Способ получения производных морфолинилантрациклина

Авторы патента:

ЛУПИ Виттория (IT)

САЛЬСА Маттео (IT)

КАРУЗО Мишель (IT)

C07H19/24 - гетероциклические радикалы, содержащие кислород или серу в качестве гетероатомов

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K31/706 - содержащие шестичленные кольца с азотом в качестве гетероатома

Владельцы патента RU 2563638:

НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.Р.Л. (IT)

Изобретение относится к противоопухолевым соединениям: 3'-деамино-3”-4'-ангидро-[2”(S)-метокси-3”(R)-гидрокси-4”-морфолинил]-идарубицину, 3'-деамино-3”-4'-ангидро-[2”(S)-метокси-3”(R)-гидрокси-4”-морфолинил]-даунорубицину, 3'-деамино-3”-4'-ангидро-[2”(S)-метокси-3”(R)-гидрокси-4”-морфолинил]-карминомицину и 3'-деамино-3”-4'-ангидро-[2”(S)-этокси-3”(R)-гидрокси-4”-морфолинил]-доксорубицину, их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты и способу получения соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты

взаимодействием цианурхлорида с N-оксидным производным формулы (II), где R₁ является Н, ОН или ОСН₃; R₂ является Н или ОН, R₃ является Н или С₁-С₅-алкокси. Предложены новые эффективные противоопухолевые средства и способ их получения, позволяющий с хорошим выходом и чистотой получить соединение формулы (I). 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 пр., 1 табл.

Настоящая заявка, не являющаяся предварительной, поданная в соответствии с §1.53(b) п.37 Свода федеральных правил (CFR), испрашивает, согласно параграфу §119(e) главы 35 Свода законов США (USC), приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/418949, поданной 2 декабря 2010 г., содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.

Настоящее изобретение относится к способу получения производных морфолинилантрациклина, характеризующемуся тем, что морфолиновое кольцо соединено через атом кислорода с остатком сахара по положению С-4′.

Указанные производные морфолинилантрациклина, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и их применение в качестве терапевтических агентов, в частности для лечения рака, описаны и заявлены в международной заявке WO 98/02446.

Морфолинилантрациклины представляют собой полусинтетические аналоги антрациклинов и отличаются выдающейся противоопухолевой активностью (см.: Bioactive Molecules Vol.6, ED. J.W. Lown, Elsevier 1988; Curr Pharm Des. Mar 5(3):217-27, 1999).

Указанные соединения могут быть получены в соответствии с известными химическими способами путем проведения реакции N-оксида производного морфолинилантрациклина с солью железа в присутствии агента комплексообразования железа согласно описанию в международной заявке WO 98/02446, упоминаемой выше.

Конъюгаты антител с морфолинилантрациклинами обладают направленной противоопухолевой активностью (WO 2009/099741; WO 2010/009124).

Авторами настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что указанные производные морфолинилантрациклина могут быть успешно получены с помощью нового способа, обеспечивающего получение целевых продуктов с высоким выходом и чистотой.

Таким образом, первым объектом настоящего изобретения является способ получения производного морфолинилантрациклина формулы (I)

где R₁ представляет собой водород, ОН или ОСН₃,

R₂ представляет собой водород или ОН, и

R₃ представляет собой водород или ОС₁-С₅ алкил, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты;

включающий:

(i) реакцию цианурхлорида с N-оксидным производным антрациклина формулы (II)

где R₁, R₂ и R₃ такие, как описано выше, и

(ii) необязательно, превращение полученного соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.

Конкретными примерами производных морфолинилантрациклина формулы (I) являются перечисленные ниже соединения:

3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-доксорубицин (1);

3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-идарубицин (2);

3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-даунорубицин (3);

3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-карминомицин (4); и

3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-этокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-доксорубицин (5),

или их фармацевтически приемлемой солью присоединения кислоты.

