Фармацевтическая композиция мупироцина для местного применения

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой безводную гелеобразную композицию мупироцина или его фармацевтически приемлемой соли для местного применения для лечения бактериальных инфекций кожи, содержащую липофильную основу, выбранную из группы, состоящей из вазелина, среднецепочечных триглицеридов, изопропилмиристата и их смесей, биоадгезив, выбранный из группы, состоящей из поливинилпирролидона и полиметакрилатов, и растворитель, выбранный из группы, состоящей из этанола, пропанола и изопропанола. Изобретение обеспечивает увеличение времени пребывания активного ингредиента в коже, что приводит к уменьшению количества нанесений при сохранении клинического эффекта, а также обеспечивает более эффективное лечение. 2 н. и 34 з.п.ф-лы, 1 ил., 8 табл., 12 пр.

 

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики. В частности, настоящее изобретение относится к разработке новых фармацевтических композиций.

Уровень техники

Мупироцин или псевдомоновая кислота A также известен под химическим названием 9-[(E)-4-[(2S,3R,4R,5S)-3,4-дигидрокси-5-[[(2S,3S)-3-[(2S,3S)-3-гидроксибутан-2-ил]оксиран-2-ил]метил]оксан-2-ил]-3-метилбут-2-еноил]оксинонановая кислота и имеет CAS-номер 12650-69-0. Его химическая структура является следующей:

Мупироцин представляет собой антибиотик, получаемый путем ферментации Pseudomonas fluorescens. Мупироцин оказывает действие на широкий спектр грамположительных и некоторые грамотрицательные бактерии путем подавления синтеза бактериальных белков за счет обратимого и специфического связывания с бактериальной изолейцил-тРНК-синтетазой.

В настоящее время мупироцин поставляется на рынок компанией Smithkline Beecham в виде таких лекарственных форм как мазь, крем и назальная мазь под торговым наименованием Бактробан. Бактробан разрешен в Европейском Союзе (ЕС) и Соединенных Штатах Америки в качестве местного антибиотика. В ЕС мупироцин назначают при лечении острых первичных бактериальных инфекций кожи, например импетиго и фолликулита, и вторичных бактериальных инфекций кожи, например дерматита, вызываемых организмами, чувствительными к мупироцину.

Обе местные композиции Бактробана для применения на коже, т.е. Бактробан в форме мази и Бактробан в форме крема, приготовлены на гидрофильной мазевой основе. Бактробан в форме мази содержит водорастворимую мазевую основу, которая состоит из смеси полиэтиленгликолей, а Бактробан в форме крема содержит водоудаляемую водно-жировую основу для крема.

Мупироцин и его коммерческие соли, например мупироцин кальция, в основном являются гидрофобными, и, как правило, композиции мупироцина, которые приготовлены на гидрофильных основах или водных средах, имеют тенденцию к нестабильности.

Мупироцин также готовили с липофильными основами. К сожалению, они не всегда пригодны для растворения мупироцина. Как правило, растворение активного ингредиента более желательно, чем суспензия для увеличения клинического эффекта местных композиций. Растворение улучшает диффузию активного ингредиента из композиции в область лечения. В патентном документе EP251434A2 раскрыты местные липофильные мази и водоосновные кремы мупироцина и его кальциевой соли. Как сообщается в Примерах, предложенные липофильные мази оказались неспособны растворить более 1% активного ингредиента в композиции.

Другие композиции мупироцина также были раскрыты в уровне техники с целью повысить стабильность мупироцина в композиции. Например, в EP1174133A1 раскрыты местные композиции, основанные на использовании гидрофобной фазы, в частности композиция, содержащая аморфный мупироцин кальция, гидрофобную фазу и гексиленгликоль в качестве растворителя.

Хотя местные кремы и мази, содержащие активный ингредиент, широко применяются, их эффективность снижается, когда необходимо, чтобы композиция оставалась в области лечения в течение длительного времени. Клинический эффект местного лечения ухудшается, так как композиции легко удаляются с места нанесения вследствие потоотделения, влажности и стирания, что приводит к необходимости увеличения суточного количества нанесений композиции на область лечения, и таким образом усложняет для пациента соблюдение режима лечения.

Биоадгезивные и пленкообразующие композиции, которые остаются в области лечения в течение длительного времени, были разработаны с целью улучшения клинического эффекта местных композиций и соблюдения пациентом режима лечения. Например, в W0199823291A1 раскрыты общие пленкообразующие фармацевтические композиции, содержащие изменяющие скорость доставки полимеры.

В WO200410988A1 раскрыты водные композиции мупироцина с этилцеллюлозой в качестве модулирующего скорость доставки гидрофобного полимера. Хотя в указанном документе отсутствует упоминание об эффектах раскрытых композиций мупироцина, тем не менее результаты проникновения через кожу, приведенные для композиций третиноина, свидетельствуют о заметной доставке активного ингредиента через эпидермис и, следовательно, о системной доступности активного ингредиента. Это является недостатком, так как проникновение местных лекарственных препаратов через кожу может изменить профиль безопасности фармацевтического или ветеринарного продукта, критического параметра при оценке биоэквивалентности новой композиции коммерческого фармацевтического или ветеринарного продукта.

Таким образом, исходя из проведенного выше анализа уровня техники, было бы желательно получить улучшенные стабильные местные фармацевтические или ветеринарные композиции мупироцина с улучшенным клиническим эффектом, сохраняющие при этом подходящий профиль безопасности для оценки биоэквивалентности с коммерческими композициями мупироцина.

Сущность изобретения

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что фармацевтическая или ветеринарная безводная гелеобразная композиция мупироцина или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли для местного применения, содержащая липофильную основу, выбранную из вазелина, среднецепочечных триглицеридов, изопропилмиристата и их смесей; биоадгезив, выбранный из поливинилпирролидона и полиметакрилатов; и растворитель, выбранный из этанола, пропанола и изопропанола, является стабильной и обладает увеличенным временем пребывания активного ингредиента в коже, что приводит к улучшенному клиническому эффекту в отношении кожных инфекций, сохраняя при этом подходящую кожную переносимость. Увеличенное время пребывания мупироцина позволяет уменьшить количество нанесений, сохраняя при этом клинический эффект, улучшая таким образом соотношение затраты/эффект при лечении местных инфекций мупироцином.

