимчивым к ингибированию JAK киназы. Набор включает:
(a) первую фармацевтическую композицию, включающую соединени формулы I; и
(b) инструкции по применению.
Еще в одном варианте воплощения, набор, кроме того, включает:
(c) вторую фармацевтическую композицию, которая включает химиотерапевтическое средство.
В одном варианте воплощения, инструкции включают инструкции для одновременного, последовательного или отдельного введения указанной первой и второй фармацевтической композиции пациенту, нуждающемуся в этом.
В одном варианте воплощения, первая и вторая композиции содержатся в отдельных контейнерах.
В одном варианте воплощения, первая и вторая композиции содержатся в одном и том же контейнере.
Контейнеры для использования включают, например, бутфли, флаконы, шприцы, блистерные упаковки и т.п. Контейнеры могут быть выполнены из разлиных материалов, таких как стекло или пластик. Контейнер включает соединение формулы I или композицию такого соединения, которое является эффективным для лечения состояния, и может иметь стерильное приспособление для доступа к его содержимому (например, контейнер может представлять собой пакет или флакон с внутривенным раствором, имеющий пробку, прокалываемую гиподермической иглой для инъекций). Контейнер включает композицию, включающую, по меньшей мере, одно соединение формулы I. Этикетка или вкладыш в упаковку указывает, что композицию используют для лечения определенного состояния, такого как рак. В одном варианте воплощения, этикетка или вкладыш в упаковку указывает, что композицию, включающую соединение формулы I, можно использовать для лечения определенного расстройства. Кроме того, этикетка или вкладыш в упаковку может указывать, что пациент, подлежащий лечению, является пациентом, имеющим расстройство, характеризуещееся чрезмерной или нарушенной киназной активностью. Этикетка или вкладыш в упаковку также может указывать, что композицию можно использовать для лечения других расстройств.
Изделие может включать (a) первый контейнер с соединением формулы I, содержащемся в нем; и (b) второй контейнер с второй фармацевтической композицией, содержащейся в нем, где вторая фармацевтическая композиция включает химиотерапевтическое средство. Изделие в этом варианте воплощения настоящего изобретения может также включать вкладыш в упаковку, указывающий, что первое и второе соединения можно использовать для лечения пациентов, подверженных риску удара, тромбообразования или тромбоза. Альтернативно или дополнительно, изделие может также включать второй (или третий) контейнер, включающий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекций (BWFI), фосфатно-буферный солевой раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Он может также включать другие вещества, желательные с коммерческой точки зрения и с точки зрения пользователя, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
В одном варианте воплощения, соединения формулы I можно использовать для контроля JAK протеинкиназ, тирозиновых киназ, дополнительных сериновых/треониновых киназ и/или киназ с двойной специфичностью. Таким образом, они являются полезными в качестве фармакологических стандартов для использования в разработке новых биологических испытаний, анализов и для поиска новых фармакологических средств.
Соединения формулы I могут быть проанализированы на их способность модулировать активность JAK протеинкиназ, тирозиновых киназ, дополнительных сериновых/треониновых киназ и/или киназ с двойной специфичностью, in vitro и in vivo. In vitro анализы включают биохимические и клеточные анализы, которые определяют ингибирование киназной активности. Другие in vitro анализы обеспечивают количественное определение способности соединения формулы I связываться с киназами, и это можно измерить либо путем радиоактивного мечения соединения формулы I перед связыванием, выделения комплекса соединение формулы I/киназа и определения радиоактивно связанного количества, либо путем осуществления конкурентного эксперимента, где соединение формулы I инкубируют с известными радиомеченными лигандами. Эти и другие полезные in vitro анализы хорошо известны специалистам в данной области.
В целях иллюстрации изобретения включены следующие примеры. Однако должно быть понятно, что эти примеры не ограничивают изобретение и предназначены только для предложения способа практического осуществления настоящего изобретения. Специалистам в данной области должно быть понятно, что описанные химические реакции легко можно адаптировать для получения других соединений формулы I, и альтернативные способы получения соединений формулы I включены в объем настоящего изобретения. Например, синтез непроиллюстрированных соединений в соответствии с настоящим изобретением может быть успешно осуществлен с использованием модификаций, очевидных для специалистов в данной области, например, путем подходящей защиты мешающих реакции групп, путем использования других подходящих реагентов, известных из уровня техники, отличных от тех, которые описаны, и/или путем осуществления рутинных модификаций реакционных условий. Альтернативно, другие реакции, раскрытые в настоящей заявке или известные из уровня техники, признаются как применимые для получения других соединений по настоящему изобретению.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
Соединения формулы I могут быть проанализированы на их способность модулировать активность JAK протеинкиназ, тирозиновых киназ, дополнительных сериновых/треониновых киназ и/или киназ с двойной специфичностью, in vitro и in vivo. In vitro анализы включают биохимические и клеточные анализы, которые определяют ингибирование киназной активности. Другие in vitro анализы обеспечивают количественное определение способности соединения формулы I связываться с киназами, и это можно измерить либо путем радиоактивного мечения соединения формулы I перед связыванием, выделения комплекса соединение формулы I/киназа и определения радиоактивно связанного количества, либо путем осуществления конкурентного эксперимента, где соединение формулы I инкубируют с известными радиомеченными лигандами. Эти и другие полезные in vitro анализы хорошо известны специалистам в данной области.
Предыдущие исследования показали, что выделенные киназные домены JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 человека фосфорилируют пептидные субстраты в in vitro киназных анализах (Saltzman et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)). Каталитически активный киназный домен JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 человека очищали из экстрактов клеток насекомых SF9, инфицированных рекомбинантным бакуловирусным вектором экспрессии, кодирующим JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 киназные домены человека (JAK1 аминокислотные остатки N852-D1154 в соответствии с нумерацией GenBank номер доступа последовательности P23458, JAK2 аминокислотные остатки D812-G1132 в соответствии с нумерацией GenBank номер доступа последовательности NP_004963.1; JAK3 аминокислотные остатки S783-S1124 в соответствии с нумерацией GenBank номер доступа последовательности P52333, и TYK2 аминокислотные остатки N873-C1187 в соответствии с нумерацией GenBank номер доступа последовательности P29597). Активность JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 киназных доменов можно измерить различными прямыми и косвенными способами, включая количественное определение фосфорилирования пептидных субстратов, выделенных из человеческого JAK3 белка (Saltzman et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)). Активность JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 киназных доменов измеряли in vitro путем отслеживания фосфорилирования происходящих из JAK3 пептидов с использованием метода Caliper LabChip (см. Примеры).
Пример A
Протокол анализа ингибирования JAK2
Активность выделенного JAK2 киназного домена измеряли путем отслеживания фосфорилирования пептида, происходящего из JAK3 (Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr), флуоресцентно меченного по N-концу 5-карбоксифлуоресцеином, с использованием метода Caliper LabChip (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA). Для определения констант ингибирования (Ki) Примеров 1-438, осуществляли серийные разведения соединений в DMSO и добавляли к 50 мкл киназных реакционных смесей, содержащих 0,2 нМ очищенного JAK2 фермента, 100 мМ Hepes pH7,2, 0,015% Brij-35, 1,5 мкМ пептидного субстрата, 25 мкМ АТФ, 10 мМ MgCl2, 4 мМ DTT при конечной DMSO концентрации 2%. Реакции инкубировали при 22°C в 384-луночных полипропиленовых микротитровальных планшетах в течение 30 минут и затем останавливали путем добавления 25 мкл EDTA, содержащей раствор (100 мМ Hepes pH 7,2, 0,015% Brij-35, 150 мМ EDTA), получая конечную концентрацию EDTA 50 мМ. После завершения киназной реакции, количество фосфорилированного продукта определяли как долю от общего количества пептидного субстрата с использованием Caliper LabChip 3000 в соответствии с указаниями изготовителя. Значения Ki затем определяли с использованием модели сильной связи Моррисона. Morrison, J. F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969); William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol, 63:437-467 (1979).