Конкретным примером производного морфолинилантрациклина формулы (I) является 3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-доксорубицин (1). Формула (I) представляет собой метаболит неморубицина, также известный как PNU-159682, (Quintieri et al. (2005) Clinical Cancer Research, 11(4):1608-1617; Beulz-Riche et al. (2001) Fundamental & Clinical Pharmacology, 15(6):373-378; EP 0889898; WO 2004/082689; WO 2004/082579). PNU-159682 формулы (1) более цитотоксичен in vitro, чем неморубицин и доксорубицин, и эффективен в моделях опухолей in vivo. Конъюгаты антител с лекарственными средствами, содержащие PNU-159682 формулы (1), обеспечивают направленный киллинг клеток (WO 2010/009124).

Термин «ОС₁-С₅ алкил» относится к прямым или разветвленным насыщенным алифатическим гидрокарбильным группам, содержащим от 1 до 5 атомов и связанным с остальной частью молекулы через атом кислорода.

Реакция циклизации согласно Примеру 1 проходит с образованием одного изомера. Указанную реакцию обычно проводят в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, хлороформ, ацетон, 1,4-диоксан, диметилформамид, 1,2-дихлорэтан или ацетонитрил, и в присутствии основания, такого как триэтиламин, 4-диметиламинопиридин, карбонат натрия, карбонат цезия или карбонат калия. Указанную реакцию, как правило, проводят при температуре от 0°C до комнатной в течение 5-60 минут. Типовые условия включают ацетонитрил в качестве растворителя и карбонат калия в качестве основания, при комнатной температуре в течение 30 минут.

Исходное N-оксидное соединение формулы (II) может быть получено путем окисления диметилдиоксираном производного морфолинилантрациклина согласно описанию в GB 2296495 А.

Следующие производные морфолинилантрациклина, в общем описанные и заявленные в международной патентной заявке WO 98/02446, а также содержащие их фармацевтические композиции и их применение в качестве терапевтических агентов, в частности при лечении рака, являются новыми:

	3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-идарубицин (2)
	3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-даунорубицин (3)
	3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолиния]-карминомицин (4)
	3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-этокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-доксорубицин (5)

Подходящие пути введения включают парентеральное введение. Жидкий состав для парентерального введения может быть получен с применением активного соединения и стерильного разбавителя или носителя, который может либо растворять активное соединение, либо обеспечивать его суспензирование. Состав для парентерального введения может быть получен в форме стерильного твердого вещества для предшествующего введению восстановления подходящей основой, такой как физиологический солевой раствор, стерильная вода или другая стерильная основа.

Соединения согласно настоящему изобретению подходят для применения в способах лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как лейкемия, аденокарцинома толстой кишки, и других солидных опухолей и гематологических злокачественных образований.

Пациенту, имеющему гиперпролиферативное заболевание, такое как опухоль, вводят терапевтически эффективное количество для облегчения или улучшения состояния указанного пациента. Может быть введено количество, достаточное для подавления прогрессирования заболевания, например роста опухоли. Назначаемая доза может быть индивидуализирована с помощью модификации известных диапазонов доз для доксорубицина и даунорубицина на основе активности, демонстрируемой настоящим соединением в противоопухолевом тесте in vitro и in vivo. Подходящая дозировка, как правило, находится в диапазоне от 0,01 до 100 мг/м², в зависимости от природы и тяжести заболевания, лечение которого проводится, и общего состояния пациента.

Биологическая активность: Анализ клеточной пролиферации in vitro

Клетки яичника человека А2780 и рака молочной железы человека MCF7 (1250 клеток/лунка) высевали в белые 384-луночные планшеты на полную среду (RPMI1640 или ЕМЕМ, плюс 10% фетальной бычьей сыворотки) и обрабатывали соединениями, растворенными в 0,1% ДМСО, через 24 ч после высевания. Клетки инкубировали при 37°C и 5% CO2; спустя 72 часа планшеты обрабатывали с применением набора для анализа CellTiter-Glo® (Promega), следуя инструкциям производителя.

CellTiter-Glo® представляет собой гомогенный метод, основанный на количественном определении присутствующего АТФ, индикатора метаболически активных клеток. Количество АТФ определяют с применением системы, основанной на люциферазе и D-люциферине, которые обеспечивают генерацию света. Люминесцентный сигнал пропорционален числу клеток, присутствующих в культуре.

Раствор реагента в количестве 25 мкл на лунку добавляли в каждую лунку; после 5 минут встряхивания микропланшеты считывали с использованием люминометра для определения значений IC50. Люминесцентный сигнал пропорционален числу клеток, присутствующих в культуре.