Кроме того, фармацевтическая или ветеринарная композиция настоящего изобретения также соответствует требованиям биоэквивалентности, касающимся профилей безопасности и доставки. Профиль проникновения мупироцина, демонстрируемый композицией настоящего изобретения, является аналогичным этому показателю у коммерческих композиций мупироцина Бактробан.

Фармацевтическая или ветеринарная композиция настоящего изобретения также соответствует требованиям к вязкости, физической и химической стабильности и рецептуре местных композиций. Кроме того, в отличие от известных композиций композиция настоящего изобретения является прозрачной и бесцветной, что облегчает благосклонное отношение пациента к продукту и лечению.

Кроме того, фармацевтическая или ветеринарная композиция настоящего изобретения обладает подходящей стабильностью и растворением мупироцина для соответствия требованиям рынка и применения биоадгезивных гелей.

Хотя каждое из указанных выше преимуществ фармацевтической или ветеринарной композиции настоящего изобретения является крупным достижением в данной области техники, их сочетание обеспечивает более эффективную фармацевтическую композицию, пригодную для лечения местных инфекций, благодаря увеличенному времени пребывания активного ингредиента в коже при оценке биоэквивалентности с коммерческим продуктом и соответствию требованиям к вязкости, физической и химической стабильности и рецептуре местных композиций.

Таким образом, в одном своем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической или ветеринарной безводной местной гелеобразной композиции мупироцина или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли для местного применения, содержащей липофильную основу, выбранную из вазелина, среднецепочечных триглицеридов, изопропилмиристата и их смесей; биоадгезив, выбранный из поливинилпирролидона и полиметакрилатов; и растворитель, выбранный из этанола, пропанола и изопропанола.

Краткое описание чертежей

На Фиг.1 показана схема инфицирования, применяемая на лопатке грызуна для анализа in vivo клинического эффекта композиции настоящего изобретения из Примера 12.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении, если явно не указано иное, все проценты указаны в виде массы по отношению к общей массе фармацевтической композиции для местного применения.

Термин «липофильная основа» относится в настоящем изобретении к основе композиции для местного применения, которая обладает сильным сродством к неполярным жидкостям и полутвердым веществам, например масла.

В конкретном варианте осуществления изобретения композиция является фармацевтической композицией.

Подходящими липофильными основами для использования в композиции настоящего изобретения являются вазелин, среднецепочечные триглицериды, изопропилмиристат и их смеси.

Среднецепочечные триглицериды с CAS-номером 73398-61-5 являются хорошо известным химическим соединением (см. «Pharmaceutical Excipients», Medium-chain triglycerides monograph, Rowe RC, Sheskey PJ, и Owen SC Editors, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association. Электронная версия, 2006, издание), которое определяется как нелетучее масло, экстрагированное из твердых высушенных фракций эндосперма Cocos nucifera L. или из высушенного эндосперма Elaeis guineenis Jacq. Они содержат смесь триглицеридов насыщенных жирных кислот, в основном каприловой кислоты и каприновой кислоты, и содержат не менее 95% насыщенных жирных кислот. Среднецепочечные триглицериды используются в рецептурах фармацевтических композиций для местного применения в качестве компонента мазей кремов и жидких эмульсий.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения липофильная основа выбрана из вазелина, среднецепочечных триглицеридов и их смесей.

В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения липофильная основа выбрана из вазелина, среднецепочечных триглицеридов или изопропилмиристата. В частности, липофильная основа может быть выбрана из вазелина и среднецепочечных триглицеридов.

В предпочтительном варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения липофильная основа композиции настоящего изобретения представляет собой среднецепочечные триглицериды.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения количество липофильной основы в фармацевтической композиции настоящего изобретения составляет от 15 до 50 мас.%, более предпочтительно от 18 до 36 мас.%.

В настоящем изобретении термин «биоадгезивная композиция» относится к фармацевтичской композиции, предназначенной для местного применения, где данная композиция может приклеиваться к биологическому субстрату и оставаться на месте в течение продолжительного периода времени. Как правило, биоадгезивная композиция применяется с целью локализовать доставку лекарственного препарата в конкретную область для местного действия и увеличить время контакта в области впитывания. «Биоадгезивные наполнители» или «биоадгезивы» являются естественными или синтетическими наполнителями, которые придают композиции способность приклеиваться к биологической ткани.

Подходящими биоадгезивными фармацевтическими наполнителями для использования в композициях настоящего изобретения являются поливинилпирролидон и полиметакрилаты, т.е. полимеры и сополимеры метакриловой кислоты.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения биоадгезив представляет собой поливинилпирролидон.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения количество биоадгезива в композиции составляет от 2 до 20 мас.%, предпочтительно от 4 до 16 мас.%.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения биоадгезив представляет собой полиметакрилат, который присутствует в композиции в количестве от 5 до 10 мас.%. Предпочтительно полимером метакрилата является Eudragit L, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата в соотношении 1:1.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения биоадгезив представляет собой поливинилпирролидон, который присутствует в композиции в количестве от 10 до 20 мас.%.

Растворитель, используемый в композиции настоящего изобретения, является фармацевтически приемлемым растворителем, выбранным из (C2-C3) спиртов, т.е. этанола, пропанола и изопропанола, которые пригодны для растворения мупироцина.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения растворитель представляет собой изопропанол.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения количество растворителя в композиции составляет от 40 до 80 мас.%, предпочтительно от 50 до 65 мас.%.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция включает в себя мупироцин в количестве от 1 до 2,5 мас.%, предпочтительно 2 мас.%. Хотя доза мупироцина указана для свободной кислоты мупироцин, композиции, содержащие фармацевтически приемлемые соли или гидраты мупироцина, также входят в объем изобретения, и дозой активного ингредиента будет считаться доза, эквивалентная дозе свободной кислоты мупироцин.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один дополнительный наполнитель, выбранный из группы, состоящей из консервантов, антиоксидантов, буферных и регулирующих значение pH агентов.