Пример B
Протокол анализа ингибирования JAK1 и TYK2
Активность выделенного JAK1 или TYK2 киназного домена измеряли путем отслеживания фосфорилирования пептида, происходящего из JAK3 (Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr), флуоресцентно меченного по N-концу 5-карбоксифлуоресцеином, с использованием метода Caliper LabChip (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA). Для определения констант ингибирования (Ki) Примеров 1-438, осуществляли серийные разведения соединений в DMSO и добавляли к 50 мкл киназных реакционных смесей, содержащих 1,5 нМ JAK1, 0,2 нМ очищенного JAK2 или 1 нМ очищенного TYK2 фермента, 100 мМ Hepes pH7,2, 0,015% Brij-35, 1,5 мкМ пептидного субстрата, 25 мкМ АТФ, 10 мМ MgCl2, 4 мМ DTT, при конечной концентрации DMSO 2%. Реакции инкубировали при 22°C в 384-луночных полипропиленовых микротитровальных планшетах в течение 30 минут и затем останавливали путем добавления 25 мкл EDTA, содержащей раствор (100 мМ Hepes pH 7,2, 0,015% Brij-35, 150 мМ EDTA), получая конечную концентрацию EDTA 50 мМ. После завершения киназной реакции, количество фосфорилированного продукта определяли как долю от общего количества пептидного субстрата с использованием Caliper LabChip 3000, в соответствии с указаниями изготовителя. Значения Ki затем определяли с использованием модели сильной связи Моррисона. Morrison, J. F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969); William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol, 63:437-467 (1979).
Пример C
Протокол анализа ингибирования JAK3
Активность выделенного JAK3 киназного домена измеряли путем отслеживания фосфорилирования пептида, происходящего из JAK3 (Leu-Pro-Leu-Asp-Lys-Asp-Tyr-Tyr-Val-Val-Arg), флуоресцентно меченного по N-концу 5-карбоксифлуоресцеином, с использованием метода Caliper LabChip (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA). Для определения констант ингибирования (Ki) Примеров 1-438, осуществляли серийные разведения соединений в DMSO и добавляли к 50 мкл киназных реакционных смесей, содержащих 5 нМ очищенного JAK3 фермента, 100 мМ Hepes pH7,2, 0,015% Brij-35, 1,5 мкМ пептидного субстрата, 5 мкМ АТФ, 10 мМ MgCl2, 4 мМ DTT, при конечной концентрации DMSO 2%. Реакции инкубировали при 22°C в 384-луночных полипропиленовых микротитровальных планшетах в течение 30 минут и затем останавливали путем добавления 25 мкл EDTA, содержащей раствор (100 мМ Hepes pH 7,2, 0,015% Brij-35, 150 мМ EDTA), получая конечную концентрацию EDTA 50 мМ. После завершения киназной реакции, количество фосфорилированного продукта определяли как долю от общего количества пептидного субстрата с использованием Caliper LabChip 3000, в соответствии с указаниями изготовителя. Значения Ki затем определяли с использованием модели сильной связи Моррисона. Morrison, J. F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969); William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol, 63:437-467 (1979).
Пример D
Клеточные фармакологические анализы
Активность соединений 1-443 определяли в клеточных анализах, которые разработаны для измерения Janus киназа-зависимой передачи сигнала. Осуществляли серийные разведения соединений в DMSO и инкубировали с Set-2 клетками (German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ); Braunschweig, Germany), которые экспрессируют JAK2V617F мутантный белок, в 96-луночных микротитровальных планшетах в течение 1 часа при 37°C в RPMI среде, при конечной плотности клеток 105 клеток на лунку и конечной концентрации DMSO 0,57%. Опосредованные соединениями эффекты на STAT5 фосфорилирование затем измеряли в лизатах инкубированных клеток с использованием метода Meso Scale Discovery (MSD) (Gaithersburg, Maryland), в соответствии с протоколом изготовителя, и определяли значения EC50. Альтернативно, серийно разведенные соединения добавляли к NK92 клеткам (American Type Culture Collection (ATCC); Manassas, VA) в 96-луночных микротитровальных планшетах в RPMI среде, при конечной плотности клеток 105 клеток на лунку и конечной концентрации DMSO 0,57%. Человеческий рекомбинантный IL-12 (R&D systems; Minneapolis, MN) затем добавляли при конечной концентраци 10 нг/мл в микротитровальные планшеты, содержащие NK92 клетки и соединение, и планшеты инкубировали в течение 1 часа при 37°C. Опосредованные соединениями эффекты на STAT4 фосфорилирование затем измеряли в лизатах инкубированных клеток с использованием метода Meso Scale Discovery (MSD) (Gaithersburg, Maryland), в соответствии с протоколом изготовителя, и определяли значения EC50.
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Аббревиатуры
CD3OD Дейтерированный метанол
DCM Дихлорметан
DIPEA Диипропилэтиламин
DMSO Диметилсульфоксид
DMF Диметилформамид
EtOAc Этилацетат
EtOH Этанол
HCl Хлористоводородная кислота
HM-N Isolute® HM-N представляет собой модифицированную форму диатомовой земли
IMS промышленные метилированные спирты
MeOH Метанол
POCl3 Оксихлорид фосфора
NaH Гидрид натрия
Na2SO4 Сульфат натрия
NaHCO3 Бикарбонат натрия
NaOH Гидроксид натрия
Pd(PPh3)4 Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
NEt3 Триэтиламин
Pd2dba3 Трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
Si-SPE Предварительно заполненный картридж Isolute® для флэш-хроматографии на диоксиде кремния
Si-ISCO Предварительно заполненный картридж ISCO® для флэш-хроматографии на диоксиде кремния
ТГФ Тетрагидрофуран
Общие экспериментальные условия
1H ЯМР спектры записывали при температуре окружающей среды с использованием спектрометра Varian Unity Inova (400МГц) с 5-мм зондом тройного резонанса. Химические сдвиги выражали в м.д. относительно тетраметилсилана. Использовали следующие аббревиатуры: шир. = уширенный сигнал, с = синглет, д - дублет, дд = двойной дублет, т = триплет, кв. = квартет, м = мультиплет.
Эксперименты с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии (ЖХМС) для определения времени удерживания (RT) и ассоциированных масс-ионов осуществляли с использованием одного из следующих способов.
Способ A: Эксперименты осуществляли на Waters Micromass ZQ квадрупольном масс-спектрометре, соединенном с Hewlett Packard HP1100 LC системой с диодным детектором. Для этой системы использовали колонку Higgins Clipeus 5 микрон C18 100×3,0 мм и скорость потока 1 мл/минута. Исходная система растворителя представляла собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель A), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель B) в течение первой минуты, с последующим градиентом до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение следующих 14 минут. Конечную систему растворителя поддерживали постоянной в течение следующих 5 минут.
Способ B: Эксперименты осуществляли на Waters Platform LC квадрупольном масс-спектрометре, соединенном с Hewlett Packard HP1100 LC системой с диодным детектором и 100-позиционным автоматическим пробоотборником, с использованием колонки Phenomenex Luna C18(2) 30×4,6 мм и скорости потока 2 мл/минута. Система растворителя представляла собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель A), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель B), в течение первых 0,50 минут, с последующим градиентом до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение следующих 4 минут. Конечную систему растворителя поддерживали постоянной в течение следующих 0,50 минут.
Микроволновые эксперименты осуществляли с использованием устройства Biotage Initiator 60™ или CEM Explorer®. Достигаемые температуры 40-250°C, и достигаемое давление до 30 бар.
В примерах, описанных ниже, если не указано иное, все температуры представлены в градусах Цельсия. Реагенты закупали у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI или Maybridge, и использовали без дополнительной очистки, если не указано иное.
Реакции, описанные ниже, как правило, осуществляли при положительном давлении азота или аргона или с использованием осушительной трубки (если не указано иное) в безводных растворителях, и реакционные колбы, как правило, были снабжены резиновыми мембранами для введения субстратов и реагентов через шприц. Стеклянную емкость сушили в печи и/или при помощи нагревания.
Колоночную хроматографию осуществляли с использованием системы Combiflash (изготовитель: Teledyne Isco), включающей колонку с силикагелем. 1H ЯМР спектры записывали на устройстве Varian, работающем при 400 МГц. 1H ЯМР спектры получали в виде растворов в CDCl3, d6-DMSO или d4 MeOH (указаны в м.д.), с использованием хлороформа в качестве ссылочного стандарта (7,25 м.д.). При указании мультиплетности пиков использовали следующие аббревиатуры: с (синглет), д (дублет), т (триплет), м (мультиплет), шир. (уширенный), дд (дублет дублетом), дт (дублет триплетов). Константы взаимодействия, если они представлены, указаны в Герцах (Гц).
