Способ получения n-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-6-аминокапроновой кислоты

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения N-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-6-аминокапроновой кислоты, заключающийся во взаимодействии 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина с ε-аминокапроновой кислотой при нагревании в автоклаве без растворителя с последующей очисткой продукта кристаллизацией из воды. Технический результат: предлагаемый способ получения позволяет существенно увеличить выход целевого продукта, сократить время проведения процесса, а также снизить пожароопасность и материальные затраты за счет использования для перекристаллизации воды. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.

 

Изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, а именно к способу получения N-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-6-аминокапроновой кислоты, являющейся ненаркотическим анальгезирующим средством [Патент RU №2223763. Анальгезирующее средство. Опубл. 20.02.2004. БИ №5].

Известен способ получения 1-N-замещенных производных 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина взаимодействием 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина с аминами при температуре 150°С с выделением продуктов известными способами [Взаимодействие 1-метилтио-3,4-дигидроизохинолинов с аминами / Шкляев Ю.В.; Глушков В.А.; Белогуб Н.Б.; Мисюра И.Л. // Химия гетероциклических соединений. - 1996. - №6. - С. 800-806]. К недостаткам указанного способа относится сравнительно низкая температура проведения реакции, которая не позволяет проводить реакцию в гомогенных условиях, поскольку т.пл. ε-аминокапроновой кислоты равна 210-212°С и, кроме того, в реакции используется избыток амина, что в данном случае затрудняет выделение целевого продукта.

Наиболее близким по технической сущности, принятым за прототип, является способ получения N-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-6-аминокапроновой кислоты взаимодействием 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина с ε-аминокапроновой кислотой в среде этилового спирта при нагревании [Противоспалительная и анальгетическая активность N-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-аминокислот / Л.В. Аникина, Ю.Б. Вихарев, В.А. Сафин, А.А. Горбунов, Ю.В. Шкляев, В.И. Карманов. // Хим. - фарм. журнал. - 2002. - Т. 36.- №2. - С. 19-23].

К недостаткам данного способа следует отнести сравнительно низкий выход (71%) целевого продукта, большую длительность процесса (4 ч) и использование пожароопасного этилового спирта.

Задачей предлагаемого изобретения является увеличение выхода целевого продукта, сокращение времени реакции и уменьшение пожароопасности при проведении процесса.

1. Для решения поставленной задачи предлагается способ получения N-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-6-аминокапроновой кислоты

взаимодействием 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина с ε-аминокапроновой кислотой при нагревании, где реакцию проводят в автоклаве без растворителя.

2. Способ получения N-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-6-аминокапроновой кислоты по п. 1 отличается тем, что очистку продукта проводят кристаллизацией из воды.

Указанная задача решается взаимодействием смеси эквимолярных количеств 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина и ε-аминокапроновой кислоты при повышенном давлении и температуре.

Повышение давления за счет выделения метилмеркаптана повышает т. кип. 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина, что способствует протеканию реакции в гомогенной фазе, а повышение температуры способствует увеличению скорости реакции. В совокупности данные факторы приводят к увеличению выхода целевого продукта и уменьшению времени проведения процесса. Использование воды вместо этилового спирта на стадии очистки N-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-6-аминокапроновой кислоты снижает пожароопасность процесса.

Предлагаемый способ отличается от выбранного прототипа тем, что реакцию проводят в автоклаве без растворителя, а очистку продукта проводят кристаллизацией из воды. Это позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого решения критерию "новизна".

Достижение указанного технического результата возможно только при использовании всех существенных признаков предлагаемого технического решения в совокупности, что обеспечивает соответствие его критерию "изобретательский уровень".

Возможность осуществления предлагаемого способа подтверждается примерами.

