Способ получения гемостатического средства на основе окисленной целлюлозы с использованием микроволнового воздействия (варианты)


 


Владельцы патента RU 2563279:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "ННИИПК имени акад. Е.Н. Мешалкина" Минздрава России) (RU)
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к производству монокарбоксицеллюлозы для получения гемостатических материалов. Согласно изобретению предложены два варианта получения гемостатического средства на основе окисленной целлюлозы под воздействием микроволнового излучения. Вариант 1 осуществляется следующим образом: окисляют медицинскую марлю раствором двуокиси азота в инертном растворителе, окисление проводят под воздействием микроволнового излучения мощностью 70-100 Вт в течение 4-5 часов при температуре 40-50°С, при этом используют постоянное внешнее охлаждение сосуда током воздуха, затем раствор удаляют в вакууме водоструйного насоса, окисленную ткань промывают и высушивают. Вариант 2 осуществляется следующим образом: порошковую целлюлозу окисляют раствором двуокиси азота в инертном растворителе, окисление проводят под воздействием микроволнового излучения мощностью 60-100 Вт в течение 1-5 часов при температуре 40-50°С с перемешиванием, при этом используют постоянное внешнее охлаждение реакционного сосуда током воздуха, затем раствор декантируют и удаляют в вакууме водоструйного насоса, затем окисленную порошковую целлюлозу промывают и высушивают. Техническим результатом является сокращение времени окисления целлюлозы и, соответственно, процесса получения гемостатического средства на основе окисленной целлюлозы, а также получение окисленной целлюлозы с высоким содержанием карбоксильных групп. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Изобретение относится к способу получения монокарбоксицеллюлозы для создания гемостатических материалов. Одной из важнейших проблем современной медицины является остановка кровотечений, возникающих во время хирургических операций и при травматических повреждениях органов. Особое внимание уделяется местным гемостатическим средствам, которые эффективно действуют в локальных зонах и могут быть использованы в случаях диффузной кровоточивости (раневая поверхность паренхиматозного органа, губчатая ткань и др.), когда другие методы остановки кровотечений могут быть малоэффективными. На сегодняшний день существует широкий набор гемостатических средств различного химического строения и механизма действия, а также комбинированных препаратов для местной остановки кровотечений.

Получение монокарбоксицеллюлозы для использования в медицинской практике в качестве гемостатического средства, способного рассасываться в тканях живого организма, проводят путем окисления целлюлозы окислами азота - диоксидом азота (NO2) или четырехокисью азота (N2O4) в газовой фазе и в среде органических растворителей. Продолжительность процесса окисления целлюлозы и качество окисленной целлюлозы в значительной степени зависят от условий окисления: концентрации оксида азота (IV), температуры и продолжительности процесса, агрегатного состояния окислителя (газообразное или жидкое), природы используемого растворителя, вида окисляемого материала. Окисленная целлюлоза с содержанием карбоксильных групп 12-25% пригодна для использования в качестве биоразлагаемых гемостатических средств.

Известен способ получения монокарбоксицеллюлозы окислением целлюлозы газообразным диоксидом азота (NO2) (US 2232990). При продолжительности процесса окисления от 7 до 71 часа содержание карбоксильных групп составляет 16.3-23.6%.

Недостатки этого способа состоят в том, что при окислении целлюлозы в газовой фазе не может быть гарантирована равномерность распределения карбоксильных групп в материале за счет сложности создания однородных газовых потоков между слоями окисляемой целлюлозы, что может приводить к потерям целлюлозных материалов вследствие необходимости удаления участков с низким содержанием COOH-групп, а также существует опасность создания в реакционных сосудах труднорегулируемых давлений, поскольку процесс сопровождается выделением тепла сорбции и экзотермической реакции окисления. Кроме того, недостатком известного способа является длительность процесса окисления.

Другим известным способом является способ получения окисленной целлюлозы (авторское свидетельство SU 937462, C08B 15/04), в котором окисленную целлюлозу получают обработкой исходной целлюлозы 20-40% раствором четырехокиси азота в инертном растворителе, где целлюлозу предварительно обрабатывают 5-30 мин 45-85% раствором четырехокиси азота в том же растворителе для сокращения времени последующего окисления. При общей продолжительности процесса окисления 3.5-5.5 часа содержание карбоксильных групп составляет 9.6-14.5%.

Недостатком этого способа является получение окисленной целлюлозы с недостаточно высоким содержанием карбоксильных групп для использования в качестве эффективных гемостатических средств.

