Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения



Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения

 


Владельцы патента RU 2562773:

ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "ФАРМИНТЕРПРАЙСЕЗ" (RU)

Изобретение относится к производным глутаримидов общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, лекарственному средству и фармацевтической композиции на их основе, их применению и способу лечения заболеваний верхних дыхательных путей, а также способу получения производных глутаримидов формулы (I). В общей формуле (I) m означает целое число от 0 до 2; и означают водород, C1-C6алкил, -NH2 или гидроксигруппу; и означают водород или C1-C6алкил; означает водород; R2 означает водород, C1-C6алкил, группу -C(O)OH или -C(O)OC1-C6 алкил; R3 означает: 5-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, необязательно замещенную от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, C1-C6алкила, C1-C6алкокси, группы -C(O)OH и фенила; 6-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенную галогеном; 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 гетероатом, выбранный из N и S, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из C1-C6алкила, конденсированную с фенильной или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей атом азота, необязательно замещенной одним заместителем, выбранным из гидроксигруппы или галогена; 6-членную ненасыщенную циклическую или гетероциклическую группу, содержащую 2 атома N, конденсированную с 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и S; группу формулы . 6 н. и 17 з.п. ф-лы, 5 табл., 11 пр.

(I)

 

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, производным глутаримидов или их фармацевтически приемлемым солям, их применению в качестве средств для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, а также к способам получения предлагаемых соединений.

Уровень техники

Хронические заболевания верхних дыхательных путей принадлежат к наиболее распространенным заболеваниям у детей и взрослых по всему миру. К хроническим заболеваниям верхних дыхательных путей относят, в частности, риносинусит.

Риносинусит (PC) представляет собой воспаление слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (ОНП), проблема которого в настоящее время является одной из самых актуальных в оториноларингологии (Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al., European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps, Rhinology, 2007; 45; 20: 1-139.) Причиной риносинусита практически всегда является застой секрета, блок естественных соустий ОНП и нарушение их аэрации, когда страдает механизм мукоцилиарного клиренса, который является важным первичным врожденным механизмом, защищающим дыхательные пути от повреждающего действия вдыхаемых загрязняющих веществ, аллергенов и возбудителей.

Острый риносинусит представляет собой частое осложнение при острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ).

В настоящее время лечение риносинуситов начинают с применения кортикостероидов, т.к. они обладают выраженным противовоспалительным эффектом. Кортикостероиды применяют в качестве монотерапии или в сочетании с антибиотиками. В случае более тяжелых форм ринусинуситов применяются антибиотики. Основными кортикостероидами являются флутиказон, будесонид и мометазон. Кортикостероиды при лечении ринусинуситов назначают продолжительными курсами, что может вызвать побочные эффекты и толерантность. Побочные эффекты, как правило, являются проявлением собственно глюкокортикоидного действия этих лекарственных средств, но в степени, превышающей физиологическую норму.

В качестве антибиотиков, как правило, назначаются антибиотики группы пенициллина (амоксициклин, пенициллин V) или непенициллиновые антибиотики (макролиды, тетрациклины) (Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al., European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps, Rhinology, 2007; 45; 20: 1-139).

Таким образом, необходимы новые препараты, которые позволили бы интенсифицировать лечение риносинусита и уменьшить воспалительную реакцию со снижением гнойного воспаления и глубоких повреждений в виде язвенно-некротических дефектов, а также препятствовать переходу заболевания в хроническую форму. Таким образом, целью настоящего изобретения является развитие и внедрение новых лекарственных препаратов для лечения риносинусита.

В публикации международной заявки WO 2007/007054 раскрыты производные сукцинимидов и глутаримидов общей формулы (I), обладающие действием, ингибирующим метилирование ДНК в клетках, в частности, опухолевых клетках. Раскрытые в данной публикации соединения получают реакцией сочетания аминопроизводного соединения, содержащего углеводородную цепь, с соответствующим ангидридом или кислотой, или эфиром, с последующим, если необходимо, закрытием кольца, необязательно в присутствии основания.

Наиболее распространенным способом синтеза имидов дикарбоновых кислот является метод термической циклизации, заключающийся в нагревании дикарбоновой кислоты или ее производного, такого как ангидрид, диэфир и другие, с первичным амином или его амидом. Выход циклических имидов обычно составляет 80%, однако, поскольку процесс ведут при высоких температурах, он может быть использован только для синтеза термически стабильных имидов [Вейганд - Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии, Под ред. проф. Н.Н. Суворова, М., Химия, 1968, стр. 446].

В статье Yong Sup Lee et al., Studies on the site-selective N-acyliminium ion cyclazation: synthesis of ()-glochidine and ()-glochidicine, Heterocycles, Vol 37, No 1, 1994, раскрыто получение сукцинимида гистамина сплавлением дигидрохлорида гистамина и янтарного ангидрида при нагревании исходных реагентов до 200-230C в течение 40 минут.

В международной публикации патентной заявки WO 2007/000246 описан способ синтеза глутаримидов алкилированием пиперидин-2,6-диона и пирролидин-2,5-диона соответствующими галогенпроизводными в ДМФА, с выделением целевых замещенных имидов методом препаративной хроматографии, что неприменимо для синтеза макроколичеств.

В статье Shimotori et al, Asymmetric synthesis of -lactones with lipase catalyst, Flavour and Fragrance Journal, 2007, V. 22, №6, p. 531-539, описан способ получения циклических имидов циклизацией моноамидов соответствующих дикарбоновых кислот с использованием водоотнимающего средства в качестве реагента, активирующего карбоксильную группу, такого как уксусный ангидрид.

В статье Ito et al, Chemoselective Hydrogenation of Imides Catalyzed by CpRu(PN) Complexes and Its Application to the Asymmetric Synthesis of Paroxetine, Journal of the American Chemical Society, 2007, V. 129, №2, p. 290-291, описан способ получения циклических имидов циклизацией моноамидов соответствующих дикарбоновых кислот с использованием водоотнимающего средства в качестве реагента, активирующего карбоксильную группу, такого как ацетилхлорид.

В статье Polniaszek et al., Stereoselective nucleophilic additions to the carbon-nitrogen double bond. 3. Chiral acyliminium ions, Journal of Organic Chemistry, 1990, V. 55, №1, p. 215-223, описан способ получения циклических имидов циклизацией моноамидов соответствующих дикарбоновых кислот с использованием водоотнимающего средства в качестве реагента, активирующего карбоксильную группу, такого как карбонилдиимидазол.

В статье Ainhoa Ardeo et al, A practical approach to the fused -carboline system. Asymmetric synthesis of indolo[2,3-]indolizidinones via a diastereoselective intramolecular -amidoalkylation reaction, Tetrahedron Letters, 2003, 44, 8445-8448, описан способ синтеза имидов из первичного амина и соответствующего ангидрида, в котором в качестве водоотнимающего средства используют избыток глутарового или янтарного ангидридов. В частности, в данной статье приведена схема синтеза глутаримидотриптамина и сукцинимидотриптамина исходя из триптамина и ангидридов соответствующих кислот при кипячении в уксусной кислоте. Глутаримидотриптамин получают по этому методу с выходом 67%, сукцинимидотриптамин - 81%.

Таким образом, целью настоящего изобретения является создание новых нетоксичных производных глутаримидов, эффективных для лечения риносинусита.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к производным глутаримидов общей формулы (I):

(I)

где

m представляет собой целое число от 0 до 2;

Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1, каждый независимо представляет собой водород, С16 алкил; -NH2, -NHC1-C6 алкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкокси;

R2 представляет собой водород, C1-C6 алкил, группу -С(О)ОН, -С(O)ОС16 алкил;

R3 представляет собой:

1) 5-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, необязательно замещенную от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, группы -С(О)ОН, группы -C(O)OC1-C6 алкил, группы -NHC(О)C1-C6 алкил, фенила или пиридинила;

2) 6-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенную группой, выбранной из галогена, C1-C6 алкила;

3) 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из С16 алкила, конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической или гетероциклической группой, содержащей атом азота, необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, галогена или C1-C6 алкила;

4) 6-членную ненасыщенную циклическую или гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома N, конденсированную с 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и S;

5) группу формулы

или его фармацевтически приемлемые соли,

при условии, что соединение не является соединением, в котором:

когда m=1, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1 представляют собой водород, R2 представляет собой -С(O)ОСН3, R3 не является:

;

когда m=1, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:

;

когда m=1, Ra1 представляет собой аминогруппу, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1 представляют собой водород, или Re1 представляет собой аминогруппу, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Rf1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:

;

когда m=1, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:

;

когда m=1, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:

;

когда m=1, Ra1; Rb1, Rc1, Rd1; Re1, Rf1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:

;

когда m=1, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:

;

когда m=1, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:

;

когда m=1, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:

;

когда m=1, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1 представляют собой водород, R2 представляет собой -С(О)ОН, R3 не является:

;

когда m=1, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1 представляют собой водород, R2 представляет собой -С(О)ОН, R3 не является:

;

когда m=1, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:

;

когда m=1, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:

;

когда m=2, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:

;

когда m=2, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:

;

когда m=1, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:

.

Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, предпочтительно, риносинусита, представляющему собой производные глутаримидов общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли.

Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, предпочтительно, риносинусита, включающая эффективное количество производных глутаримидов общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболеваний верхних дыхательных путей, предпочтительно, риносинусита, включающему введение пациенту эффективного количества производных глутаримидов общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение далее относится к способу получения производных глутаримидов общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей нагреванием моноамида дикарбоновой кислоты общей формулы (II).

Формула II:

где

m представляет собой целое число от 0 до 2;

Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1, каждый независимо представляет собой водород, С16 алкил; -NH2, -NHC16 алкил, гидроксигруппу, C1-C6 алкокси;

R2 представляет собой водород C1-C6 алкил, группу -С(О)ОН, -С(O)ОС16 алкил;

R3 представляет собой:

1) 5-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, необязательно замещенную от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, С16 алкила, С16 алкокси, группы -С(О)ОН, группы -C(O)OC1-C6 алкил, группы -NHC(O)C1-C6 алкил, фенила или пиридинила;

2) 6-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенную группой, выбранной из галогена, С16 алкила;

3) 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из C16 алкила, конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической или гетероциклической группой, содержащей атом азота, необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, галогена или С16 алкила;

4) 6-членную ненасыщенную циклическую или гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома N, конденсированную с 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N или S;

5) группу формулы

с водоотнимающим агентом в органическом растворителе.

Детальное описание изобретения

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I), где

m представляет собой целое число от 0 до 2;

Ra1, Rb1 представляют собой водород, метил, аминогруппу, гидроксигруппу;

Rc1, Rd1 представляют собой водород, метил, аминогруппу, гидроксигруппу;

Re1, Rf1 представляют собой водород, метил;

R2 представляет собой водород, метил, карбоксильную группу, метоксикарбонил, этоксикарбонил;

R3 представляет собой:

группу, выбранную из:

Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, представленные в таблице 1.

В качестве фармацевтически приемлемых солей соединений по настоящему изобретению могут быть использованы аддитивные соли органических кислот (например, формиат, ацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и др.), аддитивные соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и др.), соли с аминокислотами (например, соль аспарагиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и т.д.), предпочтительно, хлоргидраты и ацетаты.

Наиболее предпочтительными известными соединениями, которые могут быть использованы в фармацевтической композиции и способе лечения по настоящему изобретению, являются производные глутаримидов, представленные в таблице 2.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены способом, включающим нагревание исходных моноамидов дикарбоновых кислот общей формулы (II) с водоотнимающим агентом в среде органического растворителя или в среде самого водоотнимающего агента необязательно с добавлением ацетата натрия.

Соединения общей формулы (II), а также способы их получения раскрыты в публикации международной заявки WO 1999/001103.

Предпочтительно, нагревание проводят при температуре от 90C до 120C, наиболее предпочтительно, при 100C, еще более предпочтительно, при кипячении.

В качестве водоотнимающих агентов в данном способе могут быть использованы ангидриды дикарбоновых кислот, хлорангидриды органических кислот и карбонилдиимидазол.

Предпочтительными водоотнимающими агентами, которые могут быть использованы в способе, являются глутаровый ангидрид, пропионовый ангидрид, уксусный ангидрид, хлорангидрид уксусной кислоты и карбонилдиимидазол. В наиболее предпочтительном варианте используют пропионовый ангидрид в толуоле, глутаровый ангидрид, предпочтительно, в диметилформамиде, или уксусный ангидрид в диоксане, или хлорангидрид уксусной кислоты в уксусной кислоте.

Наиболее предпочтительным вариантом способа является способ с использованием в качестве водоотнимающего агента и растворителя ангидрида уксусной кислоты и нагреванием при температуре 90-100C.

При наличии в структуре соединения дополнительных функциональных групп (например, ОН, NH2, СООН) их предварительно защищают, используя для этого обычные принятые в органическом синтезе защитные группы, такие как бензилоксикарбонильная, бензильная, ацетильная группа. По окончании синтеза эти группы, в случае необходимости, могут быть удалены, например, гидрированием.

Предлагаемые способы получения замещенных по азоту глутаримидов общей формулы (I) просты в осуществлении, протекают в достаточно мягких условиях, технологичны, позволяют получать целевые продукты с хорошим выходом и высокой степенью чистоты.

Производные глутаримидов общей формулы (I) обладают терапевтическим действием в отношении заболеваний верхних дыхательных путей.

В частности, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения риносинусита.

Соединения настоящего изобретения вводятся в эффективном количестве, которое обеспечивает желаемый терапевтический результат.

Соединения общей формулы (I) могут быть введены перорально, местно, парентерально, интраназально и ингаляционно в виде стандартных лекарственных форм, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители. Используемый в настоящем описании термин «парентеральное введение» означает подкожные, внутривенные, внутримышечные или внутригрудные инъекции или вливания.

Соединения настоящего изобретения могут быть введены пациенту в дозах, составляющих от 0,1 до 100 мг/кг веса тела в день, предпочтительно, в дозах от 0,25 до 25 мг/кг один или более раз в день.

При этом следует отметить, что конкретная доза для каждого конкретного пациента будет зависеть от многих факторов, включая активность данного используемого соединения, возраст, вес тела, пол, общее состояние здоровья и режим питания пациента, время и способ введения лекарственного средства, скорость его выведения из организма, конкретно используемую комбинацию лекарственных средств, а также тяжесть заболевания у данного индивида, подвергаемого лечению.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат соединение общей формулы (I) в количестве, эффективном для достижения желаемого результата, и могут быть введены в виде стандартных лекарственных форм (например, в твердой, полутвердой или жидкой формах), содержащих соединения настоящего изобретения в качестве активного ингредиента в смеси с носителем или наполнителем, пригодным для внутримышечного, внутривенного, перорального, сублингвального, ингаляционного интраназального введения. Активный ингредиент может быть включен в композицию вместе с обычно используемыми нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными для изготовления растворов, таблеток, пилюль, капсул, драже, эмульсий, суспензий, мазей, гелей и любых других лекарственных форм.

В качестве наполнителей могут быть использованы различные вещества, такие как сахариды, например, глюкоза, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или кислый фосфат кальция, в качестве связующего компонента могут быть использованы, такие как крахмальная паста, например, кукурузный, пшеничный, рисовый, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон. При необходимости могут быть использованы разрыхляющие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и карбоксиметилкрахмал, поперечносшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.

Могут быть использованы необязательные добавки, такие как агенты, регулирующие текучесть, и смазывающие агенты, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или пропиленгликоль.

Ядро драже обычно покрывают слоем, который устойчив к действию желудочного сока. Для этой цели могут быть использованы концентрированные растворы сахаридов, которые могут необязательно содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, и подходящие органические растворители или их смеси.

В качестве добавок могут быть также использованы стабилизаторы, загустители, красители и отдушки.

В качестве мазевой основы могут быть использованы углеводородные мазевые основы, такие как вазелин белый и желтый (Vaselinum album, Vaselinum flavum), вазелиновое масло (Oleum Vaselini), мазь белая и жидкая (Unguentum album, Unguentum flavum), а в качестве добавок для придания более плотной консистенции, такие как твердый парафин и воск; абсорбтивные мазевые основы, такие как гидрофильный вазелин (Vaselinum hydrophylicum), ланолин (Lanolinum), кольдкрем (Unguentum leniens), мазевые основы, смываемые водой, такие как гидрофильная мазь (Unguentum hydrophylum), водорастворимые мазевые основы, такие как полиэтиленгликолевая мазь (Unguentum Glycolis Polyaethyleni), бентонитовые основы и другие.

В качестве основы для гелей могут быть использованы метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, оксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль или полиэтиленоксид, карбопол.

При приготовлении стандартной лекарственной формы количество активного ингредиента, используемого в комбинации с носителем, может варьироваться в зависимости от реципиента, подвергающегося лечению, от конкретного способа введения лекарственного средства.