Пример 1 (прототип)

В двугорлую круглодонную колбу емкостью 50 мл, снабженную трубкой для ввода аргона, помещают 6.55 г (0.05 моля) 6-аминокапроновой кислоты и 10.25 г (0.05 моля) 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина. Колбу закрывают обратным холодильником, снабженным ловушкой для поглощения выделяющегося метилмеркаптана, подают ток аргона (1-2 пузырька в сек) и помещают на металлическую баню, нагретую до 180°С. Температуру постепенно поднимают до 220°С и выдерживают в течение 30 мин. Колбу охлаждают, добавляют 2 г активированного угля и 100 мл дистиллированной воды, после чего кипятят в течение 10 мин. Раствор фильтруют горячим через складчатый фильтр и охлаждают. Выделившиеся кристаллы отделяют и сушат при 200°С. Получают 21.6 г (75%) N-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-6-аминокапроновой кислоты, т.пл. 210-214°С. Найдено, %: С 71.03; Н 8.54; N 9.75. С17Н24N2O2. Вычислено, %: С 70.80; Н 8.39; N 9.71.

В литературе [Противоспалительная и анальгетическая активность N-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-аминокислот / Л.В. Аникина, Ю.Б. Вихарев, В.А. Сафин, А.А. Горбунов, Ю.В. Шкляев, В.И. Карманов. // Хим. - фарм. журнал. - 2002. - Т. 36. - №2. - С. 19-23] т.пл. 179-182°С, что связано с кристаллизацией продукта из другого растворителя. Сравнительно низкий выход целевого продукта объясняется тем, что его т.пл. значительно выше, чем т.кип. 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина, и часть исходного не вступает в реакцию.

Пример 2

В стальной вращающийся автоклав емкостью 500 мл помещают 13.1 г (0.1 моля) 6-аминокапроновой кислоты и 20.5 г (0.1 моля) 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина. Автоклав продувают аргоном, закрывают, включают вращение, нагревают до 220°С и выдерживают до прекращения повышения давления (~30 мин). Давление сбрасывают, содержимое автоклава обрабатывают, как описано в примере 1, используя 4 г активированного угля и 200 мл воды. Получают 25 г (~87%) N-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-6-аминокапроновой кислоты, константы которой совпадают с описанными в примере 1.

Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет существенно увеличить выход целевого продукта, сократить время проведения процесса, а также снизить пожароопасность и материальные затраты за счет использования для перекристаллизации воды вместо этилового спирта.

1. Способ получения N-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-6-аминокапроновой кислоты

взаимодействием 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина с ε-аминокапроновой кислотой при нагревании, отличающийся тем, что реакцию проводят в автоклаве без растворителя.

2. Способ получения N-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-6-аминокапроновой кислоты по п. 1, отличающийся тем, что очистку продукта проводят кристаллизацией из воды.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым сульфонамидным соединениям указанной ниже струтуры или к его фармацевтически приемлемой соли, где : бициклический ароматический гетероцикл, состоящий из пиридина, конденсированного с бензолом; один из Y и Z является CR2d, а другой - химической связью; кольцо В является (а) моно- или бициклическим ароматическим углеводородом, имеющим 6-11 атомов углерода в качестве кольцевых атомов; (b) 5-11-членным моно- или бициклическим ароматическим гетероциклом, содержащим атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; или (с) 4-12-членным моно- или бициклическим неароматическим гетероциклом, содержащим атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; кольцо С: бензол, R1: (а) Н; (b) C1-С6алкил, который необязательно может быть замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, оксо и гидрокси; (с) С3-С7циклоалкил; (d) C1-С6алкокси-группу; или (е) галоген, каждый из R2a, R2b, R2c и R2d независимо представляет собой (а) Н; (b) C1-С6 алкил, который необязательно может быть замещен 1-3 группами, выбранными из C1-С6алкокси-группы, галогена и гидрокси; (с) С3-С7циклоалкил; (d) C1-С6алкокси-группу; (е) фенил; (f) 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; (g) 5-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; или (h) галоген, каждый из R3a, R3b, R3c и R3d независимо означает (а) Н; (b) C1-С6алкил, который необязательно может быть замещен 1-7 группами, выбранными из С3-С7циклоалкила (в котором циклоалкил необязательно может быть замещен 1 группой, выбранной из C1-С6алкила и C1-С6галогеноалкила), C1-С6алкокси-группы, C1-С6галогеноалкокси, галогена и гидрокси; (с) С3-С7циклоалкил; (d) C1-С6алкокси-группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 группами, выбранными из С3-С7циклоалкила, C1-С6алкокси-группы и галогена; (е) С3-С7циклоалкокси-группу; (f) фенил, который необязательно может быть замещен 1 группой, выбранной из галогена; (g) 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; (h) фенокси-группу; (j) галоген; или (k) гидрокси, каждый из R5 и R6: Н, n означает 0 или 1, X является (а) карбокси-группой; (b) C1-С6алкоксикарбонилом; (с) гидрокси-C1-С6-алкилом, (d) аминокарбонилом, где атом азота необязательно может быть замещен одной группой, выбранной из C1-С6алкила, C1-С6алкокси-группы и нитрила; или (е) С2-С7алканоила.