К наиболее близкому техническому решению относится способ получения окисленной целлюлозы (Patent US 2448892), в котором окисленную целлюлозу с содержанием карбоксильных групп 6-15.6% получают окислением жидкой NO2 в четыреххлористом углероде при комнатной температуре в течение 16-64 часов.

Недостатками этого способа являются использование в качестве растворителя четыреххлористого углерода - озоноразрушающего высоколетучего растворителя, опасного для окружающей среды и здоровья человека, длительность процесса окисления для использования полученных материалов в качестве гемостатических средств и необходимость использования высоких концентраций диоксида азота для получения материалов с содержанием карбоксильных групп более 16%, которые могут быть использованы как эффективные биоразлагаемые гемостатики.

Задачей заявляемого изобретения является ускорение процесса окисления целлюлозы и получение гемостатического средства на основе окисленной целлюлозы.

Сущность заявляемого способа заключается в том, что в процессе окисления целлюлозы двуокисью азота в инертном экологически безопасном растворителе (гексане) используется микроволновое излучение. В изобретении предложены два варианта получения гемостатического средства на основе окисленной целлюлозы под воздействием микроволнового излучения.

Вариант 1 осуществляется следующим образом:

Окисляют медицинскую марлю раствором двуокиси азота в инертном растворителе, окисление проводят под воздействием микроволнового излучения мощностью 70-100 Вт в течение 4-5 часов при температуре 40-50°C°, при этом используют постоянное внешнее охлаждение сосуда током воздуха, затем растворитель удаляют в вакууме водоструйного насоса.

Затем окисленную ткань промывают гексаном 2×20 мл, после этого промывают с перемешиванием смесью этанола с водой 1:1, отфильтровывают в вакууме водоструйного насоса, при этом промывание смесью этанола с водой повторяют 3-4 раза до нейтральной реакции. Промытую ткань высушивают сначала под вакуумом, а затем на воздухе.

Вариант 2 осуществляется следующим образом.

Порошковую целлюлозу окисляют раствором двуокиси азота в инертном растворителе, окисление проводят под воздействием микроволнового излучения мощностью 60-100 Вт в течение 1-5 часов при температуре 40-50°C с перемешиванием, при этом используют постоянное внешнее охлаждение реакционного сосуда током воздуха, затем раствор декантируют, растворитель удаляют в вакууме водоструйного насоса.

Полученную порошковую окисленную целлюлозу промывают гексаном 2×20 мл, гексан удаляют декантированием, затем промывают с перемешиванием смесью этанола с водой 1:1, отфильтровывают в вакууме водоструйного насоса, при этом промывание смесью этанола с водой повторяют 3-4 раза до нейтральной реакции. Промытую порошковую окисленную целлюлозу высушивают сначала под вакуумом, а затем на воздухе.

Эксперименты проводили в лабораторной микроволновой мономодовой системе Discover™ System S-Class (СЕМ corp., USA), работающей на частоте 2.45 ГГц, снабженной системой контроля температуры, давления, подаваемой мощности и встроенной магнитной мешалкой. Мощность микроволновой энергии в резонаторе регулируется в интервале 0-300 Вт с дискретностью 1 Вт. Используемая установка обеспечивает непрерывную регистрацию по времени поверхностной температуры реакционного сосуда и избыточного давления в нем, динамику изменения микроволновой мощности при достижении и поддержании заданных значений температуры.

ПРИМЕР 1 (№2 в табл. 1)

В реакционный сосуд емкостью 35 мл помещают 0.124 г медицинской марли, добавляют 16.0 мл раствора NO2 в гексане (концентрация 20.80 г NO2 в 100 мл гексана), закрывают специальной крышкой и помещают в микроволновой реактор. Режим проведения реакции: время 4 часа, температура 50°C, мощность МВ-излучения 100 Вт. Для поддержания уровня микроволновой энергии используют систему внешнего охлаждения реакционного сосуда постоянным током воздуха t=27-28C°. По истечении времени реакции реакционный сосуд извлекают из микроволнового реактора, вскрывают крышку и раствор вместе с тканью помещают на пористый стеклянный фильтр №4. Растворитель удаляют в вакууме водоструйного насоса, ткань промывают на фильтре гексаном 2×20 мл. Затем ткань переносят в колбу, добавляют 50 мл смеси этанола с водой 1:1 по объему, перемешивают стеклянной палочкой, раствор отфильтровывают на пористом стеклянном фильтре в вакууме водоструйного насоса. Операцию промывания повторяют 3-4 раза до нейтральной реакции промывного раствора по универсальному бумажному индикатору. Отмытую ткань сушат сначала на пористом стеклянном фильтре под вакуумом водоструйного насоса, затем на воздухе до постоянного веса. Содержание карбоксильных групп в полученном образце ткани определено стандартным кальций-ацетатным методом и составило 11.60%.

