Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений



Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений
Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений

 


Владельцы патента RU 2563630:

ХАНМИ САЙЕНС КО., ЛТД. (KR)

Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения гидрохлорида 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она формулы (I). Указанное соединение селективно и эффективно ингибирует рост раковых клеток, индуцированный сверхэкспрессией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), и предотвращает развитие резистентности к лекарственному средству, вызванное мутацией тирозинкиназы. Способ включает следующие стадии: (1) проведение реакции соединения формулы (VIII) с галогенирующим агентом в присутствии органического основания, с последующим проведением реакции с соединением формулы (Х) с получением соединения формулы (VI); (2) проведение реакции соединения формулы (VI) с раствором аммиака в полярном протонном растворителе с получением соединения формулы (V); (3) проведение реакции соединения формулы (V) с соединением формулы (IX) в инертном полярном протонном растворителе в присутствии основания с получением соединения формулы (IV); (4) проведение реакции соединения формулы (IV) с хлористоводородной кислотой в инертном растворителе с получением соединения формулы (III); (5) акрилирование соединения формулы (III) соединением (где Х означает галоген) в присутствии основания с получением соединении формулы (II); и (6) проведение реакции соединения формулы (II) с хлористоводородной кислотой с получением соединения формулы (I).

Промежуточные соединения (III), (IV) и (V) являются новыми. Способ позволяет упростить процесс, например, за счет исключения потенциально опасных стадий процесса получения 6,7-диметоксихиназолин-4-она, избытка тионилхлорида, колоночной хроматографии. При этом исключается ряд побочных реакций и значительно повышается общий выход (с 13% до 95%) и качество целевого продукта. 4 н. и 14 з.п.ф-лы., 2 табл.,6 прим.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения гидрохлорида 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, который селективно и эффективно ингибирует рост раковых клеток, индуцированный сверхэкспрессией рецептора эпидермального фактора роста, и предупреждает развитие лекарственной резистентности, вызванной мутацией тирозинкиназы, а также к промежуточному соединению, используемому в данном способе.

Предпосылки создания изобретения

Гидрохлорид 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она формулы I, приведенной ниже, представляет собой важное лекарственное средство, обладающее антипролиферативной активностью, такой как противоопухолевая активность, которое может быть использовано для селективного и эффективного лечения лекарственной резистентности, вызванной мутацией тирозинкиназы. В форме свободного основания, т.е. 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он, описываемый приведенной ниже формулой II, идентифицирован в CAS регистре под номером 1092364-38-9.

Соединение формулы (II) может быть получено, например, способом, описанным в патенте Кореи № 1013319, а механизм его действия описан на приведенной ниже реакционной схеме I. Соединение формулы (II), получаемое по приведенной ниже реакционной схеме 1, может быть далее подвергнуто реакции с хлористоводородной кислотой с получением соединения формулы (I).

<Схема реакции 1>

где R означает галоген.

На реакционной схеме I соединение формулы 10 подвергают реакции конденсации с гидрохлоридом формамидина при высокой температуре (например 210°C) с получением соединения формулы 9, которое затем подвергают реакции с L-метионином в органической кислоте (например в метансульфоновой кислоте), в результате которой метильная группа в положении С-6 соединения формулы 9 удаляется с образованием соединения формулы 8.

Далее, соединение формулы 8 защищают посредством реакции в основании (например, в пиридине) и в безводной уксусной кислоте с получением соединения формулы 7, которое затем подвергают реакции с неорганической кислотой (например в тионилхлориде или оксихлориде фосфора) в присутствии каталитического количества N,N-диметилформамида при нагревании с обратным холодильником с получением соединения формулы 6 в виде гидрохлората.

Соединение формулы 6 добавляют при перемешивании к аммиаксодержащему спиртовому раствору (например к 7N аммиаксодержащему раствору метанола), в результате чего удаляется ацетильная группа с образованием соединения формулы 5. Соединение формулы 5 подвергают реакции Мицунобу, используя трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат, с получением соединения формулы 4, которое затем подвергают реакции замещения с анилином в органическом растворителе (например в 2-пропаноле или ацетонитриле) с получением соединения формулы 3. В реакции Мицунобу может быть использован диизопропилазодикарбоксилат, диэтилазодикарбоксилат или ди-трет-бутилазодикарбоксилат и трифенилфосфин. Соединение формулы 3 подвергают реакции с органической или неорганической кислотой (например трифторуксусной кислотой или концентрированной хлористоводородной кислотой) в органическом растворителе (например в дихлорметане), в результате которой трет-бутоксикарбонильная группа удаляется с образованием соединения формулы 2.

Далее, для получения соединения формулы I (т.е. соединения формулы II по настоящему изобретению) соединение формулы 2 подвергают реакции ацилирования с акрилоилхлоридом в смеси органического растворителя (например тетрагидрофурана) и воды, или в дихлорметане, в присутствии неорганического или органического основания (например бикарбоната натрия, пиридина или триэтиламина). Альтернативно, соединение формулы 2 подвергают реакции конденсации с акриловой кислотой в присутствии связующего вещества (например такого как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид ((EDC)) или 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметил европий гексафторфосфат метанаминий (HATU)).

Однако в указанном выше способе стадия получения соединения формулы 9 является потенциально опасной, поскольку проводится при высокой температуре, без растворителя, и не всегда эта реакция проводится одинаково. Кроме того, на стадии получения соединения формулы 5 используется избыточное количество тионилхлорида, что может создавать трудности при проведении следующих стадий процесса. Соответственно, данный способ трудно масштабировать до варианта коммерческого применения.

Основной недостаток описанного выше способа получения соединения формулы (I) заключается в том, что выход готового продукта в реакции с акриловой кислотой очень низкий (т.е. 13%), и данная реакция сопряжена с проведением множества побочных реакций, для которых требуется стадия очистки методом колоночной хроматографии. Кроме того, когда получают соединение формулы 3 по реакции Мицунобу, образуются различные побочные продукты, в связи с чем возникает необходимость в стадии очистки методом колоночной хроматографии. Поскольку в данном случае требуются избыточные количества силикагеля и избыточные количества растворителей для подвижной фазы, указанный выше метод не представляется подходящим для его коммерциализации.

