Фармацевтическая композиция, содержащая мометазона фуроат и азеластина гидрохлорид, для назального введения
Настоящим изобретением предлагается фармацевтическая композиция для интраназального введения, содержащая мометазона фуроат и азеластина гидрохлорид, характеризующаяся тем, что она содержит тауматин в качестве средства для ослабления горечи и раздражения. 3 з.п. ф-лы, 5 табл., 3 пр.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для интраназального введения, содержащей мометазона фуроат и азеластина гидрохлорид. Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, восприятие которой полостью носа облегчается за счет ослабления горечи и раздражающего действия азеластина гидрохлорида посредством использования в ее составе тауматина.
Предшествующий уровень техники
Мометазона фуроат, один из стероидов, применяемых для лечения аллергического ринита, известен высокой эффективностью долгосрочного купирования его симптомов. Азеластина гидрохлорид, один из антигистаминных препаратов короткого действия, известен высокой эффективностью моментального снятия симптомов аллергии. В соответствии с этим полагают, что совместное введение этих двух лекарственных средств в виде комбинированного препарата продемонстрируют превосходный эффект при долгосрочном лечении аллергического ринита, обеспечивая при этом быстрое симптоматическое улучшение самочувствия.
В публикации международной заявки WO97/01337 раскрыт фармацевтический препарат в форме назального спрея или капель в нос, содержащий азеластин или его соль и беклометазон, флунизолид, триамцинолон, дексаметазон или будесонид. Кроме того, в публикации международной заявки WO2003/105856 раскрыта фармацевтическая композиция, пригодная для введения в нос или глаза (например, в виде назального спрея), содержащая азеластин или его соль и стероид, такой как мометазона фуроат.
Однако азеластина гидрохлорид имеет сильно горький вкус. Степень интенсивности проявления его горечи такова, что даже при разведении в 1×106 раз он вызывает неприятное ощущение (см. патент US 5164194). Сразу же после интраназального введения азеластина гидрохлорида его горечь поступает в глотку, вызывая тем самым неприятный привкус во рту и раздражение слизистой оболочки. В патенте US 6576677 раскрыто использование поливинилпирролидона и/или сополивидона для уменьшения неприятного вкуса азеластина гидрохлорида. Кроме того, в публикации международной заявки WO 2006/058022 описана фармацевтическая композиция, содержащая азеластина гидрохлорид и мометазона фуроат, при этом в ней используют сукралозу в качестве средства для маскирования горечи азеластина.
Раскрытие сущности изобретения
Техническая задача изобретения
Настоящее изобретение направлено на создание фармацевтической композиции для интраназального введения, содержащей мометазона фуроат и азеластина гидрохлорид, которая позволяет улучшить ощущения, возникающие в носовой полости посредством ослабления горечи и раздражающего действия азеластина гидрохлорида за счет использования в ее составе тауматина, экстрагированного из источника природного происхождения, в частности растения Thaumatococcus daniellii Benth.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции для интраназального введения, включающей в себя мометазона фуроат и азеластина гидрохлорид, в которой тауматин используют в качестве средства для ослабления горечи и раздражения.
Техническое решение
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция для интраназального введения, содержащая мометазона фуроат и азеластина гидрохлорид, характеризующаяся тем, что она содержит тауматин в качестве средства для ослабления горечи и раздражения.
В соответствии с настоящим изобретением в фармацевтической композиции для интраназального введения тауматин может присутствовать в количестве от 0,1% до 0,5% (мас./об.).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая в водной среде от 0,01% до 1,0% (мас./об.) мометазона фуроата; от 0,05% до 1,0% (мас./об.) азеластина гидрохлорида; от 0,1% до 0,5% (мас./об.) тауматина; от 1,0% до 5,0% (мас./об.) загустителя; от 0,2% до 0,6% (мас./об.) буферного агента; от 0,001% до 0,1% (мас./об.) поверхностно-активного вещества; от 5,0% до 10,0% (мас./об.) изотонического агента; от 0,01% до 1,0% (мас./об.) стабилизатора и от 0,002% до 0,05% (мас./об.) консерванта. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая 0,05% (мас./об.) мометазона фуроата; 0,14% (мас./об.) азеластина гидрохлорида; 0,25% (мас./об.) тауматина; 2,0% (мас./об.) смеси, состоящей из микрокристаллической целлюлозы и натрий-карбоксиметилцеллюлозы; 0,2% (мас./об.) лимонной кислоты; 0,28% (мас./об.) цитрата натрия; 0,01% (мас./об.) полиоксиэтиленсорбитан моноолеата; 2,1% (мас./об.) глицерина; 6,6% (мас./об.) сорбитола; 0,1% (мас./об.) эдетата натрия; 0,02% (мас./об.) хлорида бензалкония, а остальное количество составляет вода.