ПРИМЕР 1
5-[3-(пропан-2-ил)фенил]-N-(2-метилпиридин-4-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин
Этил [(6-метилпиридин-2-ил)карбамотиоил]карбамат
К охлажденному льдом раствору 2-амино-6-бромпиридина (25,0 г, 0,144 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (400 мл) добавляли этоксикарбонилизотиоцианат (19,9 г, 0,152 ммоль, 1,05 экв.) по каплям. Реакционную смесь нагревали до 24°C. Через 21 час реакционную смесь концентрировали в вакууме (~20 мм рт.ст.). Остаток разбавляли этилацетатом (600 мл) и полученный органический раствор промывали последовательно водой (2×200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде желтого твердого вещества (43,7 г).
5-Бром[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин
Раствор этил [(6-метилпиридин-2-ил)карбамотиоил]карбамата (43,7 г, 0,144 ммоль, 1 экв.), гидрохлорида гидроксиламина (51,3 г, 0,738 ммоль, 5,13 экв.) и диизопропилэтиламина (75,2 мл, 0,432 ммоль, 3,00 экв.) в 1:1 смеси метанол/этанол (500 мл) нагревали до 70°C в течение 3,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до 24°C и полученные твердые вещества фильтровали. Твердые вещества промывали холодной водой (2×100 мл) и сушили в вакууме (~1 мм рт.ст.) с получением продукта в виде белого твердого вещества (24,4 г, 79,5%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ: 7,32-7,38 (м, 2H), 7,21 (м, 1H), 6,23 (ушир.с, 2H).
5-[3-(пропан-2-ил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин
Бифазный раствор 5-бром[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амина (0,800 г, 3,76 ммоль, 1,00 экв.), 3-(2-пропил)фенилбороновой кислоты (0,739 г, 4,51 ммоль, 1,20 экв.), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорида (0,264 г, 0,376 ммоль, 0,100 экв.) в ацетонитриле (6 мл) и 1,0M водном растворе карбоната натрия (6 мл) нагревали в микроволновой печи до 160°C в течение 2 минут. Реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл) и этилацетатом (20 мл). Собранную органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка методом колоночной флэш-хроматографии (2,5% метанола в дихлорметане) давала продукт в виде липкого твердого вещества (567 мг, 63%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3), δ: 7,74 (м, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,36-7,48 (м, 4H), 6,79 (дд, J=7,2, 1,3 Гц, 1H), 4,46 (ушир.с, 2H), 3,01 (м, 1H), 1,31 (д, J=6,9 Гц, 6H).
5-[3-(пропан-2-ил)фенил]-N-(2-метилпиридин-4-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин
Суспензию 5-[3-(пропан-2-ил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амина (88,9 мг, 0,352 ммоль, 1,00 экв.), 4-хлор-2-метилпиридина (53,9 мг, 0,423 ммоль, 1,20 экв.), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (17,6 мг, 0,0369 ммоль, 0,105 экв.), карбонат цезия (237 мг, 0,727 ммоль, 2,06 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (10,0 мг, 0,0109 ммоль, 0,0310 экв.) в N,N-диметилформамиде (2 мл) нагревали в микроволновой печи до 210°C в течение 20 минут. Реакционную смесь концентрировали в вакууме (~1 мм рт.ст.). Полученный остаток распределяли между насыщенным водным раствором хлорида натрия (5 мл) и этилацетатом (5 мл). Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Собранную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка методом препаративной ВЭЖХ давала белое твердое вещество (65,5 мг, 54%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ: 10,13 (с, 1H), 8,16 (м, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,83 (м, 1H), 7,63-7,72 (м, 2H), 7,44-7,55 (м, 4H), 7,25 (дд, J=7,1, 1,3 Гц, 1H), 3,03 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 1,30 (д, J=6,9 Гц, 6H).
ПРИМЕР 2
4-(5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-иламино)-N-(пиперидин-4-ил)бензамид
5-(3-хлорфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин
Суспензию 5-бром[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амина (5,1 г, 24 ммоль, 1 экв.), 3-хлорфенилбороновой кислоты (3,8 г, 24 ммоль, 1,0 экв.), карбоната цезия (9,4 г, 29 ммоль, 1,2 экв.), тетракистрифенилфосфинпалладия (2,7 г, 2,4 ммоль, 0,1 экв.) нагревали до 150°C в течение 1 часа в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через Целит. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка методом колоночной флэш-хроматографии (30% этилацетата в петролейном эфире) давала продукт в виде твердого вещества (3,5 г, 61%). ЖХМС (ESI) m/z: 244,9.
Метил 4-{[5-(3-хлорфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-ил]амино}бензоат
Раствор 5-(3-хлорфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амина (1,46 г, 5,97 ммоль, 1 экв.), метил 4-иодбензоата (1,57 г, 5,99 ммоль, 1,00 экв.), диацетата палладия (134 мг, 0,597 ммоль, 0,100 экв.), карбоната цезия (1,96 г, 6,02 ммоль, 1,01 экв.) и XantPhos (173 мг, 0,299 ммоль, 0,050 экв.) в 1,4-диоксане нагревали при 80°C в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток разбавляли метанолом и водой. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали водой, изопропанолом и гексаном. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (1,85 г, 80%). ЖХМС (ESI) m/z: 379,0.
4-{[5-(3-хлорфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-ил]амино)бензойная кислота
Раствор метил 4-{[5-(3-хлорфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-ил]амино}бензоата (0,50 г, 1,3 ммоль, 1 экв.) в 2M водном растворе гидроксида натрия и 1,4-диоксане перемешивали при температуре около 80-90°C. Через 3 часа реакционную смесь нейтрализовали при помощи 6н водного раствора хлористоводородной кислоты до pH=4-5. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали последовательно водой, изопропанолом и гексаном. Полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (330 мг, >85% чистота по данным ВЭЖХ). ЖХМС (ESI) m/z: 365,0.
4-(5-(3-Хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-иламино)-N-(пиперидин-4-ил)бензамид
К раствору 4-{[5-(3-хлорфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-ил]амино}бензойной кислоты (182 мг, 0,499 ммоль, 1 экв.), гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (228 мг, 0,600 ммоль, 1,20 экв.) и диизопропилэтиламина (97 мг, 0,75 ммоль, 1,5 экв.) в 1:2 смеси дихлорметан/тетрагидрофуран (5 мл) добавляли трет-бутил 4-амино-1-пиперидинкарбоксилат (120 мг, 0,60 ммоль, 1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали при температуре 30°C в течение ночи, фильтровали, концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в 1:1 смеси трифторуксусная кислота/тетрагидрофуран (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После удаления растворителя полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта (39,5 мг, 17%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ: 9,98 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,94-7,97 (м, 1H), 7,86 (с, 3H), 7,61-7,75 (м, 6H),7,29-7,32 (м, 3H), 3,30-3,40 (м, 3H), 3,00 (м, 2H), 1,89 (м, 2H), 1,40 (м, 2H). ЖХМС (ESI) m/z: 447,0.
ПРИМЕР 3
5-(4-метоксифенил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин
5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-αlпиридин-2-амин
Раствор 5-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амина (1,5 г, 7,0 ммоль, 1 экв.) и бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорида (500 мг, 0,7 ммоль 0,1 экв.) в ацетонитриле (10 мл) и 1M водном растворе карбоната натрия (10 мл) нагревали при 120°C в течение 3 минут в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и полученный раствор промывали водой (2x) и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Очистка методом колоночной флэш-хроматографии (2→10% метанола в дихлорметане) давала продукт (1,4 г, 83%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ: 7,90 (д, 2H), 7,48 (м, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,88 (дд, 1H), 4,25 (с, 2H). ES-MS m/z 241,0.
2-иод-5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин
К раствору 5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амина (825 мг, 3,43 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (1,77 г, 10,3 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) добавляли раствор иодида калия (1,42 г, 8,55 ммоль) и нитрита натрия (474 мг, 6,87 ммоль) в воде (2 мл) при 24°C. Через 18 часов к реакционной смеси добавляли этилацетат. Полученный раствор промывали водой (2x) и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка с использованием ISCO CombiFlash (2→5% метанол в дихлорметане) давала 2-иод-5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин (950 мг, 71%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ: 7,90 (д, 2H), 7,64 (м, 1H), 7,57 (т, 1H), 7,05 (т, 3H). ES-MS m/z 351,9.