Так, например, при использовании соединений настоящего изобретения в виде растворов для инъекций, содержание активного агента в них составляет до 5% по массе. В качестве разбавителей могут быть использованы 0,9% раствор хлорида натрия, дистиллированная вода, раствор новокаина для инъекций, раствор Рингера, раствор глюкозы, специфические добавки для растворения. При введении в организм соединений настоящего изобретения в виде таблеток и суппозиториев, их количество составляет до 200 мг на стандартную лекарственную форму.

Лекарственные формы настоящего изобретения получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирование драже, растворение и лиофилизация.

Следует отметить, что соединения настоящего изобретения проявляют биологическую активность в дозах на два-три порядка ниже по сравнению с известными препаратами, использованными для сравнения, при практически одинаковой эффективности, и для них не выявлено отрицательных побочных действий и не обнаружено противопоказаний к применению. При этом при исследовании токсичности соединений настоящего изобретения в дозе 3000 мг/кг, перорально, не зарегистрировали гибели экспериментальных животных.

Детальное описание соединений настоящего изобретения, их получения и исследования фармакологической активности представлено в нижеследующих примерах, предназначенных для иллюстрации предпочтительных вариантов изобретения и не ограничивающих его объем.

Примеры синтеза производных глутаримидов общей формулы (I)

Средства и методы

Индивидуальность полученных соединений проверяют методом ТСХ на пластинках Kieselgel 60 F254 (фирмы Merck, Германия) в системе растворителей: хлороформ-метанол 8:2 (1), хлороформ-метанол 9:1 (2).

Хроматограммы и электрофореграммы проявляют хлор-тетраметилбензидиновым реактивом и реактивом Паули.

Температуру плавления определяют на приборе ПТП (завод лаб. приборов, Россия, г. Клин).

Спектры ИК-Фурье снимают в таблетках KBr на приборе Magna 750 (Nicolet, США).

ЖХ/МС-система анализа многокомпонентных смесей Shimadzu Analytical HPLC SCL10Avp, масс-спектрометр ΡΕ SCIEX API 165 (150), Канада.

Аналитическую обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на приборе: хроматограф HPLC Shimadzu, в условиях: колонка Symmetry С18 2504,6 мм, градиент элюирования в системе вода с 0,1% НСООН: ацетонитрил с 0,1% НСООН (условия А), колонка Merk: LiChroCART 2504 мм, 5 мкм, LiChrospher 100RP-8E 5 мкм.С8. серийный №1.50837.0001, градиент элюирования в системе ацетатно-аммиачный буферный раствор pH 7,5:ацетонитрил (условия Б), градиент элюирования в системе буфер с 1-гексилсульфонатом натрия 0,0025 Μ pH=3:ацетонитрил (условия В), колонка Luna С18 (2) 100 А 2504,6 мм (сер.599779-23), градиент элюирования в системе фосфатный буферный раствор pH 3,0:метанол (условия Г).

Спектры 1Н-ЯМР регистрируют на приборе Bruker DPX-400 (Германия).

Масс-спектры высокого разрешения получают на времяпролетном масс-спектрометре методом матриксной лазерно-десорбционной ионизации с использованием в качестве матрицы 2,5-дигидроксибензойной кислоты, на приборе Ultraflex (Bruker, Германия).

Пример 1

Получение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона (соединение 1)

В плоскодонную колбу загружают 1 г (4,4 ммоль) 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты, растворенной в 5 мл уксусной кислоты. При перемешивании добавляют по каплям 1,5 экв. ацетилхлорида. Реакционную массу выдерживают 12 часов при перемешивании и температуре 90C. Контроль реакции с помощью 1Н-ЯМР спектроскопии. Охлаждают реакционную массу, растворитель удаляют в вакууме. Образовавшийся осадок растворяют в минимальном количестве воды, и при охлаждении порционно добавляют карбонат натрия до pH=8-9. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством воды, сушат. Маточный раствор после фильтрации трижды экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические маточники сушат сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме. Образовавшийся осадок сушат, объединяют с первой порцией (после фильтрации) и получают 0,52 г с выходом 56% 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона, в виде светлого порошка. ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,57 мин, [М+Н]+=208о Спектр 1Н-ЯМР (CD3OD):  м.д.: 1,87-1,93 (м, 2Н, 4-СН2), 2,61-2,65 (т, 4Н, 3,5-СН2), 2,76-2,80 (т, 2Н, 1-СН2), 3,96-4,00 (т, 2Н, 2-СН2), 6,8 (с, 1Н, 5-СН-Im), 7,55 (с, 1Н, 2-CH-Im).

Пример 2

Получение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона (соединение 1)

В плоскодонную колбу загружают 1 г (4,4 ммоль) 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты и 10 мл пропионового ангидрида. Прибавляют 3 экв. ацетата натрия и оставляют при перемешивании и температуре 120C в течении 12 часов. Контроль реакции с помощью 1Н-ЯМР спектроскопии. Реакционную массу разбавляют трехкратным избытком воды при охлаждении и перемешивании, порционно прибавляют карбонат натрия до pH=8-9. Реакционную смесь трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенный органические маточники сушат сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме. Получают 0,37 г 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона в виде светло-желтых кристаллов, с выходом 40%. [М]+ 207,9. Спектр 1H-ЯМР (CD3OD):  м.д.: 1,85-1,91 (м, 2Н, 4-СН2), 2,60-2,63 (т, 4Н, 3,5-СН2), 2,73-2,77 (т, 2Н, 1-СН2), 3,95-4,00 (т, 2Н, 2-СН2), 6,8 (с, 1Н, 5-CH-Im), 7,52 (с, 1Н, 2-CH-Im).

Пример 3

Получение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона (соединение 1)

В 1-литровую коническую колбу, снабженную обратным холодильником, помещают 100 г (0,44 моль) 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты, 80 мл (0,85 моль) уксусного ангидрида и 200 мл толуола. Полученную суспензию нагревают до растворения твердого вещества и кипятят раствор в течение 6-8 часов. Растворитель удаляют в вакууме, к полученному маслу приливают 300 мл метанола и повторно растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 300 мл хлористого метилена и прибавляют 65 мл триэтиламина. Полученный раствор концентрируют в вакууме и оставляют на 18 ч при +4C. Осадок отфильтровывают на воронке Бюхнера диаметром 10 см, промывают тремя порциями изопропанола, сушат при +70C. Степень чистоты продукта контролируют с помощью ТСХ (Rf продукта 0,54; (1)). При необходимости дополнительной очистки и осветления продукта его перекристаллизовывают, с одновременной обработкой горячего раствора продукта угольной пылью/углем. Получают 73,6 г 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона, выход 80%, Т.пл. 150-151C. [М+Н]+=208. Спектр 1H-ЯМР (CD3OD):  м.д.: 1,87-1,93 (м, 2Н, 4-СН2), 2,61-2,65 (т, 4Н, 3,5-СН2), 2,76-2,80 (т, 2Н, 1-СН2), 3,96-4,00 (т, 2Н, 2-СН2), 6,8 (с, 1Н, 5-CH-Im), 7,55 (с, 1Н, 2-CH-Im).

В соответствии с вышеуказанной методикой получены следующие соединения:

Пример 4

Получение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона (соединение 1)

К растворенному при нагревании в 25 мл Ν,N-диметилформамида 4,5 г (0,020 моль) 2-(имидазол-4-ил)этанамиду пентандиовой-1,5 кислоты добавляют 3,5 г (0,031 моль) глутарового ангидрида и нагревают до 100C в течение 4-6 часов. Полноту протекания реакции проверяют методом ТСХ или электрофореза. Растворитель удаляют в вакууме, маслообразный остаток растворяют в 50 мл воды, раствор пропускают через колонку с 70 мл Амберлита IRA-96. Элюат, содержащий целевое вещество, собирают, растворитель удаляют в вакууме. Полученный твердый остаток перекристаллизовывают из хлороформа. Выход 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона составляет 3,1 г (75,6%). Rf 0,43 (2). Т.пл. 150-151C. [Μ]+ 207,9. Спектр 1Н-ЯМР (CD3OD):  м.д.: 1,87-1,93 (м, 2Н, 4-СН2), 2,61-2,65 (т, 4Н, 3,5-СН2), 2,76-2,80 (т, 2Н, 1-СН2), 3,96-4,00 (т, 2Н, 2-СН2), 6,8 (с, 1Н, 5-СН-Im), 7,55 (с, 1Н, 2-CH-Im).

ВЭЖХ в условиях Г: индивидуальный пик, время удерживания 15,5 мин.