Фармацевтическую композицию можно принимать предпочтительно в виде назального спрея.
Положительный эффект изобретения
В ходе создания фармацевтической композиции настоящего изобретения авторами было обнаружено, что тауматин эффективно ослабляет горечь и раздражающее действие азеластина гидрохлорида, обеспечивая тем самым великолепное ощущение в носовой полости при интраназальном введении. Следовательно, благодаря разработке рецептуры композиции мометазона фуроата и азеластина гидрохлорида с использованием в ее составе тауматина в качестве средства для ослабления ощущения горечи и раздражения при последующем интраназальном введении полученного лекарственного средства можно повысить комплаентность пациентов, то есть приверженность и осознанное согласие больного следовать назначенному врачом лечению. Кроме того, предлагаемая фармацевтическая композиция для интраназального введения, содержащая мометазона фуроат и азеластина гидрохлорид, которая согласно настоящему изобретению приготовлена вместе с тауматином, обладает превосходной стабильностью.
Наилучший вариант осуществления изобретения
В настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция для интраназального введения, содержащая мометазона фуроат и азеластина гидрохлорид, характеризующаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит тауматин в качестве агента для ослабления горечи и раздражения.
Указанный "тауматин" представляет собой белковую смесь, полученную методом экстрагирования водой семян Thaumatococcus daniellii Benth (растение, произрастающее в Западной Африке) с последующей очисткой полученного экстракта. Указанная белковая смесь содержит 5 белков, т.е. тауматин I, II, III, a и b и главным образом тауматин I и II. Тауматин I и II имеют почти одинаковые аминокислотные последовательности. Тауматин включен в реестр кодов пищевых добавок Южной Кореи и используется для изготовления мороженного, освежающих напитков и т.п. в качестве подсластителя или ароматизатора. Известно, что тауматин представляет собой белок, созданный для защиты от нападения вироидных патогенов. Тауматины проявляют ингибирующую активность в отношении роста гифы и грибкового спорообразования.
В процессе создания фармацевтической композиции настоящего изобретения установлено, что тауматин эффективно снижает горечь и раздражающее действие азеластина гидрохлорида, обеспечивая тем самым превосходное ощущение в носоглотке при интраназальном введении. В фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением тауматин может присутствовать в количестве от 0,1% до 0,5% (мас./об.), предпочтительно в количестве от 0,2% до 0,4% (мас./об.), более предпочтительно в количестве примерно 0,25% (мас./об.) в расчете на общий объем композиции.
В фармацевтической композиции для интраназального введения согласно настоящему изобретению мометазона фуроат, используемый в качестве одного активного ингредиента, может присутствовать в количестве от 0,01% до 1,0% (мас./об.), предпочтительно в количестве от 0,05% до 0,5% (мас./об.), более предпочтительно в количестве около 0,05% (мас./об.) в расчете на общий объем композиции. Кроме того, азеластина гидрохлорид, как другой активный ее ингредиент, может присутствовать в количестве в диапазоне от 0,05% до 1,0% (мас./об.), предпочтительно в количестве от 0,1% до 0,5% (мас./об.), более предпочтительно в количестве около 0,14% (мас./об.) в расчете на общий объем композиции.
Фармацевтическая композиция для интраназального введения по настоящему изобретению может включать в себя вспомогательные вещества, традиционно используемые в композициях для назального применения, такие как загустители, буферные агенты, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, стабилизаторы, консерванты и тому подобные.
В качестве загустителя может использоваться смесь микрокристаллической целлюлозы и натрий-карбоксиметилцеллюлозы (например, Авицел RC-591, Авицел RC-581, Авицел CL 611 и тому подобные). Указанный загуститель может использоваться в количестве от 1,0% до 5,0% (мас./об.), предпочтительно в количестве от 1,0% до 4,0% (мас./об.), более предпочтительно в количестве примерно 2,0% (мас./об.) в расчете на общий объем композиции, хотя указанное количество меняется в зависимости от используемого загустителя в композиции.