5-(4-Метоксифенил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин
Раствор 4-(4-аминофенил)-1-метилпиперазина (163 мг, 0,86 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (54 мг, 0,11 ммоль), трет-бутоксида натрия (103 мг, 1 ммоль) и 2-иод-5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридина (150 мг, 0,43 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) дегазировали путем откачки газа из реакционного сосуда с последующей продувкой при помощи N2 (3x). К этой смеси добавляли трисдибензилиденацетон-биспалладий (52 мг, 0,06 ммоль) и реакционную смесь снова дегазировали. Реакционную смесь нагревали до 100°C. Через 2 часа добавляли уксусную кислоту (60 мг, 1 ммоль), полученную смесь фильтровали и концентрировали. Очистка методом обращенно-фазовой ВЭЖХ давала продукт (60 мг, 30%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD), δ: 8,10 (д, 2H), 7,7 (м, 1H), 7,6 (д, 2H), 7,35 (т, 1H), 7,20 (м, 3H), 7,0 (д, 2H), 3,9 (с, 3H), 3,2 (т, 4H), 2,7 (т, 4H), 2,4 (с, 3H). ES-MS m/z 415,3.
ПРИМЕР 4
N-(4-((2-метоксиэтиламино)метил)фенил)-5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин
4-бром-N-метокси-N-метилбензамид
Раствор 4-бромбензоилхлорида (4,67 г, 21,3 ммоль), диизопропилэтиламина (3,78 мл, 46,8 ммоль) и N,O-диметилгидроксиламина (2,18 г, 22,3 ммоль) в этилацетате (100 мл) нагревали до 45°C. Через 1 час реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученный раствор промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Собранную органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка методом колоночной флэш-хроматографии (гексан→этилацетат в гексане) давала продукт в виде ржаво-коричневого твердого вещества (4,12 г, 79%). ЖХМС (ESI) m/z: 244.
N-метокси-4-(5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид
Получали, следуя процедуре, описанной для получения 5-[3-(пропан-2-ил)фенил]-N-(2-метилпиридин-4-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амина, в Примере 1, но с замещением 4-бром-N-метокси-N-метилбензамидом и 5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амином. ЖХМС (ESI) m/z: 404.
4-(5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-иламино)бензальдегид
(4-(5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазолоπ[1,5-αlпиридин-2-иламино)фенил)метанол
К раствору литийалюминийгидрида (20 ммоль, 1M в тетрагидрофуране) при -78°C добавляли раствор N-метокси-4-(5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамида (215 мг, 0,53 ммоль) в тетрагидрофуране (4,5 мл) в течение 25 минут. Через 1 час избыточное количество литийалюминийгидрида гасили путем добавления воды и добавляли этилацетат. Полученную смесь промывали последовательно 1M раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка методом колоночной флэш-хроматографии (гексан→этилацетат в гексане) давала альдегид в виде желтого твердого вещества (56 мг, 30%), ЖХМС (ESI) m/z: 345 и спирт в виде белого твердого вещества (10,8 мг, 9%), ЖХМС (ESI) m/z: 347.
N-(4-((2-метоксиэтиламино)метил)фенил)-5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин
Раствор 4-(5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-иламино)бензальдегида (47 мг, 0,14 ммоль) и 2-метоксиэтиламина (65 мкл, 0,70 ммоль) и 4 Å молекулярные сита в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали при температуре 24°C. Через 18 часов к реакционной смеси добавляли цианоборогидрид натрия (100 мг, 2 ммоль). Через 1 час реакционную смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл). Собранную органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка методом препаративной ВЭЖХ давала ржаво-коричневое твердое вещество (18,6 мг, 34%). ЖХМС (ESI) m/z: 404. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ: 9,51 (с, 1H), 8,05 (д, J=8,8, 2H), 7,62 (м, 3H), 7,52 (д, J=8,7, 1H), 7,20 (д, J=8,4, 2H), 7,16-7,10 (м, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,62 (с, 2H), 3,39 (т, J=5,7, 2H), 3,23 (с, 3H), 3,17 (д, J=5,2, 2H), 2,63 (т, J=5,7, 2H).
ПРИМЕР 5
5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-N-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин
5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин
Суспензию 5-бром[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амина (69,2 мг, 0,325 ммоль, 1 экв.), 4-метоксипиперидина (150 мг, 1,3 ммоль, 4,0 экв.), карбоната цезия (212 мг, 0,652 ммоль, 2,00 экв.), XPhos (16,9 мг, 0,0354 ммоль, 0,109 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (9,3 мг, 0,010 ммоль, 0,031 экв.) в N,N-диметилформамиде (2 мл) нагревали до 180°C в условиях микроволнового облучения в течение 15 минут. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток распределяли между этилацетатом (5 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (5 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка методом колоночной флэш-хроматографии (95:5 дихлорметан/метанол) давала белое твердое вещество (557 мг, 67%). ЖХМС (ESI) m/z: 248,3. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3), δ: 7,32 (м, 1H), 7,05 (м, 1H), 6,23 (м, 1H), 4,39 (ушир.с, 2H), 3,66 (м, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,18 (м, 2H), 2,08 (м, 2H), 1,89 (м, 2H).
5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-N-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин
Получали, следуя процедуре, описанной для получения 5-[3-(пропан-2-ил)фенил]-N-(2-метилпиридин-4-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амина, в Примере 1, но с замещением 5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амином. ЖХМС (ESI) m/z: 339,3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ: 10,01 (с, 1H), 8,19-8,22 (м, 2H), 7,67 (с, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,48 (д, J=7,8 Гц, 1H), 3,74 (м, 2H), 3,49 (м, 2H), 3,32 (с, 3H), 3,19 (м, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,08 (м, 2H), 1,73 (м, 2H).
ПРИМЕР 6
Метиловый эфир [5-(3-изопропилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты
К раствору 5-[3-(пропан-2-ил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амина (23,6 мг, 0,0935 ммоль, 1 экв.) в пиридине добавляли метилхлорформиат (36,1 мкл, 0,468 ммоль, 5,00 экв.) при 24°C. Через 3 часа реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетатом (5 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка методом препаративной ВЭЖХ давала белое твердое вещество (17,7 мг, 61%). ЖХМС (ESI) m/z: 311,2. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6), δ: 10,45 (с, 1H), 7,88 (м, 1H), 7,81 (м, 1H), 7,65-7,72 (м, 2H), 7,48 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,28 (дд, J=7,0, 1,6 Гц, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,00 (м, 1H), 1,28 (д, J=6,9 Гц, 6H).
Примеры 7-230, представленные в Таблице 1 (см.в графической части), получали, в основном, следуя процедурам описанных выше примеров. Для каждого соединения, представленного в Таблице 1, номер примера, которому следовали, указан в графе “Способ”.
ПРИМЕР 231
N-(4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)морфолин
Раствор 4-(4-бромбензил)морфолина (2,0 г, 7,8 ммоль), бис(пинаколато)дибора (2,4 г, 9,4 ммоль), ацетат калия (1,1 г, 12 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II) хлорида (660 мг, 0,1 ммоль) в DMF нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученный раствор промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (3×50 мл). Собранную органическую фракцию сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта, который использовали без дополнительной очистки (2 г, 84% выход).
5-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
Раствор 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)морфолина (1,9 г, 6,3 ммоль), 5-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (1 г, 5 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II) хлорида (250 мг, 0,63 ммоль) и карбоната цезия (4,1 г, 12,6 ммоль) в 10:1 смеси диметоксиэтан/вода (11 мл) нагревали при 140°C в условиях микроволнового облучения в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и полученную суспензию фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир -> этилацетат) с получением продукта (1 г, 69% выход). ЖХМС (ESI) m/z: 310.
N-(4-хлорфенил)-5-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
Суспензию 5-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (0,50 г, 1,6 ммоль), 1-бром-4-хлорбензола (340 мг, 1,8 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (147 мг, 0,16 ммоль), карбоната цезия (782 мг, 2,4 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (94 мг, 0,16 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и полученную суспензию фильтровали через целит. Концентрирование фильтрата в вакууме давало неочищенный продукт, который очищали методом колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир -> этилацетат) с получением продукта (300 мг, 44% выход). ЖХМС (ESI) m/z: 421.