Спектр ИК-Фурье (в табл. KBr, , см-1): 3136, 3070, 2833 (-ΝΗ- вал.), 1720, 1670 (С=O, цикл, имид), 1339, 1257 (-СН2-). Найдено, %: С 57,60; Η 6,12; N 21,17. C10H13N3O2. Вычислено, %: С 57,96, Η 6,32, N 20,28.

Пример 5

Получение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона (соединение 1)

В 1-литровую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, помещают 100 г (0,44 моль) 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты, 102 мл (0,80 моль) пропионового ангидрида и 200 мл толуола. Полученную суспензию нагревают до растворения твердого вещества и кипятят раствор в течение 8-9 часов. Растворитель удаляют в вакууме, к полученному маслу приливают 300 мл метанола и повторно растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 300 мл хлористого метилена и прибавляют 65 мл триэтиламина. Полученный раствор концентрируют в вакууме, отгоняя примерно 70% хлористого метилена, и оставляют на 18 ч при температуре 0-+4C. Осадок отфильтровывают, промывают тремя порциями изопропанола, охлажденного до 0--5C. Технический продукт перекристаллизовывают, с одновременной обработкой горячего раствора продукта угольной пылью/углем. Степень чистоты продукта контролируют с помощью ТСХ (Rf продукта 0,54 (1)). Проводят горячее фильтрование раствора продукта на системе фильтрации «MILLIPORE» (0,45 мкм), сушат в вакуумном сушильном шкафу при +70C. Получают 60,0 г 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона, выход 65%. Т.пл. 150-151C. Спектр 1Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, , м.д., J/Гц): 1,81 (м, 2Н, CH2CH2CH2), 2,58 (м, 6Н, CH2C, CH2CH2CH2), 3,83 (т, 2Н, CH2N, J=7,8 Гц), 6,77 (шир. с, 1Н, CCH), 7.48 (шир. с, 1Н, NCHN), 11,8 (шир. с, 1Н, NH).

Пример 6

Получение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона (соединение 1)

5,0 г (0,022 моль) N-глутарилгистамина нагревают в 12 мл уксусного ангидрида до 100C в течение 4-6 часов. Полноту протекания реакции контролируют методом ТСХ или электрофореза. Растворитель из реакционной смеси удаляют в вакууме, полученный твердый остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона 3,7 г (80%). Rf 0,43 (2). Т.пл. 149-150C. Найдено, %: С 57,73; Η 6,15; N 20,17. C10H13N3O2. Вычислено, %: С 57,96, Η 6,32, N 20,28.

Пример 7

1-[2-(1Н-бензотиазол-2-ил)этил]пиперидин-2,6-дион (соединение 7)

Смесь 22 г (0,075 моль) 5{[2-(1,3-бензотиазол-2-ил)этил]амино}-5-оксопентановой кислоты и 23 г (0,225 моль) уксусного ангидрида кипятят в 150 мл диоксана и течение 3 часов. Диоксан удаляют в вакууме, добавляют 200 мл воды. Нейтрализуют 30% гидроксидом натрия до нейтральной среды. Выпавшее масло затирают в кристаллы. Осадок очищают колоночной хроматографией (SiO2 60-100 мкм, элюент: этилацетат-гексан (1:1)). Получают 16,5 г 1-[2-(1Н-бензотиазол-2-ил)этил]пиперидин-2,6-диона с выходом 79,9%. ЖХ/МС, время удерживания 2,26 мин, [М+Н]+=275. Т.пл.=79,5-80,5C. ВЭЖХ в условиях В, индивидуальный пик, время удерживания 9,34 мин. Спектр 1Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, , м.д., J/Гц): 1,85 (пент. 2Н, CH2CH2CH2, J=6,8 Гц), 2,59 (т, 4Н, CH2CH2CH2, J=6,8 Гц), 3,24 (т, 2Н, CH2C, J=7,3 Гц), 4,08 (т, 2Н, CH2N, J=7,3 Гц), 7,43, 7,49 (т, 1Н, Ar, J=7,6 Гц), 7,96, 8,04 (д, 1H, Ar, J=7,6 Гц).

В соответствии с вышеуказанной методикой получены следующие соединения:

Пример 8

1-[2-(1Н-пиридил-3-ил)этил]пиперидин-2,6-дион (соединение 10)

В 200 мл уксусного ангидрида растворяют 2-(пиридил-3-ил)этанамид пентандиовой-1,5 (29,00 г, 0,12 моль) и безводный ацетат натрия (5,9 г, 0,07 моль). Реакционную смесь нагревают до слабого кипения и кипятят при перемешивании и с обратным холодильником 18 ч. После прохождения реакции растворитель удаляют в вакууме, а остаток растворяют в 500 мл дихлорметана, промывают 2 раза по 100 мл 3% раствором соды и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, полученное масло растворяют в диоксане. Добавляют 3 Μ раствор HCl в диоксане, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 12,5 мл изопропанола. Получают 25 г продукта в виде гидрохлорида с выходом 80%. ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,5 мин, [М+Н]+=218. ВЭЖХ в условиях Г, индивидуальный пик, время удерживания 16,72 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, , м.д., J/Гц): 1,78 (пент. 2Н, СН2СН2СН2, J=6,4 Гц), 2,56 (т, 4Н, CH2CH2CH2, J=6,4 Гц), 2,73 (т, 2Н, CH2C, J=7,3 Гц), 3,86 (т, 2Н, CH2N, J=7,3 Гц), 7,30 (дд, 1Н, 5-Pyr, J=7,8, 4,5 Гц), 7,60 (д, 1Н, 4-Pyr, J=7,8 Гц), 8,37 (д, 1Н, 2-Pyr, J=1,5 Гц), 8,41 (дд, 1Н, 6-Pyr, J=4,5, 1,5 Гц).

В соответствии с вышеуказанной методикой получены следующие соединения:

Пример 9

1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-дион (соединение 1)

В плоскодонную колбу (250 мл) загружают 60 мл Ν,Ν-диметилформамида и 20 г 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты. При интенсивном перемешивании прибавляют 17,3 г (1,2 экв.) карбонилдиимидазола. Реакционную массу нагревают при перемешивании до 90C в течение 2 часов, контроль реакции методом 1Н-ЯΜΡ (пробу, 0,5 мл, разбавляют серным эфиром, выпавший осадок растворяют в ДМСО-d6). При отсутствии исходной 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты в реакционной массе, ее охлаждают и выливают в трехкратный объем метил-трет-бутилового эфира (180 мл). Оставляют при перемешивании на 1 час, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 60 мл метил-трет-бутилового эфира, сушат. Выход технического 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона составляет 12,4 г (67%).

В плоскодонную колбу на 100 мл загружают 12 г технического 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона и 36 мл изопропанола. Смесь нагревают до полного растворения осадка, затем прибавляют 1,2 г активированного угля и выдерживают при кипячении в течение часа. Раствор еще горячим быстро отфильтровывают через предварительно нагретый керамический фильтр. Осадок на фильтре промывают 6 мл горячего изопропанола. Горячий маточный раствор охлаждают до комнатной температуры и оставляют на ночь при перемешивании для кристаллизации. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают 6 мл холодного изопропанола, сушат. Выход 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона после перекристаллизации составляет 10,1 г (84%). Продукт анализировали методом ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,57 мин, [М+Н]+=208. Спектр 1Н-ЯМР (CD3OD):  м.д.: 1,87-1,93 (м, 2Н, 4-СН2), 2,61-2,65 (т, 4Η, 3,5-СН2), 2,76-2,80 (т, 2Н, 1-СН2), 3,96-4,00 (т, 2Н, 2-СН2), 6,8 (с, 1Н, 5-CH-Im), 7,55 (с, 1Н, 2-CH-Im).

По аналогичным вышеприведенным методикам были синтезированы соединения 9, 12-115, представленные в следующей таблице:

Тесты на биологическую активность

Пример 10

Оценка эффективности соединений на модели острого риносинусита у крыс

Морфологическое исследование гистологических препаратов проводилось при помощи светооптического микроскопа LeicaDMLS (LeicaMicrosystems, Германия). Микроморфометрическое исследование выполнялось с помощью окуляр-микрометра микроскопа LeicaDMLS.

Индукцию острого риносинусита проводили путем интраназального введения крысам 20 мкл 7,5% формалина (водный раствор, содержащий 40% формальдегида, 8% метилового спирта и 52% воды) в каждый носовой ход.

Введение формалина в носовые ходы крыс приводит к распространению воспаления на прилежащие ткани, в результате чего развивается клиническая картина, сходная с симптомами острого риносинусита у человека.