Подходящие консерванты и антиоксиданты для местных фармацевтических композиций могут быть выбраны из бутилированного гидроксианизола (БГА), бутилированного гидрокситолуола (БГТ), алкил галлатов, например пропил или этил галлат, метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена, бутилпарабена и его солей, бензилового спирта и их смесей. Кроме того, композиция настоящего изобретения может содержать агенты, придающие буферные свойства и регулирующе значение pH, например триэтаноламин, трометамин и фосфатные соли, например мононатриевые, динатриевые и тринатриевые соли.

Кроме того, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут содержать ароматизаторы и красители, выбранные из тех, которые известны специалисту в данной области техники, для того чтобы улучшить вкус и внешний вид продукта.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена способами, известными в области техники приготовления местных гелей. Например, фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть получена путем растворения мупироцина в выбранном растворителе при перемешивании. Затем медленно добавляется биоадгезив при аккуратном перемешивании, и на последнем этапе при продолжающемся перемешивании добавляется липофильная основа. Дополнительные компоненты могут быть добавлены на отдельных дополнительных этапах или быть смешаны вместе с вышеуказанными наполнителями и растворителями перед их добавлением в рецептурную смесь.

В конкретных вариантах осуществления изобретения композиция настоящего изобретения определяется следующими общими составами:

Таблица 1.1
Компонент Количество (масс/масс)
Мупироцин от 1 до 2,5%
Поливинилпирролидон (Kollidon 90F) от 10 до 20%
Среднецепочечные триглицериды от 20 до 30%
Изопропанол от 50 до 70%
Таблица 1.2
Компонент Количество (масс/масс)
Мупироцин от 1 до 2,5%
Поливинилпирролидон (Kollidon 30F) от 15 до 20%
Среднецепочечные триглицериды от 20 до 30%
Изопропанол от 50 до 70%
Таблица 1.3
Компонент Количество (масс/масс)
Мупироцин от 1 до 2,5%
Полиметакрилат (Eudragit L12,5) от 5 до 10%
Среднецепочечные триглицериды от 20 до 30%
Изопропанол от 50 до 70%
Таблица 1.4
Компонент Количество (масс/масс)
Мупироцин от 1 до 2,5%
Поливинилпирролидон (Kollidon 90F) от 10 до 20%
Жидкий вазелин от 20 до 30%
Изопропанол от 60 до 80%
Таблица 1.5
Компонент Количество (масс/масс)
Мупироцин от 1 до 2,5%
Поливинилпирролидон (Kollidon 90F) от 10 до 20%
Среднецепочечные триглицериды от 20 до 30%
Этанол от 40 до 60%
Таблица 1.6
Компонент Количество (масс/масс)
Мупироцин от 1 до 2,5%
Поливинилпирролидон (Kollidon 90F) от 10 до 20%
Среднецепочечные триглицериды от 15 до 25%
Изопропанол от 50 до 65%
Бензиловый спирт от 1 до 5%

Бензиловый спирт добавляют на дополнительном заключительном этапе при легком перемешивании.

Таблица 1.7
Компонент Количество (масс/масс)
Мупироцин от 1 до 2,5%
Поливинилпирролидон (Kollidon 90F) от 10 до 20%
Среднецепочечные триглицериды от 20 до 40%
Изопропанол от 60 до 80%
БГА/БГТ (1/1) от 0,4 до 2%

Смесь БГА/БГТ добавляют на дополнительном заключительном этапе при интенсивном перемешивании.

Таблица 1.8
Компонент Количество (масс/масс)
Мупироцин от 1 до 2,5%
Поливинилпирролидон (Kollidon 90F) от 10 до 20%
Среднецепочечные триглицериды от 20 до 40%
Изопропанол от 60 до 80%
Трометамин от 0,5 до 8%

Трометамин добавляют на дополнительном заключительном этапе при перемешивании и постоянном значении pH.

Общее количество компонентов во всех композициях, представленных вышеуказанными общими рецептурами, составляет 100%.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения безводная местная гелеобразная композиция мупироцина настоящего изобретения содержит 2 мас.% мупироцина, 12 мас.% поливинилпирролидона, 21 мас.% среднецепочечных триглицеридов и 65 мас.% изопропанола.

Во всем тексте описания и формулы изобретения термин «содержать» и его варианты не предназначены для исключения других технических признаков, добавок, компонентов или этапов. Дополнительные цели, преимущества и признаки настоящего изобретения станут очевидны специалистам в данной области техники после прочтения описания или могут быть изучены при осуществления изобретения. Следующие примеры и чертежи приведены в качестве иллюстраций, и они не предназначены для ограничения настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все возможные комбинации описанных здесь частных и предпочтительных вариантов осуществления изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Биоадгезивный местный гель мупироцина

Компонент % (масс/масс) Масса (г)
Мупироцин 2 2,00
Kollidon 90F (ПВП) 12 12,00
Среднецепочечные триглицериды 21 21,00
Изопропанол 65 65,00
Всего 100 100

2 г мупироцина перемешивали в 65 г изопропанола до полного растворения. Затем медленно добавляли 12 г поливинилпирролидона (Kollidon 90F) при перемешивании при низких оборотах. Затем, продолжая перемешивание, добавляли 21 г среднецепочечных триглицеридов. После выдерживания в течение периода времени от 30 мин до одного часа получали 100 г продукта композиции в виде прозрачного липогеля без агрегатов.

Следующие Примеры 2-9 были приготовлены вышеописанным способом получения. Все полученные композиции демонстрировали приемлемый уровень растворения мупироцина.