Таблица 1:
Цитотоксическая активность (IC₅₀) соединений формулы (I) in vitro

Соединение	R₁	R₂	R₃	А2780 (IC₅₀ пМ)	MCF7 (IC₅₀ пМ)
1	ОМе	ОН	ОМе	0,024	0,022
2	Н	Н	ОМе	0,000807	0,000912
3	ОМе	Н	ОМе	0,000817	0,00144
4	ОН	Н	ОМе	0,000421	0,000721
5	ОМе	ОН	OEt	0,000321	0,00714

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают его объем.

ПРИМЕР 1

3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-доксорубицин (1).

К раствору 3′-деамино-3′[2(S)-метокси-4-морфолинил]-доксорубицин N-оксида (полученному согласно описанию в GB 296495 А) (50,0 мг; 0,076 ммоль) в 12,5 мл сухого ацетонитрила, добавляли карбонат калия в виде порошка (31,5 мг; 0,228 ммоль) и цианурхлорид (2,4,6-Трихлор-1,3,5-триазин, рег. № CAS 108-77-0; 28,0 мг; 0,152 ммоль). Реакционную смесь интенсивно перемешивали в темноте в течение 20 минут, пока стартовый материал не становился неразличим (ТСХ-анализ, EtOH:CH₂Cl₂=1:9). Затем к реакционной смеси добавляли раствор 3-амино-1,2-пропандиола (42,0 мг, 0,46 ммоль) в воде (1 мл) и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (4×30 мл). Объединенные органические фазы высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (EtOH:CH₂Cl₂=0,2:9,8) на силикагеле (230-400 меш) с получением 24,4 мг 3′-деамино-3”-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]доксорубицина (1) в виде твердого вещества красного цвета (выход=50%). ¹Н ЯМР (500 МГц; АЦЕТОНИТРИЛ-d₃) δ ч./млн. 1,29 (d, J=6,41 Гц; 3Н) 1,68 (dt, J=15,02; 5,86 Гц; 1Н) 1,89 (dt, J=15,02; 5,50 Гц; 1Н) 2,07-2,13 (m, 1Н) 2,46 (dt, J=14,66; 2,02 Гц; 1Н) 2,69-2,75 (m, 1Н) 2,76-2,81 (m, 1Н) 2,95 (d, J=18,50 Гц; 1Н) 3,08 (t, J=5,50 Гц; 1Н) 3,14 (dd, J=18,59; 1,92 Гц; 1Н) 3,37 (s, 3Н) 3,41-3,47 (m, 1Н) 3,52-3,58 (m, 1Н) 3,73 (ddd, J=11,50; 8,11; 2,93 Гц; 1Н) 4,01 (s, 3Н) 4,02-4,08 (m, 2Н) 4,25 (d, J=2,93 Гц; 1Н) 4,53 (d, J=2,93 Гц; 1Н) 4,61 (s, 1Н) 4,63-4,75 (m, 2Н) 5,22 (dd, J=3,94; 2,11 Гц; 1Н) 5,36 (t, J=5,59 Гц; 1Н) 7,54 (d, J=8,06 Гц; 1Н) 7,84 (t, J=8,06 Гц; 1Н) 7,96 (dd, J=7,69; 0,73 Гц; 1Н). МС (ИЭР): 642 [М+Н]+. Время удерживания=4,88.

В соответствии с методикой, применяемой для получения 3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]доксорубицина (1), но с использованием подходящих замещенных производных, получали следующие соединения:

3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-идарубицин (2).