После акклиматизационного периода были сформированы следующие группы животных:

- интактные животные, получавшие физиологический раствор внутрижелудочно в количестве 0,2 мл, индукция острого риносинусита не проводилась;

- контрольная группа, животные, получавшие физиологический раствор внутрижелудочно в количестве 0,2 мл, в течение 7 дней после индукции острого синусита;

- животные, получавшие дексаметазон внутримышечно в дозе 0,33 мг/кг, в течение 7 дней после индукции острого синусита;

- животные, получавшие исследуемые вещества в дозе 27 мг/кг в течение 7 дней после индукции острого синусита.

Клинический осмотр каждого животного проводился ежедневно не менее 2-х раз в день.

В эксперименте на крысах линии Wistar путем индукции острого риносинусита введением в носовые ходы 7,5% раствора формалина были получены выраженные патологические изменения в контрольной группе животных, характеризующие развитие острого воспалительного процесса в слизистой оболочке носа. Вызванная патология характеризовалась полнокровием, гиперплазией и очаговым некрозом слизистой оболочки носовых ходов, увеличением количества бокаловидных клеток, выраженной инфильтрацией мнононуклеарами и лейкоцитами, гиперпродукцией слизи железами подслизистой оболочки.

С целью выявления специфической активности соединений было произведено морфологическое исследование слизистой и подслизистой оболочки обоих носовых ходов (дыхательная и обонятельная область) экспериментальных животных.

После окончания клинической фазы эксперимента материал от животных (нос, носогубный треугольник) вырезали и фиксировали в течение 24 часов в 10% растворе формалина, далее в течение 3-х суток декальцинировали в 12% смеси де Кастро, после чего материал проходил стандартную обработку в спиртах нарастающей концентрации (70-95%), ксилоле и парафине для изготовления гистологических препаратов с толщиной серийных парафиновых срезов 3-5 мкм. Для микроскопического исследования срезы окрашивались гематоксилином и эозином. С целью выявления кислых мукополисахаридов, продукция которых увеличивается при воспалении, применялось гистохимическое окрашивание препаратов альциановым синим с рН 2,5. Сопоставление и гистологическая оценка изменений проводилась в сравнении с группой интактных крыс.

После забоя во всех группах крыс была изучена макроскопическая картина воспаления в носовых ходах. При гистологическом, гистохимическом и морфометрическом исследовании у крыс в носовых ходах оценивались показатели: слизистая оболочка - полнокровие, гиперплазия и некроз эпителия, количество бокаловидных клеток на протяжении 1 мм слизистой носовой перегородки, характер воспаления.

Отражением эффективности работы мукоцилиарной системы в данном исследовании служили количество бокаловидных клеток и, как следствие, макроскопические изменения слизистой носовых ходов.

Из представленных таблиц видно, что соединения общей формулы I эффективно сохраняют работу мукоцилиарной системы и показывают свою терапевтическую эффективность на модели риносинусита. Фармакологическое действие исследованных соединений выражалось более выраженной регенерацией эпителия, снижением количества бокаловидных клеток и гиперсекреции слизи.

Пример 11.

Лекарственные формы соединений по изобретению

Соединения по изобретению могут быть введены перорально, внутримышечно или внутривенно в виде стандартных лекарственных форм, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители.

Данные соединения могут вводиться пациенту в дозах, составляющих от 0,1 до 10 мг/кг веса тела в день, предпочтительно в дозах от 0,5 до 5 мг/кг, один или более раз в день.

При этом следует отметить, что конкретная доза для каждого конкретного пациента будет зависеть от многих факторов, включая возраст, вес тела, пол, общее состояние здоровья и режим питания пациента, время и способ введения лекарственного средства, скорость его выведения из организма, а также тяжести заболевания у данного пациента, проходящего лечение.

Фармацевтические композиции содержат соединения по изобретению в количестве, эффективном для достижения положительного результата, и могут быть введены в виде стандартных лекарственных форм (например, в твердой, полутвердой или жидкой формах), содержащих данное соединение в качестве активного ингредиента в смеси с носителем или наполнителем, пригодным для перорального, внутримышечного или внутривенного введения. Активный ингредиент может быть включен в композицию вместе с обычно используемыми нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными для изготовления растворов, таблеток, пилюль, капсул, драже и любых других лекарственных форм.

В качестве наполнителей могут быть использованы различные вещества, такие как сахариды, например, глюкоза, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или кислый фосфат кальция, в качестве связующего компонента могут быть использованы такие, как крахмальная паста, например, кукурузный, пшеничный, рисовый, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон. При необходимости могут быть использованы разрыхляющие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и карбоксиметилкрахмал, поперечносшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.

Также могут быть включены необязательные добавки, например, агенты, регулирующие текучесть, и смазывающие агенты, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или пропиленгликоль.

В качестве добавок могут быть также использованы стабилизаторы, загустители, красители и отдушки.

При приготовлении стандартной лекарственной формы количество активного ингредиента, используемого в комбинации с носителем, может варьироваться в зависимости от пациента, проходящего лечение, и от конкретного способа введения лекарственного средства.

Так, например, при использовании соединения в виде раствора для инъекций, содержание активного агента в них составляет 0,01-5 масс. %. В качестве разбавителей могут быть использованы 0,9% раствор хлорида натрия, дистиллированная вода, раствор новокаина для инъекций, раствор Рингера, раствор глюкозы, специфические добавки для растворения. При введении в организм соединения в виде таблеток, их количество составляет 5,0-500 мг на стандартную лекарственную форму.

Лекарственные формы соединений по изобретению для использования в соответствии с настоящим изобретением получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирование драже, растворение и лиофилизация.

Таблетированная форма

Таблетированную форму получают, используя приведенные ниже ингредиенты:

Компоненты смешивают и прессуют для образования таблеток.

Суппозитории

Пример состава суппозитория:

Соединение по изобретению или его 1-100 мг
фармацевтически приемлемая соль
Масло какао количество, необходимое для
получения суппозитория

При необходимости возможно изготовление ректальных, вагинальных и уретральных суппозиториев с соответствующими наполнителями.

Раствор для инъекций

Пример состава раствора для инъекций:

Соединение по изобретению или его 1-50 мг
фармацевтически приемлемая соль
Вода для инъекций 2 мл

1. Соединение общей формулы I:
I
где
m представляет собой целое число от 0 до 2;
и каждый независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, -NH2 или гидроксигруппу;
и каждый независимо представляет собой водород или C1-C6алкил;
представляет собой водород;
R2 представляет собой водород, C1-C6алкил, группу -C(O)OH или -C(O)OC1-C6алкил;
R3 представляет собой:
5-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, необязательно замещенную от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, C1-C6алкила, C1-C6алкокси, группы -C(O)OH и фенила;
6-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенную галогеном;
5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 гетероатом, выбранный из N и S, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из C1-C6алкила, конденсированную с фенильной или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей атом азота, необязательно замещенной одним заместителем, выбранным из гидроксигруппы или галогена;
6-членную ненасыщенную циклическую или гетероциклическую группу, содержащую 2 атома N, конденсированную с 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и S;
группу формулы

или его фармацевтически приемлемые соли,
при условии, что соединение не является соединением, в котором:
когда m=1, представляют собой водород, R2 представляет собой -C(O)OCH3, R3 не является:

когда m=1, представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:

когда m=1, представляет собой аминогруппу, представляют собой водород или представляет собой аминогруппу, представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:

когда m=1, представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:

когда m=1, представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:

когда m=1, представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:

когда m=1, представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:

когда m=1, представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:

когда m=1, представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:

когда m=1, представляют собой водород, R2 представляет собой -C(O)OH, R3 не является:

когда m=1, представляют собой водород, R2 представляет собой -C(O)OH, R3 не является:

когда m=1, представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:

когда m=1, представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:

когда m=2, представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:

когда m=2, представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:

когда m=1, представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:

и при условии, что соединение не является соединениями, представленными ниже:

































2. Соединение по п. 1, где
m представляет собой целое число от 0 до 2;
и представляют собой водород, метил, аминогруппу,
гидроксигруппу;
и представляют собой водород или метил;
представляют собой водород;
R2 представляет собой водород, метил, карбоксильную группу, метоксикарбонил, этоксикарбонил;
R3 представляет собой: группу, выбранную из:






















или его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение по п. 1, представляющее собой:





































4. Лекарственное средство для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, представляющее собой соединение общей формулы I:
I
где
m представляет собой целое число от 0 до 2;
и каждый независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, -NH2 или гидроксигруппу;
и каждый независимо представляет собой водород или C1-C6алкил;
представляет собой водород;
R2 представляет собой водород, C1-C6алкил, группу -C(O)OH или -C(O)OC1-C6алкил;
R3 представляет собой:
5-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S, необязательно замещенную от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, C1-C6алкила, C1-C6алкокси, группы -C(O)OH и фенила;
6-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и O, необязательно замещенную галогеном;
5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую
1 гетероатом, выбранный из N и S, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из C1-C6алкила, конденсированную с фенильной или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей атом азота, необязательно замещенной одним заместителем, выбранным из гидроксигруппы или галогена;
6-членную ненасыщенную циклическую или гетероциклическую группу, содержащую 2 атома N, конденсированную с 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и S;
группу формулы

или его фармацевтически приемлемые соли.