Изобретение относится к замещенным изохинолинам и изохинолинонам формулы (I) и к их стереоизомерным и/или таутомерным формам и/или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 является H, OH или NH2; R3 является H; R4 является H, галогеном или (C1-C6)алкилен-R′; R5 является H, галогеном, (C1-C6)алкилом; R7 является H, галогеном, (C1-C6)алкилом, O-(C1-C6)алкилом; R8 является H; R6 отсутствует; или является одним (C1-C4)алкиленом, связанным с циклоалкильным кольцом, в котором (C1-C4)алкилен образует вторую связь с другим углеродным атомом циклоалкильного кольца с образованием бициклической кольцевой системы, R10 является H, фенилом, или пиридином, где фенил является незамещенным или замещенным; R11 является H, (C1-C6)алкилом; или R11 и R12 вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют (C3)циклоалкил; R12 является (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом или фенилом; или R12 является H, при условии, что r=2 и другой R12 не является H; или R11 и R12 вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют (C3)циклоалкил; R13 и R14 являются независимо друг от друга H, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилен-R′, C(O)O-(C1-C6)алкилом, n равно 0; m равно 1 или 2; s равно 1 или 2; r равно 1 или 2; L является O, NH; R′ является (C3-C8)циклоалкилом, (C6-C10)арилом; где в остатках R11 и R12 алкил является незамещенным или необязательно замещен одним OCH3; где в остатках R11 и R12 алкил является незамещенным или необязательно замещен одним или более галогеном; где в остатках R10 и R12 (C6-C10)арил является незамещенными или необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, CN, (C1-C6)алкила, O-(C1-C6)алкила, SO2-(C1-C6)алкила, CF3 и OCF3.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к гидрохлориду N-бензиламида 2-(3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты формулы: обладающему инсектицидным действием.

Изобретение относится к 6-замещенным изохинолиновым и изохинолиноновым производным формулы (I) или к его стереоизомерным и/или таутомерным формам и/или к их фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой Н, ОН или NH2; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н, атом галогена, CN или (C1-C6)алкилен-(С6-С10)арил; R5 представляет собой H, атом галогена, (C1-C6)алкил; R7 представляет собой Н, атом галогена, (C1-C6)алкил, О-(C1-C6)алкил; R8 представляет собой Н; R9 и R6 отсутствует; R10 представляет собой (C1-C6)алкил, (C1-С8)гетероалкил, (С3-C8)циклоалкил, (C6)гетероциклоалкил, (C1-C6)алкилен-(С3-С8)циклоалкил, (C1-C6)алкилен-(С6-С10)арил, (C1-C6)алкилен-(С6)гетероциклоалкил; R11 представляет собой Н; R12 представляет собой (C1-C6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (C5)гетероарил или (C6-С10)арил; R13 и R14 независимо друг от друга представляют собой Н, (C1-С6)алкил, (C1-C6)алкилен-R'; n равно 0; m равно 2 или 3; s равно 1 или 2; r равно 1; L представляет собой О или NH; R' представляет собой (С3-С8)циклоалкил, (C6-C10)арил; где в остатках R10, R12-R14 алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими ОСН3; где в остатках R10, R12-R14 алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогена; где (C1-C8)гетероалкильная группа означает (C1-С8)алкильные группы, где, по меньшей мере, один атом углерода заменен О; (C6)гетероциклоалкильная группа означает моноциклическую углеродную кольцевую систему, содержащую 6 кольцевых атомов, в которой один атом углерода может быть заменен 1 атомом кислорода или 1 атомом серы, который может быть необязательно окислен; (C5)гетероарил означает монокольцевую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены 1 атомом азота или 1 атомом серы или сочетанием различных гетероатомов.