Пример 2

Компонент % (масс/масс) Масса (г)
Мупироцин 2 2,00
Kollidon 90F (ПВП) 10 10,00
Среднецепочечные триглицериды 32 32,00
Изопропанол 56 56,00
Всего 100 100

Пример 3

Компонент % (масс/масс) Масса (г)
Мупироцин 2 2,00
Kollidon 90F (ПВП) 12 12,00
Среднецепочечные триглицериды 36 36,00
Изопропанол 50 50,00
Всего 100 100

Пример 4

Компонент % (масс/масс) Масса (г)
Мупироцин 2 2,00
Kollidon 90F (ПВП) 4 4,00
Среднецепочечные триглицериды 32 32,00
Изопропанол 62 62,00
Всего 100 100

Пример 5

Компонент % (масс/масс) Масса (г)
Мупироцин 2 2,00
Kollidon 90F (ПВП) 12 12,00
Среднецепочечные триглицериды 18 18,00
Бензиловый спирт 3 3,00
Изопропанол 65 65,00
Всего 100 100

Композиция Примера 5 была получена способом, описанным в Примере 1, с последующим добавлением 3 г бензилового спирта после добавления среднецепочечных триглицеридов.

Пример 6

Компонент % (масс/масс) Масса (г)
Мупироцин 2 2,00
Kollidon 90F (ПВП) 12 12,00
Среднецепочечные триглицериды 23 23,00
Бензиловый спирт 3 3,00
Изопропанол 60 60,00
Всего 100 100

Композиция Примера 6 была получена способом, описанным в Примере 5.

Пример 7

Компонент % (масс/масс) Масса (г)
Мупироцин 2 2,00
Kollidon 90F (ПВП) 16 16,00
Среднецепочечные триглицериды 20 20,00
Бензиловый спирт 2 2,00
Изопропанол 60 60,00
Всего 100 100

Композиция Примера 7 была получена способом, описанным в Примере 6.

Пример 8

Компонент % (масс/масс) Масса (г)
Мупироцин 2 2,00
Kollidon 90F (ПВП) 16 16,00
Среднецепочечные триглицериды 22 22,00
Изопропанол 60 60,00
Всего 100 100

Пример 9

Компонент % (масс/масс) Масса (г)
Мупироцин 2 2,00
Kollidon 90F (ПВП) 16 16,00
Eudragit L12,5 (полиметакрилаты) 1 1,00
Среднецепочечные триглицериды 19 19,00
Бензиловый спирт 2 2,00
Изопропанол 60 60,00
Всего 100 100

Композиция Примера 9 была получена способом, описанным в Примере 5, с последующим добавлением 1 г Eudragit L12,5 при перемешивании после растворения мупироцина.

Сравнительный Пример 10

Две гидрофильные композиции были приготовлены для оценки эффективности биоадгезивных гидрофильных гелеобразных основ. Обе композиции были получены способом, описанным в Примере 1, но с добавлением пропиленгликоля вместо среднецепочечных триглицеридов.

Сравнительная гидрофильная композиция A

Компонент % (масс/масс) Масса (г)
Мупироцин 2 2,00
Kollidon 90F (ПВП) 10 10,00
Пропиленгликоль 32 32,00
Изопропанол 56 56,00
Всего 100 100

Сравнительная гидрофильная композиция B

Компонент % (масс/масс) Масса (г)
Мупироцин 2 2,00
Kollidon 90F (ПВП) 12 12,00
Пропиленгликоль 36 36,00
Изопропанол 50 50,00
Всего 100 100

Композиция A была получена в виде очень текучего гидрогеля с очень высоким насыщением воздухом. После выдерживания в течение нескольких часов в ней появились агрегаты мупироцина, указывая на то, что активный ингредиент выпадает в осадок.

Композиция B была получена в виде очень вязкого гидрогеля с агрегатами, которые были гомогенизированы в течение 15 мин, и был получен однородный гель. Однако после выдерживания в течение ночи композиция стала мутной и в ней появились агрегаты, что связано с осаждением компонентов.

Пример 11

Анализ трансдермального проникновения композиций мупироцина

Анализ трансдермального проникновения был проведен в соответствии с «Руководящим документом по проведению исследований всасывания через кожу» серия ОЭСР по оценке испытаний No. 28 ENV/JM/MONO (2004) 2. 05 марта 2004.

Композиции Примера 1 и Примера 2 анализировали вместе с мазью Бактробан, которая является коммерческим продуктом и включена в исследование в качестве сравнительного продукта.

Были использованы диффузионные ячейки Франца диаметром 1,8 см и площадью 2,54 см2. Абдоминальная кожа человека толщиной 0,4 мм была использована в качестве проницаемой мембраны. Кожа была получена из реконструктивно-пластической хирургии, и перед использованием она была обработана. Целостность выбранной кожи проверяли по значению трансэпидермальной потери влаги. Каждую композицию анализировали на нескольких (n=6) кожных мембранах из различных источников, чтобы репрезентативно представить совокупное межиндивидуальное разнообразие.

300 мг анализируемой композиции помещали в донорную камеру. Водно-спиртовой раствор с объемным соотношением 80:20 и температурой 32±1°C, поддерживаемой при помощи нагревателя с рубашкой, использовали в качестве рецепторной жидкости. Отбор проб производили из рецепторной камеры через следующие интервалы времени: 2, 4, 8 и 12 ч. Объем пробы составлял 0,3 мл.

4 анализа была проведено с 18 ячейками в каждом анализе. Пятый анализ с 12 ячейками был проведен только для 12-часовых проб для плацебо композиций. Пробы хранили при температуре -20°C до момента ВЭЖХ/УФ титрования на мупироцин (Колонка: LiChrosper® 60 RP-select B (5 мкм) 250 мм × 4 мм; Подвижная фаза: ацетонитрил:ацетат аммония 0,05 M, pH 6,3 (27,5:72,5); скорость потока 1 мл/мин).