5. Лекарственное средство по п. 4, где соединение общей формулы I представляет собой соединение, определенное по любому из пп. 1-3.

6. Лекарственное средство по п. 4 или 5, где заболевание верхних дыхательных путей представляет собой риносинусит.

7. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, включающая эффективное количество соединения общей формулы I:
I
где
m представляет собой целое число от 0 до 2;
и каждый независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, -NH2 или гидроксигруппу;
и каждый независимо представляет собой водород или C1-C6алкил;
представляет собой водород;
R2 представляет собой водород, C1-C6алкил, группу -C(O)OH или -C(O)OC1-C6алкил;
R3 представляет собой:
5-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, необязательно замещенную от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, C1-C6алкила, C1-C6алкокси, группы -C(O)OH и фенила;
6-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенную галогеном;
5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 гетероатом, выбранный из N и S, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из C1-C6алкила, конденсированную с фенильной или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей атом азота, необязательно замещенной одним заместителем, выбранным из гидроксигруппы или галогена;
6-членную ненасыщенную циклическую или гетероциклическую группу, содержащую 2 атома N, конденсированную с 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и S;
группу формулы

или его фармацевтически приемлемых солей, и фармацевтически приемлемые наполнители.

8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где соединение общей формулы I представляет собой соединение, определенное по любому из пп. 1-3.

9. Фармацевтическая композиция по п. 6 или 7, где заболевание верхних дыхательных путей представляет собой риносинусит.

10. Способ лечения заболеваний верхних дыхательных путей, включающий введение пациенту эффективного количества соединения общей формулы I:
I
где
m представляет собой целое число от 0 до 2;
и каждый независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, -NH2 или гидроксигруппу;
и каждый независимо представляет собой водород или C1-C6алкил;
представляет собой водород;
R2 представляет собой водород, C1-C6алкил, группу -С(О)ОН или -C(O)OC1-C6алкил;
R3 представляет собой:
5-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, необязательно замещенную от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, C1-C6алкила, C1-C6алкокси, группы -С(О)ОН и фенила;
6-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенную галогеном;
5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 гетероатом, выбранный из N и S, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из C1-C6алкила, конденсированную с фенильной или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей атом азота, необязательно замещенной одним заместителем, выбранным из гидроксигруппы или галогена;
6-членную ненасыщенную циклическую или гетероциклическую группу, содержащую 2 атома N, конденсированную с 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и S;
группу формулы

или его фармацевтически приемлемых солей.

11. Способ лечения по п. 10, где соединение общей формулы I представляет собой соединение, определенное по любому из пп. 1-3.

12. Способ по п. 10 или 11, где заболевание представляет собой риносинусит.

13. Применение соединения общей формулы I:
I
где
m представляет собой целое число от 0 до 2;
и каждый независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, -NH2 или гидроксигруппу;
и каждый независимо представляет собой водород
или C1-C6алкил;
представляет собой водород;
R2 представляет собой водород, C1-C6алкил, группу -C(O)OH или -C(O)OC1-C6 алкил;
R3 представляет собой:
5-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, необязательно замещенную от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, C1-C6алкила, C1-C6алкокси, группы -C(O)OH и фенила;
6-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенную галогеном;
5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 гетероатом, выбранный из N и S, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из C1-C6алкила, конденсированную с фенильной или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей атом азота, необязательно замещенной одним заместителем, выбранным из гидроксигруппы или галогена;
6-членную ненасыщенную циклическую или гетероциклическую группу, содержащую 2 атома N, конденсированную с 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и S;
группу формулы

или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения заболеваний верхних дыхательных путей.

14. Применение по п. 13, где соединение общей формулы I представляет собой соединение, определенное по любому из пп. 1-3.

15. Применение по п. 13 или 14, где заболевание представляет собой риносинусит.

16. Способ получения соединений общей формулы I по п. 1 или их фармацевтически приемлемых солей, включающий нагревание моноамида дикарбоновой кислоты общей формулы II:
II
в которой
m представляет собой целое число от 0 до 2;
и каждый независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, -NH2 или гидроксигруппу;
и каждый независимо представляет собой водород или C1-C6алкил;
представляет собой водород;
R2 представляет собой водород, C1-C6алкил, группу -С(О)ОН или -C(O)OC1-C6алкил;
R3 представляет собой:
5-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, необязательно замещенную от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6алкокси, группы -С(О)ОН и фенила;
6-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенную галогеном;
5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 гетероатом, выбранный из N и S, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из C1-C6алкила, конденсированную с фенильной или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей атом азота, необязательно замещенной одним заместителем, выбранным из гидроксигруппы или галогена;
6-членную ненасыщенную циклическую или гетероциклическую группу, содержащую 2 атома N, конденсированную с 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и S;
группу формулы

с водоотнимающим агентом в органическом растворителе.

17. Способ по п. 16, где в качестве водоотнимающего агента используют глутаровый ангидрид и процесс ведут при нагревании в органическом растворителе, преимущественно в диметилформамиде.

18. Способ по п. 16, где в качестве водоотнимающего агента используют пропионовый ангидрид и процесс ведут при нагревании в органическом растворителе, преимущественно в толуоле.

19. Способ по п. 18, где процесс ведут с добавлением ацетата натрия.

20. Способ по п. 16, где в качестве водоотнимающего агента используют уксусный ангидрид и процесс ведут при кипячении в органическом растворителе, преимущественно в диоксане.

21. Способ по п. 20, где процесс ведут с добавлением ацетата натрия.

22. Способ по п. 16, где в качестве водоотнимающего агента используют хлорангидрид уксусной кислоты и процесс ведут при кипячении в органическом растворителе, преимущественно в уксусной кислоте.

23. Способ по п. 16, где в качестве водоотнимающего агента и одновременно растворителя используют ангидрид уксусной кислоты и процесс ведут при температуре 90-100°C.



 

Похожие патенты:

Изобретение имеет отношение к спиро-аминосоединению формулы (VI), где m представляет собой 1 или 2 или 3, n представляет собой 1 или 2, R выбирают из 6-членного ароматического кольца и 5-членного гетероароматического кольца, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из S и N, причем такое кольцо является замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкила, атома галогена, (С3-С5)циклоалкилоксигруппы, фенила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена, 5- или 6- членного гетероцикла, содержащего, по меньшей мере, один атом азота, выбираемого из 1,2,3-триазола, пиримидина, пиридина и пиразина; Р представляет собой заместитель Q, где Q выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиримидила, при этом Q необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкила, галогена, трифторметила, метилкарбоксигруппы.