В качестве буферного агента может использоваться сочетание кислоты и ее соли (например, сочетание лимонной кислоты и цитрата натрия). Буферный агент может использоваться в количестве от 0,2% до 0,6% (мас./об.), предпочтительно в количестве от 0,3% до 0,5% (мас./об.) в расчете на общий объем композиции, хотя указанное количество меняется в зависимости от используемого буферного агента, силы буфера и т.д. В одном варианте осуществления изобретения может использоваться смесь, содержащая около 0,2% (мас./об.) лимонной кислоты (или ее гидрата) и 0,28% (мас./об.) цитрата натрия (или его гидрата) в расчете на общий объем композиции.
Поверхностно-активное вещество облегчает получение суспензии мометазона фуроата, который является одним из труднорастворимых в воде лекарств. В качестве поверхностно-активного вещества может использоваться полиоксиэтилен сорбитан моноолеат (например, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80 и тому подобные). Поверхностно-активное вещество может использоваться в количестве от 0,001% до 0,1% (мас./об.), предпочтительно в количестве от 0,005% до 0,05% (мас./об.), более предпочтительно в количестве около 0,01% (мас./об.) в пересчете на общий объем композиции, хотя указанное количество меняется в зависимости от используемого буферного агента.
В качестве изотонического агента может использоваться глицерин, сорбитол или комбинация глицерина с сорбитолом. Поскольку использование сахаридов может дополнительно усилить ощущение сладкого вкуса, то можно предпочтительно использовать в композиции сахариды (например, сорбитол). Изотонический агент может использоваться в количестве от 5,0% до 10,0% (мас./об.), предпочтительно в количестве от 6,0% до 9,0% (мас./об.) в пересчете на общий объем композиции, хотя указанное количество в ней меняется в зависимости от используемого изотонического агента. В одном варианте осуществления изобретения может использоваться комбинация, содержащая примерно 2,1% (мас./об.) глицерина и 6,6% (мас./об.) (например, D-сорбитол) в пересчете на общий объем композиции.
В качестве стабилизатора может использоваться эдетат натрия или его гидрат. Стабилизатор может использоваться в количестве от 0,01% до 1,0% (мас./об.), предпочтительно в количестве от примерно 0,1% (мас./об.) в пересчете на общий объем композиции. Кроме того, в качестве консерванта могут использоваться традиционные консерванты, такие как хлорид бензалкония в количестве от 0,002% до 0,05% (мас./об.), предпочтительно в количестве примерно 0,02%) (мас./об.) в пересчете на общий объем композиции.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая в водной среде (например, дистиллированной воде) от 0,01% до 1,0% (мас./об.) мометазона фуроата; от 0,05% до 1,0% (мас./об.) азеластина гидрохлорида; от 0,1% до 0,5% (мас./об.) тауматина; от 1,0% до 5,0% (мас./об.) загустителя; от 0,2% до 0,6% (мас./об.) буферного агента; от 0,001% до 0,1% (мас./об.) поверхностно-активного вещества; от 5,0% до 10,0% (мас./об.) изотонического агента; от 0,01% до 1,0% (мас./об.) стабилизатора и от 0,002% до 0,05% (мас./об.) консерванта.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая в водной среде (например, дистиллированной воде) от 0,01% до 1,0% (мас./об.) мометазона фуроата, от 0,05% до 1,0% (мас./об.) азеластина гидрохлорида; от 0,1% до 0,5% (мас./об.) тауматина; от 1,0% до 5,0% (мас./об.) смеси микрокристаллической целлюлозы и натрий-карбоксиметилцеллюлозы, 0,2% до 0,6% (мас./об.) смеси лимонной кислоты и цитрата натрия; от 0,001% до 0,1% (мас./об.) полиоксиэтиленсорбитана моноолеата; от 5,0% до 10,0% (мас./об.) смеси глицерина и сорбитола; от 0,01%) до 1,0% (мас./об.) натрия эдетата и от 0,002% до 0,05% (мас./об.) хлорида бензалкония.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая от 0,05% (мас./об.) мометазона фуроата; 0,14% (мас./об.) азеластина гидрохлорида; 0,25% (мас./об.) тауматина; 2,0% (мас./об.) смеси микрокристаллической целлюлозы и натрий-карбоксиметилцеллюлозы; 0,2% (мас./об.) лимонной кислоты; 0,28% (мас./об.) цитрата натрия; 0,01% (мас./об.) полиоксиэтилен сорбитана моноолеата; 2,1% (мас./об.) глицерина; 6,6%) (мас./об.) сорбитола; 0,1% (мас./об.) натрия эдетата; 0,02% (мас./об.) хлорида бензалкония, а остальное количество составляет вода.