При проведении окисления медицинской марли в аналогичных условиях без воздействия микроволнового излучения получен образец с содержанием карбоксильных групп 9.50%.

Условия и результаты экспериментов приведены в таблице 1.

Таблица 1
Окисление микроволновой активации медицинской марли действием NO2 в условиях
Целлюлоза, г NO2 в гексане, концентрация Время MB активации, час Мощность MB, Вт T°C Содержание карбоксильных групп, %
1 0.080 13.0 мл, 20.8 г/100 мл 5 70 40 8.90
2 0.124 16.0 мл, 20.8 г/100 мл 4 100 50 11.60
3 0.121 19.0 мл, 20.8 г/100 мл 5 100 50 14.20

ПРИМЕР 2 (№3 в табл. 2) В реакционный сосуд емкостью 35 мл с встроенной магнитной мешалкой помещают 0.504 г порошковой целлюлозы, добавляют 20 мл раствора NO2 в гексане (концентрация 30.0 г NO2 в 100 мл гексана), закрывают сосуд специальной крышкой и помещают в микроволновой реактор. Режим проведения реакции: время 4 часа, температура 40°C, мощность МВ-излучения 80 Вт, постоянное перемешивание. Для поддержания уровня микроволновой энергии используют систему внешнего охлаждения реакционного сосуда постоянным током воздуха t=27-28C°. По истечении времени реакции реакционный сосуд извлекают из микроволнового реактора и растворитель декантируют. Окисленную порошковую целлюлозу в реакционном сосуде промывают гексаном 2×20 мл, гексан удаляют декантированием, затем продукт переносят в колбу, добавляют 50 мл смеси этанола с водой 1:1 по объему, перемешивают стеклянной палочкой, раствор отфильтровывают на пористом стеклянном фильтре №4 в вакууме водоструйного насоса. Операцию промывания смесью этанола с водой повторяют 3-4 раза до нейтральной реакции промывного раствора по универсальному бумажному индикатору. Отмытый порошкообразный продукт сушат сначала на пористом стеклянном фильтре под вакуумом водоструйного насоса, затем на воздухе до постоянного веса. Содержание карбоксильных групп составило 18.90%.

При проведении окисления порошкообразной целлюлозы в аналогичных условиях без воздействия микроволнового излучения получен образец с содержанием карбоксильных групп 15.40%.

ПРИМЕР 3 (№5 в табл. 2)

В реакционный сосуд емкостью 35 мл с встроенной магнитной мешалкой помещают 0.504 г порошковой целлюлозы, добавляют 16 мл раствора NO2 в гексане (концентрация 42.0 г NO2 в 100 мл гексана), закрывают специальной крышкой и помещают в микроволновой реактор. Режим проведения реакции: время 1 час, температура 40°C, мощность МВ-излучения 60 Вт, постоянное перемешивание. Для поддержания уровня микроволновой энергии используют систему внешнего охлаждения реакционного сосуда постоянным током воздуха t=27-28C°. По истечении времени реакции реакционный сосуд извлекают из микроволнового реактора и растворитель декантируют. Окисленную порошковую целлюлозу в реакционном сосуде промывают гексаном 2×20 мл, гексан удаляют декантированием, затем продукт переносят в колбу, добавляют 50 мл смеси этанола с водой 1:1 по объему, перемешивают стеклянной палочкой, раствор отфильтровывают на пористом стеклянном фильтре №4 в вакууме водоструйного насоса. Операцию промывания смесью этанола с водой повторяют 3-4 раза до нейтральной реакции промывного раствора по универсальному бумажному индикатору. Отмытый порошкообразный продукт сушат сначала на пористом стеклянном фильтре под вакуумом водоструйного насоса, затем на воздухе до постоянного веса. Содержание карбоксильных групп составило 15.80%.

Условия и результаты экспериментов приведены в таблице 2.