Таблица 2
Данные по проникновению для Примера 1 через 12 часов
Ячейка Мупироцин, проникший через кожу человека (% масс/масс)
1 0,0500
2 0,0187
3 0,0048
4 0,0000
5 0,0000
6 0,0000
Медиана 0,0024
Таблица 3
Данные по проникновению для Бактробана через 12 часов
Ячейка Мупироцин, проникший через кожу человека (% масс/масс)
7 2,4442
8 0,0000
9 0,0000
10 0,0000
11 0,0000
12 0,0000
Медиана 0,0000
Таблица 4
Данные по проникновению для Примера 2 через 8 часов и 12 часов
Ячейка Мупироцин, проникший через кожу человека
(% масс/масс)
8 ч 12 ч
13 0,0000 0,0000
14 0,0000 0,0000
15 0,1042 0,2997
16 0,0000 0,0000
17 0,0000 0,0000
18 0,0000 0,0000
Медиана 0,0000 0,0000

Данные по проникновению приведены в виде процентного значения, представляющего собой массу проникшего мупироцина по отношению к общей массе мупироцина в анализируемой композиции. Медианное значение приведено, чтобы показать параметр сдвига измерений, обусловленный вариабельностью биологических образцов.

Полученные данные обрабатывали с помощью критерия непараметрической статистики Крускала-Уоллиса, чтобы доказать различия в проникновении мупироцина из трех проанализированных композиций через 12 ч. Также проводили множественное сравнение с использованием критерия Данна, чтобы выявить композиции, обнаружившие указанные различия. В Таблице 5 приведены результаты статистического анализа.

Таблица 5
% прон. 12 ч критерий Крускала-Уоллиса Значение
P-значение 0,5648
Точное или приблизительное P-значение? Гауссовское приближение
P-значение итоговое нз
Медианы варьируют значимо? (P<0,05) Нет
Количество групп 3
Статистика Крускала-Уоллиса 1,143
Критерий множественного сравнения Данна Различие в ранговой сумме Итог
Пример 1 по сравнению с Бактробаном 2,167 нз (P>0,05)
Пример 1 по сравнению с Примером 2 2,333 нз (P>0,05)
Бактробан по сравнению с Примером 2 0,1667 нз (P>0,05)
нз = не значимо

В заключение, в соответствии с результатами анализа трансдермального проникновения количество мупироцина, проникшего через кожу человека через 12 ч после нанесения композиции настоящего изобретения, было несущественным, и различия между проанализированными композициями отсутствовали. Таким образом, проанализированные композиции продемонстрировали аналогичный профиль системной безопасности, который также аналогичен Бактробану, являющемуся коммерческим продуктом и включенному в исследование в качестве сравнительного продукта.

Содержание мупироцина в коже через 8 ч

Кожные мембраны, использованные в анализе проникновения, через 8 ч промывали 0,1%-ным раствором лаурилсульфата натрия, затем кожу высушивали и взвешивали. Чтобы экстрагировать мупироцин, кожу на 20 мин погружали в водно-спиртовой раствор с объемным соотношением 50:50 при обработке ультразвуком и постоянной температуре.

Таблица 6
Содержание мупироцина в коже после 8 часов
Мупироцин, экстрагированный из кожи человека,
(медиана % масс/масс)
Пример 1 Пример 2 Бактробан
0,049 0,062 0,000

Полученные данные обрабатывали с помощью критерия непараметрической статистики Крускала-Уоллиса, чтобы доказать различия в содержании в коже мупироцина из проанализированных композиций после 8 ч. Также проводили множественное сравнение с использованием критерия Данна, чтобы выявить композиции, обнаружившие указанные различия. Данные по мупироцину, экстрагированному из кожи человека, приведены в виде процентного значения, представляющего собой массу экстрагированного мупироцина по отношению к общей массе мупироцина в анализируемой композиции. В Таблице 7 приведены результаты статистического анализа.

Таблица 7

% экстр. 8 ч критерий Крускала-Уоллиса Значение
P-значение 0,0027
Точное или приблизительное P-значение? Гауссовское приближение
P-значение итоговое **
Медианы варьируют значимо? (P<0,05) Да
Количество групп 3
Статистика Крускала-Уоллиса 11,8
Критерий множественного сравнения Данна Различие в ранговой сумме Итог
Пример 1 по сравнению с Бактробаном 8,333 *(P>0,05)
Пример 1 по сравнению с Примером 2 -1,333 нз (P>0,05)
Бактробан по сравнению с Примером 2 -9,667 **(P<0,01)
нз: не значимо
*: значимо
**: в высокой степени значимо

В заключение, в соответствии с результатами анализа содержания мупироцина количество мупироцина, остающееся в коже человека через 8 ч после нанесения композиции настоящего изобретения, было значительно выше по сравнению с количеством, остающимся после нанесения мази Бактробан.

Высокое значение содержания лекарственного препарата в коже через 8 ч после нанесения является преимуществом при схеме лечения с тремя нанесениями в сутки, так как через восемь часов, когда продукт наносится снова, количество лекарственного препарата, остающееся в коже после первого нанесения, является более высоким, что приводит к более постоянной концентрации лекарственного препарата. Таким образом, композиции настоящего изобретения позволяют уменьшить количество нанесений, сохраняя клинический эффект и улучшая соотношение затраты/эффект при лечении местных инфекций мупироцином.

Пример 12: Действие композиций мупироцина in vivo

Действие композиции Примера 1 и Бактробана in vivo оценивали на крысиной модели инфекции S. aureus как описано в Gisby et al., «Efficacy of a new cream formulation of mupirocin: comparison with oral and topical agents in experimental skin infections.» Antimicrob. Agents Chemother., vol. 44, pp. 255-260.

Штаммы S. aureus были получены от пациентов, страдающих фарингеальной инфекцией или имеющих инфицированные раны. Эти штаммы показали чувствительность к мупироцину в тестах на чувствительность к антибиотикам. Хирургическую нить, используемую в качестве стерильной основы, перед внедрением ее в животных пропитывали суспензией микроорганизмов, полученной из выделенных штаммов. Хирургическая процедура, используемая для того, чтобы вызвать инфекцию у подопытных крыс, показана на Фиг. 1.