Фармацевтическую композицию для интраназального введения по настоящему изобретению можно принимать предпочтительно в форме назального спрея. В соответствии с этим фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть представлена предпочтительно в форме назального спрея.
Настоящее изобретение будет описано далее более подробно со ссылкой на следующие примеры. Эти примеры приведены только в качестве иллюстрации и они не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Примеры 1 и 2. Получение суспензий для назального спрея
Суспензии для назального спрея получали в соответствии с ингредиентами, входящими в ее состав и в количествах, приведенных в представленной ниже Таблице 1. Все количества ингредиентов приведены в Таблице 1 в % (мас./об.).
Авицел RC 591 и глицерин были диспергированы в стерильной дистиллированной воде с использованием гомогенизатора-смесителя (смесь I). В отдельном сосуде со стерильной дистиллированной водой растворяли азеластина гидрохлорид, хлорид бензалкония, гидрат лимонной кислоты, натрия цитрата гидрат, натрия эдетата гидрат, D-сорбитол и тауматин при перемешивании полученной смеси (смесь II). В отдельном сосуде диспергировали мометазона фуроат и полисорбат 80 в стерильной дистиллированной воде (Смесь III). Смесь I смешивали со смесью II посредством взбалтывания и полученную смесь затем смешивали со смесью III посредством взбалтывания. К полученной смеси добавляли стерильную дистиллированную воду с доведением ее до конечного объема.
| Таблица 1 | ||
| Ингредиент | Пример 1 | Пример 2 |
| Мометазона фуорат EP | 0,05 | 0,05 |
| Азеластина гидрохлорид EP | 0,14 | 0,14 |
| Авицел RC 591 NF | 2,0 | 2,0 |
| Глицерин USP | 2,1 | 2,1 |
| Натрия эдетата гидрат КР | 0,1 | 0,1 |
| Лимонной кислоты гидрат КР | 0,2 | 0,2 |
| Натрия цитрата гидрат КР | 0,28 | 0,28 |
| Полисорбат 80 КР | 0,01 | 0,1 |
| Белзакония хлорид КР | 0,02 | 0,2 |
| D-сорбитол USP | 6,6 | 6,6 |
| Тауматин КРС | 0,25 | 0,25 |
| Стерильная дистиллированная вода КР | Остальное количество (доведенное до 100%) | Остальное количество (доведенное до 100%) |
Сравнительные примеры 1-3
Суспензии для назального спрея получали в соответствии с ингредиентами, входящими в ее состав и в количествах, приведенных в представленной ниже Таблице 2, с использованием различных искусственных подсластителей вместо тауматина и по аналогичной методике, описанной в Примере 1. Количество каждого из ингредиентов, приведенное в Таблице 2, выражено в % (мас./об.).
| Таблица 2 | |||
| Ингредиент | Сравнительный Пример 1 | Сравнительный Пример 2 | Сравнительный Пример 3 |
| Мометазона фуорат ЕР | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Азеластина гидрохлорид | 0,14 | 0,14 | 0,14 |
| Авицел RC 591 NF | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| Глицерин USP | 2,1 | 2,1 | 2,1 |
| Натрия эдетата гидрат КР | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Лимонной кислоты гидрат КР | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| Натрия цитрата гидрат КР | 0,28 | 0,28 | 0,28 |
| Полисорбат 80 КР | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| Белзакония хлорид КР | 0,02 | 0,02 | 0,02 |
| D-сорбитол USP | 6,6 | 6,6 | 6,6 |
| Неогесперидин | 0,25 | - | - |
| Сукралоза NF | - | 0,25 | - |
| Ацесульфам калия | - | - | 0,25 |
| Стерильная дистиллированная вода КР | Остальное количество (доведенное до 100%) | Остальное количество (доведенное до 100%) | Остальное количество (доведенное до 100%) |
Экспериментальный пример 1. Оценка ощущений, отмечаемых в полости носа
Ощущения, отмечаемые в полости носа, оценивали по появлению 4 характерных признаков, а именно "ощущение горечи", "ощущение сладости", "раздражение" и "стойкость раздражения". При оценке каждого признака использовали балловую шкалу от 1 до 5 с интенсивностью проявления оцениваемых признаков от "слабая" до "сильная". А именно в признаках "ощущение горечи", "ощущение сладости" или "раздражение" балл “1” оценочной шкалы означает "слабое ощущение горечи", "слабое ощущение сладости" или "слабое раздражение", в то время как оценочный балл '5' означает "сильное ощущение горечи", "сильное ощущение сладости" или "сильное раздражение". Кроме того, в признаке "стойкость раздражения" балл «1» оценочной шкалы означает "раздражение, продолжавшееся в течение короткого времени", в то время как балл '5' оценочной шкалы означает "раздражение, продолжавшееся в течение длительного времени".