¹Н ЯМР (АЦЕТОНИТРИЛ-d₃) δ: 8,29-8,34 (m, 2Н); 7,86-7,95 (m, 2Н); 5;35 (t, J=5,6 Гц; 1H); 5,19 (dd, J=4,1; 2,1 Гц; 1Н); 4,54 (s, 1H); 4,54 (s, 1Н); 4,26 (d, J=2,9 Гц; 1 H); 4,09 (dd, J=6,6; 1,7 Гц; 1Н); 4,03 (dd, J=7,1; 1,8 Гц; 1H); 3,74 (ddd, J=11,5; 8,2; 3,0 Гц; 1Н); 3,51-3,58 (m, 1Н); 3,44 (q, J=6,0 Гц; 1Н); 3,37 (s, 3Н); 3,06-3,11 (m, 1Н); 2,91-2,98 (m, 1Н); 2,67-2,81 (m, 2Н); 2,44 (dt, J=14,8; 2,1 Гц; 1Н); 2,35 (s, 3Н); 2,06 (dd, J=14,6; 4,4 Гц; 1Н); 1,85-1,91 (m, 1Н); 1,71 (dt, J=15,0; 5,9 Гц; 1Н); 1,29 (d, J=6,6 Гц; 3Н). МС расчета.: 596,2127; МС экспериментальн.: 596,2117. МС (ИЭР): 596 [М+Н]⁺. Время удерживания=6,32 мин.

3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-даунорубицин (3)

¹Н ЯМР (АЦЕТОНИТРИЛ-d₃) δ: 7,94-7,99 (m, 1Н); 7,84 (t, J=8,1 Гц; 1Н); 7,54 (d, J=8,5 Гц; 1Н); 5,35 (t, J=5,5 Гц; 1Н); 5,19 (m, 1Н); 4,55 (s, 1H); 4,54 (d, J=2,9 Гц; 1H); 4,26 (d, J=2,7 Гц; 1Н); 4,09 (dd, J=6,6; 1,7 Гц; 1H); 3,97-4,05 (m, 4Н); 3,74 (, 1H); 3,54 (m, 1Н); 3,44 (q, J=6,1 Гц; 1Н); 3,37 (s, 3Н); 3,02-3,10 (m, 1Н); 2,88-3,01 (m, 1H); 2,64-2,86 (m, 2Н); 2,43 (dt, J=14,8; 2,1 Гц; 1Н); 2,34 (s, 3Н); 2,05 (dd, J=14,7; 4,3 Гц; 1Н); 1,88 (dt, J=15,1; 5,7 Гц; 1Н); 1,70 (dt, J=15,1; 5,8 Гц; 1H); 1,29 (d, J=6,6 Гц; 3Н).

МС расчета.: 626,2232; МС экспериментальн.: 626,2208. МС (ИЭР): 626 [М+Н]⁺. Время удерживания=5,66 мин.

3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-карминомицин (4).

¹Н ЯМР (АЦЕТОНИТРИЛ-d₃) δ: 7,81-7,91 (m, 1H); 7,84 (m, 1Н); 7,35 (dd, J=8,3; 1,1 Гц; 1H); 5,24-540 (m, 1Н); 5,19 (m, 1Н); 4,54 (d, J=2,9 Гц; 1Н); 4,53 (s, 1H); 4,26 (d, J=2,9 Гц; 1Н); 4,06-4,14 (m, 1Н); 4,04 (dd, J=7,1; 1,8 Гц; 1Н); 3,74 (m, 1Н); 3,55 (m, 1Н); 3,45 (m, 1Н); 3,37 (s, 3Н); 3,07-3,11 (m, 1H); 2,94-2,98 (m, 1Н); 2,69-2,80 (m, 2Н); 2,42-2,46 (m, 1Н); 2,35 (s, 3Н); 1,99-2,11 (m, 1H); 1,85-1,92 (m, 1Н); 1,66-1,75 (m, 1Н); 1,29 (d, J=6,56 Гц; 2Н). МС расчета.: 612,2076; МС экспериментальн.: 612,2054. МС (ИЭР): 612 [М+Н]⁺. Время удерживания=6,28 мин.

3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-этокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-доксорубицин (5).

¹Н ЯМР (АЦЕТОНИТРИЛ-d₃) δ: 7,96 (d, J=7,6 Гц; 1Н); 7,83 (t, J=8,1 Гц; 1H); 7,53 (d, J=8,4 Гц; 1Н); 5,36 (t, J=5,6 Гц; 1Н); 5,21 (ушир. синглет, 1 H); 4,69 (t, J=5,4 Гц; 2Н); 4,63 (d, J=2,4 Гц; 1H); 4,62 (s, 1Н); 4,24 (s, 1Н); 4,04-4,04 (m, 2 Н); 4,00 (s, 3Н); 3,70-3,82 (m, 2Н); 3,37-3,60 (m, 3Н); 3,13 (d, J=18,8 Гц; 1Н); 3,08 (t, J=5,3 Гц; 1Н); 2,94 (d, J=18,6 Гц; 1Н); 2,66-2,83 (m, 2Н); 2,46 (d, J=14,9 Гц; 1Н); 2,07-2,12 (m, 1Н); 1,86-1,92 (m, 1Н); 1,63-1,77 (m, 1Н); 1,29 (d, J=6,4 Гц; 3Н); 1,20 (t, J=7,1 Гц; 3Н). МС расчета.: 656,2338; МС экспериментальн.: 656,2325 МС (ИЭР): 656 [М+Н]⁺. Время удерживания=5,22 мин.