N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
Суспензию N-(4-хлорфенил)-5-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (300 мг, 0,7 ммоль), 1-метилпиперазина (356 мг, 3,6 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (65 мг, 0,07 ммоль), карбоната цезия (456 мг, 1,4 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (410 мг, 0,07 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) подвергали микроволновому нагреву при 160°C в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc (300 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением черного остатка, который очищали методом препаративной тонкослойной хроматографии (10% метанола в дихлорметане) с получением продукта (38,9 мг 11% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ: 7,96 (д, J=8 Гц, 2H), 7,52-7,42 (м, 6H), 6,92-6,87 (м, 3H), 6,68 (м, 1H), 3,79-3,72 (м, 4H), 3,59 (с, 2H), 3,18-3,12 (м, 4H), 2,6-2,55 (м 4H), 2,55-2,48 (м, 4H), 2,33 (с, 3H). ЖХМС (ESI) m/z: 484,1.
ПРИМЕР 232
N-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
Получали, следуя процедуре, описанной для получения 5-[3-(пропан-2-ил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина, и используя некритические изменения.
4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензальдегид
Получали, следуя процедуре, описанной для получения метил 4-{[5-(3-хлорфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-ил] амино}бензоата, и используя некритические изменения.
N-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
К раствору 4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензальдегида (150 мг, 0,38 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли диметиламин (1 M в ТГФ) (3,6 г, 28 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 24°C в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия. Через 16 часов смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Собранный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка методом препаративной тонкослойной хроматографии давала желаемый продукт (61 мг, 37% выход). ЖХМС (ESI) m/z: 421,9.
ПРИМЕР 233
N-(4-(Метоксиметил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
(4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)фенил)метанол
К раствору 4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензальдегида (450 мг, 1,15 ммоль) в тетрагидрофуране добавляли борогидрид натрия (22 мг, 0,57 ммоль) при 24°C. Через 3 часа реакционную смесь фильтровали через Целит. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной тонкослойной хроматографии с получением желаемого продукта (300 мг, 67% выход). ЖХМС (ESI) m/z: 395,1.
N-(4-(Метоксиметил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
К раствору (4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)фенил)метанола (200 мг, 0,51 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) последовательно добавляли гидроксид калия (28 мг, 0,51 ммоль) и иодметан. Через 3 часа реакционную смесь распределяли между водой и дихлорметаном. Собранный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка методом препаративной тонкослойной хроматографии давала желаемый продукт (45 мг, 12%). ЖХМС (ESI) m/z: 409,0.
ПРИМЕР 234
N-трет-Бутил-3-(2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид
3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-N-трет-бутилбензолсульфонамид
Получали, следуя процедуре, описанной для получения 5-[3-(пропан-2-ил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина, и используя некритические изменения.
3-(2-(4-бромфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-N-трет-бутилбензолсульфонамид
Получали, следуя процедуре, описанной для получения 5 N-(4-хлорфенил)-5-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина, и используя некритические изменения.
N-трет-бутил-3-(2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид
Раствор 3-(2-(4-бромфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-N-трет-бутилбензолсульфонамида (150 мг, 0,3 ммоль) и иодида меди(I) (57 мг, 0,3 ммоль) в 2-(пирролидин-1-ил)этаноле (2 мл) нагревали при 140°C в атмосфере азота. Через 18 часов реакционную смесь охлаждали до 20°C и разбавляли этилацетатом (100 мл). Раствор промывали водой. Собранную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка методом препаративной тонкослойной хроматографи давала желаемый продукт (58,5 мг, 36% выход). ЖХМС (ESI) m/z: 535,3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ: 9,44 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,21-8,19 (д, J=8 Гц, 1H), 8,10-7,99 (д, J=8 Гц, 1H), 7,78 (м, 1H), 7,66-7,57 (м, 5H), 7,24-7,22 (д, J=8 Гц, 1H), 6,90-6,88 (д, J=8 Гц, 2H), 4,15-4,10 (м, 2H), 3,20-3,10 (м, 3H), 2,89-3,05 (м, 3H), 1,83-1,79 (м, 4H), 1,11 (с, 9H).
ПРИМЕР 235
N-(6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
N-(6-фторпиридин-3-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
Получали, следуя процедуре, описанной для получения 5 N-(4-хлорфенил)-5-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина, и используя некритические изменения.
N-(6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
Раствор N-(6-фторпиридин-3-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (250 мг, 0,65 ммоль) в 1-метилпиперазине (500 мг, 5 ммоль) нагревали при 140°C. Через 16 часов реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученный раствор промывали водой и собранную органическую фазу концентрировали. Очистка методом препаративной тонкослойной хроматографии давала желаемый продукт (101 мг). ЖХМС (ESI) m/z: 464,2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ: 8,69 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,16-8,14 (д, J=8 Гц, 1H), 8,03-8,01 (д, J=8 Гц, 1H), 7,81-7,67 (м, 2H), 7,50-7,45 (м, 2H), 6,97 (с, 1H), 6,68-6,64 (м 2H), 3,42-3,34 (м, 4H), 3,10 (с, 3H), 2,48-2,45 (м, 4H), 2,47 (с, 3H).
ПРИМЕР 236
2-Метил-N-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)тиазол-5-амин
2-ацетамидо-N-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)ацетамид
К раствору N-ацетилглицина (406 мг, 3,47 ммоль, 5,00 экв.) в пиридине (10 мл) добавляли трифенилфосфин (910 мг, 3,47 ммоль, 5,00 экв.) при 0°C. Через 5 минут добавляли тетрабромид углерода (1,15 г, 3,47 ммоль, 5,0 экв.) и полученный раствор желтого цвета поддерживали при 0°C в течение 1,5 часа. Затем к реакционной смеси добавляли 5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин (0,200 г, 0,693 ммоль, 1 экв.) при 0°C. Через 5 минут реакционную смесь нагревали до 24°C и перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси последовательно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл), хлороформ и метанол. Раствор концентрировали и полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (10% метанола, 1% гидроксида аммония в дихлорметане) с получением продукта в виде белого твердого вещества (220 мг, 78% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,65 (с, 1H), 8,29 (дд, J=7,9, 1,1 Гц, 1 H), 8,08 (дд, J=7,9, 1,0 Гц, 1H), 7,85-7,70 (м, 2H), 7,66 (дд, J=8,9, 1,2 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=7,2, 1,2 Гц, 1H), 4,17 (с, 2H), 3,22 (с, 3H), 2,04 (с, 3H).
2-Метил-N-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)тиазол-5-амин
Раствор 2-ацетамидо-N-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)ацетамида (46 мг, 0,12 ммоль, 1 экв.) и реагента Лоуссона (190 мг, 0,48 ммоль, 4,0 экв.) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток разбавляли водой и этилацетатом. Продукт собирали путем фильтрования и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением продукта (20 мг, 40% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,41 (с, 1H), 8,71 (т, J=1,6 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,90 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,71 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,37 (дд, J=7,2, 1,3 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 3,33 (с, 3H), 2,52 (с, 3H).
ПРИМЕР 237
2-Метил-N-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)оксазол-5-амин
К охлажденному льдом раствору трифенилфосфина (101 мг, 0,387 ммоль, 5,00 экв.) в пиридине (0,5 мл) добавляли иод (0,980 г, 0,387 ммоль, 5,00 экв.). Через 30 минут к реакционной смеси добавляли раствор 2-метил-N-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)тиазол-5-амина (0,030 г, 0,08 ммоль, 1 экв.) в пиридине (0,5 мл). Реакционную смесь поддерживали при 0°C в течение 1 часа, затем нагревали до 24°C. Через 2 часа реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой собирали, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка методом колоночной флэш-хроматографии (10% метанола, 1% гидроксида аммония в дихлорметане) давала желтое масло (6,0 мг, 20% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,76 (м, 1H), 8,30 (дд, J=14,9, 7,9 Гц, 1H), 8,11 (т, J=10,1 Гц, 1H), 7,84 (м, 2H), 7,70 (м, 1H), 7,63-7,45 (м, 2H), 7,29 (дд, J=21,1, 7,3 Гц, 1H), 3,21 (с, 3H), 2,39 (с, 3H).
ПРИМЕР 238
5-(3-(Метилсульфонил)фенил)-N-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
4-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол
Использовали процедуру Zabierek, A. A.; Konrad, K. M.; Haidle, A. M. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 2996.