Каждой суспензией, полученной в Примере 1 и Сравнительных примерах 1-3, заполняли баллон для назального спрея, который затем распыляли интраназально в течение 10 секунд 30 добровольцам. Оценку отмечаемых ощущений в полости носа проводили относительно перечисленных выше признаков. Полученные результаты оценки представлены ниже в Таблице 3. Результаты, приведенные в Таблице 3, относятся к усредненному значению оценочной шкалы по каждому признаку.
| Таблица 3 | ||||
| Ощущение горечи | Ощущение сладости | Раздражение | Стойкость раздражения | |
| Пример 1 | 2,1 | 3,9 | 1,8 | 1,9 |
| Сравнительный пример 1 | 4,2 | 2,2 | 3,2 | 1,8 |
| Сравнительный пример 2 | 2,4 | 4,5 | 3,2 | 3,1 |
| Сравнительный пример 3 | 2,9 | 4,2 | 3,4 | 3,6 |
Как видно из результатов Таблицы 3, композиция, включающая в себя тауматин в соответствии с настоящим изобретением продемонстрировала то, что она не имеет почти никакой горечи, а имеет относительно сильное ощущение сладости во рту после ее приема, а также превосходные характеристики при ее оценке, особенно по признакам, касающимся показателей раздражения и стойкости раздражения. Композиция, содержащая неогесперидин, который является одним из искусственных подсластителей (Сравнительный пример 1), показала очень слабый эффект маскировки горького вкуса и раздражения, полученных от азеластина гидрохлорида. Кроме того, композиция, включающая в себя сукралозу (Сравнительный Пример 2), показала относительно хорошие маскирующие горечь эффекты, но очень слабые эффекты маскировки раздражения. Композиция, содержащая ацесульфам калия (Сравнительный Пример 3), показала не только очень низкие эффекты маскировки раздражения, но также стойкость раздражения в течение длительного периода времени. Таким образом можно видеть, что композиция, включающая в себя тауматин согласно настоящему изобретению, обладает превосходным восприятием ее полостью носа по сравнению с составами, содержащими другие подсластители.
Экспериментальный пример 2. Исследования раздражающего действия на слизистую оболочку
Исследования раздражающего действия на слизистую оболочку глаз проводили в виде испытания на раздражение слизистой оболочки, поскольку слизистая оболочка глаз более чувствительна к раздражению, чем слизистая оболочка носа, и этот общепринятый метод проведения испытаний позволяет легко интерпретировать полученные результаты. Испытания проводили в соответствии с лабораторным протоколом (протокол 10-BL-455). Подготовку этого протокола и проведение исследований выполняли в соответствии с Руководством по исследованию токсичности лекарственных препаратов (№2009-116, KFDA, 4 августа 2009 года), Правилами надлежащей лабораторной практики (№2009-183, KFDA, 22 декабря 2009 года) и Принципами надлежащей лабораторной практики ОЭСР (1997). Суспензию, полученную в Примере 1, вводили в слизистую оболочку глаз новозеландских белых кроликов в дозе 0,1 мл/животное и затем в течение 7 дней наблюдали за проявлением у них признаков раздражения глаз.
Были получены следующие результаты: (1) никакого общего симптома (симптомов) и гибели животных, связанных с применением испытуемого материала, не наблюдалось в течение всего периода проведения испытаний; (2) никакого изменения массы тела животных, связанного с применением испытуемого материала, не наблюдалось в течение всего периода проведения испытаний; (3) никаких изменений не было отмечено как в группе животных с промывкой глаз, так и в группе без промывки глаз в результате наблюдений глазной реакции после применения испытуемого материала; (4) показатель острого раздражения слизистой оболочки глаз (I.A.O.I.) оценивался как 0 (т.е. отсутствие раздражения) в течение всего периода проведения испытаний в результате наблюдений глазной реакции после применения испытуемого материала.