Группа изобретений относится к иминопроизводному, представленному формулой (I), где "Ar" означает пиридин, содержащий атом хлора на кольце или тиазол, который может содержать атом хлора на кольце; "X" означает атом серы или CH2; когда "Y" представляет собой COR1, "R1" означает атом водорода или C1-C5алкильную группу, галогенированную метильную группу, за исключением трифторметильной группы, галогенированную C2-C5алкильную группу, C2-C5алкенильную группу, галогенированную C2-C5алкенильную группу, C3-C5алкинильную группу, незамещенную или замещенную атомом хлора, фтора, метильной группой или ацетамидом фенильную группу, незамещенную (C6) арил(C1-C3)алкильную группу, (C1-C4)алкокси(C1-C5)алкильную группу, C1-C3алкоксикарбонильную группу, (C1-C3) алкилсульфонил(C1-C3)алкильную группу, (C1-C3)алкилтио(C1-C3)алкильную группу, незамещенную или замещенную метильной группой или атомом фтора C3-C7циклоалкильную группу, циано(C1-C3) алкильную группу, незамещенную фенокси(C1-C3) алкильную группу, незамещенную пиридилметильную группу, незамещенную имидазолилметильную группу, фуранильную группу, морфолиногруппу, адамантильную группу, изотиоцианатометильную группу или гетероциклическое кольцо, выбранное из хинолина, индола, пиридина, пиразина, пиридазина или тетрагидрофурана, замещенное одним, двумя или пятью заместителями, выбранными из хлора, брома, трифторметана или фтора, и незамещенное гетероциклическое кольцо, выбранное из хинолина, индола, пиридина, пиразина, пиридазина или тетрагидрофурана; когда "Y" представляет собой CONR3R4 "R3" и "R4" означает атом водорода или C1-C5алкильную группу, C1-C3алкоксигруппу, незамещенную фенильную группу, (C1-C3)алкокси(C1-C3)алкильную группу, C1-C3алкоксикарбонилметильную группу, незамещенную C3-C7циклоалкильную группу, незамещенную бензолсульфонильную группу; кроме случаев, когда "R3" и "R4" одновременно означают водород; когда "Y" представляет собой CONHCOR5, "R5" означает галогенированную C1-C5алкильную группу, незамещенную фенильную группу; когда "Y" представляет собой CO2R9, "R9" означает C1-C7алкильную группу, галогенированную C1-C5алкильную группу, C2-C5алкенильную группу, галогенированную C2-C5алкенильную группу, C3-C5алкинильную группу, незамещенную или замещенную хлором, фтором или нитрогруппой нафтильную или фенильную группу, незамещенную (C6)арил(C1-C3)алкильную группу, (C1-C3)алкокси(C1-C3) алкильную группу, (C1-C3)алкилтио(C1-C3)алкильную группу, три(C1-C3алкил)силил(C1-C3)алкильную группу, незамещенную C3-C7циклоалкильную группу, 3-6-членную незамещенную гетероциклоалкильную группу, содержащую атом кислорода в качестве гетероатома, незамещенную или замещенную метоксигруппой фенилметильную группу, незамещенную фуранилметильную группу, незамещенную тиенилметильную группу, незамещенную пиридилметильную группу, сукцинимидную группу.

Изобретение относится к новым фениламидным или пиридиламидным производным формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где A1 является CR12 или N; A2 является CR13 или N; R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена и C1-7-алкоксигруппы; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила; R3 выбран из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C3-7-циклоалкила, пятичленного гетероарила и фенила; R4 выбран из метила и этила; или R3 и R4 вместе представляют собой -X-(CR14R15)n- и образуют часть кольца, где X выбран из -CR16R17-, O, S, C=O; R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила; R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкоксикарбонила, гетероциклила, замещенного двумя группами, выбранными из галогена, или R16 и R17 вместе с атомом C, к которому они присоединены, образуют =CH2 группу; или X выбран из группы NR18; R14 и R15 являются водородом; R18 выбран из водорода, C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, гетероциклила, гетероарил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонилокси-C1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным, фенилкарбонила, где фенил замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил замещен карбоксил-C1-7-алкилом, или R18 и R14 вместе представляют собой -(CH2)3- и образуют часть кольца, или R18 вместе с парой R14 и R15 представляют собой -CH=CH-CH= и образуют часть кольца; и n имеет значение 1, 2 или 3; B1 представляет собой N или CR19 и B2 представляет собой N или CR20, при условии, что не больше чем один из B1 и B2 представляет собой N; и R19 и R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галоген-C1-7-алкила; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и цианогруппы; и один-три, или, когда R4 представляет собой метил или этил, два из остатков R7, R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C3-7-алкинила, карбоксил-C1-7-алкила, карбоксил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкинила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкиламинокарбонила, карбоксил-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкил-(C1-7-алкиламино)-карбонил-C1-7-алкила, фенил-карбонила, где фенил является незамещенным, фенил-C1-7-алкила, где фенил замещен 1-2 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила, фенил-C2-7-алкинила, где фенил замещен 2 группами, выбранными из галогена, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, и пирролидинилкарбонил-C1-7-алкила, где пирролидинил замещен карбоксилом, и остальные R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород; где термин ″гетероарил″ обозначает ароматическое 5-членное кольцо, включающее один или два атома, выбранных из азота или кислорода, термин ″гетероциклил″ обозначает насыщенное 4-членное кольцо, которое может включать один атом, выбранный из азота или кислорода.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 3-гетарил-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1): где ; ; ; ; ; ; ; ; , заключающийся в том, что N1,N1,N6,N6-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин подвергают взаимодействию с гетариламином [2-пиридинамин, 3-пиридинамин, 5-бром-2-пиридинамин, 5-метил-2-пиридинамин, 4-пиридинилметиламин, 5-нитро-1,3-тиазол-2-амин, 6-нитро-1,3-бензотиазол-2-амин, 2-(1H-индол-3-ил)-1-этанамин, 5-метил-1H-пиразол-3-амин] в присутствии катализатора CuCl2 в мольном соотношении N1,N1,N6,N6-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин: гетариламин: CuCl2=10:10:(0.3-0.7) при температуре 55-65°С и атмосферном давлении в хлороформе в качестве растворителя в течение 50-80 минут.

Изобретение относится к соединению общей формулы (1), в которой Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 и Y4' означают -H; R1 и R2 означают незамещенный -C1-8-алифат; R3 означает незамещенный -C6-16-арил; R4 означает -H или -C(=O)R0, где R0 означает -C1-8-алифат, незамещенный или моно- или полизамещенный заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I и -CN; Q означает незамещенный -C1-8-алифат-гетероарил; X означает =O, =CR6R7 или =N-R6, причем R5 означает -NH2, -NH-(незамещенный-C1-8-алифат) или -N-(незамещенный-C1-8-алифат)2, если X означает =O, или R5 и R6 совместно образуют 5-членное кольцо, в котором остальные кольцевые атомы независимо друг от друга означают С, N, S или O, причем 5-членное кольцо означает 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, оксазолил или тиазолил, в каждом случае незамещенный или монозамещенный незамещенным C1-C8алифатом или =O, или незамещенный - тетразолил, если X означает =N-R6, или R5 и R6 совместно образуют незамещенный - фенил, и R7 означает -H, если X означает =CR6R7, причем где "алифат" в каждом случае представляет собой разветвленный или неразветвленный, насыщенный углеводородный остаток; "арил" в каждом случае независимо означает карбоциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно ароматическое кольцо, которое не содержит гетероатомов, где арил при необходимости может быть конденсирован с другими насыщенными, (частично) ненасыщенными или ароматическими кольцевыми системами; "гетероарил" означает индолил; в виде отдельного стереоизомера или их смеси, в виде свободных соединений и/или их физиологически совместимых солей.

Изобретение относится к новому средству, представляющему собой производные роданина формулы (I), для лечения опухолевых заболеваний различной локализации. Технический результат - средство антипролиферативного и антиметастатического действия для лечения опухолевых заболеваний.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где R1 представляет собой низший алкилкарбонил; X представляет собой двухвалентный остаток, полученный из тиазола; Z имеет формулу (II), где А представляет собой двухвалентный остаток, полученный из бензола, необязательно замещенного 1 или 2 атомами галогена, или двухвалентный остаток, полученный из тиофена, необязательно замещенного низшим алкилом; В представляет собой - (CH2)l-NR2-СО-, где R2 представляет собой водород, l равно целому числу от 1 до 6, - (СН2)m-O-CO- или - (CH2)m-S-CO- (где m равно целому числу от 0 до 6); D представляет собой -NR3-, где R3 представляет собой водород; E представляет собой амино; Y имеет формулу (III), где J представляет собой связь, низший алкилен, -(CH2)n-O-, -(СН2)n-CO- (где n равно целому числу от 0 до 6); L представляет собой связь, -О-, -NH-; M представляет собой связь, низший алкилен.

Изобретение относится к индолил-замещенным производным тиадиазинонов, полученным на основе тиогидразидов оксаминовых кислот, общей формулы где R представляет собой Н; R1 представляет собой пиридинил; фенил, замещенный алкилом С1-C5, Hal, CF3; R2 представляет собой H; алкил C1-С5; -CH2COOR4; бензил, замещенный Hal, OR4; бензоил, замещенный Hal, OR4, а R4 представляет собой незамещенный алкил C1-С4.

Изобретение относится к производным аминопиразола формулы (I), где А, Е, R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле изобретения, и к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим свойствами антагониста рецептора нейрокинина-3 (NK-3), лекарственному средству на их основе, их применению и способу лечения с их использованием.