Изобретение относится к новым соединениям структурной формулы I, которые обладают ингибирующей активностью в отношении фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-киназы). В формуле I: В представляет собой группировку формулы II:, где Wc представляет собой 6-10-членный арил, q равен 0, 1, 2, 3 или 4; X отсутствует или представляет собой -(CH(R9))z-, z равен 1; Y представляет собой -N(R9)-; Wd представляет собой R1 и R2 представляют собой C1-6алкил или галогено; R3 представляет собой водород или С1-6алкил; и в каждом случае R9 независимо представляет собой водород или С1-6алкил.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим антитромботической активностью, которые, в частности, ингибируют фактор свертывания крови IXa, к способам их получения и к их применению в качестве лекарственных средств.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу синтеза 7-метокси-4-нитро-3-(п-метоксифенил)изохинолинона, содержащему: первый этап получения амида, включающий приготовление смеси тионилхлорида с 5-метокси-2-толуиловой кислотой под азотом, которую перемешивают и дефлегмируют в течение 3-х часов, после этого избыток тионилхлорида удаляют при давлении 20 мбар, остаток растворяют в метиленхлориде, а затем по каплям добавляют 40% водный раствор метиламина при охлаждении на льду, полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 24 часов, затем реакционный раствор экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором NaCl, высушивают над Na2SO4 и выпаривают при давлении 100 мбар, полученный остаток подвергают очистке посредством колоночной хроматографии с силикагелем для получения 5-метокси-2,N-диметилбензамида; второй этап конденсации, включающий добавление в раствор 1,8М диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (THF) при -78°С под азотом по каплям раствора 5-метокси-2,N-диметилбензамида в тетрагидрофолевой кислоте, а затем раствора 4-метоксибензонитрила в тетрагидрофуране, полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 3 часов, затем реакционной смеси дают нагреться при комнатной температуре, после чего добавляют насыщенный водой NH4Cl, тетрагидрофуран удаляют при давлении 20 мбар, полученную смесь экстрагируют в этилацетат и промывают насыщенным раствором NaCl, органический слой высушивают над Na2SO4 и выпаривают при давлении 20 мбар, полученный остаток подвергается очистке посредством колоночной хроматографии с силикагелем для получения 7-метокси-3-(п-метоксифенил)изохинолинона; третий этап нитрирования, включающий охлаждение до 10°С при помешивании раствора 7-метокси-3-(п-метоксифенил)изохинолинона в этилацетате и уксусной кислоты, затем к смеси добавляют по капле при температуре ниже 15°С раствор азотной кислоты в этилацетате, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляют воду, и полученное твердое вещество собирают, высушивают на воздухе и перекристаллизуют из толуола или этилацетата для получения 7-метокси-4-нитро-3-(п-метоксифенил)изохинолинона. Технический результат: разработан новый способ синтеза 7-метокси-4-нитро-3-(п-метоксифенил)изохинолинона в промышленных масштабах, отличающийся снижением взрывоопасности синтеза и уменьшением количества вредных выбросов. 3 ил.
Наверх