Таблица 2. Окисление порошковой целлюлозы действием NO2 в условиях микроволновой активации
Целлюлоза, г NO2 в гексане, концентрация Время MB активации, час Мощность MB, Вт T°C Содержание карбоксильных групп, %
1 0.124 19.0 мл, 20.8 г/100 мл 5 100 50 12.00
2 0.502 25.0 мл, 30.0 г/100 мл 5 100 45 18.80
3 0.504 20.0 мл, 30.0 г/100 мл 4 80 40 18.90
4 0.500 8.0 мл, 30.0 г/100 мл 2 80 45 16.70
5 0.504 16.0 мл, 42.0 г/100 мл 1 60 40 15.80
6 0.506 14.0 мл, 42.0 г/100 мл 2 80 40 16.40

Техническим результатом является сокращение времени окисления целлюлозы и соответственно процесса получения гемостатического средства на основе окисленной целлюлозы, а так же получение окисленной целлюлозы с высоким содержанием карбоксильных групп.

Полученные образцы окисленной целлюлозы охарактеризованы спектральными методами. В ИК-спектре образцов окисленной целлюлозы наблюдается интенсивная полоса поглощения при 1740 см-1, соответствующая валентным колебаниям C=O свободной карбоксильной группы, и интенсивная, широкая полоса поглощения при 3440 см-1, относящаяся к валентным колебаниям гидроксильных групп. В спектре ЯМР 13С наблюдается характерный сигнал карбоксильного атома углерода при 173 м.д. Содержание связанного азота в образцах окисленной целлюлозы не превышало 0,5 мас. %.

Исследование гемостатических свойств окисленной медицинской марли (образец ОЦ) и сравнение их со свойствами известного на мировом рынке гемостатического материала «Surgicel» (фирма "Ethicon, Johnson&Johnson") проводили путем нанесения стандартной резаной раны на печень лабораторного животного (белые крысы) и прикладывании к раневой поверхности салфетки образца ОЦ или «Surgicel». Время остановки кровотечения определялось по прекращению истечения крови после очередного снятия образца ОЦ или «Surgicel» с поверхности раны. Величина кровопотери определялась взвешиванием матрицы до и после пропитывания ее кровью. Интенсивность кровопотери рассчитывалась по формуле экспоненциальной зависимости интенсивности кровотечения от времени, а затем осуществлялась сравнительная оценка этих показателей. Критериями проявления гемостатических свойств у исследуемых препаратов считалось снижение интенсивности кровопотери (в мг) по сравнению с показателями спонтанно останавливающего кровотечения (контроль) (таблица 3).

Таблица 3
Оценка влияния гемостатических препаратов на кровотечение из паренхиматозного органа у крыс
(среднее из семи опытов в каждом случае)
Исследуемый материал Интенсивность кровопотери Время кровотечения, сек
(М±m) % от контроля (М±m)
Образец ОЦ 0,09±0,01 40 300±24
«Surgicel» 0,04±0,01 36 273±36

Таким образом, полученные образцы обладают гемостатической активностью: выявлено снижение интенсивности кровопотери на 60% при использовании образцов ОЦ и на 64% при использовании «Surgicel» в сравнении с результатами спонтанно останавливающегося кровотечения (контроля).

1. Способ получения гемостатического средства на основе окисленной целлюлозы, включающий окисление медицинской марли раствором двуокиси азота в инертном растворителе, отличающийся тем, что проводят окисление под воздействием микроволнового излучения мощностью 70-100 Вт в течение 4-5 часов при температуре 40-50°С, при этом используют внешнее охлаждение реакционного сосуда током воздуха, затем раствор удаляют в вакууме водоструйного насоса, ткань промывают и высушивают.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ткань промывают гексаном 2×20 мл.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ткань промывают с перемешиванием смесью этанола с водой 1:1.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ткань отфильтровывают в вакууме водоструйного насоса.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что промывание смесью этанола с водой повторяют 3-4 раза до нейтральной реакции.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ткань высушивают сначала под вакуумом водоструйного насоса, а затем на воздухе.

7. Способ получения гемостатического средства на основе окисленной целлюлозы, включающий окисление порошковой целлюлозы раствором двуокиси азота в инертном растворителе, отличающийся тем, что проводят окисление под воздействием микроволнового излучения мощностью 60-100 Вт в течение 1-5 часов при температуре 40-50°C с перемешиванием, при этом используют внешнее охлаждение реакционного сосуда током воздуха, затем раствор декантируют и удаляют в вакууме водоструйного насоса, затем порошковую целлюлозу промывают и высушивают.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что окисленную порошковую целлюлозу промывают гексаном 2×20 мл.

9. Способ по п. 7, отличающийся тем, что гексан удаляют декантированием.