Настоящее изобретение относится к новым производным фенилэтинила формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям возможно в виде рацемической смеси, или ей соответствующему энантиомеру, и/или оптическому изомеру, и/или стереоизомеру.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I) и его изомерам, их применению для лечения состояния, ассоциированного с активностью Р2Х3, фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) или его изомеров и способу лечения.

Изобретение относится к соединению формулы I или его терапевтически приемлемым солям, где А1 представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, пиперидинил, морфолинил, дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил или имидазо[2,1-b][1,3]-тиазол-5-ил; где А1 незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br и CF3; R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5; R2 представляет собой фенил; R3 представляет собой пиразолил или изоксазолил; R4 представляет собой пиперидинил; R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями, выбранными из R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F и Cl; R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11; R8 представляет собой фенил; R9 представляет собой оксадиазолил; R10 представляет собой морфолинил, пирролидинил или тетрагидропиранил; R11 представляет собой C1-C10алкил; Z1 представляет собой фенилен; Z2 представляет собой пиперидин, не замещенный или замещенный OCH3, или пиперазин; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен R37B; R37B представляет собой фенил; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой фенил; R40 представляет собой циклогексил или циклогексенил; где фенилен, представленный Z1 не замещен или замещен группой OR41; R41 представляет собой R42 или R43; R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом, имидазолилом или пиразолом; R43 представляет собой пиридинил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом; где каждый вышеуказанный циклический фрагмент, представленный R2, R3, R4, R8, R9, R10, R38, R40, R42 и R43, независимо не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, С(О)OR57, F, Cl CF3 и Br; R57 представляет собой R58 или R61; R58 представляет собой фенил; R61 представляет собой C1-C10алкил; и где фенил, представленный группой R58, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F и Cl.

Изобретение относится к новым фениламидным или пиридиламидным производным формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где A1 является CR12 или N; A2 является CR13 или N; R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена и C1-7-алкоксигруппы; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила; R3 выбран из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C3-7-циклоалкила, пятичленного гетероарила и фенила; R4 выбран из метила и этила; или R3 и R4 вместе представляют собой -X-(CR14R15)n- и образуют часть кольца, где X выбран из -CR16R17-, O, S, C=O; R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила; R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкоксикарбонила, гетероциклила, замещенного двумя группами, выбранными из галогена, или R16 и R17 вместе с атомом C, к которому они присоединены, образуют =CH2 группу; или X выбран из группы NR18; R14 и R15 являются водородом; R18 выбран из водорода, C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, гетероциклила, гетероарил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонилокси-C1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным, фенилкарбонила, где фенил замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил замещен карбоксил-C1-7-алкилом, или R18 и R14 вместе представляют собой -(CH2)3- и образуют часть кольца, или R18 вместе с парой R14 и R15 представляют собой -CH=CH-CH= и образуют часть кольца; и n имеет значение 1, 2 или 3; B1 представляет собой N или CR19 и B2 представляет собой N или CR20, при условии, что не больше чем один из B1 и B2 представляет собой N; и R19 и R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галоген-C1-7-алкила; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и цианогруппы; и один-три, или, когда R4 представляет собой метил или этил, два из остатков R7, R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C3-7-алкинила, карбоксил-C1-7-алкила, карбоксил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкинила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкиламинокарбонила, карбоксил-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкил-(C1-7-алкиламино)-карбонил-C1-7-алкила, фенил-карбонила, где фенил является незамещенным, фенил-C1-7-алкила, где фенил замещен 1-2 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила, фенил-C2-7-алкинила, где фенил замещен 2 группами, выбранными из галогена, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, и пирролидинилкарбонил-C1-7-алкила, где пирролидинил замещен карбоксилом, и остальные R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород; где термин ″гетероарил″ обозначает ароматическое 5-членное кольцо, включающее один или два атома, выбранных из азота или кислорода, термин ″гетероциклил″ обозначает насыщенное 4-членное кольцо, которое может включать один атом, выбранный из азота или кислорода.

Изобретение относится к соединению общей формулы (1), в которой Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 и Y4' означают -H; R1 и R2 означают незамещенный -C1-8-алифат; R3 означает незамещенный -C6-16-арил; R4 означает -H или -C(=O)R0, где R0 означает -C1-8-алифат, незамещенный или моно- или полизамещенный заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I и -CN; Q означает незамещенный -C1-8-алифат-гетероарил; X означает =O, =CR6R7 или =N-R6, причем R5 означает -NH2, -NH-(незамещенный-C1-8-алифат) или -N-(незамещенный-C1-8-алифат)2, если X означает =O, или R5 и R6 совместно образуют 5-членное кольцо, в котором остальные кольцевые атомы независимо друг от друга означают С, N, S или O, причем 5-членное кольцо означает 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, оксазолил или тиазолил, в каждом случае незамещенный или монозамещенный незамещенным C1-C8алифатом или =O, или незамещенный - тетразолил, если X означает =N-R6, или R5 и R6 совместно образуют незамещенный - фенил, и R7 означает -H, если X означает =CR6R7, причем где "алифат" в каждом случае представляет собой разветвленный или неразветвленный, насыщенный углеводородный остаток; "арил" в каждом случае независимо означает карбоциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно ароматическое кольцо, которое не содержит гетероатомов, где арил при необходимости может быть конденсирован с другими насыщенными, (частично) ненасыщенными или ароматическими кольцевыми системами; "гетероарил" означает индолил; в виде отдельного стереоизомера или их смеси, в виде свободных соединений и/или их физиологически совместимых солей.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям, где Alk представляет собой C1-C6алкильную группу; G представляет собой C=O и Q представляет собой CR51R52 или NR51, где R51 и R52, будучи одинаковыми или разными, независимо один от другого, представляют собой H, C1-C6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, фенокси, бензилокси, C1-С6алкокси и гидрокси; C3-C6циклоалкилС1-С6алкил; фенилС1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном; фениламидоС1-С6алкил; фенилС1-С6алкиламидоС1-С6алкил, необязательно замещенный С1-С6алкоксигруппой; или R51 и R52, совместно с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют группу C=O или С2-С6алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом; M1 представляет собой CR49, где R49 представляет собой H; M2 представляет собой CR50, где R50 представляет собой H; R38 представляет собой Н, C1-C6алкил, замещенный феноксигруппой; С3-С6циклоалкилС1-С6алкил; арилС1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксикарбонил, карбоксил, N-метиламидо, гидрокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, циано, галоген, перфторС1-С6алкил, нитро, формил, гидроксиС1-С6алкил и амино, причем арильный фрагмент представляет собой фенил или нафтил; и гетероарилС1-С6алкил, где гетероарильный фрагмент представляет собой пиридинил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из С1-С6алкокси или гидроксиС1-С6алкила, пиразолил или изоксазолил, замещенные 1 или 2 С1-С6алкильными группами; R47 и R48 представляют собой С1-С6алкил.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или к его фармакологически приемлемым солям, где R1 представляет собой водород, галоген, нитро, амино, циано, С1-8 алкил, С1-8 алкокси, C1-8 алкил, замещенный галогеном, C1-8 алкокси, замещенный галогеном, C2-8 ацил или С6-10 арил; R2 представляет собой водород, С1-8 алкил, C1-8 алкил, замещенный галогеном, C1-8 алкил, замещенный C1-8 алкокси, С6-10-арил или аралкил, состоящий из С6-10 арила и С1-8 алкилена; каждый из R3, R4, R3 и R6 независимо представляет собой водород или C1-8 алкил; Х представляет собой серу; Y представляет собой кислород, NR8 или связь, где R8 представляет собой водород или С1-8 алкил; р равно 0 или 1; А представляет собой кислород, СН2 или N-OR9, где R9 представляет собой водород, C1-8 алкил или аралкил, состоящий из С6-10 арила и С1-8 алкилена; которые используют в качестве активатора PPAR.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается соединений, которые могут быть использованы для создания средств лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Изобретение относится к соединению формулы (1) в которой Аr представляет собой группу формулы (Аr-1) или (Аr-2) в которой R1 представляет собой галоген, R2 представляет собой водород, R3 представляет собой водород, R4 представляет собой водород, алкил или алкенил, Х представляет собой атом азота или СН, R5 и R6 каждый представляет собой водород и h равно 1; l равно 1 или 2; m равно 1 или 2; n равно 0, 1 или 2; о равно целому числу от 0 до 3, при условии, что n и о не равны одновременно 0.

Изобретение относится к соединениям с указанными ниже структурными формулами и их стереоизомерам и их применению для средства для лечения и/или предупреждения глаукомы и/или глазной гипертензии.
Наверх