В этой связи, авторы настоящего изобретения предприняли попытку разработать новый способ получения соединения формулы (I) с высокой степенью чистоты и высоким выходом, причем указанный способ является экономически рентабельным и подходящим для его коммерческого применения.

Краткое описание сущности изобретения

Соответственно, настоящее изобретение относится к способу получения гидрохлорида 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она.

В контексте своего второго объекта настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, используемым при получении гидрохлорида 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она.

Согласно одному аспекту осуществления настоящего изобретения предлагается способ получения гидрохлорида 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она формулы (I), который включает следующие стадии:

(1) проведение реакции соединения формулы (VIII) с галогенирующим агентом в присутствии органического основания, с последующим проведением реакции с соединением формулы (Х), с получением соединения формулы (VI);

(2) проведение реакции соединения формулы (VI) с раствором аммиака в полярном протонном растворителе с получением соединения формулы (V);

(3) проведение реакции соединения формулы (V) с соединением формулы (IX) в инертном полярном протонном растворителе в присутствии основания с получением соединения формулы (IV);

(4) проведение реакции соединения формулы (IV) с хлористоводородной кислотой в инертном растворителе с получением соединения формулы (III);

(5) проведение реакции акрилирования соединения формулы (III) с (где Х означает галоген) в присутствии основания с получением соединения формулы (II); и

(6) проведение реакции соединения формулы (II) с хлористоводородной кислотой с получением соединения формулы (I):

Настоящее изобретение, в соответствии с другим своим аспектом, относится к дигидрохлориду N-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-метокси-6-(пиперидин-4-илокси)хиназолин-4-амина формулы (III), трет-бутил-4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-карбоксилату формулы (IV) и 4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-олу формулы (V), которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для получения соединения формулы (I).

Подробное описание изобретения

Способ по настоящему изобретению может быть осуществлен так, как показано на приведенных ниже схемах реакции 2-6. Стадии (1) и (2) в данном способе могут быть проведены в соответствии со схемой реакции 2, приведенной ниже:

<Схема реакции 2>

На стадии (1) проводят реакцию соединения формулы (VIII), взятого в качестве исходного соединения, с галогенирующим агентом в растворителе, таком как толуол или бензол, в присутствии органического основания, с последующей реакцией с соединением формулы (Х), получая ацетат 4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ила формулы (VI).

Соединение формулы (VIII) может быть получено способом, описанным в патенте Кореи № 1013319.

Органическое основание, используемое на стадии (1) в способе по настоящему изобретению, может быть выбрано из группы, состоящей из диизопропиламина, триэтиламина, диизопропилэтиламина, диэтиламина, пиридина, 4-диметилпиридина, морфолина и их смеси; и галогенирующий агент может быть выбран из группы, состоящей из тионилхлорида, оксихлорида фосфора и их смеси.

Реакцию можно проводить при температуре от 50°C до 150°C, предпочтительно от 60°C до 90°C и более предпочтительно при температуре примерно 75°C. В результате реакции с галогенирующим агентом может быть получено соединение формулы (VII) в органическом растворителе, от которого оно не может быть легко отделено. Далее, соединение формулы (VII) в органическом растворителе подвергают реакции с соединением формулы (Х) с получением ацетата 4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ила формулы (VI).

На стадии (2) соединение формулы (VI), полученное на стадии (1), подвергают реакции с раствором аммиака или газообразным аммиаком в полярном протонном растворителе (таком как, например, метанол, этанол и пропанол) при температуре от 0°C до 40°C, предпочтительно от 10°C до 30°C, более предпочтительно примерно при температуре 25°C, с получением 4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ола формулы (V).

На стадии (3), как показано на схеме реакции 3, соединение формулы (V) подвергают реакции с трет-бутил-4-(тозилокси)пиперидин-1-карбоксилатом формулы (IX) в инертном полярном растворителе, в присутствии основания, с получением трет-бутил-4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-карбоксилата формулы (IV).

<Схема реакции 3>

Инертный полярный растворитель, используемый на стадии (3) в способе по настоящему изобретению, может быть выбран из группы, состоящей из N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, N-метилпирролидин-2-она, диметилсульфоксида и их смеси. Основание может представлять собой соль, такую как карбонат щелочного металла, выбранную из группы, состоящей из гидрокарбоната натрия, карбоната калия, карбоната цезия и их смеси. Указанное основание используется в количестве от 1 до 5 молярных эквивалентов на 1 молярный эквивалент соединения формулы (V). Реакцию можно проводить при температуре от 60°C до 100°C, предпочтительно от 70°C до 90°C, более предпочтительно при температуре примерно 80°C.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединение формулы (IV) может быть получено с высокой степенью чистоты и высоким выходом путем простой перекристаллизации с использованием К2СО3 на стадии (3) в способе по настоящему изобретению. Напротив, согласно стандартному способу, описанному в патенте Кореи № 1013319, необходимо в качестве основного реагента использовать дорогостоящий диизопропилазодикарбоксилат (DIAD) и проводить очистку продукта колоночной хроматографией. Соответственно, стандартный способ является не только неэкономичным, но и также неэффективным, по сравнению со способом по настоящему изобретению, с точки зрения чистоты продукта и его выхода (см. таблицу 1).

Таблица 1
Основные реагенты* Способ очистки Выход Чистота
Стандартный способ DIAD 1300000 KRW/кг Колоночная хроматография 73% 95%
Способ по настоящему изобретению К2СО3 61000 KRW/кг Перекристаллизация 83% >98%
*Данные по цене взяты из Aldrich Handbook (2009-2010)

На стадии (4), как показано на схеме реакции 4, соединение формулы (IV) подвергают реакции с хлористоводородной кислотой в инертном растворителе с получением дигидрохлорида N-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-метокси-6-(пиперидин-4-илокси)хиназолин-4-амина формулы (III).

<Схема реакции 4>

Инертный растворитель, используемый на стадии 4 в способе по настоящему изобретению, может быть выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, этилацетата, метилацетата, ацетона и их смеси. Хлористоводородная кислота может быть использована в количестве от 3 до 10 молярных эквивалентов на 1 молярный эквивалент соединения формулы (IV). Реакция может быть проведена при перемешивании в течение 1-24 часов при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C, более предпочтительно при температуре примерно 25°C.