Аналитический метод ВЭЖХ/МС

Оборудование для ВЭЖХ состояло из системы Waters 2795 Alliance НТ®, оснащенной детектором 2996 Waters PDA, и одноквадрупольного масс-спектрометра Micromass ZQ, оснащенного источником ионов для электрораспыления (ИЭР). Управление оборудованием, регистрация и обработка данных осуществлялись с помощью программного обеспечения Empower и MassLynx 4.0. ВЭЖХ проводили при 30°C и скорости потока 1,0 мл/мин с применением колонки Waters X Terra MS С 18-3,5 мкМ (4,6×50 мм). Подвижная фаза А представляла собой 5 мМ рН=5,2 ацетат-аммонийный буфер с ацетонитрилом (95:5); подвижная фаза В представляла собой Н₂О/ацетонитрил (5:95); градиент составлял от 10 до 90% В за 8 минут, затем быстро повышался до 100% В за 1,0 минут. Масс-спектрометр работал в режиме определения как положительных, так и отрицательных ионов, капиллярное напряжение устанавливали на уровне 3,5 кВ (ЭР⁺) и 28 В (ЭР^-); температура источника составляла 120°C; конус 14 В (ЭР⁺) и 2,8 кВ (ЭР^-); устанавливали режим полного сканирования, диапазон масс от 100 до 1000 m/z.

1. Способ получения производного морфолинилантрациклина формулы (I)

где R₁ представляет собой водород, ОН или ОСН₃;
R₂ представляет собой водород или ОН; и
R₃ представляет собой водород, или ОС₁-С₅ алкил, или их фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты;
включающий проведение реакции цианурхлорида с N-оксидным производным антрациклина формулы (II)

где R₁, R₂ и R₃ такие, как описано выше;
с получением тем самым производного морфолинилантрациклина формулы (I).

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (II) с получением соединения формулы (I) проводят в апротонном растворителе, выбранном из дихлорметана, хлороформа, ацетона, 1,4-диоксана, диметилформамида, 1,2-дихлорэтана и ацетонитрила.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (I) представляет собой 3'-деамино-3”-4'-ангидро-[2”(S)-метокси-3”(R)-гидрокси-4”-морфолинил]-доксорубицин.

4. Способ по п.1, дополнительно включающий превращение полученного продукта формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (II) с получением соединения формулы (I) проводят в присутствии основания, выбранного из триэтиламина, 4-диметиламинопиридина, карбоната натрия, карбоната цезия и карбоната калия.

6. Соединение, выбранное из:
3'-деамино-3”-4'-ангидро-[2”(S)-метокси-3”(R)-гидрокси-4”-морфолинил]-идарубицина (2);
3'-деамино-3”-4'-ангидро-[2”(S)-метокси-3”(R)-гидрокси-4”-морфолинил]-даунорубицина (3);
3'-деамино-3”-4'-ангидро-[2”(S)-метокси-3”(R)-гидрокси-4”-морфолинил]-карминомицина (4); и
3'-деамино-3”-4'-ангидро-[2”(S)-этокси-3”(R)-гидрокси-4”-морфолинил]-доксорубицина (5),
или их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.

7. Соединение по п.6, полученное по способу, включающему стадию, на которой проводят реакцию цианурхлорида с N-оксидным производным антрациклина формулы (II)

где R₁ представляет собой водород, ОН или ОСН₃;
R₂ представляет собой водород, или ОН; и
R₃ представляет собой водород или OC₁-C₅ алкил.