Таким образом было установлено, что фармацевтическая композиция, полученная согласно настоящему изобретению, не вызывает раздражения при нанесении ее на слизистую оболочку глаз, и исходя из этого установлен тот факт, что она не будет оказывать какого-либо раздражающего действия даже в случае ее применения в области носовой полости.
Экспериментальный пример 3. Испытания физической и химической стабильности
(1) Испытания стабильности в условиях длительного хранения
При проведении испытания в соответствии с условиями длительного хранения суспензию, полученную в Примере 1, выдерживали при температуре 20±5°C и относительной влажности 60% в течение 24 месяцев. Внешний вид наблюдали невооруженным глазом, а pH измеряли с помощью pH-метра. Проводили как количественный анализ для определения содержания азеластина гидрохлорида и продуктов его разложения, так и количественный анализ содержания мометазона фуроата и продуктов его разложения с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии при следующих условиях проведения ВЭЖХ.
Условия проведения ВЭЖХ для количественного определения азеластина гидрохлорида и продуктов его разложения:
- Колонка: Capcellpak C18 (4,6×250 мм, 5 мкм)
- Температура колонки: 30°C
- Детектор: УФ-спектрофотометр (длина волны: 212 нм)
- Подвижная фаза: получена путем добавления 941,1 мг 1-гексасульфоната натрия к 1 л 40% раствора ацетонитрила.
Условия ВЭЖХ для количественного определения мометазона фуроата и продуктов его разложения:
- Колонка: Capcellpak C18 (4,6×150 мм, 5 мкм)
- Температура колонки: 30°C
- Детектор: УФ-спектрофотометр (длина волны: 254 нм)
- Подвижная фаза: смешанный растворитель из воды и ацетонитрила (50/50)
Результаты испытаний стабильности в соответствии с условиями длительного хранения при температуре 20±5°C и 60% относительной влажности в течение 24 месяцев приведены ниже в Таблице 4.
| Таблица 4 | ||||||||
| Критерий | Начало | 3 месяца | 6 месяцев | 9 месяцев | 12 месяцев | 18 месяцев | 24 месяца | |
| Внешний вид | Белая непрозрачная водная суспензия | Так же, как слева | Так же, как слева | Так же, как слева | Так же, как слева | Так же, как слева | Так же, как слева | Так же, как слева |
| pH | 4,0-6,0 | 4,67 | 4,65 | 4,60 | 4,57 | 4,55 | 4,51 | 4,49 |
| Азеластина гидрохлорид | ||||||||
| Продукт разложения | Продукты разложения А, В, С: не более 0,2% | Не обнаружено | Не обнаружено | Не обнаружено | Не обнаружено | Не обнаружено | Не обнаружено | Не обнаружено |
| Неизвестный продукт максимального | 0,01% | 0,01% | 0,01% | 0,01% | 0,01% | 0,02% | 0,02% | |
| разложения: не более 0,2% | ||||||||
| Продукты полного разложения: не более 1,0% | 0,01% | 0,01% | 0,01% | 0,01% | 0,01% | 0,02% | 0,02% | |
| Содержание (доля) | 90,0-110,0% меченного количества | 99,2% | 100,3% | 100,1% | 100,0% | 99,4% | 99,6% | 100,0% |
| Мометазона фуорат | ||||||||
| Продукт разложения | Неизвестный продукт максимального разложения: не более 0,1% | 0,02% | 0,02% | 0,03% | 0,03% | 0,03% | 0,05% | 0,05% |
| Продукты полного разложения: не более 0,6% | 0,02% | 0,02% | 0,03% | 0,03% | 0,03% | 0,05% | 0,05% | |
| Содержание (доля) | 90,0- 110,0% меченного количества | 99,7% | 99,3% | 99,6% | 99,7% | 99,5% | 99,4% | 99,6% |
Из полученных результатов, приведенных в Таблице 4, видно, что композиция настоящего изобретения обладает превосходной физической и химической стабильностью на протяжении 24 месяцев.