На стадии 5, как показано на схеме реакции 5, соединение формулы (III) подвергают реакции акрилирования с (где Х означает галоген), например, с акрилоилхлоридом в присутствии основания с получением 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она формулы (II).

<Схема реакции 5>

Стадия (5) в способе по настоящему изобретению может быть проведена в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, этилацетат, ацетон, 1,4-диоксан, ацетонитрил, дихлорметан, тетрахлорид углерода, хлороформ, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, или в смеси указанного органического растворителя и воды. Предпочтительно использовать смесь органического растворителя, выбранного из группы, состоящей из тетрагидрофурана, этилацетата, ацетона, 1,4-диоксана и ацетонитрила, и воды.

Основание, используемое на стадии (5), может быть выбрано из группы, состоящей из неорганического основания, такого как карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия или карбонат цезия, или органического основания, такого как диизопропиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин или диэтиламин. В этой реакции основание можно использовать в количестве от 3 до 5 молярных эквивалентов на 1 молярный эквивалент соединения формулы (III). Реакция акрилирования может быть проведена при перемешивании в течение от 20 минут до 3 часов при температуре от -30°C до 20°C, предпочтительно при температуре примерно 0°C.

После завершения реакции полученную смесь подвергают перекристаллизации в водном растворе ацетона, взятом в количестве от 15 до 30 (вес./об.) раз превышающем количество соединения формулы (III).

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения соединение формулы (II) может быть получено с высокой степенью чистоты и высоким выходом путем простой перекристаллизации, проводимой на стадии (5) в способе по настоящему изобретению. В то же время, согласно стандартному способу, описанному в патенте Кореи № 1013319, для этого необходима очистка продукта методом колоночной хроматографии. В этой связи, стандартный способ является неэффективным по сравнению со способом по настоящему изобретению с точки зрения выхода и чистоты получаемого продукта (см. таблицу 2).

Таблица 2
Способ очистки Выход Чистота
Стандартный способ Колоночная хроматография 13% 95%
Способ по настоящему изобретению Перекристаллизация (водный раствор ацетона) 75% >98%

На стадии (6), как показано на схеме реакции 6, соединение формулы (II) подвергают реакции с хлористоводородной кислотой в органическом растворителе с получением гидрохлорида 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она формулы (I).

<Схема реакции 6>

Органический растворитель, используемый на стадии (6) в способе по настоящему изобретению, может быть выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, изопропанола, бутанола, этилацетата, ацетона, тетрагидрофурана, ацетонитрила, 1,4-диоксана и их смеси. Указанная реакция может быть проведена при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C, более предпочтительно при температуре примерно 25°C.

Настоящее изобретение относится к получению новых соединений, таких как дигидрохлорид N-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-метокси-6-(пиперидин-4-илокси)хиназолин-4-амина формулы (III), трет-бутил-4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-карбоксилат формулы (IV) и 4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ол формулы (V), которые являются ключевыми промежуточными соединениями, используемыми в способе по настоящему изобретению. Эти соединения могут быть использованы при получении гидрохлорида 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метосихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она формулы (I), который селективно и эффективно ингибирует рост раковых клеток, индуцированный сверхэкспрессией рецептора эпидермального фактора роста, и предотвращает развитие резистентности к лекарственному средству, вызванной мутацией тирозинкиназы.

В соответствии с настоящим изобретением соединения формул (I) и (II) могут быть получены с высоким выходом простым и недорогим способом. Согласно способу по настоящему изобретению соединение формулы (VIII) может быть просто преобразовано в соединение формулы (VI) in situ, а соединение формулы (V) может быть получено без использования какой-либо стадии очистки. Кроме того, традиционный способ получения соединений формул (II), (III) и (IV) требует проведения дополнительной стадии очистки или экстракции, например, методом колоночной хроматографии, что делает его менее удобным для коммерческого применения. В то же время, способ по настоящему изобретению позволяет получать готовый продукт с высокой степенью чистоты и с высоким выходом путем добавления растворителя к реакционной смеси с получением продукта в твердой фазе и с последующими перекристаллизацией и фильтрованием продукта.

Приведенные ниже примеры предназначены для дальнейшего пояснения настоящего изобретения, но они никоим образом не ограничивают его объем.

Пример 1: Получение ацетата 4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ила (соединение формулы VI))

Добавляют ацетат 7-метокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-ила (100 г) к толуолу (850 мл) и N,N-диизопропилэтиламину (82,5 мл). В эту смесь в течение 20 минут при температуре 75°C добавляют оксихлорид фосфора (100 мл) с последующим перемешиванием в течение 3 часов. К полученной смеси добавляют толуол (450 мл) и 3,4-дихлор-2-фторанилин (84,6 г) с последующим перемешиванием в течение 2 часов. После завершения реакции полученную смесь охлаждают до температуры 25°C. Полученное при этом твердое вещество отфильтровывают при пониженном давлении и промывают толуолом (400 мл). К указанному твердому веществу добавляют изопропанол (1000 мл) и смесь затем перемешивают в течение 2 часов. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают изопропанолом (400 мл). Твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 40°C с получением соединения формулы (VI) (143 г, выход: 83%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц, м.д.) δ 8,92 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 7,69-7,57 (м, 3H), 4,01 (с, 3H), 2,38 (с, 3H).

Пример 2: Получение 4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ола (соединение формулы (V)

Ацетат 4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ила (100 г) перемешивают с метанолом (1000 мл). Смесь охлаждают до 10-15°C, добавляют раствор аммиака (460 г) и перемешивают смесь в течение 3 часов при температуре 25°C. Полученное таким образом твердое вещество отфильтровывают и промывают смешанным растворителем, состоящим из метанола (200 мл) и воды (200 мл). Полученное твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 40°C с получением соединения формулы (V) (74 г, выход: 83%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц, м.д.) δ 9,57 (уш., 2H), 8,35 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,61-7,52 (м, 2H), 7,21 (с, 1H), 3,97 (с, 3H).