Изобретение относится к производному пуринового L-нуклеозида формулы (I), где R1, R2', R3' и R4 - Н; R2, R3 и R5 - ОН; Z1 - N; Z2 выбран из N и СН; Z3 - из -NR-, -С(R)2, -S-, где R, одинаковые или разные, выбраны из Н, Br, NH2, алкила и алкенила; Z4 выбран из -С=O, -NR-, -C(R)2-, где R, одинаковые или разные, выбраны из Н и Br; Z5 - N; Х выбран из Н, ОН, SH, -SNH2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2; Y - из Н и NН2; W - О, и когда Y представляет собой NH2, тогда Z3 не представляет собой -S-.

Способ стабилизации олигонуклеотидных дуплексов // 2124523

Изобретение относится к молекулярной биологии, диагностике и созданию лекарственных средств. .

Способ получения 3,4-дегидро-4-формил-8-метил-8- гидроксииридан-1-ол)-1- @ -d-глюкопиранозида // 1680705

Способ получения рекомбинантного белка sav-rgd, специфически узнающего клетки меланомы // 2563540

Изобретение относится к биотехнологии. Способ получения рекомбинантного белка SAV-RGD, специфически узнающего клетки меланомы человека, предусматривает культивирование в питательной среде штамма Escherichia coli MG1655/pSAV-RGD, получение периплазматической фракции клеток указанного штамма, очистку рекомбинантного белка ионообменной хроматографией с последующей ультрафильтрацией и лиофилизацией.

Композиции и способы для диагностики и лечения опухоли // 2563359

Изобретение относится к области биохимии, в частности к выделенному антителу, которое специфически связывается с TAT211, или его функциональному фрагменту. Также раскрыты конъюгат, содержащий указанное антитело и который специфически связывает TAT211, нуклеиновая кислота, кодирующая заявленное антитело, и клетка, которая продуцирует заявленное антитело.

Пептиды из яда скорпиона rhopalurus junceus и фармацевтическая композиция // 2563348

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к новым пептидам, полученным из яда скорпиона Rhopalurus junceus, и может быть использовано в медицине. Пептид RjLB-014 характеризуется молекулярной массой 5930,45 Да и аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8.

Комбинации ингибитора pi3k и ингибитора мек // 2563193

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение терапевтической комбинации в качестве комбинированного состава или путем чередования компонентов, млекопитающему, причем терапевтическая комбинация включает терапевтически эффективное количество ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) или его фармацевтически приемлемой соли, и терапевтически эффективное количество ингибитора киназы митоген-активированной протеинкиназы (MEK) или его фармацевтически приемлемой соли.

Способ получения средства, обладающего цитостатическим действиием в отношении лимфобластов человека // 2563170

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства, обладающего цитостатическим действием в отношении лимфобластов человека.

Способ уменьшения мультилекарственной резистентности с использованием трипирофосфата инозита // 2563127

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения рака. Для этого субъекту, который в этом нуждается, последовательно вводят терапевтически эффективное количество триспирофосфата инозита (ITPP) и терапевтически эффективное количество химиотерапевтического агента, выбранного из агента, нацеленного на микротрубочки (доцетаксел, паклитаксел), ДНК-интеркалирующего агента (цисплатин, доксорубицин) и нуклеозидного метаболического ингибитора (гемцитабин, капецитабин).

Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms // 2562977

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, которые являются ингибиторами cFMS и полезны при лечении костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и обезболивании.

Синтетический пептид для получения моноспецифичных антител против изоформы 2 эукариотического фактора элонгации трансляции 1а // 2562880

Изобретение относится к области иммунологии и медицины. Предложено пептидное производное для выработки в организме специфических антител, взаимодействующих с изоформой 2 фактора элонгации трансляции 1A (eEF1A2), но не взаимодействующих с изоформой 1 фактора элонгации трансляции 1A (eEF1A1), содержащее фрагмент аминокислотной последовательности eEF1A2 с 330 по 343 положения.

Ингибитор казеинкиназы 1 дельта и казеинкиназы 1 е // 2562833

Изобретение относится к соединению общей формулы (1): где X представляет собой атом галогена (который может представлять собой атом, выбранный из атома фтора, атома хлора, атома брома и атома йода).