Две точки были отмечены в середине линии Z1 на расстоянии 1 см друг от друга. Инфицированную нить вводили в одну из этих точек и вытягивали из другой. Затем нить отрезали в обеих отмеченных точках как можно ближе к коже, и нить заглубляли в обоих направлениях по положению нити. Таким образом, оба конца нити были внедрены в кожу. В заключение, по линии между отмеченными точками делали прямой надрез, который при необходимости зашивали одним стежком в середине. Аналогичную процедуру проводили для линии Z3, оставляя неинфицированной линию Z2, которую использовали в качестве контроля.

Было сформировано две группы из 10 животных. Одну обрабатывали композицией из Примера 1, а другую - Бактробаном. Анализируемые композиции наносили три раза в сутки в течение четырех дней. Вся поврежденная область была покрыта после нанесения соответствующей композиции.

Количество колониеобразующих единиц после обработки показано ниже для обеих композиций:

Таблица 8
Staphylococcus aureus (КОЕ)
Животное Бактробан Пример 1
1 1,17E+03 0,00E+00
2 0,00E+00 0,00E+00
3 2,79E+03 0,00E+00
4 7,20E+02 6,30E+02
5 2,04E+05 2,70E+02
6 4,32E+06 4,14E+03
7 4,05E+06 3,60E+03
8 2,70E+02 3,24E+03
9 5,58E+03 0,00E+00
10 1,17E+04 1,09E+05
Среднее 3,10 2,10

Согласно результатам количество колониеобразующих единиц значительно меньше в случае ран, обработанных композицией настоящего изобретения. Таким образом, лечение биоадгезивным гелем настоящего изобретения является более эффективным по сравнению с лечением Бактробаном. Кроме того, животные показали очень хорошую переносимость лечения композицией Примера 1, несмотря на увеличенное время пребывания и клинический эффект композиции настоящего изобретения.

Ссылки, приводимые в заявке

«Guidance document for the conduct of skin absorption studies» OECD series on testing assessment, No. 28 ENV/JM/MONO (2004) 2.05-Mar-2004

«Guidance for industry, nonsterile semisolid dosage forms» SUPAC May 1997

Gisby et al., «Efficacy of a new cream formulation of mupirocin: comparison with oral and topical agents in experimental skin infections». Antimicrob. Agents Chemother., vol. 44, pp. 255-260.

«Pharmaceutical Excipients», Medium-chain triglycerides monography, Rowe RC, Sheskey PJ, and Owen SC Editors, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association. Electronic version, 2006 Edition

EP0251434A2

EP1174133A1

WО199823291A1

WO200410988A1

1. Фармацевтическая безводная гелеобразная композиция мупироцина или его фармацевтически приемлемой соли для местного применения для лечения бактериальных инфекций кожи, содержащая:
a) липофильную основу, выбранную из группы, состоящей из вазелина, среднецепочечных триглицеридов, изопропилмиристата и их смесей;
b) биоадгезив, выбранный из группы, состоящей из поливинилпирролидона и полиметакрилатов; и
c) растворитель, выбранный из группы, состоящей из этанола, пропанола и изопропанола.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая, по меньшей мере, один дополнительный наполнитель, выбранный из группы, состоящей из консервантов, антиоксидантов, буферных и регулирующих значение pH агентов.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой мупироцин содержится в количестве от 1 до 2,5 мас. %.

4. Фармацевтическая композиция по п. 3, в которой липофильная основа содержится в количестве от 15 до 50 мас. %.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, в которой липофильная основа содержится в количестве от 18 до 36 мас. %.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой липофильная основа представляет собой среднецепочечные триглицериды.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой биоадгезив содержится в количестве от 2 до 20 мас. %.

8. Фармацевтическая композиция по п. 7, в которой биоадгезив содержится в количестве от 4 до 16 мас. %.

9. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой биоадгезив представляет собой поливинилпирролидон.

10. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой растворитель содержится в количестве от 40 до 80 мас. %.

11. Фармацевтическая композиция по п. 10, в которой растворитель содержится в количестве от 50 до 65 мас. %.

12. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой растворитель представляет собой изопропанол.

13. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая содержит
2 мас. % мупироцина;
12 мас. % поливинилпирролидона;
21 мас. % среднецепочечных триглицеридов и
65 мас. % изопропанола.

14. Фармацевтическая композиция по п. 5, в которой липофильная основа представляет собой среднецепочечные триглицериды.

15. Фармацевтическая композиция по п. 5, в которой биоадгезив содержится в количестве от 4 до 16 мас. %.

16. Фармацевтическая композиция по п. 15, в которой биоадгезив представляет собой поливинилпирролидон.

17. Фармацевтическая композиция по п. 8, в которой растворитель содержится в количестве от 50 до 65 мас. %.

18. Фармацевтическая композиция по п. 17, в которой растворитель представляет собой изопропанол.

19. Ветеринарная безводная гелеобразная композиция мупироцина или его ветеринарно приемлемой соли для местного применения для лечения бактериальных инфекций кожи, содержащая:
a) липофильную основу, выбранную из группы, состоящей из вазелина, среднецепочечных триглицеридов, изопропилмиристата и их смесей;
b) биоадгезив, выбранный из группы, состоящей из поливинилпирролидона и полиметакрилатов; и
c) растворитель, выбранный из группы, состоящей из этанола, пропанола и изопропанола.

20. Ветеринарная композиция по п. 19, дополнительно содержащая, по меньшей мере, один дополнительный наполнитель, выбранный из группы, состоящей из консервантов, антиоксидантов, буферных и регулирующих значение pH агентов.

21. Ветеринарная композиция по п. 19, в которой мупироцин содержится в количестве от 1 до 2,5 мас. %.

22. Ветеринарная композиция по п. 21, в которой липофильная основа содержится в количестве от 15 до 50 мас. %.

23. Ветеринарная композиция по п. 22, в которой липофильная основа содержится в количестве от 18 до 36 мас. %.

24. Ветеринарная композиция по п. 19, в которой липофильная основа представляет собой среднецепочечные триглицериды.

25. Ветеринарная композиция по п. 19, в которой биоадгезив содержится в количестве от 2 до 20 мас. %.

26. Ветеринарная композиция по п. 25, в которой биоадгезив содержится в количестве от 4 до 16 мас. %.

27. Ветеринарная композиция по п. 1, в которой биоадгезив представляет собой поливинилпирролидон.

28. Ветеринарная композиция по п. 19, в которой растворитель содержится в количестве от 40 до 80 мас. %.

29. Ветеринарная композиция по п. 28, в которой растворитель содержится в количестве от 50 до 65 мас. %.

30. Ветеринарная композиция по п. 19, в которой растворитель представляет собой изопропанол.

31. Ветеринарная композиция по п. 19, которая содержит
2 мас. % мупироцина;
12 мас. % поливинилпирролидона;
21 мас. % среднецепочечных триглицеридов и
65 мас. % изопропанола.

32. Ветеринарная композиция по п. 23, в которой липофильная основа представляет собой среднецепочечные триглицериды.

33. Ветеринарная композиция по п. 23, в которой биоадгезив содержится в количестве от 4 до 16 мас. %.

34. Ветеринарная композиция по п. 33, в которой биоадгезив представляет собой поливинилпирролидон.

35. Ветеринарная композиция по п. 26, в которой растворитель содержится в количестве от 50 до 65 мас. %.

36. Ветеринарная композиция по п. 35, в которой растворитель представляет собой изопропанол.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области биотехнологии и касается способа производств вакцины для профилактики и терапии трихофитоза крупного рогатого скота. Охарактеризованное решение включает засев матрасов культурой гриба Trichopyton verrucosum штамма ТФ-130 Л ВГНКИ на твердую питательную среду.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению водного экстракта надземной части альфредии поникшей (Alfredia cernua (L.) Cass.). Водный экстракт надземной части альфредии поникшей (Alfredia cernua (L.) Cass.) эффективен в качестве антигрибкового средства.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложено применение моноклонального антитела против белка лиганда Fas человека (CD95L, или Apo1L, или FasL) или его антиген-связывающего фрагмента для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения кожных заболеваний, связанных с акантолизом кератиноцитов, в особенности для профилактики и/или лечения пузырчатки (пемфигуса), где антитело содержит аминокислотные последовательности CDR антитела NOK-2, F919-7-3, F918-9-4 или F919-9-18 или продуцируется гибридомой ATCC PTA-5045, ATCC PTA-5533, ATCC PTA-5534 или ATCC PTA-5535.

Изобретение относится к биотехнологии, а именно к пептиду для стимуляции синтеза Hsp70 (белок теплового шока 70) или для защиты кожи от ультрафиолетового излучения. Пептид может быть представлен пептидом с общей формулой R1-AA1-AA2-AA3-AA4-R2, его стереоизомерами, их смесью и/или их косметически или фармацевтически приемлемой солью.

Изобретение относится к оксазолопиримидиновым соединениям формулы (I), в которой А выбран из NH, О и S; R1 выбран из (C1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкил-CtH2t и Het-CtH2t-, где t выбран из 0, 1, 2 и 3; R2 выбран из фенила и остатка ароматического, 5-членного - 6-членного моноциклического гетероцикла, который включает 1, 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О и S, в котором один из кольцевых атомов азота может нести атом водорода или заместитель R21, и в котором фенил и остаток ароматического гетероцикла необязательно замещены у одного или более кольцевых атомов углерода одним или более одинаковыми или разными заместителями R22; R3 выбран из (С1-С6) -алкила, или R3 представляет остаток насыщенного или ненасыщенного, 3-членного - 10-членного, моноциклического или бициклического кольца, которое включает 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О и S, в котором один или два из кольцевых атомов азота могут нести атом водорода или (С1-С4)-алкильный заместитель и один или два кольцевых атомов серы могут нести одну или две оксо группы, и в котором остаток кольца необязательно замещен у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R31, при условии, что R3 не может быть (C1-C6)-алкилом, если А представляет S; остальные значения радикалов представлены в п.1 формулы.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложено применение моноклонального антитела против белка лиганда Fas человека (CD95L, или Apo1L, или FasL) или его антигенсвязывающего фрагмента для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения кожных заболеваний, связанных с акантолизом кератиноцитов, в особенности для профилактики и/или лечения пузырчатки (пемфигуса), где антитело содержит аминокислотные последовательности CDR антитела 3Е1 или продуцируется гибридомой ATCC PTA-4017.

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой суспензию для лечения псориаза, включающую кальципотриол моногидрата в форме нанокристаллов с распределением размера частиц в диапазоне 200-600 нм, которые диспергированы в водной фазе, включающей неионное, полимерное ПАВ, выбранное из группы, состоящей из ПАВ в виде полоксамеров или полисорбатов, в количестве 0,01-5 мас.% в расчете на суспензию для предотвращения образования агрегатов и/или роста кристаллов нанокристаллов кальципотриола моногидрата, причем нанокристаллы кальципотриола моногидрата получены в суспензии путем обработки суспензии способом, включающим стадии уменьшения размеров частиц кристаллического кальципотриола моногидрата в водной фазе с образованием микрочастиц с распределением размера частиц в диапазоне примерно 5-20 мкм и средним размером частиц примерно 10 мкм и воздействия на суспензию трех циклов гомогенизации под высоким давлением, каждый в течение 7-15 минут, причем на первом, втором и третьем циклах давление составляет 300-800 бар, 800-1200 бар и 1200-1700 бар соответственно.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для улучшения функционально-эстетических результатов пластической хирургии посттравматических деформаций век.

Изобретение относится к области косметологии, а именно представляет собой композицию, содержащую миноксидил и/или миноксидила сульфат в сочетании с добавками, содержащими, по меньшей мере, один антиоксидант, по меньшей мере, одну органическую кислоту и избранную смесь жирных кислот.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использована для предупреждения и/или лечения зуда кожи. Она включает в себя применение L-серина в качестве лекарственного средства, фармацевтическую композицию, содержащую L-серин, а также дермато-косметическую композицию, содержащую L-серин в качестве единственного активного агента, термальную воду Avéne, глицерин и косметически приемлемый носитель.

Изобретение относится к области фармацевтики и касается новой фармацевтической композиции в виде мази для лечения грибковых заболеваний кожи, волосистой части головы, ногтей, вызванных дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами.
Изобретение относится к медицинской и фармацевтической промышленности. Описан способ, который включает введение в полимерную композицию из ряда полисахаридов лекарственного препарата, гамма-стерилизацию 6-15 кГр и при постоянном перемешивании введение сорбиновой кислоты или ее водорастворимых солей, либо бензойной кислоты или ее водорастворимых солей, либо смесь этих кислот в концентрации 0,05-1,00 мас.% до получения гомогенной консистенции.

Изобретение относится к стоматологии и касается лечения клиновидных дефектов зубов. Для осуществления предлагаемого способа лечения клиновидных дефектов зубов применяют фитоапипрепарат в форме мази, для изготовления которой используют следующие компоненты: экдистерон - 0,05 г, 40% настойка софоры японской (1:5) - 10 мл; 40% настойка полифлорной пыльцы (1:5) - 10 мл; апилак - 0,5 г, масло гвоздичное эфирное - 0,5 мл, ланолин - 39,5 г, вазелин - 39,5 г.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения и/или местного предупреждения заболеваний заднего сегмента глаза. Местная глазная композиция, выбранная из группы глазных капель и мазей, содержащая терапевтически эффективное количество соматостатина или аналога соматостатина, выбранного из группы, состоящей из соматостатина-28, соматостатина-14, соматостатина-13, просоматостатина, октреотида, ланреотида, вапреотида, пасиреотида, сеглитида, кортистатина и их фармацевтически приемлемых солей, применяется для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения заболевания заднего сегмента глаза.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой офтальмологическую композицию в виде капель для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний глаз, устойчивых к антибиотикам, состоящую из антисептика, выбранного из группы: полигексанид бигуанид, хлоргексидин, борная кислота, рекомбинантного интерферона, выбранного из группы: рекомбинантный интерферон-альфа, рекомбинантный интерферон-бета, рекомбинантный интерферон-гамма, и декспантенола, где в качестве консистентнообразующей основы содержит компонент, выбранный из группы: макрогол 400, макрогол 4000, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоли, декстран и гипромелозу, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.%.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой офтальмологическую композицию в виде капель для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний глаз, устойчивых к антибиотикам, состоящую из антисептика, выбранного из группы: полигексанид бигуанид, хлоргексидин, борная кислота, и декспантенола, а в качестве консистентнообразующей основы содержит компонент, выбранный из группы: макрогол 400, макрогол 4000, карбополполивинилпирролидон, полиэтиленгликоли, декстран и гипромелозу, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении, в мас.%.

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии, и описывает фармацевтическую композицию для местного лечения псориаза, включающую кальципотриол или кальципотриола моногидрат в качестве активного компонента, безводный липидный носитель и трехкомпонентную изотропную растворяющую смесь, содержащую 30-60% по массе гидрофильного неионогенного поверхностно-активного вещества, 20-40% липофильного неионогенного вспомогательного поверхностно-активного вещества и 15-40% по массе C6-22 ацилглицерида.

Предложена стабильная при хранении безводная композиция для местного лечения псориаза путем нанесения на кожу, включающая гомогенную смесь терапевтически эффективного количества кальции-потрипола в растворенной форме; растворяющую смесь, состоящую из растворителя на основе триглицеридов жирных кислот; вспомогательного растворителя, выбранного из полиоксипропилен-15-стеарилового эфира, полиоксипропилен-11-стеарилового эфира, полиоксипропилен-14-бутилового эфира, полиоксипропилен-10-цетилового эфира, полиоксипропилен-3-миристилового эфира, полиоксипропилен-5-цетета 20; и липофильный усилитель проникновения, выбранный из N-алкилпиперидона, N-алкилпирролидона, такого как N-метилпирролидон, N-гидроксиалкилпирролидон или 2-пирролидона; где соотношение растворителя, вспомогательного растворителя и усилителя проникновения находится в диапазоне от 50:25:25 до 75:10:15; и где указанная растворяющая смесь включена в композицию в количестве, достаточном для эффективного растворения указанного кальципотриола, и безводный фармацевтически приемлемый носитель, включающий по крайней мере один парафин.

Изобретение относится к фармацевтике. Описана стабильная гелевая форма азелаиновой кислоты.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение инсулина в концентрации, достаточной для поддержания терапевтически эффективного уровня соединения инсулина в плазме крови в течение по меньшей мере 3 дней.

Группа изобретений относится к области молекулярной биологии, иммунологии и медицины и предназначена для идентификации популяций аутореактивных Т-клеток у индивидуумов с аутоиммунными заболеваниями.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой безводную гелеобразную композицию мупироцина или его фармацевтически приемлемой соли для местного применения для лечения бактериальных инфекций кожи, содержащую липофильную основу, выбранную из группы, состоящей из вазелина, среднецепочечных триглицеридов, изопропилмиристата и их смесей, биоадгезив, выбранный из группы, состоящей из поливинилпирролидона и полиметакрилатов, и растворитель, выбранный из группы, состоящей из этанола, пропанола и изопропанола. Изобретение обеспечивает увеличение времени пребывания активного ингредиента в коже, что приводит к уменьшению количества нанесений при сохранении клинического эффекта, а также обеспечивает более эффективное лечение. 2 н. и 34 з.п.ф-лы, 1 ил., 8 табл., 12 пр.

Наверх