Пример 3: Получение трет-бутил-4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-карбоксилата (соединение формулы (IV))

4-(3,4-Дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ол (60 г) смешивают с N-диметилформамидом (360 мл) при перемешивании, после чего к полученной смеси добавляют трет-бутил-4-(тозилокси)пиперидин-1-карбоксилат (120 г) и карбонат калия (72 г). Температуру реакционной смеси повышают до 70°C и перемешивают смесь еще в течение 14 часов. Температуру полученного раствора понижают до 25°C и медленно добавляют к смеси воду (480 мл). Полученное таким образом твердое вещество отфильтровывают и сушат. Твердое вещество растворяют в смешанном растворителе (600 мл), состоящем из дихлорметана и метанола. К смеси добавляют активированный уголь (6 г), затем перемешивают смесь в течение 30 минут. Полученную смесь фильтруют через слой целита, перегоняют при пониженном давлении, добавляют ацетон (300 мл) и перемешивают смесь в течение 2 часов. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают ацетоном (100 мл). Указанное твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 40°C с получением соединения формулы (IV) (75 г, выход: 83%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц, м.д.) δ 8,69 (с, 1H), 8,47 (т, 1H), 7,34-7,29 (м, 2H), 7,20 (с, 1H), 4,63-4,60 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,83-3,76 (м, 2H), 3,37-3,29 (м, 2H), 1,99-1,96 (м, 2H), 1,90-1,84 (м, 2H), 1,48 (с, 9H).

Пример 4: Получение дигидрохлорида N-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-метокси-6-(пиперидин-4-илокси)хиназолин-4-амина (соединение формулы (III))

К трет-бутил-4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-карбоксилату (75 г) добавляют ацетон (740 мл) и затем смесь перемешивают. В течение 10 минут к смеси добавляют хлористоводородную кислоту (145 мл) и смесь перемешивают в течение 5 часов. После завершения реакции полученную смесь фильтруют и полученное таким образом твердое вещество промывают ацетоном (73 мл). Твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 30°C с получением соединения формулы (III) (71 г, выход: 99%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц, м.д.) δ 12,95 (уш.с, 1H), 9,42 (уш.с, 1H), 9,18 (уш.с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 7,69-7,56 (м, 2H), 7,45 (с, 1H), 5,11-5,08 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,29-3,20 (м, 4H), 2,33-2,30 (м, 2H), 1,96-1,93 (м, 2H).

Пример 5: Получение 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение формулы (II))

Дигидрохлорид N-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-метокси-6-(пиперидин-4-илокси)хиназолин-4-амина (100 г) и гидрокарбонат натрия (66 г) добавляют к смешанному растворителю, состоящему из тетрагидрофурана (630 мл) и воды (1 л), и ледяной водой охлаждают реакционную смесь до температуры 0°C. К реакционной смеси в течение 30 минут медленно добавляют акрилоилхлорид (24 мл), разбавленный тетрагидрофураном (370 мл), затем смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре 0°C. После завершения реакции к полученной смеси добавляют водный раствор ацетона (2,0 л), смесь перемешивают в течение 12 часов и затем фильтруют с получением 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (72 г. выход: 75%). Полученное таким образом твердое вещество растворяют в смешанном растворителе, состоящем из дихлорметана (200 мл) и метанола (100 мл), добавляют этилацетат (1,2 л) и смесь перемешивают в течение 12 часов. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают этилацетатом (100 мл). Затем твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 40°C с получением соединения формулы (II) (55 г, выход: 76%, общий выход=57%).

1H-ЯМР (CDC13, 300 МГц, м.д.) δ 8,68 (с, 1H), 8,39 (т, 3H), 7,3l (м, 3H), 6,61 (м, 1H), 6,29 (м, 1H), 5,72 (м, 1H), 4,75 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,89 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 1,86 (м, 4H).

Пример 6: Получение гидрохлорида 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение формулы (I))

1-(4-(4-(3,4-Дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (150 г) добавляют к метанолу (700 мл). В эту же смесь добавляют хлористоводородную кислоту (38,2 мл), разбавленную метанолом (300 мл), затем смесь перемешивают в течение 24 часов. Полученное таким образом твердое вещество отфильтровывают и промывают ацетоном (100 мл). Указанное твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 40°C в течение 24 часов с получением соединения формулы (I) (131 г, выход: 81%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц, м.д.) δ 12,31 (уш.с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,64-7,55 (м, 2H), 7,39 (с, 1H), 6,87-6,78 (м, 1H), 6,12-6,06 (м, 1H), 5,68-5,64 (м, 1H), 5,07-5,01 (м, 1H), 4,06-3,88 (м, 5H), 3,51 (т, 1H), 3,32 (т, 1H), 2,10 (т, 1H), 1,60 (т, 1H).

Несмотря на то, что настоящее изобретение описано применительно к указанным выше конкретным вариантам его осуществления, следует понимать, что специалисты в данной области могут внести различные изменения и модификации в настоящее изобретение, которые входят в объем настоящего изобретения, как определено прилагаемой формулой изобретения.

1. Способ получения гидрохлорида 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она формулы (I), который включает следующие стадии:
(1) проведение реакции соединения формулы (VIII) с галогенирующим агентом в присутствии органического основания с последующим проведением реакции с соединением формулы (Х) с получением соединения формулы (VI);
(2) проведение реакции соединения формулы (VI) с раствором аммиака в полярном протонном растворителе с получением соединения формулы (V);
(3) проведение реакции соединения формулы (V) с соединением формулы (IX) в инертном полярном протонном растворителе в присутствии основания с получением соединения формулы (IV);
(4) проведение реакции соединения формулы (IV) с хлористоводородной кислотой в инертном растворителе с получением соединения формулы (III);
(5) проведение реакции акрилирования соединения формулы (III) с (где Х означает галоген) в присутствии основания с получением соединении формулы (II); и
(6) проведение реакции соединения формулы (II) с хлористоводородной кислотой с получением соединения формулы (I):








2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию на стадии (1) проводят в растворителе, выбранном из группы, состоящей из толуола, бензола и их смеси.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное органическое основание, используемое на стадии (1), выбрано из группы, состоящей из диизопропиламина, триэтиламина, диизопропилэтиламина, диэтиламина, пиридина, 4-диметилпиридина, морфолина и их смеси.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный галогенирующий агент, используемый на стадии (1), выбран из группы, состоящей из тионилхлорида, оксихлорида фосфора и их смеси.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный полярный протонный растворитель, используемый на стадии (2), выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола и их смеси.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный инертный полярный протонный растворитель, используемый на стадии (3), выбран из группы, состоящей из N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, N-метилпиррролидин-2-она, диметилсульфоксида и их смеси.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное основание, используемое на стадии (3), представляет собой щелочную соль угольной кислоты, выбранную из группы, состоящей из гидрокарбоната натрия, карбоната калия, карбоната цезия и их
смеси.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что указанное основание используется в количестве от 1 до 5 молярных эквивалентов на 1 молярный эквивалент соединения формулы (V).