К раствору 4-нитро-1H-пиразола (0,40 мг, 3,5 ммоль, 1 экв.), 4-гидрокси-тетрагидропирана (0,36 г, 3,6 ммоль, 1,0 экв.) и трифенилфосфина (1,1 г, 4,2 ммоль, 1,3 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) при 20°C добавляли дибензилазодикарбоксилат (1,1 г, 4,6 ммоль, 1,3 экв.) в тетрагидрофуране (2 мл) в течение 5 минут. Через 3 часа реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (40% этилацетат в гексане) с получением продукта в виде белого твердого вещества (568 мг, 81% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,64 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 4,49 (с, 1H), 4,15-3,94 (м, 2H), 3,72-3,45 (м, 2H), 2,24-1,95 (м, 4H).
1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-амин
Раствор 4-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразола (568 мг, 2,88 ммоль, 1 экв.) в метаноле пропускали для циркулирования через H-Cube® проточный реактор гидрирования (ThalesNano), снабженный картриджем с катализатором палладием на углероде, при 50°C. Собранный раствор концентрировали в вакууме с получением продукта, который использовали без дополнительной очистки (458 мг, 95% выход). ЖХМС (ESI) m/z: 168,0.
2-иод-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин
Получали, следуя процедуре, описанной для получения 2-иод-5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина, и используя некритические изменения.
5-(3-(Метилсульфонил)фенил)-N-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
Суспензию 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-амина (50,0 мг, 0,299 ммоль, 1,2 экв.), 2-иод-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (0,100 г, 0,249 ммоль, 1 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (17,0 мг, 0,019 ммоль, 0,075 экв.), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (21,6 мг, 0,037 ммоль, 0,150 экв.) и трет-бутоксида натрия в диоксане (2 мл) нагревали при 160°C в течение 15 минут в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь распределяли между полунасыщенным водным раствором хлорида натрия и этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка методом препаративной ВЭЖХ давала продукт (11,5 мг, 11% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ: 9,28 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,35 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=16,6, 8,8 Гц, 2H), 7,66 (дд, J=8,7, 7,3 Гц, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,21 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,95 (д, J=11,1 Гц, 2H), 3,52-3,39 (м, 2H), 2,07 (с, 3H), 1,89 (м, 4H).
Примеры 239-438, представленные в Таблице 2 (см.в графической части), получали, в основном, следуя процедурам описанных выше примеров. Для каждого соединения, представленного в Таблице 2, номер примера, которому следовали, указан в графе “Способ”.
Хотя изобретение было описано и проиллюстрировано в определенной степени конкретно, должно быть понятно, что настоящее раскрытие приведено только в качестве примера, и что специалисты в данной области могут использовать различные изменения в комбинировании и расположении частей, без отступления от сути и объема настоящего изобретения, как определено в формуле изобретения.
1. Соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемые соли, где:
R1 представляет собой
Н, C(O)ORa, где Ra означает Н или C1-C6 алкил,
фенил, необязательно замещенный 1-2 группами, выбранными из C1-C6 алкила, который в свою очередь может быть замещен гидрокси, C1-C6 алкокси, группой NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой Н, C1-C6 алкил, необязательно замещенный C1-C6 алкокси или морфолино, или вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, замещенный C1-C6 алкилом, или морфолино, или группой S(O)1-2Ra, где Ra означает C1-C6 алкил;
ORa, где Ra означает Н, CF3, C1-C6 алкил, необязательно замещенный C1-C6 алкокси, NRcRd, где Rc и Rd независимо представляют собой Н или C1-C3 алкил, гетероциклилом, выбранным из морфолинила и пирролидинила;
галогена; CN; CF3; группы S(O)2Ra, где Ra означает C1-C6 алкил, группы S(O)2NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой Н, C1-C6 алкил, группы NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой Н или C1-C6 алкил, или вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил;
гетероциклила, выбранного из тетрагидропиранила, пиперазинила, необязательно замещенного C1-C6 алкилом или С1-C6алкоксиC1-C6алкилом, морфолинила и пиперидинила;
группы C(O)NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, необязательно замещенный гидрокси, или пиперидинил, необязательно замещенный C1-C6 алкилом, или вмести с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, замещенный ацетилом, морфолино или пиперидинил, замещенный гидрокси;
группы С(О)NH(С1-С4алкил), где алкил замещен C3-C6 циклоалкилом, гидрокси, C1-C6 алкокси, тетрагидрофуранилом, фуранилом, который в свою очередь может быть замещен C1-C6 алкилом, пиперидинилом, который в свою очередь может быть замещен C1-C6 алкилом, группой NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой H, C1-C6 алкил или фенил, или вмести с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил иди морфолино, или группой C(O)NRaRb, где Ra и Rb независимо означают H или C3-C6 циклоалкил;
пиридинил, необязательно замещенный галогеном, пиперидинилом, необязательно замещенным C1-C6 алкилом, C1-C6 алкилом, необязательно замещенным гидрокси или морфолино, группой NRaRb, где Ra и Rb независимо означают H или C1-C6 алкил, или вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, необязательно замещенный C1-C6алкилом, пиперидинил или морфолино, или группой NRaC(O)Rb, где Ra и Rb означают H или C1-C6 алкил;
тиазолил, замещенный C1-C6 алкилом;
оксазолил, замещенный C1-C6 алкилом;
изоксазолил, замещенный C1-C6 алкилом;
пиримидинил или
пиразолил, замещенный тетрагидрофуранилом, тетрагидропиранилом, пиперидинилом, замещенным C1-C6 алкилом, или C1-C6 алкилом, который в свою очередь может быть замещен тетрагидрофуранилом, тетрагидропиранилом, пирролидинилом или пиперидинилом, замещенным C1-C6 алкилом;
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-2 группами, выбранными из галогена, CN, NO2, CF3, OCF3, C1-C6 алкила, необязательно замещенного морфолино или пиперазинилом, который в свою очередь замещен C1-C6 алкилом, C1-C6 алкокси, группы S(О)2 (C1-C6алкил), группы S(O)2 NRaRb, где Ra и Rb независимо означают H или C1-C6 алкил, группы NRaRb, где Ra и Rb независимо означают H или C1-C6 алкил, или вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, замещенный C1-C6 алкилом, группы C(O)NRaRb, где Ra и Rb независимо означают H или C1-C6алкил, необязательно замещенный морфолино, или вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, замещенный C1-C6алкилом, группы NHC(O)Rb, где Rb означает С1-С6алкил;
пиразолил, замещенный C1-C6 алкилом, который дополнительно может быть замещен фенилом;
пиридинил, необязательно замещенный CF3 или группой C(O)NRaRb, где Ra и Rb означают H или пиперидинил;
индазолил;
пиримидинил;
пиперидинил, замещенный гидрокси или C1-C6алкокси; или пиперазинил, замещенный C1-C6 алкилом;
R3, R4 и R5 означают водород.
2. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой фенил, который необязательно замещен, как определено в п. 1, или гетероарил, выбранный из пиридинила, который необязательно замещен, как определено в п. 1, тиазолила, замещенного C1-C6 алкилом, оксазолила, замещенного C1-C6 алкилом, пиразолила, который замещен, как определено в п. 1, пиримидинила и изоксазолила, который замещен, как определено в п. 1.
3. Соединение по п. 2, где R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный, как определено в п. 1.
4. Соединение по п. 2, где R1 представляет собой гетероарил, выбранный из пиридинила, который необязательно замещен, как определено в п. 1, тиазолила, замещенного C1-C6 алкилом, оксазолила, замещенного C1-C6 алкилом, пиразолила, который замещен, как определено в п. 1, пиримидинила и изоксазолила, который замещен, как определено в п. 1.
5. Соединение по п. 4, где указанный гетероарил представляет собой пиридинил, необязательно замещенный, как определено в п. 1.
6. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой Н.
7. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой C(O)ORa, где Ra независимо представляет собой H или C1-C6 алкил.
8. Соединение по п. 1, где R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный, как определено в п. 1.
9. Соединение по п. 1, где R2 представляет собой гетероарил, выбранный из пиразолила, который замещен, как определено в п. 1, пиридинила, который необязательно замещен, как определено в п. 1, индазолила и пиримидинила.
10. Соединение по п. 9, где указанный гетероарил представляет собой пиридинил, который необязательно замещен, как определено в п. 1, или пиразолил, который замещен, как определено в п. 1.
11. Соединение по п. 1, где указанный R2 представляет собой гетероциклил, выбранный из пиперидинила и пиперазинила, которые замещены, как определено в п. 1.
12. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный, как определено в п. 1; и R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный, как определено в п. 1.
13. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный, как определено в п. 1; и R2 представляет собой гетероциклил, выбранный из пиперидинила и пиперазинила, замещенных, как определено в п. 1.
14. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный, как определено в п. 1; и R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный, как определено в п. 1.
15. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный, как показано в п. 1; и R2 представляет собой гетероциклил, выбранный из пиперидинила и пиперазинила, замещенных, как определено в п. 1.
16. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный, как определено в п. 1; и R2 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный, как определено в п. 1.
17. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный, как определено в п. 1; и R2 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный, как определено в п. 1.
18. Соединение по п. 1, выбранное из следующих соединений:
5-[3-(пропан-2-ил)фенил]-N-(2-метилпиридин-4-ил) [1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин;
4-(5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-иламино)-N-(пиперидин-4-ил)бензамид;
5-(4-метоксифенил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин;
N-(4-((2-метоксиэтиламино)метил)фенил)-5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин;
5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-N-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин;
метиловый эфир [5-(3-изопропилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты;
4-[5-(3-ацетиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-илметил-бензамид;
4-[5-(3-ацетиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бензамид;
4-[5-(3-ацетиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(3-ацетиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N,N-диметил-бензамид;
4-[5-(3-ацетиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-амино-2-метил-пропил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-бензамид;
N-(2-амино-2-метил-пропил)-4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-[2-(1-метил-пирролидин-2-ил)-этил]-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-пиперазин-1-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(3-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-((1-метил-пиперидин-4-илметил)-бензамид;
4-[5-(3-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-((2-пиперазин-1-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(3-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-метил-бензамид;
4-[5-(3-ацетиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензойная кислота;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-[5-(3-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-4-[5-(3-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-амино-2-метил-пропил)-4-[5-(3-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-пиперазин-1-ил-этил)-4-[5-(3-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-амино-этил)-4-[5-(3-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-диметиламино-этил)-4-[5-(3-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-пиперидин-4-ил-4-[5-(3-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
[5-(4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-{4-[(2-морфолин-4-ил-этиламино)-метил]-фенил}-амин;
4-[5-(4-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(3-морфолин-4-ил-пропил)-бензамид;
4-[5-(4-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(4-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν,Ν-диметил-бензамид;
4-[5-(4-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-ил-бензамид;
4-[5-(4-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-пиперидини-4-илметил-бензамид;
Ν-(2-амино-2-метил-пропил)-4-[5-(4-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-пиперазин-1-ил-этил)-4-(5-п-толил-4-триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
Ν-(2-амино-2-метил-пропил)-4-(5-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-ил-бензамид;
N-циклогексил-4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензонитрил;
4-[2-(2-гидроксиметил-пиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-бензамид;
[5-(3-амино-4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
[5-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)-амин;
[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)-амин;
N-трет-бутил-2-метокси-5-{2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-бензолсульфонамид;
5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин;
5-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин;
{4-[(2-метокси-этиламино)-метил]-фенил)[5-(4-метоксифенил)]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин;
{4-[5-(4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-фенил}-метанол;
N-(2-амино-2-метил-пропил)-4-[5-(3-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(3-морфолин-4-ил-пропил)-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-циклогексил-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-пиперидин-4-илметил-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(2-диметиламино-этил)-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν,N-диметил-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-метил-бензамид;
N,N-диметил-4-[5-(4-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-метил-4-[5-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-пиперидин-4-илметил-4-[5-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-пиперидин-4-ил-4-[5-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-пиперидин-4-илметил-бензамид;
4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(3-морфолин-4-ил-пропил)-бензамид;
4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-метил-бензамид;
4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид;
N-(2-амино-2-метил-пропил)-4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(2-диметиламино-этил)-4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(2-амино-этил)-4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-пиперидин-4-илметил-4-(5-м-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-4-(5-м-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-(3-морфолин-4-ил-пропил)-4-(5-м-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-циклогексил-4-(5-м-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
{4-[5-(3,5-дифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-пиридин-2-ил}-метанол;
{4-[5-(2-трифторметил-пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-пиридин-2-ил}-метанол;
(2-метил-пиридин-4-ил)-[5-(2-трифторметил-пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин;
(R)-1-[2-(2-метил-пиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-пиперидин-3-ол;
(2-хлор-пиридин-4-ил)-[5-(4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-2-метил-пиридин-4-ил)амин;
{4-[5-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-пиридин-2-ил}-метанол;
[5-(4-метокси-3-нитро-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)амин;
N-метил-4-(5-м-толил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-2-морфолин-4-ил-этил)-4-(5-м-толил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-(2-амино-2-метил-пропил)-4-(5-м-толил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-(2-диметиламино-этил)-4-(5-м-толил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-(2-амино-этил)-4-(5-м-толил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-пиперидин-4-ил-4-(5-м-толил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
Ν,Ν-диметил-4-(5-м-толил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
{4-[5-(4-этил-пиперазин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-пиридин-2-ил}-метанол;
[5-(4-метокси-2-метил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
[5-(4-этил-пиперазин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)-амин;
{4-[5-(4-метокси-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-пиридин-2-ил}-метанол;
N-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-4-(5-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-пиперидин-4-илметил-4-(5-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-(5-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-(2-диметиламино-этил)-4-(5-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-пиперидин-4-ил-4-(5-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N,N-диметил-4-(5-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
4-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-бензамид;
4-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-илметил-бензамид;
4-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-морфолин-4-илэтил)-бензамид;
N-(2-амино-2-метил-пропил)-4-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(2-диметиламино-этил)-4-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-ил-бензамид;
4-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N,N-диметил-бензамид;
N-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-бензамид;
4-[5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-метил-бензамид;
4-[5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-диметиламино-этил)-бензамид;
N-(2-амино-этил)-4-[5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-илметил-бензамид;
4-[5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-ил-бензамид;
4-[5-(3-фторфенил)1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν,Ν-диметил-бензамид;
4-[5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(3-метил-пиперидин-4-ил-пропил)-бензамид;
N-циклогексил-4-[5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бензамид;
4-[5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-бензамид;
5-(3,5-дифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин;
5-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин;
[5-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)-амин;
4-[2-(2-метил-пиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-бензонитрил;
4-[2-(6-метил-пиридин-2-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-бензонитрил;
[5-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(6-метил-пиридин-2-ил)-амин;
[5-(4-этил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
[5-(4-метокси-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)-амин;
N-циклогексил-4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-бензамид;
Ν-(2-амино-2-метил-пропил)-4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-диметиламино-этил)-4-[5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(2-амино-этил)-4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-ил-бензамид;
N-пиперидин-4-ил-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-циклогексил-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
[5-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)амин;
(4-морфолин-4-ил-фенил)-[5-(4-трифторметоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
N-пиперидин-4-илметил-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-метил-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этил]-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(2-амино-2-метил-пропил)-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(2-диметиламино-этил-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N,N-диметил-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
{4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-фенил}-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-метанон;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-гидрокси-циклогексил)-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-ил-метил-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-метил-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(4-метиламино-циклогексил)-бензамид;
5-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин;
{4-[5-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-пиридин-2-ил}-метанол;
[5-(4-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)-амин;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-циклопропилкарбамоилметил-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(3-морфолин-4-ил-пропил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-фениламино-этил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-((R)-2-гидрокси-пропил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-пиперидин-1-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-[2-(1-метил-пирролидин-2-ил)-этил]-бензамид;
1-(4-{4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензоил}-пиперазин-1-ил)-этанон;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)-бензамид;
{4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-фенил}-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-метанон;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(5-метил-фуран-2-илметил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-фуран-2-илметил-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(3-пирролидин-1-ил-пропил)-бензамид;
{4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-фенил}-(3,5-диметил-пиперидин-1-ил)-метанон;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(4-метил-циклогексил)-бензамид;
[5-(3-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(6-метил-пиридин-2-ил)амин;
[5-(3-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-метил-пиридин-2-ил)-амин;
[5-(4-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
[5-(3,4-диметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
[5-(4-метокси-3-метил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
[5-(4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-5′-ил)-амин;
N5-[5-(4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-N2,N2-диметил-пиридин-2,5-диамин;
[5-(4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)-амин;
[5-(4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
трет-бутиловый эфир (2-{4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензоиламино}-этил)-карбаминовой кислоты;
4-{4-[5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензоил}-пиперазин-2-он;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-метокси-этил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметил-пропил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этил]-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(3-морфолин-4-ил-пропил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-пиперидин-4-илметил-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-пиперидин-4-ил-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(2-пиперазин-1-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-циклогексил-бензамид;
3-[2-(2-метил-пиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-бензонитрил;
(2-метил-пиридин-4-ил)-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин;