Гидрохлорид (1s,2s,4r)-4-{ 4-[(1s)-2,3-дигидро-1н-инден-1-иламино]-7н-пирроло [2,3-d]пиримидин-7-ил} -2-гидроксициклопентил)метил сульфамата // 2562245

Изобретение относится к нескольким вариантам кристаллических форм соединения формулы (I), которое обладает свойствами ингибитора фермента, активирующего E1, в частности NAE.

Способ лечения рецидивного немелкоклеточного рака легкого // 2558473

Изобретение относится к медицине, онкологии и предназначено для лечения рецидивного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Проводят одновременно дистанционную лучевую терапию (ЛТ) и химиотерапию (XT).

Фармацевтическая композиция на основе метизопринола для перорального введения // 2557962

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности. Заявлена фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая метизопринол, метил п-гидроксибензоат, пропил-п-гидроксибензоат, сахарозу или мальтозу, глицерин, цитрусовый ароматизатор и очищенную воду.

Применение фосфолипид-содержащей композиции для удаления подкожных скоплений жира посредством подкожного липолиза // 2549966

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для изготовления лекарственного средства для удаления подкожных скоплений жира. Для этого осуществляют применение композиции, включающей: по меньшей мере один фосфолипид, по меньшей мере одну глицирризиновую кислоту или соль глицирризиновой кислоты, и в которой общее содержание фосфолипидов и глицирризиновой кислоты или ее солей составляет 2-80 мас.% и соотношение между фосфолипидами и глицирризиновой кислотой или ее солями по весу составляет от 30:1 до 0,5:1.

Способ лечения респираторных заболеваний, фармацевтическая композиция и её применение // 2539899

Предложена группа изобретений, она включает способ активации восстановления жизнеспособности пораженной воспалением эпителиальной клетки дыхательных путей, связанным с кашлем, с поствирусной или бактериальной инфекцией, с острым/хроническим бронхитом или с хроническим обструктивным легочным заболеванием (COPD) путем введения соединения формулы (1) и/или формулы (2), композицию того же назначения на основе указанного соединения, соответствующий способ лечения воспалительного респираторного состояния, фармацевтическую композицию для лечения воспалительного респираторного состояния и применение соединения формулы (1) и/или формулы (2) для получения лекарственного средства для лечения кашля, поствирусной или бактериальной инфекции, острого/хронического бронхита или COPD.

Новые стабильные кристаллы моногидрохлорида 1-(2-β-d-арабинофуранозил)цитозина // 2538593

Настоящее изобретение относится к новым кристаллам типа I моногидрохлорида 1-(2′-циано-2′-дезокси-β-D-арабинофуранозил)цитозина, имеющим характеристические пики при 13,7°, 15,7°, 16,0°, 18,6°, 20,3° и 22,7° в виде углов дифракции (2θ±0,1°), измеренных при порошковом рентгеноструктурном анализе, и температуру плавления 192-197°C, а также к новым кристаллам типа II моногидрохлорида 1-(2′-циано-2′-дезокси-β-D-арабинофуранозил)цитозина, имеющим характеристические пики при 6,4°; 12,6°; 17,3° и 21,7° в виде углов дифракции (2θ±0,1°), измеренных при порошковом рентгеноструктурном анализе, и температуру плавления 192-196°C, обладающим противоопухолевыми свойствами.

Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения // 2534613

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы 1 или их стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора РНК полимеразы HCV NS5B, и к способам их получения.

Самомикроэмульгирующаяся оральная фармацевтическая композиция, содержащая гидрофильное лекарственное средство, и способ ее приготовления // 2532362

Изобретение относится к самомикроэмульгирующейся оральной фармацевтической композиции, включающей гидрофильное лекарственное средство или его фармацевтически подходящую соль, и способу ее приготовления.

Антиангиогенная терапия, применяемая для лечения рака молочной железы // 2531948

Группа изобретений относится к способу лечения индивидуума, у которого был диагностирован локально рецидивирующий или метастазирующий рак молочной железы. Для этого индивидууму вводят эффективное количество химиотерапевтического средства и анти-VEGF антитела (бевацизумаб), где химиотерапевтическое средство представляет собой или (а) капецитабин, (b) доцетаксел или Abraxane, (с) или антрациклин, и где анти-VEGF антитело вводится при 15 мг/кг.