9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный инертный растворитель, используемый на стадии (4), выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, этилацетата, метилацетата, ацетона и их смеси.

10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная хлористоводородная кислота на стадии (4) используется в количестве от 3 до 10 молярных эквивалентов на 1 молярный эквивалент соединения формулы (IV).

11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная стадия (5) проводится в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из тетрагидрофурана, этилацетата, ацетона, 1,4-диоксана, ацетонитрила, дихлорметана, тетрахлорида углерода, хлороформа, N,N-диметилформамида и диметилсульфоксида, или в смеси указанного органического растворителя и воды.

12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное основание, используемое на стадии (5), выбрано из группы, состоящей из карбоната натрия, карбоната кальция, карбоната калия, гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната цезия, диизопропиламина, триэтиламина, диизопропилэтиламина и диэтиламина.

13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное основание на стадии (5) используется в количестве от 3 до 5 молярных эквивалентов на 1 молярный эквивалент соединения формулы (III).

14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная стадия (5) далее включает проведение перекристаллизации соединения формулы (II) с использованием водного раствора ацетона, взятого в количестве, от 15 до 30 (вес./об.) раз превышающем количество соединения формулы (III).

15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная стадия (6) проводится в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, изопропанола, бутанола, этилацетата, ацетона, тетрагидрофурана, ацетонитрила, 1,4-диоксана и их смеси.

16. Дигидрохлорид N-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-метокси-6-(пиперидин-4-илокси)хиназолин-4-амина формулы (III):

17. Трет-бутил-4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-карбоксилат формулы (IV):

18. 4-(3,4-Дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ол формулы (V):



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым сульфонамидным соединениям указанной ниже струтуры или к его фармацевтически приемлемой соли, где : бициклический ароматический гетероцикл, состоящий из пиридина, конденсированного с бензолом; один из Y и Z является CR2d, а другой - химической связью; кольцо В является (а) моно- или бициклическим ароматическим углеводородом, имеющим 6-11 атомов углерода в качестве кольцевых атомов; (b) 5-11-членным моно- или бициклическим ароматическим гетероциклом, содержащим атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; или (с) 4-12-членным моно- или бициклическим неароматическим гетероциклом, содержащим атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; кольцо С: бензол, R1: (а) Н; (b) C1-С6алкил, который необязательно может быть замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, оксо и гидрокси; (с) С3-С7циклоалкил; (d) C1-С6алкокси-группу; или (е) галоген, каждый из R2a, R2b, R2c и R2d независимо представляет собой (а) Н; (b) C1-С6 алкил, который необязательно может быть замещен 1-3 группами, выбранными из C1-С6алкокси-группы, галогена и гидрокси; (с) С3-С7циклоалкил; (d) C1-С6алкокси-группу; (е) фенил; (f) 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; (g) 5-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; или (h) галоген, каждый из R3a, R3b, R3c и R3d независимо означает (а) Н; (b) C1-С6алкил, который необязательно может быть замещен 1-7 группами, выбранными из С3-С7циклоалкила (в котором циклоалкил необязательно может быть замещен 1 группой, выбранной из C1-С6алкила и C1-С6галогеноалкила), C1-С6алкокси-группы, C1-С6галогеноалкокси, галогена и гидрокси; (с) С3-С7циклоалкил; (d) C1-С6алкокси-группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 группами, выбранными из С3-С7циклоалкила, C1-С6алкокси-группы и галогена; (е) С3-С7циклоалкокси-группу; (f) фенил, который необязательно может быть замещен 1 группой, выбранной из галогена; (g) 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; (h) фенокси-группу; (j) галоген; или (k) гидрокси, каждый из R5 и R6: Н, n означает 0 или 1, X является (а) карбокси-группой; (b) C1-С6алкоксикарбонилом; (с) гидрокси-C1-С6-алкилом, (d) аминокарбонилом, где атом азота необязательно может быть замещен одной группой, выбранной из C1-С6алкила, C1-С6алкокси-группы и нитрила; или (е) С2-С7алканоила.