(2) Ускоренные испытания
При проведении ускоренных испытаний суспензию, полученную в Примере 1, выдерживали при температуре 40°C и относительной влажности 75% в течение 6 месяцев. Наблюдение внешнего вида, измерение pH, количественный анализ содержания азеластина гидрохлорида и продуктов его разложения и количественный анализ содержания мометазона фуроата и продуктов его разложения проводили таким же образом, как описано выше в пункте (1). Полученные результаты приведены ниже в Таблице 5.
| Таблица 5 | |||||
| Критерий | Начало | 1 месяц | 3 месяца | 6 месяцев | |
| Внешний вид | Белая непрозрачная суспензия | Так же, как слева | Так же, как слева | Так же, как слева | Так же, как слева |
| рН | 4,0-6,0 | 4,67 | 4,62 | 4,53 | 4,48 |
| Азеластина гидрохлорид | |||||
| Продукт разложения | Продукты разложения А, В, С: не более 0,2% | Не обнаружено | Не обнаружено | Не обнаружено | Не обнаружено |
| Неизвестный продукт максимального разложения: не более 0,2% | 0,01% | 0,01% | 0,02% | 0,02% | |
| Продукты полного разложения: не более 1,0% | 0,01% | 0,01% | 0,02% | 0,04% | |
| Содержание (доля) | 90,0-110,0% меченного количества | 99,2% | 100,3% | 99,7% | 99,1% |
| Мометазона фуорат | |||||
| Продукт разложения | Неизвестный продукт максимального разложения: не более 0,1% | 0,02% | 0,03% | 0,03% | 0,05% |
| Продукты полного разложения: не более 0,6% | 0,02% | 0,04% | 0,04% | 0,06% | |
| Содержание (доля) | 90,0-110,0% меченного количества | 99,7% | 99,4% | 99,2% | 99,0% |
Из результатов, приведенных в Таблице 5, видно, что композиция настоящего изобретения обладает превосходной физической и химической стабильностью в ускоренном испытании, проводимом в течение 6 месяцев.
1. Фармацевтическая композиция для интраназального введения, характеризующаяся тем, что она содержит в водной среде от 0,01% до 1,0% (мас./об.) мометазона фуроата; от 0,05% до 1,0% (мас./об.) азеластина гидрохлорида; от 0,1% до 0,5% (мас./об.) тауматина; от 1,0% до 5,0% (мас./об.) загустителя; от 0,2% до 0,6% (мас./об.) буферного агента; от 0,001% до 0,1% (мас./об.) поверхностно-активного вещества; от 5,0% до 10,0% (мас./об.) изотонического агента; от 0,01% до 1,0% (мас./об.) стабилизатора и от 0,002% до 0,05% (мас./об.) консерванта.
2. Фармацевтическая композиция для интраназального введения по п. 1, характеризующаяся тем, что она содержит в водной среде от 0,01% до 1,0% мометазона фуроата; 0,05% до 1,0% (мас./об.) азеластина гидрохлорида; от 0,1% до 0,5% (мас./об.) тауматина; от 1,0% до 5,0% (мас./об.) смеси, состоящей из микрокристаллической целлюлозы и натрий-карбоксиметилцеллюлозы; от 0,2% до 0,6% (мас./об.) смеси лимонной кислоты и цитрата натрия; от 0,001% до 0,1% (мас./об.) полиоксиэтиленсорбитана моноолеата; от 5,0% до 10,0% (мас./об.) смеси глицерина и сорбитола; от 0,01% до 1,0% (мас./об.) эдетата натрия и от 0,002% до 0,05% (мас./об.) хлорида бензалкония.
3. Фармацевтическая композиция для интраназального введения по п. 2, характеризующаяся тем, что она содержит 0,05% (мас./об.) мометазона фуроата; 0,14% (мас./об.) азеластина гидрохлорида; 0,25% (мас./об.) тауматина; 2,0% (мас./об.) смеси микрокристаллической целлюлозы и натрий-карбоксиметилцеллюлозы; 0,2% (мас./об.) лимонной кислоты; 0,28% (мас./об.) цитрата натрия; 0,01% (мас./об.) полиоксиэтилен сорбитана моноолеата; 2,1% (мас./об.) глицерина; 6,6% (мас./об.) сорбитола; 0,1% (мас./об.) эдетата натрия; 0,02% (мас./об.) хлорида бензалкония, а остальное количество составляет вода.
4. Фармацевтическая композиция для интраназального введения по любому из пп. 1-3, характеризующаяся тем, что она представлена в форме назального спрея.