10. Способ по п. 7, отличающийся тем, что окисленную порошковую целлюлозу промывают с перемешиванием смесью этанола с водой 1:1.

11. Способ по п. 7, отличающийся тем, что окисленную порошковую целлюлозу отфильтровывают в вакууме водоструйного насоса.

12. Способ по п. 7, отличающийся тем, что промывание смесью этанола с водой повторяют 3-4 раза до нейтральной реакции.

13. Способ по п. 7, отличающийся тем, что высушивают под вакуумом водоструйного насоса, а затем на воздухе.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к технологии получения гелевых растворов на основе модифицированной карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) и может быть использовано в химической промышленности, например, при производстве буровых растворов или в медицине, например, в качестве средства профилактики интраоперационного высыхания брюшины и образования послеоперационных спаек при операциях на органах, имеющих серозное покрытие.
Изобретение относится к получению производных целлюлозы, а именно к технологии получения карбоксиметилцеллюлозы, имеющей широкое применение в нефте- и газодобывающей промышленности для приготовления глинистых растворов, применяемых при бурении скважин.

Изобретение относится к области химической технологии, в частности к способам получения высокоокисленной целлюлозы, которая может быть использована для извлечения особо токсичных веществ, например стронция, сурьмы, ртути, свинца, редкоземельных элементов.

Изобретение относится к области химической технологии и предназначено для получения натриевых солей карбоксиметиловых эфиров лигноуглеводных материалов (ЛУМ), которые могут быть использованы в качестве химических добавок для регулирования свойств промывочных жидкостей при бурении, для стабилизации растворов в строительной индустрии, в качестве химических реагентов при флотации, в горнодобывающей промышленности.

Изобретение относится к способам получения катионита на основе карбоксилцеллюлозы путем окисления целлюлозы. .

Изобретение относится к медицине и химии, в частности к фармакологии, конкретно к способу получения медицинского препарата для лечения больных, пораженных лучевой болезнью, а также для лечения и профилактики отравлений солями тяжелых металлов.

Изобретение относится к высокомолекулярным соединениям, в частности к биологически активным веществам, обладающим антиаритмическим действием. .

Изобретение относится к химической технологии, конкретно к способу получения производных целлюлозы , пригодных для переработки из раствора в волокна и пленки. .
Изобретение относится к способам переработки водорослей, в частности штормовых выбросов бурых морских водорослей, и может найти применение для получения наполнителей в синтетические полимеры, а также для получения целлюлозных полуфабрикатов, используемых в качестве сырья для химической промышленности, при изготовлении бумаги, картона.

Изобретение относится к производству карбоксилированного волокна. Способ включает каталитическое карбоксилирование волокон целлюлозы по меньшей мере на двух ступенях каталитического карбоксилирования, расположенных последовательно, в которые первичный катализатор, вторичный окисляющий агент и, при необходимости, агент для регулировки pH добавляют в начале каждой ступени.
Изобретение относится к способу получения наноцеллюлозы, в частности нанофибриллярных целлюлозных волокон из растительного сырья различного происхождения, и может быть использовано в непищевых отраслях промышленности.
Изобретение относится к способу получения микрофибриллярных целлюлозных волокон из растительного сырья различного происхождения и может быть использовано в пищевой и непищевой отраслях промышленности.

Изобретение относится к химической переработке целлюлозосодержащего сырья, конкретно к способу получения микрокристаллической целлюлозы (МКЦ), которая широко применяется в фармацевтической, пищевой, парфюмерной промышленности, используется в качестве стабилизатора водно-латексных красок и эмульсий, сорбента для хроматографии.
Изобретение относится к химической переработке соломы злаковых культур в микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), которая может быть использована в фармацевтической, пищевой, парфюмерной и химической промышленности.
Изобретение относится к изготовлению производных целлюлозы, в частности к способу получения микрокристаллической целлюлозы, которая может быть использована как наполнитель в химико-фармацевтической, пищевой отраслях промышленности, сорбент и фильтрационный материал в технике, сырье для получения низковязких производных целлюлозы.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается применения фактора фон Виллебранда в комбинации с фактором VIII для лечения и/или профилактики эпизода кровотечения, ассоциированного с тромбопатией, индуцированной веществами, ингибирующими тромбоциты, где веществом, ингибирующим тромбоциты, является ингибитор рецептора АДФ или комбинация из ингибитора рецептора ФДФ и ингибитора циклооксигеназы.
Наверх