Изобретение имеет отношение к спиро-аминосоединению формулы (VI), где m представляет собой 1 или 2 или 3, n представляет собой 1 или 2, R выбирают из 6-членного ароматического кольца и 5-членного гетероароматического кольца, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из S и N, причем такое кольцо является замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкила, атома галогена, (С3-С5)циклоалкилоксигруппы, фенила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена, 5- или 6- членного гетероцикла, содержащего, по меньшей мере, один атом азота, выбираемого из 1,2,3-триазола, пиримидина, пиридина и пиразина; Р представляет собой заместитель Q, где Q выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиримидила, при этом Q необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкила, галогена, трифторметила, метилкарбоксигруппы.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическим соединениям общей формулы (I) и к его фармацевтически приемлемым солям, где каждый W, X, Y и Z представляет CH; каждый W, X и Y представляет CH и Z представляет N или каждый W, X и Z представляет CH и Y представляет N; D и D1 независимо выбраны из связи или NRb; A представляет хинолинил; L является связью, -C(O)-, -(CRcRc)m-, -OC(O)-, -(CRcRc)m-OC(O)-, -(CRcRc)m-C(O)-, -NRbC(S)- или -NRbC(O)- (где точка присоединения к R1 находится на левой стороне); R1 выбран из C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, арила (где арил представляет фенил или нафтил), гетероарила (где гетероарил представляет 5-10-членное моно- или бициклическое ароматическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота и серы) и гетероциклила (где гетероциклил представляет тетрагидрофуранил или азетидинил), каждый из которых замещен 0-5 заместителями Rd; каждый R3 независимо выбран из гало, гало-C1-алкила, C1-C6 алкила, гидроксила и -ORa; каждый Ra независимо выбран из C1-C6 алкила и ацила (где ацил представляет -C(O)CH3), гидрокси-C1-C2 алкила; каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C6 алкила; каждый Rc независимо выбран из водорода, C1-C6 алкила или два Rc, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют C3-циклоалкил; каждый Rd независимо выбран из гало, гало-C1-алкила, гало-C1-алкокси, C1-C6 алкила, C2-C6 алкинила, циано, гидроксила, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -SRa, -NRaRb и -ORa; n равно 0 или 1; m равно 1, 2 или 3; h равно 1 или 2 и g равно 1.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой C(R1); D представляет собой N(R2); Е представляет собой N; G выбирают из группы, состоящей из R71-O-C(O)- и R72-N(R73)-С(O)-; R1 выбирают из водорода, галогена и (С1-С6)-алкила; R2 выбирают из (C1-C7)-алкила, (С3-С7)-циклоалкил-CsH2s- и Ar-CsH2s-, где s равен 0, 1, 2 и 3; R10 выбирают из R11-O-, R12-N(R13)-С(О)-О- и Het2-C(O)-О-; R11 выбирают из водорода, R14, (С3-С7)-циклоалкила и Ar; R12 и R13 независимо друг от друга выбирают из водорода, R15 и Ar; R14 представляет собой (C1-С10)-алкил, который необязательно замещен 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, НО-, R16-O-, оксо, (С3-С7)-циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, Ar, Het1, Het3, ди((C1-C4)-алкил)N-С(О)- и Het1-C(O)-; R15 представляет собой (С1-С6)-алкил; R16 представляет собой (C1-C6)-алкил, который необязательно замещен (С1-С4)-алкил-О-; R30 выбирают из группы, состоящей из R31, R32-CuH2u- и Het3-CuH2u-, где u равен 0; R31, R32 и R33 являются такими, как указано в формуле изобретения; R40 представляет собой водород; R30 и R40 вместе представляют собой (СН2)x, при этом х равен 2, 3, 4 или 5; R50 выбирают из группы, состоящей из водорода и НО-; R60 представляет собой водород; R71, R72 и R73 являются такими, как указано в формуле изобретения; Ar выбирают из группы, состоящей из фенила и ароматического 6-членного моноциклического гетероцикла, который включает один атом азота, при этом фенил и гетероцикл являются необязательно замещенными 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, (С1-С6)-алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, (C1-C6)-алкил-О-, (C1-C6)-алкил-S(О)m-, H2N-S(O)2- и NC-; Het1, Het2, Het3 и Het4 являются такими, как указано в формуле изобретения; m равен 0, 1 и 2.

Изобретение относится к производным никотинамида формулы (I), обладающим свойством ингибитора Syk-киназы, и к фармацевтической композиции на их основе. В общей формуле (I) R1 обозначает атом галогена; R2 обозначает заместитель, представленный следующей формулой (II-1) , в R3 обозначает пиридильную группу, представленную следующими формулами (VIII-1) или (VIII-2), R4 и R5 обозначают атом водорода.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным бензимидазол-4-карбоксамида формулы (I), где X означает алкенильную группу С2-С7, замещенную двумя метилами, однозамещенный нитро-радикалом тиенил, незамещенный хинолинил, незамещенный индолил, незамещенный пиридазинил, незамещенный пиперазинил, дизамещенный C1-С6-алкилом пиперазинил, незамещенный пиперидинил, незамещенный пиразинил, незамещенный имидазолил, незамещенный пиримидинил, однозамещенный фенилом пиримидинил, пиримидинил, дизамещенный аминовым радикалом и радикалом, выбранным из группы, включающей -F, -Cl, -Br или -I, тризамещенный гидроксилом фенил, тризамещенный метокси-радикалом фенил, дизамещенный гидроксилом и метокси-радикалом фенил, пиразолил, дизамещенный радикалом, выбранным из группы, включающей C1-С6-алкил, и радикалом, выбранным из группы, включающей -F, -С1, -Br или -I; Y обозначает аминофенил, однозамещенный радикалом из -F, -Cl, -Br или -I фенил, гидроксиэтил, дизамещенный гидроксиметилом или C1-С6-алкилом и однозамещенным нитрогруппой, аминогруппой или атомом галогена фенилом, незамещенный пиперазинил, незамещенный пиридил, незамещенный пиразинил, однозамещенный C1-С6-алкилом тиазол, незамещенный пиримидинил, незамещенный пуринил.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или к их энантиомерам, диастереомерам или фармацевтически приемлемым солям, где Y: фенил или гетероарил, выбранный из тиазолила, пиридила, пиримидинила, 1,3,5-триазинила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила и 1,3,4-тиадиазолила; при этом фенил или гетероарил необязательно замещены 1 заместителем, выбранным из фтора, хлора, брома, йода, С1-4алкила, трифторметила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, нитро и циано; r = 1-2; R2 отсутствует или является оксо-группой; Z: (а) фенил, замещенный NRaRb; где Ra: Н или С1-4алкилом; где Rb: С1-4алкил, циклоалкил, фенил, фуранилметил или фенил(С1-2алкил); и где фенил или фуранил необязательно замещены йодом; альтернативно, Ra и Rb вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 5-8-членный гетероциклил, который необязательно конденсирован с бензольным кольцом; (b) бифенил-3-ил или бифенил-4-ил; где внутреннее фенильное кольцо, соединенное с карбонилом в формуле (I), необязательно замещено атомом фтора, и где концевое фенильное кольцо необязательно замещено заместителем, выбранным из трифторметила, С1-4алкокси, хлора, дихлора, фтора и йода; (c) фенил, замещенный заместителем, выбранным из С5-8циклоалкила, -NHC(=O)циклогексила, фенилокси, фенилкарбонила, фенил(С1-3)алкила, фенил(С1-3)алкокси, пирролила, пиразолила, имидазолила, изоиндол-2-ил-1,3-диона, 2,3-дигидроизоиндол-2-ила; 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси и 1-(трет-бутокси-карбонил)пиперидин-4-ила; (d) фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из: С1-6алкила, С1-4алкокси, йода, хлора и нитро; (e) фенил(C1-2)алкил; где фенил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из йода, фтора, С1-6алкила, фенила и NRcRd; где Rc: Н или С1-4алкил; где Rd: С1-4алкил или С3-6циклоалкил(С1-4)алкил; и где С1-2алкил группы фенил(C1-2)алкила необязательно замещен фенилом; (f) фенил(С2-4)алкенил; где фенил необязательно замещен заместителем, выбранным из С1-4алкила, С1-4алкокси, трифторметила, трифторметилтио и фенила; (g) нафтил; где нафтил необязательно замещен одним С1-4алкокси-заместителем; (h) флуоренил или ксантенил; где флуоренил или ксантенил необязательно замещены оксо-группой; (i) С5-8циклоалкил; где С5-8циклоалкил необязательно замещен одним C1-6алкильным заместителем; (j) конденсированный с бензольным кольцом С5-8циклоалкил или конденсированный с бензольным кольцом С5-8циклоалкил(C1-4)алкил, где указанный С5-8циклоалкильный фрагмент необязательно замещен 1-4 метильными группами; (k) бицикло[2.2.2]октил-1-ил; где бицикло[2.2.2]октил-1-ил необязательно замещен С1-6алкилом; (l) гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, выбранные из бензоксазолила, хинолинила, бензимидазолила, пиридинила, индолила, тиенила, фуранила, пиразолила, оксазолила, бензотиенила и бензофуранила; где гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила, трифторметила, С5-8циклоалкила, фенила, фенил(С1-2)алкокси, фенил(С2-4)алкинила и дихлорфенокси; и где фенильный заместитель в составе гетероарила дополнительно необязательно замещен С1-4алкилом, С1-4алкокси или трифторметилом; (m) 1,5-бифенил-1Н-пиразол-3-ил; где пиразол-3-ил необязательно замещен метильной группой; и где каждая из фенильных групп 1,5-бифенильных заместителей также необязательно замещена заместителями, выбранными из хлора, дихлора или аминосульфонила; (n) 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, где 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил необязательно замещен фенилом или трифторметилзамещенным фенилом; и (о) гетероциклил(С2-4)алкенил, конденсированный с бензольным кольцом; где конденсированный с бензолом гетероциклил соединен с С2-4алкенилом через бензольное кольцо; и где гетероциклил, конденсированный с бензольным кольцом, дополнительно необязательно замещен С5-6циклоалкилом; с учетом ограничительных условий, указанных в п.1.

Изобретение относится к соединениям формулы A-I, где G1 означает атом водорода или R′; G2 означает атом галогена, CN, CF3, изопропил или фенил, где вышеуказанный изопропил или фенил необязательно замещен вплоть до трех заместителями, независимо выбранными из WRW; G3 означает изопропил или (C3-C10)циклоалифатическое кольцо, где вышеуказанный G3 необязательно замещен вплоть до трех заместителями, независимо выбранными из WRW; W означает связь или (C1-C6)алкилиденовую цепь, где вплоть до двух метиленовых групп остатка W необязательно и независимо заменены на -CO2- или -O-; RW означает R′; и R′ независимо выбирают из атома водорода или (C1-C8)алкильной группы.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно предусматривает соединения формулы (I), которые применимы для понижения регуляции биологической активности меланокортин-5 рецептора (MC5R).

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим свойствами связывания с дельта опиоидными рецепторами. Соединения могут быть использованы при лечении боли, вызванной заболеваниями или состояниями, такими как остеоартрит, ревматоидный артрит, мигрень, ожог, фибромиалгия, цистит, ренит, невропатическая боль, идиопатическая невралгия, зубная боль и др.

Изобретение относится к конкретным производным пирролидин-2-карбоксамидов, указанным в пункте 1 формулы изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибирующей взаимодействие между белками p53 и MDM2, и к применению указанных соединений для лечения рака. Технический результат - производные пирролидин-2-карбоксамидов в качестве ингибиторов взаимодействия между белками p53 и MDM2, применяемые для лечения рака. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 475 пр.

Изобретение относится к соединениям формулы (VIII) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора. В формуле (VIII) Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой атом кислорода или атом серы; кольцо D представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо; кольцо В представляет собой 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с 1-3 атомами азота, 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода, одним атомом серы, одним атомом азота и одним атомом серы, одним атомом кислорода, двумя атомами азота, одним атомом кислорода и двумя атомами азота, одним атомом серы и двумя атомами азота, четырьмя атомами азота или тремя атомами азота, или незамещенное 9-членное конденсированное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода или двумя атомами азота. Значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к соединениям формулы (IX), соединениям формулы (VII), соединениям формулы (X), структурные формулы и значения радикалов которых указаны в формуле изобретения, к фармацевтической композиции, которая обладает антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора, к способу лечения и/или профилактики заболевания, связанного с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором, к фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом, к способу получения соединения формулы (VIII). 8 н. и 26 з.п. ф-лы, 586 табл., 107 пр.

Изобретение относится к соединениям формулы I, где А1 представляет собой CR13; А2 представляет собой CR14 или N; R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода, галогена, и галоген-C1-7-алкила; R13 и R14 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила и C1-7-алкокси; R3 выбран из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкокси, пиперидинила и -NR15R16, где R15 и R16 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила и C3-7-циклоалкила; R4 выбран из водорода и C1-7-алкила; или R3 и R4 или R3 и R14 вместе представляют собой -X-(CR17R18)n- и образуют часть кольца, где X выбран из -CR19R20- и -NR21-; R17, R18, R19, R20 являются водородом; R21 выбран из водорода, C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила или С3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, где C3-7-циклоалкил не замещен или замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и C1-7-алкилсульфонила; и n представляет собой 1, 2 или 3; B1 представляет собой N или N+-O-; B2 представляет собой CR7 или N; R5, R6 и R7 независимо друг от друга выбраны из водорода, галогена и C1-7-алкила; и R8, R9, R10, R11 и R12 являются такими, как указано в формуле изобретения. Также соединение относится к фармацевтически приемлемым солям соединений формулы I и к фармацевтическим композициям, обладающим агонистической активностью в отношении рецептора GPBAR1. Технический результат - соединения формулы I в качестве агонистов GPBAR1. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 85 пр.

Изобретение относится к производным 1,2,4-триазолона и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают антагонистической активностью в отношении рецептора V1b аргинина-вазопрессина. В формуле (1А): R1 представляет С1-5 алкил (С1-5 алкил необязательно замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атомов галогена, и С3-7 циклоалкила), С3-7 циклоалкил или 4-8-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из атома кислорода; R2 представляет атом водорода; R3 представляет фенил или пиридил (фенил или пиридил необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из С1-5 алкокси, атомов галогена, циано и С1-5 алкилсульфонила); R4 и R5 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода или C1-5 алкил (С1-5 алкил необязательно замещен одной гидрокси), или R4 и R5 необязательно, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один атом азота, кислорода или серы, в дополнение к атому азота, к которому они присоединены, в кольце (4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-5 алкила (С1-5 алкил необязательно замещен одной гидрокси), С1-5 алкокси, атомов галогена, циано, С2-5 алканоила, аминокарбонила, трифторметила и амино (амино необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из С1-5 алкила и С2-5 алканоила), и 4-8-членный насыщенный гетероцикл необязательно имеет С1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце) или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил; А представляет фенилен, пиридиндиил или пиримидиндиил (фенилен, пиридиндиил и пиримидиндиил необязательно замещены одной группой, выбранной из атомов галогена и C1-5 алкокси); X представляет одиночную связь или -O-; Ra представляет атом водорода или C1-5 алкил и n обозначает целое число 0 или 1. Изобретение также относится к производным 1,2,4-триазолона, структурные формулы и значения радикалов которых представлены в формуле изобретения, к фармацевтической композиции и к терапевтическому или профилактическому средству, содержащим производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемую соль. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 16 табл., 250 пр.

Изобретение относится к применению соединения формулы (I), где означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N и, когда V представляет собой N, V находится в мета- или пара-положении к Z, R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (С1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С4)алкокси, группы фенокси и (С1-С3)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой, R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу, n равно 1, 2 или 3, n′ равно 1 или 2, R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2, группы морфолинил, N-метилпиперазинильной группы, (С1-С3)фторалкильной группы и группы (С1-С4)алкокси, R″ представляет собой атом водорода, Z, Y, X, W, T, U независимо представляют собой N или С, и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, X и W представляют собой N, и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, X и W представляет собой N, или любой из его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для предупреждения, ингибирования или лечения рака. Также изобретение относится к применению конкретных соединений, к новым производным хинолина и изохинолина, фармацевтической композиции на основе новых производных хинолина и изохинолина. Технический результат: получены новые производные хинолина и изохинолина, а также установлена новая биологическая активность известных соединений. 6 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 6 пр.

Настоящее изобретение относится к новым циклопентил- и циклогептилпиразоловым производным формулы I, где А и R1-R4 определены в формуле изобретения, или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы (I) являются модуляторами активности FXR. Изобретение также относится к фармацевтической композиции их содержащей и применению указанных соединений. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 16 пр. получения соединений и 4 пр. фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение относится к новым замещенным хинолинам общей формулы (I), где R1 представляет собой гидроксиС2-6 алкокси и R2 является Н, С1-10алкокси или гидроксиС1-10алкокси; R3 является Н или F, R4 является Н, F, Cl, Br, I или СN; и X является СН или N, или к их стереоизомерам, таутомерам, или фармацевтически приемлемым солям. Данные соединения ингибируют активность протеин- и тирозинкиназы и клеточную активность, такую как пролиферация, дифференциация, апоптоз, миграция и инвазия. Изобретение предусматривает также фармацевтические композиции, включающие в себя такие соединения и способы использования соединений и композиций в лечении гиперпролиферативных нарушений у млекопитающих, особенно у людей. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 18 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым твердым формам N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (формы A-HCl, формы B, формы B-HCl). Также изобретение относится к фармацевтической композиций на основе формы A-HCl, или формы B, или формы B-HCl, или их комбинации; к способу лечения заболеваний, вызванных мутацией в CFTR; к способу модулирования CFTR-активности в биологическом образце. Технический результат: получены новые стабильные твердые формы N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида, обладающие биологической активностью. 10 н. и 22 з.п. ф-лы, 24 ил., 13 табл., 8 пр.

Изобретение относится к 3-ациламинопиридин-2(1H)-ону и его новым производным, которые могут являться потенциальными лекарственными препаратами для лечения диабета II типа. где X - -(СН2)n-n=0-2, -СН(ОСН3)-, -СН=СН-; Y - 1-адамантил, 4-изопропилфенил, 3-(метоксиметил)-4-метоксифенил, 3-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)метил-4-метоксифенил, 4-(дифторметокси)фенил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 3,5-диметил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил, 3-трифторметил-1H-пиразол-1-ил, 1-этил-3-трифторметил-1H-пиразол-5-ил, 1-бензил-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил; Z - 4-пиридил, бром. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 21 пр.

Изобретение относится к соединению структурной формулы (IV), обладающему антагонистической активностью в отношении орексинового рецептора. В формуле (IV) Q представляет -СН- или атом азота, каждый из R1a и R1b независимо представляет С1-6алкильную группу, галоген-С1-6алкильную группу, гидрокси-С1-6алкильную группу или С1-6алкокси-С1-6алкильную группу, R1c представляет атом водорода или гидроксильную группу, каждый из R2a, R2b, R2c и R2d независимо представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C1-6алкильную группу, C1-6алкоксигруппу или галоген-С1-6алкильную группу или циано-группу, и каждый из R3a, R3b, R3c и R3d независимо представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C1-6алкильную группу, C1-6алкоксигруппу, галоген-С1-6алкильную группу, C1-6алкокси-С1-6алкильную группу, циано-группу или циано-С1-6алкильную группу. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, и к способу лечения нарушения сна. 10 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 ил., 75 табл., 327 пр.
Наверх