4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-циклогексил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-циклопропил-метил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-пиперидин-4-илметил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-циклобутил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-трет-бутил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-пиперазин-1-ил-этил)-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-диметиламино-этил)-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-метил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-зтил]-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(1-метил-пиперидин-4-ил)-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-4-[5-(3-трифторметилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-пиперидин-4-ил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-амино-4-метил-пропил)-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N,N-диметил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν,Ν-диметил-бензамид;
N,N-диметил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν,Ν-диметил-бензамид;
[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
4-[2-(4-морфолин-4-ил-фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-бензонитрил;
(4-морфолин-4-ил-фенил)-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
4-(2-амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил;
[5-(3-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)-амин;
[5-(4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]амин;
Ν,N-диметил-3-{2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-бензолсульфонамид;
5-(3,5-дихлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин;
[5-(3-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
N-изопропил-3-{2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-[2-(4-морфолин-4-ил-фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-[2-(пиридин-2-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-бензолсульфонамид;
метиловый эфир [5-(3-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-карбаминовой кислоты;
5-(3-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин;
N-трет-бутил-3-{2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-бензолсульфонамид;
N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-(метоксиметил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-трет-бутил-3-(2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
2-метил-N-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)тиазол-5-амин;
2-метил-N-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)оксазол-5-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-Ν-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
(S)-1-(2-(2-гидроксиметил)-пиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-пиперидин-3-ол;
1-(2-(2-метилпиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-пиперидин-4-ол;
(3,5-диметилпиперидин-1-ил)(4-(5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)фенил)метанон;
4-(5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(2-(фениламино)этил)-бензамид;
Ν-(2-метоксиэтил)-4-(5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
Ν-(циклогексилметил)-4-(5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
Ν-(4-диэтиламино)бутил)-4-(5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
Ν-(3-(изопропиламино)пропил-4-(5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
4-(5-(3-ацетамидофенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;
4-(5-(3-ацетамидофенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-Ν(2-диметиламино)этил)-бензамид;
4-(5-(3-ацетамидофенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N(2-(пиперазин-1-ил)этил)-бензамид;
4-(5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-Ν-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-бензамид;
4-(5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-Ν-(2-(этиламино)этил)-бензамид;
4-(5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)фенил)(3,5-диметилпиперидин-1-ил)метанон;
4-(5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N(2-фениламино)этил)-бензамид;
4-(5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-Ν-(2-метоксиэтил)-бензамид;
4-(5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-Ν-(циклогексилметил)-бензамид;
4-(5-(4-метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(3-хлор-4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(3-(диметиламино)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(4-карбоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-м-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-бензамид;
4-(5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(4-метилциклогексил)-бензамид;
4-(5-(3-(диметиламино)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-бензамид;
4-(5-(3-(диметиламино)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(4-метилциклогексил)-бензамид;
(5-(3-фторфенил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(4-фторфенил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин);
4-(5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-бензамид;
4-(5-(3-(N-изопропилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(4-метилциклогексил)-бензамид;
4-(5-(3-(N-изопропилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-бензамид;
4-(5-(3-(N-изопропилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
N-(2-фторфенил)-5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N,5-бис(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(2-метокси-5-(2-(4-морфолинофениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-илфенил)ацетамид;
4-(5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(2-морфолиноэтил)-бензамид;
4-(5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-бензамид;
4-(5-(3-(N-изопропилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(2-морфолиноэтил)-бензамид;
N-(2-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-хлор-4-метоксифенил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(диметиламино)фенил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(диметиламино)фенил)-N-(2-фторфенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-диметиламино)фенил)-N-(2-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-изопропилфенил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-изопропилфенил)-N-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-изопропилфенил)-N-(пиримидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-изопропилфенил)-N-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-трет-бутил-3-(2-фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
6-(5-(3-(N-трет-бутилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(пиперидин-4-ил)никотинамид;
N-трет-бутил-3-(2-(пиридин-2-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-(2-(4-(пиперазин-1-ил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-(2-(5-хлорпиридин-2-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-(2-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
4-(5-(3-(диметиламино)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(2-морфолиноэтил)-бензамид;
5-(3-фторфенил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-фторфенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензонитрил;
N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(3-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
4-(2-(о-толиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензонитрил;
N-трет-бутил-3-(2-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
5-(4-фторфенил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(1Н-индазол-4-ил)-Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-метоксифенил)-Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3,5-дифторфенил)-Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(2-фторфенил)-Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
4-(5-(3-N-трет-бутилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-Ν-(пиперидин-4-ил)-бензамид;
Ν-(5-(3-(N-трет-бутилсульфамоил)(фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-Ν-(1-метилпиперидин-4-ил)-бензамид;
N-трет-бутил-3-(2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метилфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-(2-(4-цианофениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-Ν-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
(4-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)метанол;
5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(6-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-N-м-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-трет-бутил-3-(2-(пиримидин-2-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-(2-(2-фторфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-(2-(пиридин-3-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-(2-(пиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-(2-(3,4-дифторфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(пиримидин-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)фенил)ацетамид;
5-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N,5-бис(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-трет-бутил-3-(2-(о-толиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
3-(5-(3-(N-трет-бутилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-Ν,Ν-диметилбензамид;
3-(5-(3-(N-трет-бутилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(2-морфолиноэтил)-бензамид;
3-(5-(3-N-трет-бутилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(пиперидин-4-ил)-бензамид;
3-(5-(3-(N-трет-бутилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-бензамид;
N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-о-толил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(4-аминофенил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-фторфенил)-N-o-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-фторфенил)-N-(пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-фторфенил)-N-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-фенил-5-(3-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-o-толил-5-(3-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-метоксифенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-изопропил-4-(2-(фениламино)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензамид;
(4-метилпиперазин-1-ил)(4-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)фенил)метанон;
Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(4-метилсульфонил)фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(2-метоксифенил)-Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(2-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-трет-бутил-3-(2-(4-(2-морфолиноэтокси)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-Ν-(4-морфолинофенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(пиридин-4-ил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(пиридин-3-ил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(2-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-Ν-(2-морфолиноэтил)-бензамид;
N-трет-бутил-3-(2-(4-(2-(диметиламино)этокси)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-o-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N2-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2,6-диамин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(фторфенил)-N-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(фторфенил)-N-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(фторфенил)-N-(4-морфолинофенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N,N-диметил-4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензамид;
5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N2-(5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)пиридин-2,6-диамин;
5-(3-фторфенил)-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-фторфенил)-N-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(4-морфолинофенил)-5-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-[4-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(4-хлорфенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-5-(пиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(2-метилпиридин-4-ил)-5-(3-метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
(4-(5-(3-метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)метанол;
4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензонитрил;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-Ν-(4-(метилсульфонил)-(фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-Ν-(пиримидин-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-метил-4-(5-(4-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
Ν-(6-метилпиридин-3-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(2-метилпиридин-4-ил)-5-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(5-хлорпиридин-3-ил)-5-(3-метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-пиридин-2,4-диамин;
N-(4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)-ацетамид;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
3-метил-N-(5-(3-метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)изоксазол-5-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-метил-4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-пиколинамид;
N(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(6-морфолинопиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(6-(морфолинометил)-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N,N-диметил-4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
(4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)фенил)(морфолино)-метанон;
N-(6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-(4-(2-метоксиэтил)-пиперазин-1-ил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N,N-диметил-4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензолсульфонамид;
(4-(5-(3-метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)фенил)-метанол;
N-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-метоксифенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-(метоксиметил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
(3-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)фенил)метанол;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(3-морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-метил-3-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
Ν,Ν-диметил-3-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензолсульфонамид;
N-(3-((диметиламино)метил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
3-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N,5-бис(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(3-(метилсульфонилметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-((3-(метоксиметил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-метил-4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензолсульфонамид;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(пиперидин-4-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(6-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(6-(пиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N(1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-Ν-(1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(1-((1-метилпирролидин-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(1-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин.
19. Соединение, выбранное из:
