Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды



Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды

 


Владельцы патента RU 2564022:

Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

Изобретение относится к конкретным производным пирролидин-2-карбоксамидов, указанным в пункте 1 формулы изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибирующей взаимодействие между белками p53 и MDM2, и к применению указанных соединений для лечения рака. Технический результат - производные пирролидин-2-карбоксамидов в качестве ингибиторов взаимодействия между белками p53 и MDM2, применяемые для лечения рака. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 475 пр.

 

Уровень техники

Белок р53 является супрессорным белком, который играет главную роль в защите от развития рака. Он обеспечивает целостность клеток и предотвращает размножение стойко поврежденных клонов клеток путем индуцирования остановки роста или апоптоза. На молекулярном уровне р53 является фактором транскрипции, который активирует группу генов, участвующих в регуляции клеточного цикла и апоптоза. р53 Является активным ингибитором клеточного цикла, который на клеточном уровне жестко регулируется посредством MDM2. MDM2 и р53 образуют петлю регулирования с обратной связью. MDM2 может связывать р53 и ипгибировать его способность трансактивировать гены, регулируемые посредством р53. Кроме того, MDM2 опосредует зависимое от убиквитина разложение р53. р53 Может активировать экспрессию гена MDM2 и тем самым повышать содержание белка MDM2 в клетке. Эта петля регулирования с обратной связью приводит к тому, что в нормально пролиферирующих клетках содержание и MDM2, и р53 поддерживается на низком уровне. MDM2 также является кофактором для E2F, который играет главную роль в регуляции клеточного цикла.

При многих раковых заболеваниях отношение количества MDM2 к количеству р53 (E2F) разрегулировано. Например, показано, что часто возникающие в локусе p16INK4/p19ARF молекулярные дефекты влияют на разрушение белка MDM2. Ингибирование взаимодействия MDM2-p53 в клетках, содержащих р53 дикого типа, приводит к накоплению р53, остановке клеточного цикла и/или апоптозу. Поэтому антагонисты MDM2 могут привести к новому подходу к лечению рака с их применением в качестве единственного средства или в комбинации с широким спектром других противоопухолевых средств. Применимость этой стратегии была продемонстрирована путем использования различных макромолекулярных средств ингибирования взаимодействия MDM2-p53 (например, антител, антисмысловых олигонуклеотидов, пептидов). MDM2 также связывает E2F с помощью консервативного связывающего участка, как р53, и активирует зависимую от E2F транскрипцию циклина А, и это показывает, что антагонисты MDM2 могут воздействовать на клетки с мутантным р53.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы

в которой

Х выбран из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, цианогруппу, нитрогруппу, этинил, циклопропил, метил, этил, изопропил, винил и метоксигруппу,

Y обозначает от 1 до 4 групп, независимо выбранных из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, нитрогруппу, низш. алкил, циклоалкил, низш. алкоксигруппу, низш. алкенил, циклоалкенил, низш. алкинил, арил, гетероарил, гетероцикл, COOR', OCOR', CONR'R'', NR'COR'', NR''SO2R', SO2NR'R'' и NR'R'', где

R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей H, низш. алкил, замещенный низш. алкил, низш. циклоалкил, замещенный низш. циклоалкил, низш. алкенил, замещенный низш. алкенил, низш. циклоалкенил, замещенный низш. циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл или замещенный гетероцикл,

и в случае, если R' и R'' могут независимо связаться с образованием циклической структуры, выбранной из группы, включающей замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероцикл, один из R1 и R2 выбран из группы, включающей низш. алкил, замещенный низш. алкил, низш. алкенил, замещенный низш. алкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил и замещенный циклоалкенил и другой обозначает водород или низш. алкил,

R3 обозначает Н или низш. алкил,

один из R4 и R5 выбран из группы, включающей низш. алкил, замещенный низш. алкил, низш. алкенил, замещенный низш. алкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил и замещенный циклоалкенил и другой обозначает водород,

R6 и R7 выбраны из группы, включающей (CH2)n-R', (CH2)n-NR'R'', (СН2)n-NR'COR'', (CH2)n-NR'SO2R'', (CH2)n-СООН, (CH2)n-COOR', (CH2)n-CONR'R'', (CH2)n-OR', (CH2)n-SR', (CH2)n-SOR', (CH2)n-SO2R', (CH2)n-COR', (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR'R'', (CH2)n-SO2NR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R', -(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(СН2)n-ОН, (СН2)р-(CH2CH2O)m-(СН2)n-OR', (СН2)р-(CH2CH2O)n, -(CH2)n-NR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)n, -(CH2)n-NR'COR'', (CH2)p-(CH2CH2O)n, -(CH2)n-NR'SO2R'', (CH2)p-(CH2CH2O)n, -(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)n, -(CH2)n-COOR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R', (CH2)p-(CH2CH2O)n, -(CH2)n-COR', (CH2)p-(CH2CH2O)n, -(CH2)n-SONR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R'', -COR', -SOR' и SO2R', где R' и R'' являются такими, как указано выше,

m, n и р независимо равны от 0 до 6

и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам.

Предпочтительными являются соединения формулы I, обладающие стереохимической структурой, представленной формулой II

в которой

Х выбран из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, цианогруппу, нитрогруппу, этинил, циклопропил, метил, этил, изопропил, винил и метоксигруппу, Y обозначает от 1 до 4 групп, независимо выбранных из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, нитрогруппу, низш. алкил, циклоалкил, низш. алкоксигруппу, низш. алкенил, циклоалкенил, низш. алкинил, арил, гетероарил, гетероцикл, COOR', OCOR', CONR'R'', NR'COR'', NR''SO2R', SO2NR'R'' и NR'R'', где

R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей Н, низш. алкил, замещенный низш. алкил, низш. циклоалкил, замещенный низш. циклоалкил, низш. алкенил, замещенный низш. алкенил, низш. циклоалкенил, замещенный низш. циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл или замещенный гетероцикл,

и где R' и R'' могут независимо связаться с образованием циклической структуры, выбранной из группы, включающей замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероцикл,

R1 выбран из группы, включающей низш. алкил, замещенный низш. алкил, низш. алкенил, замещенный низш. алкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил и замещенный циклоалкенил, R2 обозначает водород или низш. алкил,

R3 обозначает Н или низш. алкил,

R5 выбран из группы, включающей низш. алкил, замещенный низш. алкил, низш. алкенил, замещенный низш. алкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил и замещенный циклоалкенил, Кд обозначает водород,

R6 и R7 выбраны из группы, включающей (CH2)n-R', (CH2)n-NR'R'', (СН2)n-NR'COR'', (CH2)n-NR'SO2R'', (CH2)n-СООН, (CH2)n-COOR', (CH2)n-CONR'R'', (CH2)n-OR', (CH2)n-SR', (CH2)n-SOR', (CH2)n-SO2R', (CH2)n-COR', (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR'R'', (CH2)n-SO2NR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R', -(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(СН2)n-ОН, (СН2)р-(CH2CH2O)m-(СН2)n-OR', (СН2)р-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R'', -COR', -SOR' и SO2R',

где R' и R'' являются такими, как указано выше,

m, n и р независимо равны от 0 до 6

и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы II, в которой Х обозначает F, Cl или Br,

Y обозначает от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, нитрогруппу, низш. алкил, циклоалкил, низш. алкоксигруппу, низш. алкенил, низш. циклоалкенил и низш. алкинил,

R1 выбран из группы, включающей низш. алкил, замещенный низш. алкил, низш. алкенил, замещенный низш. алкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил и замещенный циклоалкенил,

R2 обозначает водород,

R3 обозначает Н,

R5 выбран из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил,

R4 обозначает водород,

R6 и R7 выбраны из группы, включающей (CH2)n-R', (CH2)n-NR'R'', (СН2)n-NR'COR'', (CH2)n-NR'SO2R'', (CH2)n-СООН, (CH2)n-COOR', (CH2)n-CONR'R'', (CH2)n-OR', (CH2)n-SR', (CH2)n-SOR', (CH2)n-SO2R', (CH2)n-COR', (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR'R'', (CH2)n-SO2NR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R', -(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(СН2)n-ОН, (СН2)р-(CH2CH2O)m-(СН2)n-OR', (СН2)р-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R'', -COR', -SOR' и SO2R',

где R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей Н, низш. алкил, замещенный низш. алкил, низш. циклоалкил, замещенный низш. циклоалкил, низш. алкенил, замещенный низш. алкенил, низш. циклоалкенил, замещенный низш. циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, и где R' и R'' также могут независимо связаться с образованием циклической структуры, выбранной из группы, включающей замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероцикл,

m, n и р независимо равны от 0 до 6 и

их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

Также предпочтительными являются соединения формулы II, в которой:

Х обозначает F, Cl или Br,

Y обозначает монозамещающую группу, выбранную из группы, включающей Н или F, и

R1 выбран из группы, включающей низш. алкил, замещенный низш. алкил, низш. алкенил, замещенный низш. алкенил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил и замещенный циклоалкенил.

Также предпочтительный R1 обозначает замещенный низш. алкил, выбранный из группы, включающей:

где R8, R9 оба обозначают метил или связаны с образованием циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной или циклогексильной группы,

R10 обозначает (CH2)m-R11,

m равно 0, 1 или 2,

R11 выбран из группы, включающей водород, гидроксигруппу, низш. алкил, низш. алкоксигруппу, арил, замещенный арил. гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл или замещенный гетероцикл,

R2 обозначает Н,

R3 обозначает Н,

R5 обозначает замещенный фенил, выбранный из группы, включающей:

или ,

W обозначает F, Cl или Br,

V обозначает Н или F,

R4 обозначает водород,

один из R6 и R7 обозначает водород и другой обозначает (СН2)n-R',

n равно 0 или 1 и

R' выбран из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл или замещенный гетероцикл.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы IIa

,

в которой R6 и все переменные и заместители, указанные в определениях R6, обладают значениями, приведенными выше для формулы II.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы IIa, в которой R6 обозначает -(CH2)n-R', и

R' обозначает циклогексил, или

5-10-членный моно- или бициклический ароматический углеводород, в котором 1 или 2 атома углерода могут быть заменены на N, S или О, и где любой указанный выше циклогексил или ароматический углеводород может быть 1 или 2 раза замещен группой, независимо выбранной из группы, включающей низш. алкил, низш. алкенил, низш. алкинил, диоксо-низш. алкилен (с образованием, например, бензодиоксильной группы), галоген, гидроксигруппу, CN, CF3, NH2, N(H, низш. алкил), N(низш. алкил)2, аминокарбонил, карбоксигруппу, NO2, низш. алкоксигруппу, тио-низш. алкоксигруппу, низш. алкилсульфонил, аминосульфонил, низш. алкилкарбонил, низш. алкилкарбонилоксигруппу, низш. алкоксикарбонил, низш. алкилкарбонил-NH, фтор-низш. алкил, фтор-низш. алкоксигруппу, низш. алкоксикарбонил-низш. алкоксигруппу, карбокси-низш. алкоксигруппу, карбамоил-низш. алкоксигруппу, гидрокси-низш. алкоксигруппу, NH2-низш. алкоксигруппу, N(H, низш. алкил)-низш. алкоксигруппу, N(низш. алкил)2-низш. алкоксигруппу, низш. алкил-1-оксиранил-низш. алкокси-низш. алкил, 2-оксопирролидин-1-ил, (1,1-диоксо)-2-изотиазолидин, 3-низш. алкилсульфинил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенное или незамещенное арильное кольцо, замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, трифтор-низш. алкилсульфониламино-арил, низш. алкилсульфониламинокарбонил, низш. алкилсульфониламинокарбониларил, гидроксикарбамоилфенил, бензилокси-низш. алкоксигруппу, моно- или ди-низш. алкилзамещенный аминосульфонил и низш. алкил, который необязательно может содержать в качестве заместителей галоген, гидроксигруппу, NH2, N(H, низш. алкил) или N(низш. алкил)2; и n равно 0 или 1.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы IIa, в которой

R6 обозначает -(СН2)n-R', и

R' обозначает фенил, пиридинил, пиразинил или пиримидинил, каждый из которых может быть незамещенным или содержит 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C16-алкоксигруппу, C16-алкил, гидроксикарбонил, карбоксигруппу, карбоксигруппу C16-алкоксигруппу, оксогруппу и CN; и

n равно 0.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы IIa, выбранные из группы, включающей

рац-метиловый эфир 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-циклогексанкарбоновой кислоты,

рац-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-циклогексанкарбоновую кислоту,

рац-метиловый эфир 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-2-метоксибензойной кислоты,

рац-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино } -метил)-2-метоксибензойную кислоту,

рац-метиловый эфир 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-2-фторбензойной кислоты,

рац-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-2-фторбензойную кислоту,

хиральный метиловый эфир 5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-пиридин-2-карбоновой кислоты,

хиральную 5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-пиридин-2-карбоновую кислоту,

хиральный этиловый эфир 6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-никотиновой кислоты,

хиральную 6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-никотиновую кислоту,

рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-этоксибензойную кислоту,

хиральный (4-гидразинокарбонилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

хиральный трет-бутиловый эфир [2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-этил]-карбаминовой кислоты,

хиральный [4-(2-аминоэтил)-фенил]-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

хиральную 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиразин-2-карбоновую кислоту,

хиральную 4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)метил)-2-метоксибензойную кислоту,

хиральную 4-({[(2S,3R,4S,5R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-2-метоксибензойную кислоту,

хиральный метил-3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)пропаноат,

хиральную 3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)пропановую кислоту,

хиральную 4-(((28,ЗК,48,5К)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)метил)-2-фторбензойную кислоту,

хиральную 4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циаио-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)метил)-2-фторбензойную кислоту,

хиральный (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-М-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамид,

хиральный (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентил-N-(пиримидин-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид,

хиральную (4-диметиламинометилфенил)-амид (2S,3R,4S,5R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(4-диметиламинометилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

хиральный метил-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоксилат,

хиральную 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоновую кислоту,

хиральный метил-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)бензофуран-2-карбоксилат,

хиральную 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)бензофуран-2-карбоновую кислоту,

хиральный метил-4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)бутаноат,

хиральную 4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)бутановую кислоту,

хиральный метил-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)бензо[d]оксазол-2-карбоксилат,

хиральную 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)бензо[d]оксазол-2-карбоновую кислоту,

хиральный (2R,3S,4R,5S)-N-(бензо[d]оксазол-5-ил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамид,

рац-трет-бутиловый эфир (4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензил)-карбаминовой кислоты,

рац-(4-аминометилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

[4-(метансульфониламинометил)-фенил]-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты,

1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-пиперидин-4-карбоновую кислоту,

рац-(4-диметиламинометилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

рац-5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-пирролидин-1-илбензойную кислоту,

рац-трет-бутиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты,

рац-(4-метилпиперидин-4-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(1-метансульфонил-4-метилпиперидин-4-ил)-амид рац-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидии-2-карбоновой кислоты,

метил-1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)пирролидин-2-карбоксилат,

1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)пирролидин-2-карбоновую кислоту,

хиральную 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-1Н-пиррол-2-карбоновую кислоту,

хиральный этиловый эфир 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

хиральную (R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-масляную кислоту,

хиральную (S)-2-(4-{ [(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-масляную кислоту,

хиральный метиловый эфир (S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-тиазол-4-илпропионовой кислоты,

хиральный метиловый эфир (S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-тиазол-4-илпропионовой кислоты,

хиральную (S)-2-{ [(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-тиазол-4-илпропионовую кислоту,

хиральную (S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-тиазол-4-илпропионовую кислоту,

хиральную 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-1Н-индол-2-карбоновую кислоту,

рац-(5-йодпиридин-2-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

2-хлор-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойную кислоту,

6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-никотиновую кислоту,

пиридин-2-иламид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

пиридин-4-иламид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиридин-2-карбоновую кислоту,

пиридин-3-иламид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(4-йод-3,5-диметилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

трет-бутиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-фторбензойной кислоты,

4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2 фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-фторбензойную кислоту,

4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2 фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-фторбензойную кислоту,

4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-4)торфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-трифторметилбензойную кислоту,

(4-йод-2-трифторметоксифенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-трифторметоксибензойной кислоты,

4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-трифторметоксибензойная кислота,

6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-никотиновую кислоту,

метиловый эфир 6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-никотиновой кислоты,

(6-йодпиридин-3-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

метиловый эфир 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиридин-2-карбоновой кислоты,

метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты,

4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойная кислота,

(6-карбамоилнафталин-2-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(4-карбамоил-3-хлорфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(4-карбамоил-3-трифторметилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиридин-2-карбоновую кислоту,

метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-фторбензойной кислоты,

метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-хлорбензойной кислоты,

4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-хлорбензойную кислоту,

(4-карбамоил-2-фторфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(4-карбамоил-2-метоксифенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2,5-дифторбензойной кислоты,

4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2,5-дифторбензойную кислоту,

(3,5-дифтор-4-йодфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2,6-дифторбензойную кислоту,

4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-гидроксибензойную кислоту,

(4-карбамоил-3-метоксифенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(4-карбамоил-3-трифторметоксифенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(4-карбамоил-3-фторфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(4-карбамоил-2-хлорфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-фтор-5-метоксибензойной кислоты,

4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-фтор-5-метоксибензойная кислота,

2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-4-метилпентановую кислоту,

хиральный метиловый эфир 2-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-2-метилпропионовой кислоты,

хиральную 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-2-метилпропионовую кислоту,

хиральный [4-(1-метил-1-метилкарбамоилэтил)-фенил]-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

хиральный {4-[1-(3-гидроксипропилкарбамоил)-1-метилэтил]-фенил}-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, и

хиральный [4-(1-карбамоил-1-метилэтил)-фенил]-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты.

В описании, где это указано, различные группы могут содержать 1-5 или, предпочтительно, 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей низш. алкил, низш. алкенил, низш. алкинил, диоксо-низш. алкилен (с образованием, например, бензодиоксильной группы), галоген, гидроксигруппу, CN, CF3, NH2, N(H, низш. алкил), N(низш. алкил)2, аминокарбонил, карбоксигруппу, NO2, низш. алкоксигруппу, тио-низш. алкоксигруппу, низш. алкилсульфонил, аминосульфонил, низш. алкилкарбонил, низш. алкилкарбонилоксигруппу, низш. алкоксикарбонил, низш. алкилкарбонил-NH, фтор-низш. алкил, фтор-низш. алкоксигруппу, низш. алкоксикарбонил-низш. алкоксигруппу, карбокси-низш. алкоксигруппу, карбамоил-низш. алкоксигруппу, гидрокси-низш. алкоксигруппу, NH2-низш. алкоксигруппу, N(H, низш. алкил)-низш. алкоксигруппу, N(низш. алкил)2-низш. алкоксигруппу, низш. алкил-1-оксиранил-низш. алкокси-низш. алкил, 2-оксопирролидин-1-ил, (1,1-диоксо)-2-изотиазолидин, 3-низш. алкилсульфинил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенное или незамещенное арильное кольцо, замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, трифтор-низш. алкилсульфониламино-арил, низш. алкилсульфониламинокарбонил, низш. алкилсульфониламинокарбониларил, гидроксикарбамоилфенил, бензилокси-низш. алкоксигруппу, моно- или ди-низш. алкилзамещенный аминосульфонил и низш. алкил, который необязательно может содержать в качестве заместителей галоген, гидроксигруппу, NH2, N(H, низш. алкил) или N(низш. алкил)2. Предпочтительными заместителями для циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклических колец являются галоген, низш. алкоксигруппа, низш. алкил, гидроксикарбонил, карбоксигруппа, карбокси-низш. алкоксигруппа, оксогруппа и CN. Предпочтительными заместителями для алкила являются алкоксигруппа и N(низш. алкил)2.

Термин "алкил" означает обладающие линейной или разветвленной цепью насыщенные углеводородные группы, содержащие от 1 примерно до 20 атомов углерода, включая группы, содержащие от 1 примерно до 7 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкильные заместители могут представлять собой низш. алкильные заместители. Термин "низш. алкил" означает алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, и в некоторых вариантах осуществления - от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, и втор-пентил.

При использовании в настоящем изобретении "циклоалкил" означает любую стабильную моноциклическую или полициклическую систему, которая содержит только атомы углерода, любое кольцо которой является насыщенным, и термин "циклоалкенил" означает любую стабильную моноциклическую или полициклическую систему, которая содержит только атомы углерода, в которой по меньшей мере одно кольцо является частично ненасыщенным. Примеры циклоалкилов включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, бициклоалкилы, включая бициклооктаны, такие как [2.2.2]бициклооктан или [3.3.0]бициклооктан, бициклононаны, такие как [4.3.0]бициклононан, и бициклодеканы, такие как [4.4.0]бициклодекан (декалин), или спирановые соединения. Примеры циклоалкенилов включают, но не ограничиваются только ими, циклопентенил или циклогексенил.

Термин "алкенил" при использовании в настоящем изобретении означает ненасыщенную обладающую линейной или разветвленной цепью алифатическую углеводородную группу, содержащую одну двойную связь и содержащую от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Примерами такой "алкенильной группы" являются винил, этенил, аллил, изопропинил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил.

Термин "алкинил" при использовании в настоящем изобретении означает ненасыщенную обладающую линейной или разветвленной цепью алифатическую углеводородную группу, содержащую одну тройную связь и содержащую от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Примерами такой "алкинильной группы" являются этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил.

Термин "галоген" при использовании в определениях означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор.

"Арил" означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический карбоциклический углеводородный радикал, предпочтительно 6-10-членную ароматическую кольцевую систему. Предпочтительные арильные группы включают, но не ограничиваются только ими, фенил, нафтил, толил и ксилил. Если арильная группа является бициклической, то предпочтительной группой является 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ильная группа.

"Гетероарил" означает ароматический, предпочтительно 5-10-членный, моно- или бициклический ароматический углеводород, в котором от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода заменены на гетероатом, выбранный из группы, включающей атомы азота, кислорода или серы. Предпочтительные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются только ими, тиенил, фурил, индолил, пирролил, пиридинил, пиразинил, оксазолил, тиаксолил, хинолинил, пиримидинил, имидазол, замещенный или незамещенный триазолил и замещенный или незамещенный тетразолил.

В случае арила или гетероарила, которые являются бициклическими, следует понимать, что одним кольцом может быть арильное, а другим -гетероарильное и оба являются замещенными или незамещенными.

"Гетероцикл" или "гетероциклическое кольцо" означает замещенный или незамещенный 5-8-членный моно- или бициклический неароматический углеводород, в котором от 1 до 3 атомов углерода заменены на гетероатом, выбранный из группы, включающей атомы азота, кислорода или серы. Примеры включают пирролидин-2-ил; пирролидин-3-ил; пиперидинил; мор4юлин-4-ил и т.п., которые, в свою очередь, могут быть замещенными. "Гетероатом" означает атом, выбранный из группы, включающей N, О и S.

"Алкоксигруппа, алкоксил или низш. алкоксигруппа" означает любую из указанных выше низш. алкильных групп, присоединенных к атому кислорода. Типичные низш. алкоксигруппы включают метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу или пропоксигруппу, бутилоксигруппу и т.п. В определение алкоксигрупп также включены содержащие несколько алкоксигрупп боковые цепи, например, этоксиэтоксигруппа, метоксиэтоксигруппа, метоксиэтоксиэтоксигруппа и т.п.и замещенные алкоксильные боковые цепи, например, диметиламиноэтоксигруппа, диэтиламиноэтоксигруппа, диметоксифосфорилметоксигруппа и т.п.

"Фармацевтически приемлемый", такой как фармацевтически приемлемый носитель, инертный наполнитель и т.п., означает фармакологически приемлемый и в основном нетоксичный для субъекта, которому вводят конкретное соединение.

"Фармацевтически приемлемая соль" означает обычные соли присоединения с кислотой или соли присоединения с основанием, которые сохраняют биологическую эффективность и характеристики соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и образуются из подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Примеры солей присоединения с кислотами включают соли, образованные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и образованные из органических кислот, таких как п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, трифторуксусная кислота и т.п. Примеры солей присоединения с основаниями включают соли, образованные из аммония, калия, натрия и четвертичных гидроксидов аммония, таких как, например, тетраметиламмонийгидроксид. Химическая модификация фармацевтического соединения (т.е. лекарственного средства) с образованием соли хорошо известна химикам-фармацевтам и обеспечивает улучшенную физическую и химическую стабильность, меньшую гигроскопичность, улучшенную сыпучесть и растворимость соединений. См., например, Н. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6 Ed. 1995) at pp.196 and 1456-1457.

Соединения формулы I и II (или IIa), а также их соли, которые содержат по меньшей мере один асимметрический атом углерода, могут содержаться в виде рацемических смесей или различных стереоизомеров. Различные изомеры можно выделить с помощью известных методик, например, хроматографии.

Соединения, раскрытые в настоящем изобретении и описывающиеся приведенной выше формулой I и II (или IIa), могут обладать таутомерией или структурной изомерией. Предполагается, что в объем настоящего изобретения входят любые таутомерные и структурные изомерные формы этих соединений и смеси таких форм и объем не ограничивается какой-либо одной таутомерной или структурной изомерной формой, представленной приведенными выше формулами.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения пролиферативных клеточных нарушений или борьбы с ними, в частности, с онкологическими нарушениями. Эти соединения и препараты, содержащие указанные соединения, могут быть применимы для лечения солидных опухолей или борьбы с ними, таких как, например, опухоли молочной железы, толстой кишки, легких и предстательной железы. Поэтому в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, II или IIa, предназначенным для применения в качестве лекарственных средств, предпочтительно для применения в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения рака, более предпочтительно солидных опухолей и наиболее предпочтительно опухолей молочной железы, толстой кишки, легких и предстательной железы. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I, II или IIa вместе с фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями.

Терапевтически эффективное количество соединения в контексте настоящего изобретения означает количество соединения, которое эффективно для предупреждения, ослабления или улучшения протекания симптомов заболевания или увеличения продолжительности жизни субъекта, подвергающегося лечению. Определение терапевтически эффективного количества входит в компетенцию специалистов в данной области техники.

Терапевтически эффективное количество или доза соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, может меняться в широких пределах и их можно определить по методикам, известным в данной области техники. Такую дозу следует подбирать в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае, включая то, какое конкретное соединение (соединения) вводится, путь введения, подвергающееся лечению патологическое состояние, а также подвергающегося лечению пациента. Обычно в случае перорального или парентерального введения взрослым людям массой примерно 70 кг подходящей является суточная доза, составляющая от примерно 10 до примерно 10000 мг, предпочтительно от примерно 200 до примерно 1000 мг, хотя при наличии показаний верхнее предельное значение может быть превышено. Суточную дозу можно вводить в виде одной дозы или разделенных доз или, в случае парентерального введения, ее можно вводить путем непрерывного вливания.

Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, включают пригодные для перорального, назального, местного (включая трансбуккальное и сублингвальное), ректального, вагинального и/или парентерального введения. Препараты могут представлять собой разовые дозированные формы и их можно приготовить по методикам, хорошо известным в области техники фармацевтики. Количество активного ингредиента, которое можно объединить с носителем/инертным наполнителем с получением разовой дозированной формы, меняется в зависимости от подвергающегося лечению реципиента, а также конкретного пути введения. Количество активного ингредиента, которое можно объединить с носителем с получением разовой дозированной формы, обычно является количеством соединения формулы I, которое приводит к терапевтическому эффекту. Обычно это количество меняется в диапазоне от примерно 1 до примерно 99% активного ингредиента, предпочтительно от примерно 5 до примерно 70%, наиболее предпочтительно от примерно 10 до примерно 30%.

Методики приготовления этих препаратов или композиций включают стадию объединения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем и необязательно с одним или большим количеством вспомогательных ингредиентов. Обычно препараты готовят путем равномерного и тщательного объединения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или и с теми, и с другими, при необходимости с последующим формованием продукта.

Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, пригодные для перорального введения, могут представлять собой капсулы, лепешки, облатки, пилюли, таблетки, ромбовидные таблетки (с использованием вкусовых добавок, обычно сахарозы или камеди акации, или трагакантовой камеди), порошки, гранулы или раствор или суспензию в водной или неводной жидкости, или жидкие эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле, или эликсиры или сиропы, или пастилки (с использованием инертной основы, такой как желатин или глицерин, или сахарозы, или камеди акации) и/или в виде полосканий для рта и т.п., каждая из которых содержит заданное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в качестве активного ингредиента. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, также можно вводить в виде болюса, электуария или пасты.

"Эффективное количество" означает количество, которое эффективно для предупреждения, ослабления или улучшения протекания симптомов заболевания или увеличения продолжительности жизни субъекта, подвергающегося лечению.

"IC50" означает концентрацию конкретного соединения, необходимую для ингибирования конкретной измеренной активности на 50%. IC50 можно определить, в частности, как это описано ниже.

Методики синтеза

Настоящее изобретение относится к способам синтеза пирролидин-2-карбоксамида. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить способами, известными в данной области техники. Подходящие способы синтеза этих соединений приведены в примерах.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать по приведенным ниже общим схемам. Основным превращением является соответствующее [2+3]-циклоприсоединепие имина II и активированного олефина III с образованием пирролидин-3-карбонитрилов IV стереоселективным и эффективным образом.

Исходные вещества имеются в продаже или их можно синтезировать по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Получение промежуточных продуктов II и III показано на схеме 1 и 2. Обычно соответствующим образом выбранный альдегид или кетон можно ввести в реакцию с трет-бутиловым эфиром глицина или метиловым эфиром глицина и получить имин II и использовать его в виде неочищенного продукта (схема 1).

Промежуточный продукт формулы III можно получить с помощью катализируемой основанием реакции конденсации соответствующим образом выбранного замещенного фенилацетонитрила и альдегида. Реакция протекает высоко стереоселективным образом с образованием Z-изомера в качестве главного или единственного продукта.

Как показано на схеме 3, пирролидин формулы IV можно получить из промежуточных продуктов II и III с помощью соответствующей реакции 1,3-дипольного циклоприсоединения, катализируемой кислотой Льюиса AgF и триэтиламином. Реакции [2+3]-циклоприсоединения 1,3-дипольных азометинилидов с реагирующими с диполями олефипами с образованием пирролидинового кольца описана в литературе, включая публикации Jorgensen, К.A. et al. (Org. Lett. 2005, Vol 7, No. 21, 4569-4572), Grigg, R. et al. {Tetrahedron, 1992, Vol 48, No. 47, 10431-10442; Tetrahedron, 2002, Vol 58, 1719-1737), Schreiber, S. L. et al. (J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 10174-10175), и Carretero, J. С. et al. (Tetrahedron, 2007, 63, 6587-6602). Затем соединения IV превращают в кислоту V, затем получают амид с использованием различных аминов и ГАТУ в качестве реагента сочетания и получают соединения формулы I. Образование амида I из V также можно провести при других условиях - с использованием EDCI (1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимид) и HOBt или оксалилхлорида в качестве реагента сочетания для активации кислоты V.

Пирролидины I, IV, V сначала получают в виде рацемической смеси и их можно подвергнуть хиральному разделению с помощью хиралыюй надкритической жидкостной хроматографии (НКХ) или хиралыюй ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) или хиралыюй колоночной хроматографии. Например, рацемическую смесь соединений Ia и Ia' можно легко разделить на 2 оптически чистых или обогащенных хиральных энантиомера с помощью хиральной надкритической жидкостной хроматографии (НКХ). (схема 4).

Примеры

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать по известным методикам. Приведенные ниже примеры и ссылки представлены для того, чтобы облегчить понимание настоящего изобретения, истинный объем которого приведен в прилагаемой формуле изобретения. Примеры 1-378 раскрыты в настоящем изобретении в качестве сравнительных примеров.

Пример 1а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

Смесь трет-бутилового эфира глицина (Alpha) (2,71 г, 20,0 ммоля) и 3,3-диметилмасляного альдегида (Alpha) (2,21 г, 21,0 ммоля) в CH2Cl2 (50 мл) перемешивали при КТ (комнатная температура) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток сушили в вакууме и получали трет-бутиловый эфир [3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты (4,29 г, 100%) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 1b

Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(3-хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрила

Методика А. К раствору 4-хлорбензилцианида (5,62 г, 4,00 ммоля) и 3-хлорбензальдегида (Aldrich) (6,06 г, 4,00 ммоля) в iPrOH (250 мл) при КТ по каплям добавляли 4 н. NaOH (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин и получали белую суспензию. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой и iPrOH и затем сушили в течение ночи в вакууме и получали (Z)-3-(3-хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрил (9,33 г, 85,1%) в виде белого порошкообразного вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Методика В. К раствору 4-хлорбензилцианида (Aldrich) (4,5 г, 30 ммолей) и 3-хлорбензальдегида (Aldrich) (4 г, 29 ммолей) в метаноле (150 мл) медленно добавляли метанольный раствор (Aldrich, 25 мас.%) метоксида натрия (10 мл, 44 ммоля). Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Смесь становилась мутной и ее охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Белый осадок промывали водой, холодным метанолом и затем сушили в вакууме и получали первую порцию искомого продукта (5,5 г). Фильтрат концентрировали, разбавляли водой, нейтрализовывали водным раствором HCl до "рН" 7, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;20, затем 1:10) и получали вторую порцию искомого продукта (1,6 г). Эти 2 порции объединяли и получали (Z)-3-(3-хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (7,1 г, 88%).

МСВР (масс-спектроскопия высокого разрешения) (ИЭ+ (ионизация электрораспылением)) m/z. Рассчитано для C15H9Cl2N [M+]: 273,0112, найдено: 273,0113.

Пример 1с

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира [3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты (4,26 г, 20,00 ммоля) и (Z)-3-(3-хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрила (5,48 г, 20,00 ммоля) в ClCH2CH2Cl (100 мл) одной порцией добавляли триэтиламин (4,2 г, 40,00 ммоля) и AgF (2,53 г, 20,00 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Затем реакцию останавливали насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали с помощью CH2Cl2. Органическую фазу отделяли, фильтровали через целит и сушили над Na2SO4. Затем смесь отделяли и концентрировали. Остаток растирали с EtOAc и н-гексаном, и осадки собирали фильтрованием и маточный раствор концентрировали и дополнительно очищали на флэш-колонке (SiO2, 1-20% EtOAc в гексанах) и получали трет-бутиловый эфир рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (6,65 г, 68,2%; МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32Cl2N2O2+Н [(М+Н)+]: 487,1914, найдено: 487,1910) и трет-бутиловый эфир рац-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,86 г, 8,8%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32Cl2N2O2+Н [(М+Н)+]: 487,1914, найдено: 487,1910).

Пример 1d

Получение промежуточного продукта, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Раствор трет-бутилового эфира рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (3,78 г, 7,75 ммоля) в концентрированной H2SO4 (20 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем смесь выливали на лед и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Затем остаток растирали с EtOAc и н-гексаном и осадки собирали фильтрованием и промывали эфиром и получали рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (3,60 г, 100%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H24Cl2N2O2+Н [(М+Н)+]: 431,1288, найдено: 431,1287.

Пример 1е

Получение рац-(2-морфолин-4-илэтил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Смесь рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (61,0 мг, 0,14 ммоля), 2-морфолин-4-илэтиламина (36,0 мг, 0,28 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 106,0 мг, 0,28 ммоля) и iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и очищали на флэш-колонке с SiO2 (20-100% EtOAc в гексанах) и получали рац-(2-морфолин-4-илэтил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (60,5 мг, 86,4%) в виде белого аморфного вещества.

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H36Cl2N4O2+Н [(М+Н)+]: 543,2288, найдено: 523,2284.

Пример 1f

Получение (2-морфолин-4-илэтил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Полученный выше рацемический продукт (пример 1е, 45 мг) дополнительно разделяли на хиральной колонке НКХ и получали (2-морфолин-4-илэтил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (13,1 мг, 29,1%) и (2-морфолин-4-илэтил)-амид (2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (14,6 мг, 32,4%).

Пример 2

Получение рац-диметиламида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (61,0 мг, 0,14 ммоля), полученную в примере Id, вводили в реакцию с диметиламином (1,0 М в ТГФ (тетрагидрофуран), 2 мл), ГАТУ (106,0 мг, 0,28 ммоля) и iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-диметиламид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (57,8 мг, 90,0%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C25H29Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 458,1761, найдено: 458,1757.

Пример 3а

Получение промежуточного продукта, 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламина

Стадия А. К раствору (4S)-(+)-4-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана (Aldrich) (21,1 г, 0,14 моля) и триэтиламина (40 мл, 0,28 моля) в дихлорметане (250 мл) при 0°С по каплям добавляли метансульфонилхлорид (13,4 мл, 0,17 моля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, затем добавляли воду. Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и получали 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиловый эфир метансульфоновой кислоты в виде желтого масла (31,7 г, 98%).

Стадия В. К раствору 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этилового эфира метансульфоновой кислоты (31,7 г, 0,14 моля) в N,N-диметилформамиде (200 мл) добавляли NaN3 (46 г, 0,71 моля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 70 ч. Затем смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом несколько раз, сушили над MgSO4, концентрировали и получали (S)-4-(2-азидоэтил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан в виде желтого масла (21,3 г, 88%).

Стадия С. Суспензию (S)-4-(2-азидоэтил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолана в виде желтого масла (18,7 г, 0,11 моля) и PtO2 (2,5 г) в этилацетате (100 мл) энергично встряхивали в аппарате Парра в атмосфере Н2 (50 фунт-сила/дюйм2) в течение 18 ч. Смесь фильтровали через тонкий слой целита. Фильтрат концентрировали и получали 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламин в виде бесцветного масла (14 г, 88%).

Пример 3b

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Смесь рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (431,4 мг, 1,00 ммоля), полученной в примере 1d, 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламина (217,5 мг, 1,5 ммоля), ГАТУ (570,30 мг, 1,50 ммоля) и iPr2NEt (258,6 мг, 2,00 ммоля) в CH2Cl2 (20 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и остаток обрабатывали с помощью ППТС (пиридиний-п-толуолсульфонат) (катализатор) в МеОН (20 мл) при 120°С в течение 5 мин с использованием микроволнового реактора СЕМ. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли с помощью EtOAc и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и очищали на флэш-колонке с SiO2 (5% МеОН в EtOAc) и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (450,0 мг, 86,7%) в виде белого аморфного вещества.

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H33Cl2N3O3+Н [(M+H)+]: 518,1972, найдено: 518,1970.

Пример 3с

Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Полученный выше рацемический продукт (пример 3b, 450,0 мг) дополнительно разделяли на хиральной колонке НКХ и получали ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (178,6 мг, 34,4%) и ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (159,8 мг, 30,8%).

Пример 4

Получение рац-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-5-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-пиперазин-1-карбонил]-пирролидин-3-карбонитрила

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоповую кислоту (61,0 мг, 0,14 ммоля), полученную в примере Id, вводили в реакцию с 1-морфолин-4-ил-2-пиперазин-1-илэтаноном (65,0 мг, 0,30 ммоля), ГАТУ (106,0 мг, 0,28 ммоля) и iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-5-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-пиперазин-1-карбонил]-пирролидин-3-карбонитрил (45,5 мг, 51,9%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C35H41Cl2N5O3+Н [(М+Н)+]: 626,2659, найдено: 626,2654.

Пример 5

Получение рац-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-5-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)-пиперазин-1-карбонил]-пирролидин-3-карбонитрила

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (61,0 мг, 0,14 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-ил-1-пирролидин-1-илэтаноном (65,0 мг, 0,33 ммоля), ГАТУ (106,0 мг, 0,28 ммоля) и iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-5-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)-пиперазин-1-карбонил]-пирролидин-3-карбонитрил (60,5 мг, 70,8%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C33H41Cl2N5O2+Н [(М+Н)+]: 610,2710, найдено: 610,2708.

Пример 6

Получение рац-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-5-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-карбонил]-пирролидин-3-карбонитрила

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (61,0 мг, 0,14 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-илэтанолом (65,0 мг, 0,50 ммоля), ГАТУ (106,0 мг, 0,28 ммоля) и iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-5-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-карбонил]-пирролидин-3-карбонитрил (48,3 мг, 63,5%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H36Cl2N4O2+Н [(М+Н)+]: 543,2288, найдено: 543,2284.

Пример 7

Получение рац-(4-гидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (61,0 мг, 0,14 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 4-метиламинобутан-1-олом (44,5 мг, 0,50 ммоля), ГАТУ (106,0 мг, 0,28 ммоля) и iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-(4-гидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (30,5 мг, 43,4%).

МСВР (ИЭ+) m/z.. Рассчитано для C27H33Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 502,2023, найдено: 502,2020.

Пример 8

Получение рац-(2-пирролидин-1-илэтил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (82,2 мг, 0,20 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 2-пирролидин-1-илэтиламином (34,2 мг, 0,30 ммоля), ГАТУ (76,0 мг, 0,20 ммоля) и iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-(2-пирролидин-1-илэтил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (50,6 мг, 64,0%). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H36Cl2N4O+Н [(М+Н)+]: 527,2339, найдено: 527,2338.

Пример 9

Получение рац-(2-пиперазин-1-илэтил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (82,2 мг, 0,20 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-илэтиламином (38,7 мг, 0,30 ммоля), ГАТУ (76,0 мг, 0,20 ммоля) и iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-(2-пиперазин-1-илэтил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (45,9 мг, 58,0%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H37Cl2N5O+Н [(М+Н)+]: 542,2448, найдено: 542,2445.

Пример 10а

Получение трет-бутилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (215,7 мг, 0,50 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с трет-бутиловым эфиром (S)-2-амино-3-метилмасляной кислоты (125,4 мг, 0,60 ммоля), ГАТУ (210,1,0 мг, 0,60 ммоля) и iPr2NEt (129,3 мг, 1,00 ммоля) в CH2Cl2 (5 мл) при КТ в течение ночи и после разделения на колонке получали трет-бутиловый эфир (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты (95,0 мг, 32,4%). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C32H41Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 586,2602, найдено: 586,2598.

Пример 10b

Получение трет-бутилового эфира (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты

Разделение на колонке соединения, полученного в предыдущем примере (пример 10а), давало трет-бутиловый эфир (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты (98,0 мг, 33,4%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C32H41Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 586,2601, найдено: 586,2598.

Пример 10с

Получение метилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты

Разделение на колонке соединения, полученного в предыдущем примере (пример 10а), давало смесь трет-бутилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты и трет-бутилового эфира (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты (45,8 мг, 15,6%). Смесь обрабатывали с помощью 2 н. H2SO4 (каталитическое количество) в МеОН (1 мл) при 120°С в течение 10 мин с использованием микроволнового реактора СЕМ и получали после очистки с помощью ОФ-ВЭЖХ: метиловый эфир (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты (15,5 мг, 36,5%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H35Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 544,2128, найдено: 544,2127.

Пример 10d

Получение метилового эфира (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты

Разделение на колонке соединения, полученного в предыдущем примере (пример 10а), давало смесь трет-бутилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты и трет-бутилового эфира (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты (45,8 мг, 15,6%). Смесь обрабатывали с помощью 2 н. H2SO4 (каталитическое количество) в МеОН (1 мл) при 120°С в течение 10 мин с использованием микроволнового реактора СЕМ и после очистки с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% MeCN/вода) получали: метиловый эфир (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты (13,5 мг, 31,8%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H35Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 544,2128, найдено: 544,2126.

Пример 11

Получение (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты

Смесь трет-бутилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты (86,0 мг, 0,15 ммоля), полученного в примере 10а, и 2 н. H2SO4 (0,5 мл) в MeCN (1 мл) нагревали при 120°С в течение 10 мин с использованием микроволнового реактора СЕМ. Затем смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% MeCN/вода) и получали: (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляную кислоту (45,1 мг, 58,0%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H33Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 530,1972, найдено: 530,1971.

Пример 12

Получение (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты

Смесь трет-бутилового эфира (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты (90 мг, 0,15 ммоля), полученного в примере 10b, и 2 н. H2S04 (0,5 мл) в MeCN (1 мл) нагревали при 120°С в течение 10 мин с использованием микроволнового реактора СЕМ. Затем смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% MeCN/вода) и получали: (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляную кислоту (45,8 мг, 56,3%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H33Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 530,1972, найдено: 530,1971.

Пример 13

Получение рац-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,20 ммоля), полученную в примере 1d, (1-аминометилциклопропил)-метанол (30,3 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76,0 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% MeCN/вода) и получали рац-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-пиано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (23,9 мг, 24,7%) в виде белого порошкообразного вещества.

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H33Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 514,2023, найдено: 514,2024.

Пример 14

Получение рац-(1-гидроксиметилциклобутилметил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с (1-аминометилциклобутил)-метанолом (34,5 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (11,2 мг, 10,6%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H35Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 528,2179, найдено: 528,2179.

Пример 15

Получение рац-4-трет-бутилбензиламида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 4-трет-бутилбензиламином (48,98 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-4-трет-бутилбензиламид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (41,8 мг, 36,25%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C34H39Cl2N3O+Н [(М+Н)+]: 576,2543, найдено: 576,2541.

Пример 16

Получение рац-(3,3-диметилбутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 3,3-диметилбутиламином (30,36 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-(3,3-диметилбутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (30,4 мг, 29,5%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H37Cl2N3O+Н [(М+Н)+]: 514,2387, найдено: 514,2384.

Пример 17

Получение рац-(2,2-диметилпропил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 2,2-диметилпропиламипом (34,2 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-(2,2-диметилпропил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (24,6 мг, 24,6%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H35Cl2N3O+Н [(М+Н)+]: 500,2230, найдено: 500,2229.

Пример 18

Получение рац-(2,2,2-трифторэтил)-амида(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, 2,2,2-трифторэтиламин (29,7 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Смесь концентрировали, затем очищали на флэш-колонке (SiO2, 1-20% EtOAc в гептане) и получали рац-(2,2,2-трифторэтил)-амид, (2,2-диметилпропил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (48,1 мг, 46,9%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C25H26Cl2F3N3O+Н [(М+Н)+]: 512,1478, найдено: 512,1478.

Пример 19а

Получение (2R,3S,4S,5S)-4-(3-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-5-((S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбонил)-пирролидин-3-карбонитрила

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с (S)-1-пирролидин-2-илметанолом (30,3 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (30-95% MeCN/вода) и получали (2R,3S,4S,5S)-4-(3-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-5-((S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбонил)-пирролидин-3-карбонитрил (12,0 мг, 11,7%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H33Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 514,2023, найдено: 514,2023.

Пример 19b

Получение (2S,3R,4R,5R)-4-(3-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-5-((S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбонил)пирролидин-3-карбонитрила

Разделение с помощью хроматографии с обращенной фазой соединения, полученного в приведенном выше примере (пример 19а), давало (2S,3R,4R,5R)-4-(3-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-5-((S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбонил)пирролидин-3-карбонитрил (18,1 мг, 17,6%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H33Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 514,2023, найдено: 514,2023.

Пример 20

Получение рац-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,20 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламином (58,6 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76,0 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) и получали рац-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (57,3 мг, 48,26%) в виде белого порошкообразного вещества.

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C34H39Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 608,2441, найдено: 608,2437.

Пример 21

Получение рац-2-(3,4-диметоксифенил)этиламида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 2-(3,4-диметоксифенил)этиламином (30,3 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-2-(3,4-диметоксифенил)этиламид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (53,6 мг, 45,07%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C33H37Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 594,2285, найдено: 594,2283.

Пример 22

Получение рац-3-хлор-2-фторбензиламида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 3-хлор-2-фторбензиламином (47,9 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-3-хлор-2-фторбензиламид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (24,5 мг, 21,4%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H29Cl3FN3O+Н [(М+Н)+]: 572,1433, найдено: 572,1431.

Пример 23а

Получение ((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, (R)-2-амино-4-метилпентан-1-ол (35,16 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (30-95% MeCN/вода) и получали ((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (26,2 мг, 24,7%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H37Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 530,2336, найдено: 530,2333.

Пример 23b

Получение ((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-амида (2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Разделение с помощью хроматографии с обращенной фазой соединения, полученного в приведенном выше примере (пример 23а), давало ((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-амид (2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (23,3 мг, 21,9%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H37Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 530,2336, найдено: 530,2336.

Пример 24

Получение рац-3,4-дифторбензиламида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 3, 4-дифторбензиламином (42,94 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-3,4-дифторбензиламид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (53,5 мг, 48,1%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H29Cl2F2N3O+Н [(М+Н)+]: 556,1729, найдено: 556,1728.

Пример 25а

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

К раствору рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученного в примере 1 с (2 г, 4,12 ммоля), в дихлорметане (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и концентрировали. Затем остаток растирали с этиловым эфиром и гексанами, концентрировали, сушили при пониженном давлении и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (2,1 г, 94%)

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H24Cl2N2O2+Н [(М+Н)+]: 431,1288, найдено: 431,1287.

Пример 25b

Получение рац-(3-гидроксипропил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 25а (0,5 г, 1,1 ммоля), вводили в реакцию с 3-амино-1-пропанолом (Aldrich) (0,4 г, 5,3 ммоля), ГАТУ (0,5 г, 1,31 ммоля) и iPr2NEt (1 г, 7,7 ммоля) в CH2Cl2 (30 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч и получали рац-(3-гидроксипропил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,56 г, 93%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C26H31Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 488,1866, найдено: 488,1864.

Пример 26а

Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрила

По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлорбензилцианид (8,9 г, 59 ммолей), вводили в реакцию с 3-хлор-2-фторбензальдегидом (Oakwood) (10 г, 63 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (15 мл, 66 ммолей) в метаноле (300 мл) при 40°С в течение 5 ч и получали (г)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (16 г, 92%).

Пример 26b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрилом (2,3 г, 7,9 ммоля), полученным в примере 26а, AgF (1,5 г, 12 ммолей) и триэтиламином (2 г, 20 ммолей) в 1,2-дихлорэтане (130 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (2,7 г, 68%).

Пример 26с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 26b (0,8 г, 1,6 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (0,9 г, 100%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H23Cl2FN2O2+Н [(М+Н)+]: 449,1194, найдено: 449,1194.

Пример 26d

Получение рац-[2-(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)-этил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 26с (0,20 г, 0,36 ммоля), вводили в реакцию с 4-(2-аминоэтил)-цис-2,6-диметилморфолином (Oakwood) (0,20 г, 1,2 ммоля), ГАТУ (0,3 г, 0,78 ммоля) и iPr2NEt (0,60 г, 4,6 ммоля) в CH2Cl2 (20 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-[2-(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,20 г, 94%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C31H39Cl2FN4O2+H [(М+Н)+]: 589,2507, найдено: 589,2507.

Пример 27

Получение рац-(2-циклопропилэтил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 25а (0,16 г, 0,37 ммоля), вводили в реакцию с 2-циклопропилэтиламином (Bridge Organics) (0,1 г, 1,1 ммоля), ГАТУ (0,2 г, 0,5 ммоля) и iPr2NEt (0,3 г, 2 ммоля) в CH2Cl2 (20 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-(2-циклопропилэтил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,11 г, 37%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H33Cl2N3O+Н [(М+Н)+]: 498,2074, найдено: 498,2075.

Пример 28

Получение рац-трет-бутилового эфира (3-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пропил)-карбаминовой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту, полученную в примере 25а (1 г, 1,8 ммоля), вводили в реакцию с N-Вос-1,3-диаминопропаном (Aldrich) (0,7 г, 4 ммоля), ГАТУ (1,4 г, 3,7 ммоля) и iPr2NEt (2,8 г, 21 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) при комнатной температуре в течение 60 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (3-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пропил)-карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества (0,92 г, 87%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C31H40Cl2N4O2+Н [(М+Н)+]: 587,2550, найдено: 587,2551.

Пример 29

Получение рац-(3-аминопропил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

К раствору рац-трет-бутилового эфира (3-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пропил)-карбаминовой кислоты, полученного в примере 28 (0,9 г, 1,5 ммоля) в дихлорметане (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали. Затем остаток нейтрализовывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, концентрировали, сушили при пониженном давлении и получали рац-(3-аминопропил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,8 г, 100%)

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C26H32Cl2N4O+Н [(М+Н)+]: 487,2026, найдено: 487,2027.

Пример 30

Получение рац-[3-(1-ацетилпиперидин-4-иламино)-пропил]-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-(3-аминопропил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 29 (0,18 г, 0,37 ммоля), вводили в реакцию с 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислотой (Lancaster) (0,7 г, 0,58 ммоля), ГАТУ (0,3 г, 0,78 ммоля) и iPr2NEt (0,5 г, 3,9 ммоля) в CH2Cl2 (20 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-[3-(1-ацетилпиперидин-4-иламино)-пропил]-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,16 г, 67%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C34H43Cl2N5O3+Н [(М+Н)+]: 640,2816, найдено: 640,2818.

Пример 31а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,65 г, 5 ммолей) вводили в реакцию с изовалериановым альдегидом (Alpha) (0,43 г, 5 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (0,98 г, 98%).

Пример 31b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 31а (2 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрилом (2 г, 7,3 ммоля), полученным в примере 1b, AgF (1,3 г, 10 ммолей) и триэтиламином (2 г, 20 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (0,7 г, 20%).

Пример 31с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 31b (0,4 г, 0,85 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде почти белого твердого вещества (0,4 г, 89%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C22H22Cl2N2O2+Н [(М+Н)+]: 417,1131, найдено: 417,1131.

Пример 31d

Получение рац-(3-гидроксипропил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 31с (0,6 г, 1,1 ммоля), вводили в реакцию с 3-амино-1-пропанолом (Aldrich) (0,4 г, 5,3 ммоля), ГАТУ и iPr2NEt в CH2Cl2 при комнатной температуре и получали рац-(3-гидроксипропил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,21 г, 40%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C25H29Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 474,1710, найдено: 474,1710.

Пример 32а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира {[1-(3-хлорфенил)-мет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (1,31 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с 3-хлорбензальде гидом (Aldrich) (1,4 г, 10 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир {[1-(3-хлорфенил)-мет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты в виде бледно-желтого масла (2,4 г, 95%).

Пример 32b

Получение промежуточного продукта, (Z)-2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилгекс-2-еннитрила

По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлорбензилцианид (4,5 г, 30 ммолей), вводили в реакцию с 3,3-диметилмасляным альдегидом (Aldrich) (3 г, 30 ммолей), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (7 мл, 30 ммолей) в метаноле (130 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч и получали (Z)-2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилгекс-2-еннитрил в виде бесцветного масла (5 г, 71%).

Пример 32с

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-5-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-3-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир {[1-(3-хлорфенил)-мет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты, полученный в примере 32а (2,6 г, 11 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилгекс-2-еннитрилом (2 г, 7,9 ммоля), полученным в примере 32b, AgF (1,3 г, 10 ммолей) и триэтиламином (2,2 г, 22 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-5-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-3-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,2 г, 31%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32Cl2N2O2+Н [(М+Н)+]: 487,1914, найдено: 487,1912.

Пример 32d

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-5-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-3-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-5-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-3-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 32с (1,2 г, 2,5 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-5-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-3-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде желтого твердого вещества (1,0 г, 76%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H24Cl2N2O2+Н [(М+Н)+]: 431,1288, найдено: 431,1288.

Пример 32е

Получение рац-(3-гидроксипропил)-амида (2R,3R,4R,5R)-5-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-3-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3R,4R,5R)-5-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-3-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 32d (0,6 г, 1,1 ммоля), вводили в реакцию с 3-амино-1-пропанолом (Aldrich) (0,6 г, 8 ммолей), ГАТУ и iPr2NEt в CH2Cl2 при комнатной температуре и получали рац-(3-гидроксипропил)-амид (2R,3R,4R,5R)-5-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-3-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (0,12 г, 22%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C26H31Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 488,1866, найдено: 488,1864.

Пример 33а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира (S)-2-[3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-пропионовой кислоты

К смеси гидрохлорида трет-бутилового эфира L-аланина (Bachem) (1,8 г, 10 ммолей) и MgSO4 в CH2Cl2 (100 мл) добавляли триэтиламин (1,5 г, 15 ммолей). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли 3,3-диметилмасляный альдегид (1 г, 10 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь фильтровали и фильтрат промывали водой, рассолом и концентрировали. Остаток сушили при пониженном давлении и получали трет-бутиловый эфир (S)-2-[3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-пропионовой кислоты в виде бесцветного масла (2,3 г, 100%), которое использовали без дополнительной очистки.

Пример 33b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир (S)-2-[3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-пропионовой кислоты, полученный в примере 33а (2,4 г, 11 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрилом (2,4 г, 8,8 ммоля), полученным в примере 1b, AgF (1,6 г, 13 ммолей) и триэтиламином (2,4 г, 24 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (150 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (2,4 г, 54%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H34Cl2N2O2+H [(М+Н)+]: 501,2070, найдено: 501,2066.

Пример 33с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 33b (1 г, 2 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1,1 г, 98%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C24H26Cl2N2O2+Н [(М+Н)+]: 445,1444, найдено: 445,1443.

Пример 33d

Получение рац-(3-гидроксипропил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 33с (0,4 г, 0,7 ммоля), вводили в реакцию с 3-амино-1-пропанолом (Aldrich) (0,4 г, 5,3 ммоля), ГАТУ (0,5 г, 1,3 ммоля) и iPr2NEt (1 г, 7,7 ммоля) в CH2Cl2 (30 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч и получали рац-(3-гидроксипропил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,21 г, 60%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H33Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 502,2023, найдено: 502,2021.

Пример 34а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [2-циклопентилэт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,7 г, 5 ммолей), вводили в реакцию с 2-циклопентилацетальдегидом (Betapharma) (0,9 г, 8 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч и получали трет-бутиловый эфир [2-циклопентилэт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (1 г, 90%).

Пример 34b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклопентилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [2-циклопентилэт-(Е)-илиденамино]-уксуспой кислоты, полученный в примере 34а (1 г, 4,4 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилопитрилом (0,9 г, 3 ммоля), полученным в примере 26а, AgF (1,3 г, 10 ммолей) и триэтиламином (2 г, 20 ммолей) в дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклопентилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (0,4 г, 26%).

Пример 34с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклопентилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклопентилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 34b (0,4 г, 0,77 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклопентилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде почти белого твердого вещества (0,5 г, 100%).

Пример 34d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклопентилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 3b, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклопентилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 34с (0,4 г, 0,71 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,2 г, 1,4 ммоля), ГАТУ (0,4 г, 1,1 ммоля) и iPr2NEt (0,6 г, 4,7 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклопентилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,14 г, 36%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H32Cl2FN3O3+Н [(М+Н)+]: 548,1878, найдено: 548,1880.

Пример 35

Получение рац-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 26 с (0,2 г, 0,36 ммоля), вводили в реакцию с 2-амино-2-метил-1-пропанолом (Fluka) (0,2 г, 2,2 ммоля), ГАТУ (0,3 г, 0,78 ммоля) и iPr2NEt (0,5 г, 3,8 ммоля) в CH2Cl2 (10 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч и получали рац-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,17 г, 91%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32Cl2FN3O2+Н [(М+Н)+]: 520,1929, найдено: 590,1929.

Пример 36

Получение рац-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 2бс (0,2 г, 0,36 ммоля), вводили в реакцию с 3-амино-2,2-диметил-1-пропанолом (TCI-US) (0,2 г, 2 ммоля), ГАТУ (0,2 г, 0,5 ммоля) и iPr2NEt (0,2 г, 1,6 ммоля) в CH2Cl2 (20 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,16 г, 83%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H34Cl2FN3O2+Н [(М+Н)+]: 534,2085, найдено: 534,2084.

Пример 37

Получение рац-[2-(2-гидроксиэтокси)-этил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 26 с (0,3 г, 0,54 ммоля), вводили в реакцию с 2-(2-аминоэтил)этанолом (Aldrich) (0,15 г, 1,4 ммоля), ГАТУ (0,3 г, 0,75 ммоля) и iPr2NEt (0,6 г, 4,8 ммоля) в CH2Cl2 (20 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч и получали рац-[2-(2-гидроксиэтокси)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,18 г, 62%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32Cl2FN3O3+Н [(М+Н)+]: 536,1878, найдено: 536,1877.

Пример 38

Получение рац-(2-ацетиламиноэтил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 26с (0,3 г, 0,54 ммоля), вводили в реакцию с N-ацетилэтилендиамином (Aldrich) (0,15 г, 1,5 ммоля), ГАТУ (0,3 г, 0,75 ммоля) и iPr2NEt (0,6 г, 4,8 ммоля) в CH2Cl2 (20 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч и получали рац-(2-ацетиламиноэтил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,24 г, 83%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl2FN4O2+Н [(М+Н)+]: 533,1881, найдено: 533,1882.

Пример 39

Получение рац-(3-имидазол-1-илпропил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 26с (0,2 г, 0,36 ммоля), вводили в реакцию с 1-(3-аминопропил)имидазолом (Aldrich) (0,15 г, 1,2 ммоля), ГАТУ (0,3 г, 0,75 ммоля) и iPr2NEt (0,5 г, 3,6 ммоля) в CH2Cl2 (20 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч и получали рац-(3-имидазол-1-илпропил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,19 г, 94%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H32Cl2FN5O+Н [(М+Н)+]: 556,2041, найдено: 556,2040.

Пример 40

Получение рац-((R)-4-гидрокси-3-метилбутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 26с (0,16 г, 0,29 ммоля), вводили в реакцию с (R)-4-амино-2-метил-1-бутанолом (TCI-US) (0,1 г, 1 ммоль), ГАТУ (0,2 г, 0,5 ммоля) и iPr2NEt (0,3 г, 2 ммоля) в CH2Cl2 (20 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-((R)-4-гидрокси-3-метилбутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,1 г, 65%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H34Cl2FN3O2+Н [(М+Н)+]: 534,2085, найдено: 534,2084.

Пример 41

Получение рац-циклопропилметоксиамида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 26с (0,15 г, 0,27 ммоля), вводили в реакцию с O-циклопропилметилгидроксиамином (HUHU Tech) (0,1 г, 1,1 ммоля), ГАТУ (0,2 г, 0,5 ммоля) и iPr2NEt (0,3 г, 2 ммоля) в CH2Cl2 (20 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-циклопропилметоксиамид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (30 мг, 21%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H30Cl2FN3O2+Н [(М+Н)+]: 518,1772, найдено:518,1773.

Пример 42а

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3,5-бис-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир {[1-(3-хлорфенил)-мет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты, полученный в примере 32а (2 г, 7,6 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрилом (0,55 г, 2 ммоля), полученным в примере 1b, AgF (1,3 г, 10 ммолей) и триэтиламином (1,9 г, 19 ммолей) в дихлорметане (30 мл) при 50°С в течение 20 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3,5-бис-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (0,45 г, 44%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H25Cl3N2O2+Н [(М+Н)+]: 527,1055, найдено: 527,1051.

Пример 42b

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-3,5-бис-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3,5-бис-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 42а (0,45 г, 0,85 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3,5-бис-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде почти белого твердого вещества (0,49 г, 98%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C24H17Cl3N2O2+Н [(М+Н)+]: 471,0429, найдено: 471,0429.

Пример 42с

Получение рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3R,4R,5S)-3,5-бис-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3,5-бис-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 42b (0,3 г, 0,5 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,3 г, 2 ммоля), ГАТУ (0,3 г, 0,75 ммоля) и iPr2NEt (0,6 г, 4 ммоля) в CH2Cl2 (30 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3R,4R,5S)-3,5-бис-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества (0,25 г, 83%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C31H30Cl3N3O3+Н [(М+Н)+]: 598,1426, найдено: 598,1424.

Пример 42d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3,5-бис-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты

К раствору рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3R,4R,5S)-3,5-бис-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученному в примере 42с (0,4 г, 0,66 моля), в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли водный раствор HCl (1 н., 10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали. Затем остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали, сушили при пониженном давлении и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3,5-бис-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,2 г, 89%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H26Cl3N3O3+Н [(М+Н)+]: 558,1113, найдено: 558,1110.

Пример 43а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [2-этилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,65 г, 5 ммолей), вводили в реакцию с 2-этилмасляным альдегидом (Aldrich) (0,55 г, 5 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [2-этилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (1 г, 94%).

Пример 43b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [2-этилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 43а (1 г, 4,7 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрилом (0,91 г, 3,3 ммоля), полученным в примере 1b, AgF (1,5 г, 12 ммолей) и триэтиламином (1,9 г, 19 ммолей) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,1 г, 68%).

Пример 43с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 43b (1,1 г, 2,3 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1,2 г, 98%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H24Cl2N2O2+Н [(М+Н)+]: 431,1288, найдено: 431,1286.

Пример 43d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 43с (0,55 г, 1 ммоль), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,2 г, 1,3 ммоля), ГАТУ (0,4 г, 1,1 ммоля) и iPr2NEt (0,2 г, 1,5 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,5 г, 96%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H33Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 518,1972, найдено: 518,1970.

Пример 44а

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 26с (0,25 г, 0,44 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,2 г, 1,3 ммоля), ГАТУ (0,3 г, 0,79 ммоля) и iPr2NEt (0,5 г, 3,9 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,21 г, 89%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32Cl2FN3O3+Н [(М+Н)+]: 536,1878, найдено: 536,1875.

Пример 44b

Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,19 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (85 мг, 45%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4SR,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (81 мг, 43%).

Пример 45

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 31с (0,4 г, 0,75 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,25 г, 1,6 ммоля), ГАТУ (0,4 г, 1,1 ммоля) и iPr2NEt (1 г, 7,8 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,4 г, 95%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C26H31Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 504,1815, найдено: 504,1815.

Пример 46а

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты

При получении рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты, как описано в примере 31b, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты получали, как второй продукт: белое порошкообразное вещество, Выход: 0,82 г, 24%.

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C26H30Cl2N2O2+Н [(М+Н)+]: 473,1757, найдено: 473,1756.

Пример 46b

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 46а (0,6 г, 1,3 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде почти белого твердого вещества (0,6 г, 89%).

Пример 46с

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 46b (0,6 г, 1,1 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,3 г, 2 ммоля), ГАТУ (0,5 г, 1,3 ммоля) и iPr2NEt (1,2 г, 9,3 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,6 г, 95%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C26H31Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 504,1815, найдено: 504,1816.

Пример 47а

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

При получении рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, как описано в примере 43b, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты получали, как второй продукт: белое вспененное вещество, выход, 0,26 г, 16%.

Пример 47b

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 47а (0,25 г, 0,5 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде почти белого твердого вещества (0,2 г, 73%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H24Cl2N2O2+Н [(М+Н)+]: 431,1288, найдено: 431,1285.

Пример 47с

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 42е, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 47b (0,27 г, 0,5 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,2 г, 1,3 ммоля), ГАТУ (0,4 г, 1,1 ммоля) и iPr2NEt (0,4 г, 3 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,23 г, 88%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H33Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 518,1972, найдено: 518,1971.

Пример 48а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира (1-этилпропилиденамино)-уксусной кислоты

Смесь трет-бутилового эфира глицина (Alpha) (0,66 г, 10 ммолей) и 3-пентанона (6 г, 70 ммолей) в этаноле (6 мл) нагревали при 110°С в герметизированной пробирке в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали и сушили в вакууме и получали неочищенный трет-бутиловый эфир (1-этилпропилиденамино)-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (1,0 г). Неочищенный продукт, содержащий непрореагировавший трет-бутиловый эфир глицина, использовали без дополнительной очистки.

Пример 48b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5,5-диэтилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, неочищенный трет-бутиловый эфир (1-этилпропилиденамино)-уксусной кислоты, полученный в примере 48а (1,2 г, 6 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрилом (0,7 г, 2,5 ммоля), полученным в примере 1b, AgF (1,9 г, 15 ммолей) и триэтиламином (2,5 г, 25 ммолей) в 1,2-дихлорэтане (130 мл) при комнатной температуре в течение 10 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5,5-диэтилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого смолообразного вещества (0,33 г, 28%).

Пример 48с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5,5-диэтилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5,5-диэтилпирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 48с (0,33 г, 0,7 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5,5-диэтилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде почти белого вспененного вещества (0,35 г, 96%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C22H22Cl2N2O2+Н [(М+Н)+]: 417,1131,0429, найдено: 417,1132.

Пример 48d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5,5-диэтилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5,5-диэтилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 48с (0,33 г, 0,62 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,15 г, 1 ммоль), ГАТУ (0,34 г, 0,89 ммоля) и iPr2NEt (1 г, 7,8 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5,5-диэтилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества (0,4 г, 95%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C26H31Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 504,1815, найдено: 504,1815.

Пример 49а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [2-метилпроп-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,65 г, 5 ммолей), вводили в реакцию с изомасляным альдегидом (Aldrich) (0,4 г, 5 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч и получали трет-бутиловый эфир [2-метилпроп-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (0,9 г, 97%).

Пример 49b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изопропилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [2-метилпроп-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 49а (1 г, 5,4 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрилом (0,85 г, 3,1 ммоля), полученным в примере 1b, AgF (1,5 г, 12 ммолей) и триэтиламином (2 г, 20 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изопропилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (0,64 г, 45%).

Пример 49с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изопропилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изопропилпирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 49b (0,64 г, 1,4 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изопропилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде почти белого твердого вещества (0,7 г, 100%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C21H20Cl2N2O2+Н [(М+Н)+]: 403,0975, найдено: 403,0974.

Пример 49d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изопропилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изопропилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 49с (0,5 г, 0,97 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,25 г, 1,7 ммоля), ГАТУ (0,5 г, 1,3 ммоля) и iPr2NEt (1 г, 7,8 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изопропилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,25 г, 52%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C25H29Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 490,1659, найдено: 490,1657.

Пример 50а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира {[1-циклогексилмет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,65 г, 5 ммолей), вводили в реакцию с циклогексанкарбальдегидом (Aldrich) (0,6 г, 5 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч и получали трет-бутиловый эфир {[1-циклогексилмет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (1,2 г, 100%).

Пример 50b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир {[1-циклогексилмет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты, полученный в примере 50а (1,2 г, 5,3 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрилом (1 г, 3,7 ммоля), полученным в примере 1b, AgF (1,5 г, 12 ммолей) и триэтиламином (2 г, 20 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (0,69 г, 38%).

Пример 50с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 50b (0,69 г, 1,4 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде почти белого твердого вещества (0,8 г, 100%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C24H24Cl2N2O2+H [(М+Н)+]: 443,1288, найдено: 443,1286.

Пример 50d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 50с (0,5 г, 0,76 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,3 г, 2 ммоля), ГАТУ (0,4 г, 1,1 ммоля) и iPr2NEt (0,9 г, 7 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,25 г, 62%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H33Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 530,1972, найдено: 530,1971.

Пример 51а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [2,2-диметилпроп-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,65 г, 5 ммолей), вводили в реакцию с триметилацетальдегидом (Aldrich) (0,42 г, 5 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч и получали трет-бутиловый эфир [2,2-диметилпроп-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (1,0 г, 100%).

Пример 51b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-5-трет-бутил-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [2,2-диметилпроп-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 51а (1 г, 5 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрилом (0,8 г, 2,7 ммоля), полученным в примере 26а, AgF (1,5 г, 12 ммолей) и триэтиламином (2 г, 20 ммолей) в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч и получали трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-трет-бутил-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (0,4 г, 30%).

Пример 51с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-5-трет-бутил-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-трет-бутил-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 51b (0,3 г, 0,6 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-5-трет-бутил-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде почти белого твердого вещества (0,4 г, 100%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C22H21Cl2FN2O2+H [(M+H)+]: 435,1037, найдено: 435,1036.

Пример 51d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-5-трет-бутил-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 51с (0,4 г, 0,73 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,2 г, 1,3 ммоля), ГАТУ (0,3 г, 0,79 ммоля) и iPr2NEt (0,6 г, 4,7 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-5-трет-бутил-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,22 г, 58%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C26H30Cl2FN3O3+Н [(М+Н)+]: 522,1721, найдено: 522,1719.

Пример 52а

Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрила

По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-фторфенилацетонитрил (5 г, 30 ммолей), вводили в реакцию с 3-хлор-2-фторбензальдегидом (5 г, 32 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (21 мл, 92 ммоля) в метаноле (200 мл) при 45°С в течение 5 ч и получали (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (9 г, 97%).

Пример 52b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,3 г, 11 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (2,5 г, 8 ммолей), полученным в примере 52а, AgF (0,7 г, 5,5 ммоля) и триэтиламином (2,9 г, 29 ммолей) в дихлорметане (200 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (3 г, 64%).

Пример 52с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 52b (0,4 г, 0,8 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (0,5 г, 100%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H22Cl2F2N2O2+H [(М+Н)+]: 467,1099, найдено: 467,1098.

Пример 52d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 52с (0,4 г, 0,69 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,25 г, 1,7 ммоля), ГАТУ (0,35 г, 0,92 ммоля) и iPr2NEt (0,75 г, 5,8 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,26 г, 84%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl2F2N3O3+H [(М+Н)+]: 554,1784, найдено: 554,1783.

Пример 52е

Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,3 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (120 мг, 40%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (121 мг, 40%).

Пример 53а

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

При получении рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, как описано в примере 52b, рац-трет-бутиловый эфир (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты получали, как второй продукт: белое вспененное вещество (0,98 г, 21%).

Пример 53b

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 53а (0,4 г, 0,8 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (0,5 г, 100%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H22Cl2F2N2O2+Н [(М+Н)+]: 467,1099, найдено: 467,1099.

Пример 53с

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 53b (0,3 г, 0,5 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,15 г, 1 ммоль), ГАТУ (0,3 г, 0,79 ммоля) и iPr2NEt (0,4 г, 3,1 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,26 г, 94%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 554,1784, найдено: 554,1782.

Пример 54а

Получение промежуточного продукта, (Z)-2-(4-бромфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрила

По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-бромфенилацетонитрил (Aldrich) (4,5 г, 23 ммоля) вводили в реакцию с 3-хлор-2-фторбензальдегидом (5,2 г, 33 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (15 мл, 66 ммолей) в метаноле (150 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-2-(4-бромфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (7,8 г, 100%).

Пример 54b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-4-(4-бромфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (1,1 г, 5 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-2-(4-бромфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (1,2 г, 3,6 ммоля), полученным в примере 54а, AgF (1,3 г, 10 ммолей) и триэтиламином (2 г, 20 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-4-(4-бромфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,1 г, 56%).

Пример 54с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-4-(4-бромфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-4-(4-бромфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 54b (1,1 г, 2 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-4-(4-бромфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде почти белого твердого вещества (1,2 г, 99%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H23BrClFN2O2+H [(М+Н)+]: 493,0688, найдено: 493,0689.

Пример 54d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-бромфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-4-(4-бромфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 54с (0,3 г, 0,49 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,15 г, 1 ммоль), ГАТУ (0,23 г, 0,6 ммоля) и iPr2NEt (0,4 г, 3,1 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-бромфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,18 г, 63%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32BrClFN3O3+Н [(М+Н)+]: 580,1373, найдено: 580,1372.

Пример 55а

Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-фторфенил)-акрилонитрила

По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-фторфенилацетонитрил (Aldrich) (3,5 г, 26 ммолей), вводили в реакцию с 3-хлор-2-фторбензальдегидом (5,3 г, 34 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (15 мл, 66 ммолей) в метаноле (200 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-фторфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (5,7 г, 80%).

Пример 55b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (1,1 г, 5 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-фторфенил)-акрилонитрилом (1,25 г, 4,5 ммоля), полученным в примере 55а, AgF (1,6 г, 13 ммолей) и триэтиламином (1,6 г, 16 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 5 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,6 г, 72%).

Пример 55с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфепил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 55b (1,6 г, 3,3 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1,7 г, 94%).

Пример 55d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 42е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 55с (0,4 г, 0,73 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,2 г, 1,4 ммоля), ГАТУ (0,3 г, 0,8 ммоля) и iPr2NEt (0,6 г, 4,6 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,21 г, 55%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32ClF2N3O3+Н [(М+Н)+]: 520,2173, найдено: 520,2175.

Пример 5ба

Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-акрилонитрила

По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 2, 4-дихлорбензилцианид (6 г, 32 ммоля), вводили в реакцию с 3-хлор-2-фторбензальдегидом (6 г, 38 ммолей), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (30 мл, 131 ммоль) в метаноле (200 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (7 г, 67%).

Пример 56b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-4-(2,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-акрилонитрилом (2,2 г, 6,7 ммоля), полученным в примере 5ба, AgF (2 г, 16 ммолей) и триэтиламином (5 г, 50 ммолей) в дихлорметане (200 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-4-(2,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (2,4 г, 66%).

Пример 56с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-4-(2,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-4-(2,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 56b (2,4 г, 7,4 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-4-(2,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (2,7 г, 100%).

Пример 56d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-4-(2,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-4-(2,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 56с (0,6 г, 1 ммоль), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,3 г, 2 ммоля), ГАТУ (0,5 г, 1,3 ммоля) и iPr2NEt (0,9 г, 7 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-4-(2,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,5 г, 88%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl3FN3O3+Н [(М+Н)+]: 570,1488, найдено: 570,1487.

Пример 56е

Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-4-(2,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-4-(2,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,5 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-4-(2,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (200 мг, 40%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-4-(2,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (220 мг, 44%).

Пример 57а

Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-метилфенил)-акрилонитрила

Стадия А. Смесь 4-хлор-2-метилбензилового спирта (Aldrich) (5 г, 32 ммоля) в тионилхлориде (20 мл) кипятили с обратным холодильником (100°С) в течение 30 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 4-хлор-2-метилбензилхлорид в виде светло-желтого масла (5,2 г, 93%).

Стадия В. К раствору 4-хлор-2-метилбензилхлорида (5,2 г, 30 ммолей) в этаноле (40 мл) при комнатной температуре добавляли водный раствор (30 мл) KCN (5 г, 77 ммолей). Затем реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;10, затем 1:4) и получали 4-хлор-2-метилбензилцианид в виде желтого масла (3,5 г, 66%).

Стадия С. По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-метилбензилцианид (3,5 г, 21 ммоль), вводили в реакцию с 3-хлор-2-фторбензальдегидом (5 г, 32 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (15 мл, 66 ммолей) в метаноле (100 мл) при 50°С в течение 5 ч и получали (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-метилфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (4 г, 62%).

Пример 57b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (г)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-метилфенил)-акрилонитрилом (2,3 г, 7,5 ммоля), полученным в примере 57а, AgF (1,3 г, 10 ммолей) и триэтиламином (2,8 г, 28 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,9 г, 49%).

Пример 57с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 57b (1,9 г, 3,7 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (2,1 г, 98%).

Пример 57d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 57с (0,4 г, 0,69 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,2 г, 1,4 ммоля), ГАТУ (0,4 г, 1,1 ммоля) и iPr2NEt (0,8 г, 6,2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,29 г, 76%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H34Cl2FN3O3+Н [(М+Н)+: 550,2034, найдено: 550,2036.

Пример 58а

Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-метоксифенил)-акрилонитрила

Стадия А. По методике, аналогичной описанной в примере 57, стадия А, 4-хлор-2-метоксибензиловый спирт (Aldrich) (4,9 г, 28 ммолей), вводили в реакцию с тионилхлоридом (20 мл) и получали 4-хлор-2-метоксибензилхлорид в виде белого твердого вещества (5,1 г, 95%).

Стадия В. По методике, аналогичной описанной в примере 57, стадия В, 4-хлор-2-метоксибензилхлорид (5,1 г, 27 ммолей), вводили в реакцию с NaCN (3 г, 61 ммоль) в этаноле (40 мл) и воде (20 мл) при 100°С в течение 8 ч и получали 4-хлор-2-метоксибензилцианид в виде бесцветного масла (1,8 г, 36%)

Стадия С. По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-метоксибензилцианид (1,8 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с 3-хлор-2-фторбензальдегидом (2 г, 13 ммолей), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (15 мл, 66 ммолей) в метаноле (50 мл) при 50°С в течение 2 ч и получали (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-метоксифенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (2,1 г, 65%).

Пример 58b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-метоксифенил)-акрилонитрилом (1,8 г, 5,6 ммоля), полученным в примере 58а, AgF (1,7 г, 13 ммолей) и триэтиламином (2,8 г, 28 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,8 г, 60%).

Пример 58с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 58b (1,3 г, 2,4 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1,5 г, 100%).

Пример 58d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 58с (0,4 г, 0,67 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,25 г, 1,7 ммоля), ГАТУ (0,4 г, 1,1 ммоля) и iPr2NEt (0,6 г, 4,7 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,23 г, 61%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H34Cl2FN3O4+Н [(М+Н)+]: 566,1983, найдено: 566,1983.

Пример 59а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [2-циклогексилэт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (1,3 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с 2-циклогексилацетальдегидом (Betapharma) (1,3 г, 10 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 5 ч и получали трет-бутиловый эфир [2-циклогексилэт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (2,3 г, 96%).

Пример 59b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [2-циклогексилэт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 59а (2,3 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрилом (1,9 г, 6,5 ммоля), полученным в примере 26а, AgF (1,7 г, 13 ммолей) и триэтиламином (2,6 г, 26 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,9 г, 55%).

Пример 59с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 59b (1,9 г, 3,6 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (2,1 г, 99%).

Пример 59d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 59с (0,6 г, 1 ммоль), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,3 г, 2 ммоля), ГАТУ (0,6 г, 1,6 ммоля) и iPr2NEt (0,9 г, 7 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,4 г, 71%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H34Cl2FN3O3+Н [(М+Н)+]: 562,2034, найдено: 562,2033.

Пример 60а

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты

При получении рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты, как описано в примере 59b, рац-трет-бутиловый эфир (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты получали, как второй продукт: белое вспененное вещество, выход, 1 г, 29%.

Пример 60b

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфепил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоповой кислоты, полученный в примере 60а (0,4 г, 0,75 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (0,46 г, 100%).

Пример 60с

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 42е, рац-соль (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 60b (0,45 г, 0,75 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,23 г, 1,6 ммоля), ГАТУ (0,45 г, 1,2 ммоля) и iPr2NEt (0,9 г, 7 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,4 г, 95%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H34Cl2FN3O3+Н [(М+Н)+]: 562,2034, найдено: 562,2033.

Пример 61a

Получение промежуточного продукта, (Z)-2-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(3-хлорфенил)-акрилонитрила

По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-метоксибензилцианид (2 г, 10 ммолей), полученный в примере 58а, стадия В, вводили в реакцию с 3-хлорбензальдегидом (2 г, 14 ммолей), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (15 мл, 66 ммолей) в метаноле (50 мл) при 50°С в течение 5 ч и получали (Z)-2-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(3-хлорфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (1,9 г, 63%).

Пример 61b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2S,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-2-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(3-хлорфенил)-акрилонитрилом (1,8 г, 5,9 ммоля), полученным в примере 61a, AgF (1,7 г, 13 ммолей) и триэтиламином (2,8 г, 28 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,8 г, 60%).

Пример 61с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2S,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2S,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 61b (2 г, 3,9 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2S,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (2,2 г, 98%).

Пример 61d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2S,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2S,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 61с (0,2 г, 0,35 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,15 г, 1,0 ммоля), ГАТУ (0,24 г, 0,63 ммоля) и iPr2NEt (0,3 мл, 1,7 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,15 г, 84%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H35Cl2N3O4+Н [(М+Н)+]: 548,2078, найдено: 548,2077.

Пример 62а

Получение промежуточного продукта, (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(2,3-дифторфенил)-акрилонитрила

По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-фторфенилацетонитрил (4,5 г, 26 ммолей), вводили в реакцию с 2,3-дифторбензальдегидом (Aldrich) (4,5 г, 32 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (6,3 г, 29 ммолей) в метаноле (135 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(2,3-дифторфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (6,85 г, 88%).

Пример 62b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(2,3-дифторфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(2,3-дифторфенил)-акрилонитрилом (2,3 г, 8 ммолей), полученным в примере 62а, AgF (1,5 г, 12 ммолей) и триэтиламином (2,7 мл, 20 ммолей) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(2,3-дифторфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,8 г, 44%).

Пример 62с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(2,3-дифторфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(2,3-дифторфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 62b (1,8 г, 3,6 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(2,3-дифторфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (2 г, 100%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H22ClF3N2O2+Н [(М+Н)+]: 451,1395, найдено: 451,1394.

Пример 62d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(2,3-дифторфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(2,3-дифторфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 62с (0,47 г, 0,83 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,36 г, 2,5 ммоля), ГАТУ (0,57 г, 1,49 ммоля) и iPr2NEt (0,72 мл, 4,2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(2,3-дифторфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,26 г, 58%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl2F2N3O3+H [(М+Н)+]: 538,2079, найдено: 538,2077.

Пример 62е

Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(2,3-дифторфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(2,3-дифторфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,22 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(2,3-дифторфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (87 мг, 40%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(2,3-дифторфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (87 мг, 40%).

Пример 63а

Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(3-бром-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрила

По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-фторфенилацетонитрил (1,39 г, 8,2 ммоля), вводили в реакцию с 3-бром-2-фторбензальдегидом (Apollo)(2 г, 9,9 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (2 г, 9 ммолей) в метаноле (40 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-3-(3-бром-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (2,3 г, 79%).

Пример 63b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-бром-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-бром-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (2,3 г, 6,5 ммоля), полученным в примере 63а, AgF (1,5 г, 12 ммолей) и триэтиламином (2,7 мл, 20 ммолей) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-бром-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (2 г, 54%).

Пример 63с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-бром-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 1d, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-бром-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 63b (2 г, 3,5 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-бром-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (2,1 г, 95%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H22BrClF2N2O2+H [(M+H)+]: 511,0594, найдено: 511,0595.

Пример 63d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-бром-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-бром-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 63 с (0,51 г, 0,83 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,36 г, 2,5 ммоля), ГАТУ (0,57 г, 1,49 ммоля) и iPr2NEt (0,72 мл, 4,2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-бром-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,2 г, 40%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31BrClF2N3O3+H [(M+H)+]: 598,1278, найдено: 598,1278.

Пример 63е

Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-бром-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида(2R,3S,4R,5S)-3-(3-бром-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,15 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-бром-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (66 мг, 44%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-бром-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (70 мг, 47%).

Пример 64а

Получение промежуточного продукта, (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-акрилонитрила

По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-фторфенилацетонитрил (4,5 г, 26 ммолей), вводили в реакцию с 3-хлорбензальдегидом (Aldrich) (4,4 г, 32 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (6,6 мл, 29 ммолей) в метаноле (150 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (6,5 г, 84%).

Пример 64b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-акрилонитрилом (2,3 г, 8 ммолей), полученным в примере 64а, AgF (1,5 г, 12 ммолей) и триэтиламином (2,7 мл, 20 ммолей) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,02 г, 25%).

Пример 64с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 1d, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 64b (1 г, 2 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (0,88 г, 79%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H23Cl2FN2O2+Н [(М+Н)+]: 449,1194, найдено: 449,1194.

Пример 64d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 64с (0,46 г, 0,83 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,36 г, 2,5 ммоля), ГАТУ (0,57 г, 1,5 ммоля) и iPr2NEt (0,72 мл, 4,2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,21 г, 48%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32Cl2FN3O3+Н [(М+Н)+]: 536,1878, найдено: 5361877.

Пример 64е

Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,15 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (71 мг, 47%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3S,4S,5R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (70 мг, 47%).

Пример 65а

Получение промежуточного продукта, (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)-акрилонитрила

По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-фторфенилацетонитрил (3,27 г, 19 ммолей), вводили в реакцию с 3-фторбензальдегидом (Aldrich) (2,87 г, 23 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (4,83 мл, 21 ммоль) в метаноле (90 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (5,2 г, 98%).

Пример 65b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-3-(3-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)-акрилонитрилом (2,2 г, 8 ммолей), полученным в примере 65а, AgF (1,5 г, 12 ммолей) и триэтиламином (2,7 мл, 20 ммолей) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-3-(3-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,02 г, 26%).

Пример 65с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-3-(3-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 1d, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-3-(3-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 65b (1 г, 2,1 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-3-(3-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1 г, 88%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H23ClF2N2O2+Н [(М+Н)+]: 433,1489, найдено: 433,1487.

Пример 65d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-3-(3-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-3-(3-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 65с (0,46 г, 0,83 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,36 г, 2,5 ммоля), ГАТУ (0,57 г, 1,5 ммоля) и iPr2NEt (0,72 мл, 4,2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-3-(3-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,21 г, 48%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32ClF2N3O3+Н [(М+Н)+]: 520,2173, найдено: 520,2171.

Пример 66а

Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(3-бромфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрила

По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-фторфенилацетонитрил (1,9 г, 11 ммолей), вводили в реакцию с 3-бромбензальдегидом (Aldrich) (1,57 мл, 13,4 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (2,8 мл, 12 ммолей) в метаноле (50 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-3-(3-бромфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (2,3 г, 60%).

Пример 66b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-бромфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (2 г, 5,9 ммоля), полученным в примере 66а, AgF (1,5 г, 12 ммолей) и триэтиламином (2,7 мл, 20 ммолей) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,3 г, 40%).

Пример 66с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 66b (1,2 г, 2,2 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1,1 г, 83%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H23BrClFN2O2+H [(М+Н)+]: 493,0688, найдено: 493,0688.

Пример 66d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 66с (0,5 г, 0,83 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,36 г, 2,5 ммоля), ГАТУ (0,57 г, 1,49 ммоля) и iPr2NEt (0,72 мл, 4,2 ммоля) в СН2С12 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,26 г, 55%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32BrClFN3O3+Н [(М+Н)+]: 580,1373, найдено: 580,1372.

Пример 67а

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2S,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

При получении рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, как описано в примере 66b, рац-трет-бутиловый эфир (2S,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты получали, как второй продукт: белое вспененное вещество (1,2 г, 37%).

Пример 67b

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2S,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2S,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 67а (1,3 г, 2,4 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2S,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1,2 г, 83%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H23BrClFN2O2+Н [(М+Н)+]: 493,0688, найдено: 493,0689.

Пример 67с

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2S,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2S,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 67b (0,5 г, 0,83 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,36 г, 2,5 ммоля), ГАТУ (0,57 г, 1,49 ммоля) и iPr2NEt (0,72 мл, 4,2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,21 г, 44%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32BrClFN3O3+Н [(М+Н)+]: 580,1373, найдено: 580,1372.

Пример 68а

Получение промежуточного продукта, (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3,4-дихлорфенил)-акрилонитрила

По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-фторфенилацетонитрил (4,5 г, 26 ммолей), вводили в реакцию с 3,4-дихлорбензальдегидом (Aldrich) (5,5 г, 32 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (6,6 мл, 29 ммолей) в метаноле (150 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (г)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3,4-дихлорфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (6,5 г, 76%).

Пример 68b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(3,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3,4-дихлорфенил)-акрилонитрилом (2,6 г, 8 ммолей), полученным в примере 68а, AgF (1,5 г, 12 ммолей) и триэтиламином (2,7 мл, 20 ммолей) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(3,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,7 г, 39%).

Пример 68с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(3,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(3,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 68b (1,7 г, 3,1 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(3,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1,8 г, 96%).

Пример 68d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(3,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(3,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 68с (0,5 г, 0,84 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,36 г, 2,5 ммоля), ГАТУ (0,57 г, 1,5 ммоля) и iPr2NEt (0,72 мл, 4,2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(3,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,28 г, 59%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl3FN3O3+Н [(М+Н)+]: 570,1488, найдено: 570,1489.

Пример 69а

Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрила

По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-фторфенилацетонитрил (3,3 г, 19 ммолей), вводили в реакцию с 4-хлор-3-фторбензальдегидом (Aldrich) (3,65 г, 23 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (4,8 мл, 21 ммоль) в метаноле (90 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (3 г, 50%).

Пример 69b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (2,5 г, 8 ммолей), полученным в примере 69а, AgF (1,5 г, 12 ммолей) и триэтиламином (2,7 мл, 20 ммолей) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1 г, 24%).

Пример 69с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 69b (1 г, 1,9 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1 г, 90%).

Пример 69d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 69с (0,28 г, 0,48 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,21 г, 1,44 ммоля), ГАТУ (0,33 г, 0,87 ммоля) и iPr2NEt (0,42 мл, 2,4 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,18 г, 77%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl3FN3O3+Н [(М+Н)+]: 554,1784, найдено: 554,1785.

Пример 69е

Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,14 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (61 мг, 44%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (61 мг, 44%).

Пример 70а

Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(4-бромтиофен-2-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрила

По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-фторфенилацетонитрил (4,05 г, 24 ммоля), вводили в реакцию с 4-бром-2-тиофенкарбоксальдегидом (Aldrich) (6,08 г, 29 ммолей), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (6 мл, 26 ммолей) в метаноле (90 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-3-(4-бромтиофен-2-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрил в виде светло-желтого твердого вещества (5,2 г, 64%).

Пример 70b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3-(4-бромтиофен-2-ил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(4-бромтиофен-2-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (2,7 г, 8 ммолей), полученным в примере 70а, AgF (1,5 г, 12 ммолей) и триэтиламином (2,7 мл, 20 ммолей) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(4-бромтиофен-2-ил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (0,9 г, 20%).

Пример 70с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-3-(4-бромтиофен-2-ил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(4-бромтиофен-2-ил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 70b (0,9 г, 1,6 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(4-бромтиофен-2-ил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде светло-синего твердого вещества (0,9 г, 92%).

Пример 70d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(4-бромтиофен-2-ил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(4-бромтиофен-2-ил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 70 с (0,2 г, 0,33 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,14 г, 1 ммоль), ГАТУ (0,22 г, 0,58 ммоля) и iPr2NEt (0,28 мл, 1,63 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(4-бромтиофен-2-ил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,15 г, 80%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C25H30BrClFN3O3+Н [(М+Н)+]: 586,0937, найдено: 586,0935.

Пример 71a

Получение промежуточного продукта, (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-акрилонитрила

Стадия А. Смесь 3-хлор-4-(трифторметил)бензилового спирта (Synquest) (4,77 г, 23 ммоля) и активированного MnO2 (19,5 г, 230 ммолей) в 1,2-дихлорэтане (80 мл) нагревали и перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через тонкий слой целита. Целит промывали дихлорметаном и этилацетатом. Фильтраты объединяли, концентрировали, сушили при пониженном давлении и получали 3-хлор-4-(трифторметил)бензальдегид в виде светло-желтого масла (2,8 г, 60%).

Стадия В. По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-метилбензилцианид (1,9 г, 11 ммолей), вводили в реакцию с 3-хлор-4-(трифторметил)бензальдегидом (2,8 г, 14 ммолей), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (2,8 мл, 12 ммолей) в метаноле (50 мл) при 50°С в течение 5 ч и получали (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-акрилонитрил в виде желтого твердого вещества (2,45 г, 61%).

Пример 71b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-акрилонитрилом (2,5 г, 6,9 ммоля), полученным в примере 71a, AgF (1 г, 8 ммолей) и триэтиламином (2,4 мл, 17 ммолей) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,2 г, 30%).

Пример 70с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 70b (1,2 г, 2,1 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде твердого вещества (1,1 г, 83%).

Пример 71d

Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 71с (0,22 г, 0,35 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,15 г, 1,05 ммоля), ГАТУ (0,24 г, 0,63 ммоля) и iPr2NEt (0,3 мл, 1,74 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-трифторметилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,14 г, 73%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H31Cl2F4N3O3+Н [(М+Н)+]: 604,1752, найдено: 604,1748.

Пример 72а

Получение рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Стадия А. По методике, аналогичной описанной в примере 3а, стадии А-С, (4R)-(-)-4-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (Aldrich) (4,91 г, 33,6 ммоля), вводили в реакцию с метан сульфонилхлоридом (3,12 мл, 40,3 ммоля) и триэтиламином (9,34 мл, 67 ммолей) в дихлорметане, затем вводили в реакцию с NaN3 (10,7 г, 0,16 моля) в N,N-диметилформамиде, затем обрабатывали с помощью PtO2 и Н2 (50 фунт-сила/дюйм2) в этилацетате и получали 2-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламин в виде коричневого масла (4,4 г, 90% за 3 стадии).

Стадия В. По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 69с (0,2 г, 0,48 ммоля), вводили в реакцию с 2-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,15 г, 1,0 ммоля), ГАТУ (0,23 г, 0,62 ммоля) и iPr2NEt (0,3 мл, 1,72 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,11 г, 74%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl3FN3O3+Н [(М+Н)+]: 554,1784, найдено: 554,1786.

Пример 72b

Получение ((R)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (80 мг) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (35 мг, 44%) и хиральный ((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (35 мг, 44%).

Пример 73а

Получение рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 72а, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 53b (0,44 г, 0,769 ммоля), вводили в реакцию с 2-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,33 г, 2,3 ммоля), ГАТУ (0,52 г, 1,36 ммоля) и iPr2NEt (0,66 мл, 3,8 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,29 г, 68%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 554,1784, найдено: 554,1783.

Пример 73b

Получение ((R)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,28 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (109 мг, 39%) и хиральный ((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (109 мг, 39%).

Пример 74

Получение рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 72а, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой (0,2 г, 0,36 ммоля), вводили в реакцию с 2-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,15 г, 1,07 ммоля), ГАТУ (0,24 г, 0,64 ммоля) и iPr2NEt (0,31 мл, 1,78 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,1 г, 54%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32Cl2FN3O3+Н [(М+Н)+]: 536,1878, найдено:5361880.

Пример 75

Получение рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 72а, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой (0,2 г, 0,36 ммоля), вводили в реакцию с 2-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,15 г, 1,07 ммоля), ГАТУ (0,24 г, 0,64 ммоля) и iPr2NEt (0,31 г, 1,78 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,1 г, 54%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32Cl2FN3O3+Н [(М+Н)+]: 536,1878, найдено: 536,1880.

Пример 76

Получение рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2S,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 72а, рац-соль (2S,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой (0,2 г, 0,35 ммоля), вводили в реакцию с 2-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,15 г, 1,0 ммоля), ГАТУ (0,24 г, 0,63 ммоля) и iPr2NEt (0,3 мл, 1,7 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,1 г, 57%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H35Cl2N3O4+Н [(М+Н)+]: 548,2078, найдено: 548,2074.

Пример 77

Получение рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 72а, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой (0,2 г, 0,37 ммоля), вводили в реакцию с 2-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,159 г, 1,1 ммоля), ГАТУ (0,25 г, 0,66 ммоля) и iPr2NEt (0,32 мл, 1,8 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,15 г, 81%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H33Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 518,1972, найдено: 518,1972.

Пример 78а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [3,3,4-триметилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

Стадия А. К раствору этил-3,3-диметилакрилата (Aldrich) (6,98 г, 54 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (60 мл) в атмосфере азота добавляли хлортриметилсилан (12 мл, 70 ммолей), CuI (1,5 г, 8 ммолей). Смесь перемешивали и температуру снижали до -20°С. При перемешивании к смеси медленно добавляли тетрагидрофурановый раствор (2 н.) изопропилмагнийхлорида (40 мл, 80 ммолей) в течение 30 мин, поддерживая температуру ниже -10°С. После завершения добавления реакционную смесь постепенно нагревали до 0°С и перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Для остановки реакции добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl и смесь экстрагировали этилацетатом и этиловым эфиром. Органические слои объединяли, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;20, 1;10) и получали этиловый эфир 3,3,4-триметилпентановой кислоты в виде бесцветного масла (7 г, 75%).

Стадия В. К раствору этилового эфира 3,3,4-триметилпентановой кислоты (7 г, 41 ммоль) в безводном этиловом эфире (100 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли раствор LiAlH4 (67 мл, 67 ммолей) в этиловом эфире (1 М). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем выливали в смесь воды со льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой, водным раствором HCl, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3,3,4-триметилпентан-1-ол в виде бесцветного масла (5,4 г, 100%).

Стадия С. К раствору 3,3,4-триметилпентан-1-ола (5,4 г, 41 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (22 г, 52 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Для остановки реакции добавляли водный раствор Na2SO3. Органические слои отделяли, промывали насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаньг=1:30) и получали 3,3,4-триметилпентаналь в виде бесцветного масла (выход: 1,1 г, 21%).

Стадия D. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (1 г, 7,7 ммоля), вводили в реакцию с 3,3,4-триметилпентаналем (1,1 г, 8 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 5 ч и получали трет-бутиловый эфир [3,3,4-триметилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (1,5 г, 80%).

Пример 78b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3,3,4-триметилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 78а (1,5 г, 6,2 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (1,1 г, 3,5 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (1,2 г, 9,5 ммоля) и триэтиламином (2 г, 20 ммолей) в дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,1 г, 56%).

Пример 78с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 78b (1,1 г, 2 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде почти белого твердого вещества (1,1 г, 91%).

Пример 78d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 78с (0,55 г, 0,9 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,39 г, 2,7 ммоля), ГАТУ (0,62 г, 1,6 ммоля) и iPr2NEt (0,78 мл, 4,5 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,32 г, 62%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H35Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 582,2097, найдено: 582,2095.

Пример 78е

Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,25 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,1 г, 40%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,1 г, 40%).

Пример 79а

Получение рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 72а рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 78с (0,55 г, 0,9 ммоля), вводили в реакцию с 2-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,39 г, 2,7 ммоля), ГАТУ (0,62 г, 1,6 ммоля) и iPr2NEt (0,78 мл, 4,5 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофурапе при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((К)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,3 г, 58%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H35Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 582,2097, найдено: 582,2094.

Пример 79b

Получение ((R)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,29 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,12 г, 41%) и хиральный ((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,12 г, 41%).

Пример 80а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [3,3-диметилпент-4-ен-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

Стадия А. К раствору метил-3,3-диметил-4-пентеноата (Aldrich) (6,1 г, 43 ммоля) в безводном этиловом эфире (100 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли тетрагидрофурановый раствор (2 М) LiAlH4 (32 мл, 64 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем выливали в смесь воды со льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой, водным раствором HCl, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3,3-диметилпент-4-ен-1-ол в виде бесцветного масла (4,8 г, 98%).

Стадия В. К раствору оксалилхлорида (5,9 г, 46 ммолей) (Aldrich) в дихлорметане (60 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (6,6 мл, 92 ммоля) в дихлорметане. Через 5 мин по каплям добавляли раствор 3,3-диметилпент-4-ен-1-ола (4,8 г, 42 ммоля) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (21 мл, 0,15 моля) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3,3-диметилпент-4-еналь в виде бесцветного масла (выход: 3,2 г, 68%).

Стадия С. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (1,3 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с 3,3-диметилпент-4-еналем (1,2 г, 11 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [3,3-диметилпент-4-ен-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (2,1 г, 93%).

Пример 80b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбут-3-енил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3,3-диметилпент-4-ен-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 80а (2,1 г, 9,3 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (2 г, 6,4 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (0,9 г, 7,1 ммоля), и триэтиламином (1,5 г, 15 ммолей) в дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбут-3-енил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (0,98 г, 56%).

Пример 80с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбут-3-енил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбут-3-енил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 80b (1,0 г, 1,7 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбут-3-енил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1,0 г, 91%).

Пример 80d

Получение промежуточного продукта, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбут-3-енил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 42с, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбут-3-енил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 80с (1,0 г, 1,69 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,73 г, 5,0 ммоля), ГАТУ (1,15 г, 3 ммоля) и iPr2NEt (1,46 мл, 8,4 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбут-3-енил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,82 г, 80%).

Пример 80е

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбут-3-енил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 42d, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбут-3-енил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 80d (0,36 г, 0,59 ммоля), вводили в реакцию с водным раствором HCl (1 н., 1 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбут-3-енил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,32 г, 95%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H31Cl2F2N3O3+H [(М+Н)+]: 566,1784, найдено: 566,1786.

Пример 81a

Получение промежуточного продукта, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Суспензию рац- [2-((S)-2,2-диметил- [1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбут-3-енил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученную в примере 80d (0,4 г, 0,65 ммоля), и PtO2 (0,2 г) в этилацетате (15 мл) энергично встряхивали в атмосфере Н2 (30 фунт-сила/дюйм2) в течение 1 ч. Смесь фильтровали через тонкий слой целита и фильтрат концентрировали и получали рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого смолообразного вещества (0,33 г, 83%).

Пример 81b

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 42d, рац-[2-((8)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 81а (0,41 г, 0,67 ммоля), вводили в реакцию с водным раствором HCl (1 н., 1 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,38 г, 99%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H33Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 568,1940, найдено: 568,1942.

Пример 82а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [3-метил-3-фенилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

Стадия А. К раствору 3-метил-3-фенилбутановой кислоты (ChemBridge) (4,46 г, 25 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли тетрагидрофурановый раствор (1 М) ВН3. ТГФ (Aldrich, 50 мл, 50 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрировали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой разделяли, промывали водой, водным раствором HCl, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3-метил-3-фенилбутан-1-ол в виде бесцветного масла (4,1 г, 100%).

Стадия В. К раствору оксалилхлорида (1,7 г, 13 ммолей) (Aldrich) в дихлорметане (50 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (1,9 мл, 27 ммолей) в дихлорметане (10 мл). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 3-метил-3-фенилбутан-1-ола (2 г, 12 ммолей) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (6,1 мл, 44 моля) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3-метил-3-фенилмасляный альдегид в виде бесцветного масла (выход: 1,8 г, 90%).

Стадия С. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (1,3 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с 3-метил-3-фенилмасляным альдегидом (1,8 г, 11 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [[3-метил-3-фенилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (2,3 г, 93%).

Пример 82b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метил-2-фенилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [[3-метил-3-фенилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 82а (2,3 г, 8,3 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (2,4 г, 7,7 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (0,7 г, 5,5 ммоля) и триэтиламином (2,1 г, 21 ммоль) в дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метил-2-фенилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1 г, 22%).

Пример 82с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метил-2-фенилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метил-2-фенилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 82b (1,0 г, 1,7 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метил-2-фенилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1,0 г, 91%).

Пример 82d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метил-2-фенилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метил-2-фенилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 82 с (0,35 г, 0,54 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,24 г, 1,62 ммоля), ГАТУ (0,37 г, 0,98 ммоля) и iPr2NEt (0,47 мл, 2,7 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метил-2-фенилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,21 г, 66%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C32H33Cl2F2N3O3+H [(М+Н)+]: 616,1940, найдено: 616,1939.

Пример 83а

Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрила

По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-фторфенилацетонитрил (3,4 г, 20 ммолей), вводили в реакцию с 3-хлор-5-фторбензальдегидом (Aldrich) (3,77 г, 24 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (4,99 мл, 22 ммоля) в метаноле (90 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (5,5 г, 90%).

Пример 83b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (2,5 г, 8 ммолей), полученным в примере 83а, AgF (1,0 г, 8 ммолей) и триэтиламином (2,8 мл, 20 ммолей) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,2 г, 29%).

Пример 83с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 83b (1,2 г, 2,2 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1,3 г, 97%).

Пример 83d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 83 с (0,4 г, 0,69 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,3 г, 2,06 ммоля), ГАТУ (0,47 г, 1,24 ммоля) и iPr2NEt (0,6 мл, 3,44 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,13 г, 35%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl3FN3O3+Н [(М+Н)+]: 554,1784, найдено: 554,1782.

Пример 84а

Получение промежуточного продукта, (Z)-3-{2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-5-хлорфенил}-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрила

Стадия А. К раствору 5-хлорсалицилового альдегида (2 г, 12,8 ммоля) (Aldrich) в N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляли К2СО3 (5,3 г, 38 ммолей) и (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (3,67 г, 15 ммолей, Aldrich). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 18 ч. Неочищенное вещество охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водой, рассолом. Органический слой отделяли, концентрировали, и остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1:8, затем 1:4) и получали 2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-5-хлорбензальдегид в виде коричневого масла (выход 3,8 г, 91%).

Стадия В. По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-фторфенилацетонитрил (1,7 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с 2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-5-хлорбензальдегидом (3,8 г, 12,5 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (2,5 мл, 11 ммолей) в метаноле (60 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-3-{2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-5-хлорфенил}-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрил в виде желтого масла (4,5 г, 80%).

Пример 84b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-{2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-5-хлорфенил}-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-{2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-5-хлорфенил}-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (3,7 г, 8 ммолей), полученным в примере 84а, AgF (1,0 г, 8 ммолей) и триэтиламином (2,8 мл, 20 ммолей) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-{2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-5-хлорфенил}-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,0 г, 18%).

Пример 84с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-[5-хлор-2-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-{2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-5-хлорфенил}-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 84b (1,0 г, 1,5 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-[5-хлор-2-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (0,9 г, 98%).

Пример 84d

Получение рац-((Ы)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-[5-хлор-2-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-[5-хлор-2-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 84 с (0,4 г, 0,64 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,28 г, 1,93 ммоля), ГАТУ (0,44 г, 1,15 ммоля) и iPr2NEt (0,56 мл, 3,21 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-[5-хлор-2-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (50 мг, 13%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H36Cl2FN3O5+Н [(М+Н)+]: 596,2089, найдено: 596,2087.

Пример 85а

Получение промежуточного продукта, (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-акрилонитрила

По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-фторфенилацетонитрил (2,8 г, 16,6 ммоля), вводили в реакцию с 5-хлор-2-метоксибензальдегидом (Matrix) (3,4 г, 19,9 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (4,17 мл, 18 ммолей) в метаноле (100 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-акрилонитрил в виде белого твердого вещества (2,0 г, 37%).

Пример 85b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (1,1 г, 5 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-акрилонитрилом (1,28 г, 4 ммоля), полученным в примере 85а, AgF (0,76 г, 6 ммолей) и триэтиламином (1,38 мл, 10 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (0,3 г, 14%).

Пример 85с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 85b (0,3 г, 0,56 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (0,32 г, 97%).

Пример 85d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 85с (0,32 г, 0,54 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,23 г, 1,62 ммоля), ГАТУ (0,37 г, 0,98 ммоля) и iPr2NEt (0,47 мл, 2,7 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (65 мг, 21%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H34Cl2FN3O4+Н [(М+Н)+]: 566,1983, найдено: 566,1984.

Пример 86

Получение рац-(хинолин-3-илметил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,20 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с хинолин-3-илметиламином (47,5 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76,0 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи. и получали рац-(хинолин-3-илметил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (54,4 мг, 47,5%) в виде белого порошкообразного вещества.

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C33H32Cl2N4O+Н [(М+Н)+]: 571,2026, найдено: 571,2027.

Пример 87

Получение рац-4-трифторметилбензиламида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 4-трифторметилбензиламином (52,5 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл), перемешивали при КТ в течение ночи и получали рац-4-трифторметилбензиламид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (58,1 мг, 58,04%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C31H30Cl2F3N3O+Н [(М+Н)+]: 588,1791, найдено: 588,1788.

Пример 88

Получение рац-3-трифторметилбензиламида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 3-трифторметилбензиламином (52,55 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл), перемешивали при КТ в течение ночи и получали рац-3-трифторметилбензиламид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (26,2 мг, 26,2%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C31H30Cl2F3N3O+Н [(М+Н)+]: 588,1791, найдено: 588,1788.

Пример 89

Получение рац-4-гидроксибензиламида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере Id, вводили в реакцию с 4-гидроксибензиламином (36,9 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл), перемешивали при КТ в течение ночи и получали рац-4-гидроксибензиламид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (45,1 мг, 45,0%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H31Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 536,1866, найдено: 536,1866.

Пример 90

Получение рац-3-йодбензиламида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 3-йодбензиламином (68,92 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл), перемешивали при КТ в течение ночи и получали рац-3-йодбензиламид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (44,1 мг, 34,1%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H30Cl2IN3O+Н [(M+H)+]: 646,0884, найдено: 646,0881.

Пример 91

Получение рац-(2-этилбутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 2-этилбутиламином (30,3 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл), перемешивали при КТ в течение ночи и получали рац-(2-этилбутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (34 мг, 33,04%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H37Cl2N3O+Н [(М+Н)+]: 514,2387, найдено: 514,2385.

Пример 92

Получение рац-трет-бутилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 52с (1,8 г, 3,1 ммоля), вводили в реакцию с трет-бутиловым эфиром 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (Aldrich, 931 мг, 4,65 г, 4,65 ммоля), ГАТУ (2,12 г, 0,92 ммоля) и iPr2NEt (2,7 мл, 15,5 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение ночи, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали белое твердое вещество (0,758 г, 38%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C33H40Cl2F2N4O3+Н [(М+Н)+]: 649,2519, найдено: 649,2518.

Пример 93

Получение рац-соли пиперидин-4-иламида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

При перемешивании к раствору ТФК (трифторуксусная кислота)/CH2Cl2 (5 мл/10 мл), добавляли рац-трет-бутиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 92, 510 мг, 0,79 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин. Растворитель удаляли и остаток сушили и после осаждения из метиленхлорида и этилацетата получали белое твердое вещество. 492 мг.

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H32Cl2F2N4O+Н [(М+Н)+]: 549,1994, найдено: 549,1994.

Пример 94

Получение рац-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

При перемешивании к раствору соли пиперидин-4-иламида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой (80 мг, 0,10 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли метансульфонилхлорид (14 мкл, 0,18 ммоля) и триэтиламин (84 мкл, 0,61 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакцию останавливали водой и органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя давало неочищенное вещество, которое хроматографировали на приборе ISCO (0-10% EtOAc/CH2Cl2) и получали белое твердое вещество. 53 мг.

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H34Cl2F2N4O3S+Н [(М+Н)+]: 627,1770, найдено: 627,1766.

Пример 95

Получение рац-(1-метилкарбонилпиперидин-4-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

При перемешивании к раствору соли пиперидин-4-иламида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой (80 мг, 0,10 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли уксусный ангидрид (18 мкл, 0,18 ммоля) и триэтиламин (84 мкл, 0,61 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Реакцию останавливали водой и органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя давало неочищенное вещество, которое хроматографировали на приборе ISCO (0-10% EtOAc/CH2Cl2) и получали белое твердое вещество. 58 мг.

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H34Cl2F2N4O3+H [(М+Н)+]: 591,2100, найдено: 591,2099.

Пример 96

Получение рац-(1-бензоилпиперидин-4-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

При перемешивании к раствору соли пиперидин-4-иламида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой (80 мг, 0,10 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли бензоилхлорид (21 мкл, 0,18 ммоля) и триэтиламин (84 мкл, 0,61 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакцию останавливали водой и органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя давало неочищенное вещество, которое хроматографировали на приборе ISCO (0-10% EtOAc/CH2Cl2) и получали белое твердое вещество. 36 мг.

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C35H36Cl2F2N4O2+Н [(М+Н)+]: 653,2256, найдено: 653,2253.

Пример 97

Получение рац-изопропиламида4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты

При перемешивании к раствору соли пиперидин-4-иламида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой (80 мг, 0,10 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли 2-пропилизоцианат (18 мкл, 0,18 ммоля) и триэтиламин (84 мкл, 0,61 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакцию останавливали водой и органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя давало неочищенное вещество, которое хроматографировали на приборе ISCO (0-10% EtOAc/CH2Cl2) и получали белое твердое вещество.

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C32H39Cl2F2N5O2+Н [(М+Н)+]: 634,2520, найдено: 634,2522.

Пример 98а

Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрила

По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-фторфенилацетонитрил (2,8 г, 16,6 ммоля) вводили в реакцию с 5-хлор-2-фторбензальдегидом (Alpha) (3,2 г, 19,9 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (4,17 мл, 18 ммолей) в метаноле (100 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-акрилонитрил в виде почти белого твердого вещества (3,5 г, 68,6%).

Пример 98b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,2 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-акрилонитрилом (2,46 г, 8 ммолей), полученным в примере 98а, AgF (1,52 г, 12 ммолей) и триэтиламином (2,78 мл, 20 ммолей) в дихлорметане (1500 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,1 г, 26%).

Пример 98с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 98b (1,1 г, 2,1 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1,1 г, 90%).

Пример 98d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 98 с (0,4 г, 0,68 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,3 г, 2,06 ммоля), ГАТУ (0,47 г, 1,24 ммоля) и iPr2NEt (0,6 мл, 3,44 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,36 г, 80%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl2F2N3O3+H [(М+Н)+]: 554,1784, найдено: 554,1782.

Пример 99а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [3-циклопропил-3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

Стадия А. К суспензии CuI (7,61 г, 40 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) при -50°С в течение 15 мин добавляли циклопропилмагнийбромид (0,5 М, 160 мл, 80 ммолей). После завершения добавления реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. Затем температуру смеси снижали до -50°С, добавляли тетрагидрофурановый раствор (50 мл) диэтилизопропилиденмалоната (Aldrich) (4 г, 20 ммолей). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Для остановки реакции добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали для удаления большей части тетрагидрофурана. Остаток дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;20, 1;10) и получали диэтиловый эфир 2-(1-циклопропил-1-метилэтил)-малоновой кислоты в виде бесцветного масла (4,3 г, 89%).

Стадия В. К раствору диэтилового эфира 2-(1-циклопропил-1-метилэтил)-малоновой кислоты (4,3 г, 17,8 ммоля) в ДМСО (диметилсульфоксид) (30 мл) добавляли LiCl (1,5 г, 35,6 ммоля) и H2O (0,3 мл, 17,8 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 170°С в течение 4 ч, затем выливали в смесь воды со льдом, экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали этиловый эфир 3-циклопропил-3-метилмасляной кислоты в виде бесцветного масла (2 г, 66%).

Стадия С. К раствору этилового эфира 3-циклопропил-3-метилмасляной кислоты (2 г, 11,75 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли тетрагидрофурановый раствор (1 М) LiAlH4 (23,5 мл, 23,5 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем выливали в смесь воды со льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой, водным раствором HCl, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;10, 1:5) и получали 3-циклопропил-3-метилбутан-1-ол в виде бесцветного масла (0,7 г, 46%).

Стадия D. К раствору оксалилхлорида (0,75 г, 5,9 ммоля) (Aldrich) в дихлорметане (30 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (0,84 мл, 11,8 ммоля) в дихлорметане (5 мл). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 3-циклопропил-3-метилбутан-1-ола (0,69 г, 5,4 ммоля) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (2,7 мл, 19,4 ммоля) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3-циклопропил-3-метилмасляный альдегид в виде светло-желтого масла (выход: 0,68 г, 98%).

Стадия Е. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,65 г, 5 ммолей), вводили в реакцию с 3-циклопропил-3-метилмасляным альдегидом (0,68 г, 5,3 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 5 ч и получали трет-бутиловый эфир [3-циклопропил-3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (0,9 г, 75%).

Пример 99b

Получение промежуточного продукта, рац-метилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-циклопропил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира [3-циклопропил-3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученному в примере 99а (0,9 г, 3,76 ммоля), и (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрила (1,16 г, 3,76 ммоля), полученного в примере 52а, в дихлорметане (100 мл) одной порцией добавляли триэтиламин (0,76 г, 7,5 ммоля) и AgF (0,47 г, 3,76 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакцию останавливали насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали с помощью CH2Cl2. Органическую фазу отделяли, фильтровали через целит и сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растворяли в метаноле (40 мл) и добавляли ДБУ (1,8-диазабикло[5.4.0]ундец-7-ен) (3 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой разделяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;5, 1:3) и получали рац-метиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-циклопропил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (0,95 г, 50%).

Пример 99с

Получение промежуточного продукта, рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-циклопропил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

К рац-метиловому эфиру (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-циклопропил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученному в примере 99b (0,95 г, 1,87 ммоля), в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли водный раствор (20 мл) NaOH (0,15 г, 3,7 ммоля) и метанол (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Значение рН смеси доводили до 5 водным раствором HCl. Смесь концентрировали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и растирали с дихлорметаном и гексанами и получали рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-циклопропил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (0,78 г, 80%)

Пример 99d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-циклопропил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-циклопропил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту, полученную в примере 99с (0,41 г, 0,83 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,36 г, 2,5 ммоля), ГАТУ (0,57 г, 1,5 ммоля) и iPr2NEt (0,43 мл, 2,5 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-циклопропил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,33 г, 70%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H33Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 580,1940, найдено: 580,1936.

Пример 99е

Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-циклопропил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-циклопропил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,3 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-циклопропил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,11 г, 37%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-циклопропил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,11 г, 37%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H33Cl2F2N3O3+Н [(M+H)+]: 580,1940, найдено: 580,1941.

Пример 100а

Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-3-метилфенил)-акрилонитрила

Стадия А. По методике, аналогичной описанной в примере 57, стадия А, 4-хлор-2-метилбензиловый спирт (PLATTE) (1,69 г, 11 ммолей), вводили в реакцию с тионилхлоридом (20 мл) и получали 4-хлор-2-метилбензилхлорид в виде бесцветного масла (1,83 г, 97%).

Стадия В. По методике, аналогичной описанной в примере 57, стадия В, 4-хлор-2-метилбензилхлорид (1,83 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с KCN (1,76 г, 27 ммолей) в этаноле (13 мл) и воде (10 мл) при 100°С в течение 1 ч и получали 4-хлор-2-метилбензилцианид в виде желтого масла (1,2 г, 69%)

Стадия С. По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-метилбензилцианид (1,2 г, 7,2 ммоля), вводили в реакцию с 3-хлор-2-фторбензальдегидом (1,38 г, 8,7 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (1,82 мл, 8 ммолей) в метаноле (50 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-3-метилфенил)-акрилонитрил в виде белого твердого вещества (2,0 г, 91%).

Пример 100b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира [3-циклопропил-3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученного в примере 1а (0,93 г, 7,3 ммоля) и к раствору трет-бутилового эфира [3-циклопропил-3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученного в примере 99а (1,6 г, 7,3 ммоля), и (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрила (1,5 г, 4,9 ммоля), полученного в примере 100а в дихлорметане (100 мл), одной порцией добавляли триэтиламин (1,7 г, 12 ммолей) и AgF (0,9 г, 7,3 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакцию останавливали насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали с помощью CH2Cl2. Органическую фазу отделяли, фильтровали через целит и сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растворяли в трет-бутаноле (30 мл) и добавляли ДБУ (5 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой разделяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;10, 1:5) и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (2 г, 80%).

Пример 100с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 100b (2,0 г, 3,8 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1,88 г, 85%).

Пример 100d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 100с (0,44 г, 0,76 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,33 г, 2,3 ммоля), ГАТУ (0,52 г, 1,37 ммоля) и iPr2NEt (0,66 мл, 3,8 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,26 г, 64%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H34Cl2FN3O3+Н [(М+Н)+]: 550,2034, найдено: 550,2034.

Пример 101a

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [2-(тетрагидропиран-4-ил)-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,65 г, 5 ммолей), вводили в реакцию с (тетрагидропиран-4-ил)-ацетальдегидом (Pharmacore) (0,64 г, 5 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 5 ч и получали трет-бутиловый эфир [2-(тетрагидропиран-4-ил)-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (0,43 г, 33%).

Пример 101b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(тетрагидропиран-4-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [2-(тетрагидропиран-4-ил)-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 100а (0,43 г, 1,8 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (0,31 г, 1 ммоль), полученным в примере 52а, AgF (0,19 г, 1,5 ммоля), и триэтиламином (0,46 г, 4,5 ммоля) в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ в трет-бутаноле при 100°С в течение 8 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(тетрагидропиран-4-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,45 г, 82%).

Пример 101с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(тетрагидропиран-4-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(тетрагидропиран-4-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 101b (0,45 г, 0,81 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(тетрагидропиран-4-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (0,4 г, 80%).

Пример 101d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(тетрагидропиран-4-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(тетрагидропиран-4-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 101с (0,15 г, 0,25 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,11 г, 0,74 ммоля), ГАТУ (0,17 г, 0,44 ммоля) и iPr2NEt (0,21 мл, 1,2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(тетрагидропиран-4-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,25 г, 80%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H31Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 582,1733, найдено: 582,1731.

Пример 102а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [2-(1-метилциклогексил)-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

Стадия А. К суспензии NaH (60%, 3 г, 74 ммоля) в ДМЭ (диметиловый эфир) (100 мл) добавляли метил(диметоксифосфонил)ацетат (Aldrich) (11,3 г, 61,8 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин, затем добавляли циклогексанон (6,07 г, 61,8 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;10) и получали метиловый эфир циклогексилиденуксусной кислоты в виде бесцветного масла (6,4 г, 67%).

Аналогичное превращение описано в публикации Bruckner, R. et al. in Eur. J. Org. Chem. 2006, 2119-2133 и описанную методику использовали без изменения.

Стадия В. К суспензии CuI (7,61 г, 40 ммолей) в безводном этиловом эфире (20 мл) при 0°С добавляли раствор MeLi (50 мл, 80 ммолей) в этиловом эфире (1,6 М) Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, затем в атмосфере азота при 0°С добавляли дихлорметан (20 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин. Растворитель повторно выпаривали. К остатку добавляли дихлорметан (20 мл), и температуру смеси снижали до -78°С. К смеси добавляли хлортриметилсилан (4,3 г, 40 ммолей) и дихлорметановый раствор (20 мл) метилового эфира циклогексилиденуксусной кислоты (3,1 г, 20 ммолей). Реакционной смеси давали медленно нагреться при 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Для остановки реакции добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl. Смесь дважды экстрагировали этиловым эфиром. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;5) и получали метиловый эфир (1-метилциклогексил)-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (3,3 г, 97%).

Аналогичное превращение описано в публикации Yamamoto, Y. et al. in Tetrahedron Letter 44 (2003), 4265-4266 и описанную методику использовали без изменения.

Стадия С. К раствору метилового эфира (1-метилциклогексил)-уксусной кислоты (3,3 г, 19,4 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли тетрагидрофурановый раствор (1 М) LiAlH4 (29 мл, 29 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем выливали в смесь воды со льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой, водным раствором HCl, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1:4) и получали 2-(1-метилциклогексил)-этанол в виде бесцветного масла (2,2 г, 80%).

Стадия D. К раствору оксалилхлорида (2,18 г, 17,2 ммоля) (Aldrich) в дихлорметане (12 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (2,44 мл, 34,3 ммоля) в дихлорметане (8 мл). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 2-(1-метилциклогексил)-этанола (2,2 г, 15,6 ммоля) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (7,8 мл, 56 ммолей) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали (1-метилциклогексил)-ацетальдегид в виде светло-желтого масла (выход: 2 г, 91%).

Стадия Е. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (1,87 г, 14,3 ммоля), вводили в реакцию с (1-метилциклогексил)-ацетальдегидом (2,9 г, 14,3 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [2-(1-метилциклогексил)-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (3,4 г, 95%).

Пример 102b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [2-(1-метилциклогексил)-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 101а (2,55 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (2,5 г, 8 ммолей), полученным в примере 52а, AgF (1,55 г, 12,3 ммоля) и триэтиламином (2,8 мл, 20 ммолей) в дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (10 мл) в трет-бутаноле (50 мл) при 100°С в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества (3 г, 66%).

Пример 102с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 102b (3 г, 5,3 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде почти белого твердого вещества (3,3 г, 100%).

Пример 102d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 102с (0,5 г, 0,8 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,35 г, 2,41 ммоля), ГАТУ (0,55 г, 1,45 ммоля) и iPr2NEt (0,70 мл, 4,0 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,22 г, 46%).

МСВР (ИЭ+) т/г.Рассчитано для C30H35Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 594,2097, найдено: 594,2094.

Пример 102е

Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)- 3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,18 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (78 мг, 71%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (80 мг, 73%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H35Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 594,2097, найдено: 594,2094.

Пример 103а

Получение промежуточного продукта, бензилового эфира 4-[(Е)-трет-бутоксикарбонилметилимино]-2,2-диметилмасляной кислоты

Стадия А. Смесь 2,2-диметилбутиролактона (6,84 г, 60 ммолей) и КОН (3,36 ммоля) в Н2О (60 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха и получали монокалиевую соль 4-гидрокси-2,2-диметилбутановой кислоты в виде белого твердого вещества (10,2 г, 100%).

Стадия В. К смеси монокалиевой соли 4-гидрокси-2,2-диметилбутановой кислоты (60 ммолей) и бензилбромида (8,55 мл, 72 ммоля) добавляли NaI (10,8 г, 72 ммоля) и К2СО3 (8,29 г, 60 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Осадок отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (EtOAc: гексаньг=1:2) и получали бензиловый эфир 4-гидрокси-2,2-диметилмасляной кислоты в виде бесцветного масла (9 г, 67%)

Такие же превращения описаны в ЕР 246529 и описанные методики использовали без изменений.

Стадия С. К раствору оксалилхлорида (2,8 мл, 22 ммоля) (Aldrich) в дихлорметане (40 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (3,1 мл, 44 ммоля) в дихлорметане (5 мл). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 4-гидрокси-2,2-диметилмасляной кислоты бензилового эфира (4,5 г, 20 ммолей) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (10 мл, 72 ммоля) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали бензиловый эфир 2,2-диметил-4-оксомасляной кислоты в виде бесцветного масла (выход: 2,9 г, 66%).

Стадия D. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (1,72 г, 13,2 ммоля), вводили в реакцию с бензиловым эфиром 2,2-диметил-4-оксомасляной кислоты (4,1 г, 13,2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали бензиловый эфир 4-[(Е)-трет-бутоксикарбонилметилимино]-2,2-диметилмасляной кислоты в виде бесцветного масла (4,1 г, 93%).

Пример 103b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-5-(2-бензилоксикарбонил-2-метилпропил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 100b, бензиловый эфир 4-[(Е)-трет-бутоксикарбонилметилимино]-2,2-диметилмасляной кислоты, полученный в примере 103 а (4,1 г, 12,3 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (2,5 г, 8 ммолей), полученным в примере 52а, AgF (1,55 г, 12,3 ммоля) и триэтиламином (2,5 г, 24 ммоля) в дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (4 мл) в трет-бутаноле (40 мл) при 100°С в течение 4 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-(2-бензилоксикарбонил-2-метилпропил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого смолообразного вещества (0,98 г, 19%).

Пример 103с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-5-(2-бензилоксикарбонил-2-метилпропил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-(2-бензилоксикарбонил-2-метилпропил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 103b (0,98 г, 1,6 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-5-(2-бензилоксикарбонил-2-метилпропил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого смолообразного вещества (0,94 г, 86%).

Пример 103d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-5-(2-бензилоксикарбонил-2-метилпропил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-5-(2-бензилоксикарбонил-2-метилпропил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 103с (0,94 г, 1,34 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,58 г, 4,0 ммоля), ГАТУ (0,92 г, 2,41 ммоля) и iPr2NEt (1,17 мл, 6,7 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-5-(2-бензилоксикарбонил-2-метилпропил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,2 г, 22%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C34H35Cl2F2N3O5+Н [(М+Н)+]: 674,1995, найдено: 674,1991.

Пример 104а

Получение промежуточного продукта, метилового эфира 4-[(Е)-трет-бутоксикарбонилметилимино]-2,2-диметилмасляной кислоты

Стадия А. Смесь 2,2-диметилбутиролактона (6,84 г, 60 ммолей) и КОН (3,36 г) в H2O (60 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и подкисляли до "рН" 5 водным раствором HCl. Затем смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали при пониженном давлении и получали 4-гидрокси-2,2-диметилбутановую кислоту в виде бесцветного масла (4 г, 51%).

Стадия В. К смеси 4-гидрокси-2,2-диметилбутановой кислоты (2,2 г, 16,6 ммоля) с этиловым эфиром (16 мл) и метанолом (24 мл) при 0°С добавляли гексановый раствор (2,0 М) триметилсилилдиазометана (Aldrich) (12,5 мл, 25 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Растворители выпаривали. Остаток переносили в этилацетат, промывали разбавленным водным раствором HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали метиловый эфир 4-гидрокси-2,2-диметилмасляной кислоты в виде бесцветного масла (1,5 г, 62%).

Стадия С. К раствору оксалилхлорида (1,09 мл, 12,5 ммоля) (Aldrich) в дихлорметане (20 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (1,77 мл, 25 ммолей) в дихлорметане (5 мл). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 4-гидрокси-2,2-диметилмасляной кислоты метилового эфира (1,5 г, 11,3 ммоля) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (5,7 мл, 41 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали метиловый эфир 2,2-диметил-4-оксомасляной кислоты в виде светло-желтого масла (выход: 1,2 г, 81%).

Стадия D. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (1,09 г, 8,32 ммоля), вводили в реакцию с метиловым эфиром 2,2-диметил-4-оксомасляной кислоты (1,2 г, 8,32 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали метиловый эфир 4-[(Е)-трет-бутоксикарбонилметилимино]-2,2-диметилмасляной кислоты в виде бесцветного масла (2,1 г, 100%).

Пример 104b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метоксикарбонил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 100b, метиловый эфир 4-[(Е)-трет-бутоксикарбонилметилимино]-2,2-диметилмасляной кислоты, полученный в примере 104а (2,1 г, 8,3 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (2,05 г, 6,7 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (1,27 г, 10 ммолей), и триэтиламином (2,3 мл, 17 ммолей) в дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (2 мл) в трет-бутаноле (10 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метоксикарбонил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,75 г, 20%).

Пример 104с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метоксикарбонил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метоксикарбонил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 104b (0,7 г, 1,23 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метоксикарбонил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (0,75 г, 97%).

Пример 104d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метоксикарбонил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метил-2-феноксикарбонилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 104с (0,75 г, 1,26 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,52 г, 3,6 ммоля), ГАТУ (0,82 г, 2,16 ммоля) и iPr2NEt (1,04 мл, 6 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метил-2-феноксикарбонилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,45 г, 56%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H31Cl2F2N3O5+H [(M+H)+]: 598,1682, найдено: 598,1679.

Пример 105а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

Стадия А. К смеси 2,2-диметилпропан-1,3-диола (Aldrich) (10 г, 96 ммолей) и имидазола (9,8 г, 140 ммолей) в дихлорметане (200 мл) добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (15,9 г, 10,6 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Добавляли воду. Органический слой отделяли, затем водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и получали 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилпропан-1-ол в виде бесцветного масла (20,4 г, 97%).

Стадия В. К раствору 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилпропан-1-ола (20,4 г, 93 ммоля) и триэтиламина (26 г, 186 ммолей) в дихлорметане (200 мл) при 0°С добавляли дихлорметановый раствор (20 мл) метансульфонилхлорида (Aldrich) (8,69 мл, 112 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Добавляли воду. Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали разбавленным водным раствором HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилпропиловый эфир метансульфоновой кислоты в виде желтого масла (24 г, 87%).

Стадия С. К раствору 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилпропилового эфира метансульфоновой кислоты (5 г, 16,8 ммоля) в безводном диметилсульфоксиде (50 мл) добавляли KCN (2,85 г, 44 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали и добавляли воду. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;4) и получали 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилбутиронитрил в виде желтого масла (2,2 г, 57%).

Стадия D. К раствору 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилбутиронитрила (2,2 г, 9,67 ммоля) (Aldrich) в дихлорметане (20 мл) при -78°С по каплям добавляли толуольный раствор (1 М) ДИБАЛ (диизобутилалюминий) (10,6 мл, 10,6 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1:4) и получали 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилмасляный альдегид в виде бесцветного масла (выход: 0,84 г, 38%).

Стадия Е. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,52 г, 3,64 ммоля), вводили в реакцию с 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилмасляным альдегидом (0,84 г, 3,64 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (1,25 г, 100%).

Пример 105b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-5-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 105а (1,25 г, 3,64 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (0,93 г, 3 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (0,57 г, 4,5 ммоля) и триэтиламином (1,05 мл, 7,5 ммоля) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (3,6 мл) в трет-бутаноле (15 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (1,2 г, 61%).

Пример 105с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 105b (1,1 г, 1,68 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1 г, 100%).

Пример 105d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 105с (1 г, 1,67 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,73 г, 5 ммолей), ГАТУ (1,14 г, 3 ммоля) и iPr2NEt (1,46 мл, 8,4 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,3 г, 64%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 570,1733, найдено: 570,1731.

Пример 105е

Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,24 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (102 мг, 43%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (93 мг, 39%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 570,1733, найдено: 570,1730.

Пример 106а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [3,3-диэтилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

Стадия А. К раствору диметилмалоната (10 г, 75 ммолей), 3-пентанона (6,5 г, 75 ммолей) и пиридина (7,9 г, 100 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (300 мл) при 0°С в течение 1 ч добавляли дихлорметановый раствор (1 М) TiCl4 (100 мл, 100 ммолей). После завершения добавления реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Для остановки реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этиловым эфиром. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;20) и получали диметиловый эфир 2-(1-этилпропилиден)-малоновой кислоты в виде светло-желтого масла (7 г, 46%).

Стадия В. К суспензии CuI (7,61 г, 40 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) при -50°С в течение 15 мин добавляли этилмагнийхлорид (2 М, 40 мл, 80 ммолей). После завершения добавления реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. Затем температуру смеси снижали до -50°С, добавляли тетрагидрофурановый раствор (50 мл) диметилового эфира 2-(1-этилпропилиден)-малоновой кислоты (3,5 г, 17,5 ммоля). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Для остановки реакции добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали для удаления большей части тетрагидрофурана. Остаток дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;30) и получали диметиловый эфир 2-(1,1-диэтилпропил)-малоновой кислоты в виде бесцветного масла (2,6 г, 57%).

Стадия С. К раствору диметилового эфира 2-(1,1-диэтилпропил)-малоновой кислоты (2,5 г, 11 ммолей) в ДМСО (30 мл) добавляли LiCl (0,91 г, 21,6 ммоля) и Н2О (0,19 мл, 11 ммолей). Реакционную смесь нагревали при 170°С в течение 4 ч, затем выливали в смесь воды со льдом, экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали метиловый эфир 3,3-диэтилпентановой кислоты в виде желтого масла (1,9 г, 100%).

Стадия D. К раствору метилового эфира 3,3-диэтилпентановой кислоты (1,9 г, 11 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли тетрагидрофурановый раствор (2 М) LiAlH4 (9 мл, 18 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем выливали в смесь воды со льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой, водным раствором HCl, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3,3-диэтилпентан-1-ол в виде желтого масла (1,4 г, 90%).

Стадия Е. К раствору оксалилхлорида (0,86 мл, 9,9 ммоля) (Aldrich) в дихлорметане (20 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (1,4 мл, 19,8 ммоля) в дихлорметане (5 мл). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 3,3-диэтилпентан-1-ола (1,3 г, 9 ммолей) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (4,5 мл, 32 ммоля) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3,3-диэтилпентаналь в виде желтого масла (выход: 1 г, 78%).

Стадия F. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,92 г, 7 ммолей), вводили в реакцию с 3,3-диэтилпентаналем (1 г, 7 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 5 ч и получали трет-бутиловый эфир [3,3-диэтилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (1,8 г, 100%).

Пример 106b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диэтилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [3,3-диэтилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 106а (1,8 г, 7 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (1,74 г, 5,6 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (1,1 г, 8,6 ммоля) и триэтиламином (1,95 мл, 14 ммолей) в дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (7 мл) в трет-бутаноле (30 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диэтилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого смолообразного вещества (1,8 г, 57%).

Пример 106с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диэтилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диэтилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 106b (1,8 г, 3,2 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диэтилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде светло-желтого твердого вещества (2 г, 100%).

Пример 106d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диэтилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диэтилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 106с (0,5 г, 0,8 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,35 г, 2,4 ммоля), ГАТУ (0,55 г, 1,4 ммоля) и iPr2NEt (0,7 мл, 4 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диэтилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,33 г, 70%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H37Cl2F2N3O3+H [(M+H)+]: 596,2253, найдено: 596,2254.

Пример 107а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [3-этил-3-метилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

Стадия А. К суспензии CuI (5,7 г, 30 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) при -50°С в течение 15 мин добавляли метилмагнийхлорид (3 М, 20 мл, 60 ммолей). После завершения добавления реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. Затем температуру смеси снижали до -50°С, добавляли тетрагидрофурановый раствор (20 мл) диметилового эфира 2-(1-этилпропилиден)-малоновой кислоты (3 г, 15 ммолей), полученного в примере 106а, стадия А. Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Для остановки реакции добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали для удаления большей части тетрагидрофурана. Остаток дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;30) и получали диметиловый эфир 2-(1-этил-1-метилпропил)-малоновой кислоты в виде бесцветного масла (3 г, 93%).

Стадия В. К раствору диметилового эфира 2-(1-этил-1-метилпропил)-малоновой кислоты (3 г, 14 ммолей) в ДМСО (30 мл) добавляли LiCl (1,2 г, 28 ммолей) и Н2О (0,25 мл, 14 ммолей). Реакционную смесь нагревали при 170°С в течение 3 ч, затем выливали в смесь воды со льдом, экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали метиловый эфир 3-этил-3-метилпентановой кислоты в виде желтого масла (1,5 г, 68%).

Стадия С. К раствору метилового эфира 3-этил-3-метилпентановой кислоты (1,5 г, 9,4 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли тетрагидрофурановый раствор (2 М) LiAlH4 (5 мл, 10 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем выливали в смесь воды со льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой, водным раствором HCl, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3-этил-3-метилпентан-1-ол в виде желтого масла (1,3 г, 100%).

Стадия D. К раствору оксалилхлорида (0,96 мл, 11 ммолей) (Aldrich) в дихлорметане (20 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (1,56 мл, 22 ммоля) в дихлорметане (5 мл). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 3-этил-3-метилпентан-1-ола (1,3 г, 10 ммолей) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (5 мл, 36 ммолей) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3-этил-3-метилпентаналь в виде светло-желтого масла (выход: 1 г, 78%).

Стадия F. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (1,0 г, 7,8 ммоля), вводили в реакцию с 3-этил-3-метилпентаналем (1 г, 7,8 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 5 ч и получали трет-бутиловый эфир [3-этил-3-метилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (1,9 г, 100%).

Пример 107b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-этил-2-метилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 110b, трет-бутиловый эфир [3-этил-3-метилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 107а (1,9 г, 7,8 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (1,9 г, 6,2 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (1,2 г, 9,4 ммоля) и триэтиламином (2,1 мл, 15 ммолей) в дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (7 мл) в трет-бутаноле (30 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-этил-2-метилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого смолообразного вещества (2,5 г, 74%).

Пример 107с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-этил-2-метилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-этил-2-метилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 107b (1,8 г, 3,2 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-этил-2-метилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде светло-желтого твердого вещества (2,5 г, 91%).

Пример 107d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-этил-2-метилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-этил-2-метилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 106с (0,6 г, 1 ммоль), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,43 г, 3 ммоля), ГАТУ (0,67 г, 1,8 ммоля) и iPr2NEt (0,86 мл, 4,9 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-этил-2-метилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,3 г, 53%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H35Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 582,2097, найдено: 582,2096.

Пример 108а

Получение промежуточного продукта, (Z)-2-(4-хлор-2,6-дифторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрила

Стадия А. К раствору 4-хлор-2,6-дифторбензилбромида (Alpha) (2,5 г, 10 ммолей) в этаноле (13 мл) и H2O (10 мл) добавляли KCN (1,75 г, 27 ммолей). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;4) и получали (4-хлор-2,6-дифторфенил)-ацетонитрил в виде желтого масла (1,1 г, 57%).

Стадия В. По методике, аналогичной описанной в примере 1b, (4-хлор-2,6-дифторфенил)-ацетонитрил (1,1 г, 6 ммолей), вводили в реакцию с 2-фтор-3-хлорбензальдегидом (1,2 г, 7 ммолей), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (1,5 мл, 7 ммолей) в метаноле (40 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-2-(4-хлор-2,6-дифторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрил в виде белого твердого вещества (1,5 г, 75%).

Пример 108b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,6-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (1 г, 5 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-2-(4-хлор-2,6-дифторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (1,3 г, 4 ммоля), полученным в примере 109а, AgF (0,77 г, 6 ммолей) и триэтиламином (1,4 мл, 10 ммолей) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (4,8 мл) в трет-бутаноле (20 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,б-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого смолообразного вещества (0,9 г, 41%).

Пример 108с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,6-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,6-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 108b (0,9 г, 1,7 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,6-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (0,9 г, 91%).

Пример 108d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,6-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,6-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 108с (0,4 г, 0,67 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,29 г, 2 ммоля), ГАТУ (0,46 г, 1,2 ммоля) и iPr2NEt (0,58 мл, 3,3 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,6-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,3 г, 77%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H30Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 572,1689, найдено: 572,1691.

Пример 109а

Получение промежуточного продукта, (Z)-2-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрила

Стадия А. К раствору 4-хлор-2,5-дифторбензойной кислоты (Oakwood) (6,08 г, 31 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (75 мл) при 0°С добавляли раствор ВН3. ТГФ (1 М, 62 мл, 62 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли водный раствор HCl и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали (4-хлор-2,5-дифторфенил)-метанол в виде бесцветного масла (5,5 г, 98%).

Стадия В. Смесь (4-хлор-2,5-дифторфенил)-метанола (5,5 г, 32 ммоля) в тионилхлориде (25 мл) кипятили с обратным холодильником (100°С) в течение 30 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 1-хлор-4-хлорметил-2,5-дифторбензол в виде желтого масла (2,1 г, 34%).

Стадия С. К раствору 1-хлор-4-хлорметил-2,5-дифторбензола (2,1 г, 11 ммолей) в этаноле (13 мл) и Н2О (10 мл) добавляли KCN (1,8 г, 28 ммолей). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;4) и получали 4-хлор-2,5-дифторфенил)-ацетонитрил в виде светло-желтого масла (1,0 г, 50%).

Стадия D. По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2,5-дифторфенил)-ацетонитрил (1,0 г, 5 ммолей), вводили в реакцию с 2-фтор-3-хлорбензальдегидом (1,0 г, 6 ммолей), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (1,3 мл, 5,9 ммоля) в метаноле (40 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-2-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрил в виде белого твердого вещества (1,3 г, 75%).

Пример 109b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (5 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-2-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (1,3 г, 3 ммоля), полученным в примере 109а, AgF (0,77 г, 6 ммолей) и триэтиламином (1,4 мл, 10 ммолей) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (4,8 мл) в трет-бутаноле (20 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого смолообразного вещества (1,5 г, 69%).

Пример 109с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 109b (1,5 г, 2,8 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде почти белого твердого вещества (1,5 г, 91%).

Пример 109d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 108 с (0,5 г, 0,84 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,36 г, 2,5 ммоля), ГАТУ (0,57 г, 1,5 ммоля) и iPr2NEt (0,73 мл, 4,2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,3 г, 50%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H30Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 572,1689, найдено: 572,1689.

Пример 110а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [4-метокси-3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

Стадия А. К смеси 2,2-диметилпропан-1,3-диола (Aldrich) (5 г, 48 ммолей) с безводным этиловым эфиром (100 мл) при 0°С добавляли тионилхлорид (8,7 мл, 120 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Добавляли воду. Органический слой отделяли, затем водный слой экстрагировали этиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и получали 5,5-диметил-[1,3,2]диоксатиан-2-оксид в виде светло-розового масла (4,8 г, 82%).

Стадия В. К раствору 5,5-диметил-[1,3,2]диоксатиан-2-оксида (4,8 г, 39 ммолей) в безводном диметилсульфоксиде (50 мл) добавляли NaCN (5,8 г, 118 ммолей). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали и добавляли воду. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgS04 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;4) и получали 4-гидрокси-3,3-диметилбутиронитрил в виде желтого масла (1,6 г, 38%).

Стадия С. К раствору 4-гидрокси-3,3-диметилбутиронитрила (0,8 г, 7 ммолей) в безводном диметилформамиде (5 мл) добавляли NaH (60%, 0,42 г, 11 ммолей). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем йодметан (0,88 мл, 14 ммолей) добавляли. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 4-метокси-3,3-диметилбутиронитрил в виде желтого масла (0,85 г, 94%).

Стадия D. К раствору 4-метокси-3,3-диметилбутиронитрила (0,85 г, 6,7 ммоля) в дихлорметане (20 мл) при -78°С по каплям добавляли толуольный раствор (1 М) ДИБАЛ (7,4 мл, 7,4 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 4-метокси-3,3-диметилмасляный альдегид в виде бесцветного масла (выход: 0,3 г, 34%).

Стадия Е. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,3 г, 2,3 ммоля), вводили в реакцию с 4-метокси-3,3-диметилмасляным альдегидом (0,3 г, 2,3 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [4-метокси-3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (0,56 г, 100%).

Пример 110b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [4-метокси-3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 110а (3,8 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (0,94 г, 3 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (0,58 г, 4,6 ммоля) и триэтиламином (1,06 мл, 7,6 ммоля) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (3,6 мл) в трет-бутаноле (20 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества (1 г, 59%).

Пример 110с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 105b (1,0 г, 1,8 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде желтого твердого вещества (0,9 г, 82%).

Пример 110d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 110с (0,45 г, 0,74 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,32 г, 2,2 ммоля), ГАТУ (0,5 г, 1,3 ммоля) и iPr2NEt (0,64 мл, 3,7 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,28 г, 65%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H33Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 584,1889, найдено: 584,1890.

Пример 110е

Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,24 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (114 мг, 48%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (114 мг, 48%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H33Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 584,1889, найдено: 584,1892.

Пример 111a

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира 3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-этилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

Стадия А. К смеси 2,2-диэтилпропан-1,3-диола (Aldrich) (5,5 г, 40 ммолей) с безводным этиловым эфиром (100 мл) при 0°С добавляли тионилхлорид (10,6 г, 90 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Добавляли воду. Органический слой отделяли, затем водный слой экстрагировали этиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и получали 5,5-диэтил-[1,3,2]диоксатиан-2-оксид в виде бесцветного масла (7 г, 98%).

Стадия В. К раствору 5,5-диэтил-[1,3,2]диоксатиан-2-оксида (7 г, 39 ммолей) в безводном диметилсульфоксиде (40 мл) добавляли NaCN (3,9 г, 80 ммолей). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 20 ч. Смесь охлаждали и добавляли воду. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;2) и получали 3-этил-3-гидроксиметилпентаннитрил в виде желтого масла (1,7 г, 31%).

Стадия С. К раствору 3-этил-3-гидроксиметилпентаннитрила (1,7 г, 12 ммолей) и имидазола (1,2 г, 18 ммолей) в дихлорметане (80 мл) добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (2 г, 13 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду. Органический слой отделяли, затем водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и получали 3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-этилпентаннитрил в виде бесцветного масла (2,28 г, 74%).

Стадия D. К раствору 3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-этилпентаннитрила (2,28 г, 8,9 ммоля) в дихлорметане (20 мл) при -78°С по каплям добавляли толуольный раствор (1 М) ДИБАЛ (9,8 мл, 9,8 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-этилпентаналь в виде бесцветного масла (выход: 1,5 г, 65%).

Стадия Е. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,78 г, 5,8 ммоля), вводили в реакцию с 3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-этилпентаналем (1,5 г, 5,8 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [4-метокси-3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (2,2 г, 100%).

Пример 111b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-этилбутил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 111a (2,2 г, 5,8 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (1,43 г, 4,6 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (0,89 г, 7 ммолей) и триэтиламином (1,6 мл, 12 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (7 мл) в трет-бутаноле (20 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-этилбутил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества (1,8 г, 58%).

Пример 111с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-этил-2-гидроксиметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-этилбутил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 111b (1,8 г, 2,6 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-этил-2-гидроксиметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде светло-желтого твердого вещества (1,5 г, 94%).

Пример 111d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-этил-2-гидроксиметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-этил-2-гидроксиметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 111с (1,1 г, 1,8 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,78 г, 5 ммоля), ГАТУ (1,2 г, 3 ммоля) и iPr2NEt (1,6 мл, 9 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-этил-2-гидроксиметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,11 г, 10%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H35Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 598,2046, найдено: 598,2045.

Пример 112а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [2-(3-метилоксетан-3-ил)-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

Стадия А. К раствору 3-метил-3-оксетанметанола (Aldrich) (3,5 г, 34 ммоля) и триэтиламина (10 г, 103 ммоля) в дихлорметане (100 мл) при 0°С добавляли дихлорметановый раствор (20 мл) метансульфонилхлорида (Aldrich) (5,08 г, 45 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Добавляли воду. Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали разбавленным водным раствором HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3-метилоксетан-3-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты в виде желтого масла (6 г, 97%).

Стадия В. К раствору 3-метилоксетан-3-илметилового эфира метансульфоновой кислоты (6 г, 33 ммоля) в безводном диметилсульфоксиде (30 мл) добавляли NaCN (3,2 г, 67 ммолей). Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали и добавляли воду. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали (3-метилоксетан-3-ил)-ацетонитрил в виде желтого масла (2,5 г, 68%).

Стадия С. К раствору (3-метилоксетан-3-ил)-ацетонитрила (2,5 г, 22,5 ммоля) в дихлорметане (30 мл) при -78°С по каплям добавляли толуольный раствор (1 М) ДИБАЛ (24,7 мл, 24,7 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали (3-метилоксетан-3-ил)-ацетальдегид в виде бесцветного масла (выход: 0,8 г, 31%).

Стадия D. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,92 г, 7 ммолей), вводили в реакцию с (3-метилоксетан-3-ил)-ацетальдегидом (0,8 г, 7 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [2-(3-метилоксетан-3-ил)-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (1,6 г, 100%).

Пример 112b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метилоксетан-3 -илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [2-(3-метилоксетан-3-ил)-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 112а (1,6 г, 7 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (1,7 г, 5,6 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (1,1 г, 8,5 ммоля) и триэтиламином (1,9 мл, 14 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (6,7 мл) в трет-бутаноле (20 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого смолообразного вещества (1,0 г, 33%).

Пример 112с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 112b (1,0 г, 1,9 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1 г, 91%).

Пример 112d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 112 с (0,5 г, 0,84 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,36 г, 2,5 ммоля), ГАТУ (0,57 г, 1,5 ммоля) и iPr2NEt (0,73 мл, 4,2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,23 г, 48%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H29Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 568,1576, найдено: 568,1579.

Пример 113а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [2-(3-этилоксетан-3-ил)-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

Стадия А. По методикам, аналогичным описанным в примере 112а, стадия А, стадия В и стадия С, 3-этил-3-оксетанметанол (TCI-US) (3,5 г, 30 ммолей), вводили в реакцию с триэтиламином (6,6 г, 60 ммолей) и обрабатывали с помощью NaCN (2,2 г, 46 ммолей) в безводном диметилсульфоксиде при 130°С, затем вводили в реакцию с ДИБАЛ (1 М в гептане, 27 мл, 27 ммолей) в дихлорметане при 0 С и получали (3-этилоксетан-3-ил)-ацетальдегид в виде светло-желтого масла (выход: 2,5 г, 26% за 3 стадии).

Стадия В. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (1 г, 7,8 ммоля), вводили в реакцию с (3-этилоксетап-3-ил)-ацетальдегидом (1 г, 7,8 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [2-(3-этилоксетан-3-ил)-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде желтого масла (1,9 г, 100%).

Пример 113b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-этилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [2-(3-этилоксетан-3-ил)-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 113а (1,9 г, 7,8 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (1,9 г, 6,2 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (1,2 г, 9,5 ммоля) и триэтиламином (2,2 мл, 16 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (7,5 мл) в трет-бутаноле (10 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-этилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (2 г, 58%).

Пример 113с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-этилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-этилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 113b (2 г, 3,6 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-этилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (2 г, 91%).

Пример 113d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-этилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-этилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 105с (1 г, 1,6 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,7 г, 5 ммолей), ГАТУ (1,1 г, 3 ммоля) и iPr2NEt (1,4 мл, 8 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-этилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,56 г, 58%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H31Cl2F2N3O4+H [(М+Н)+]: 582,1733, найдено: 582,1732.

Пример 114а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклопропил]-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

Стадия А. По методикам, аналогичным описанным в примере 111a, стадия А, стадия В, стадия С и стадия D, 1,1-бис(гидроксиметил)-циклопропан (Aldrich) (4 г, 39 ммолей), вводили в реакцию с тионилхлоридом (14 г, 126 ммолей) в безводном этиловом эфире при 0°С, затем вводили в реакцию с NaCN (2,4 г, 49 ммолей) в безводном диметилсульфоксиде 120°С в течение 18 ч, затем обрабатывали трет-бутилдиметилхлорсиланом (1,4 г, 9 ммолей) и имидазолом (0,85 г, 13 ммолей) в дихлорметане при комнатной температуре, затем вводили в реакцию с ДИБАЛ (1 М в гептане, 8,3 мл, 8,3 ммоля) при 0°С и получали [1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклопропил]-ацетальдегид в виде бесцветного масла (выход: 1,3 г, 15% за 4 стадии).

Стадия В. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,75 г, 5,7 ммоля), вводили в реакцию с [1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклопропил]-ацетальдегидом (1,3 г, 5,7 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклопропил]-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (1,9 г, 100%).

Пример 114b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклопропил]-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 114а (1,9 г, 5,7 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (1,4 г, 4,6 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (0,89 г, 7,1 ммоля) и триэтиламином (1,6 мл, 12 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (5 мл) в трет-бутаноле (20 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,4 г, 30%).

Пример 114с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1 -гидроксиметилциклопропилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 114b (0,4 г, 0,74 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (0,4 г, 91%).

Пример 114d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 114с (0,4 г, 0,67 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,29 г, 2 ммоля), ГАТУ (0,46 г, 1,2 ммоля) и iPr2NEt (0,58 мл, 3,4 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,15 г, 40%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H29Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 568,1576, найдено: 568,1578.

Пример 114е

Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,12 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (46 мг, 38%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (48 мг, 40%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H29Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 568,1576, найдено: 568,1578.

Пример 115а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклобутил]-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

Стадия А. По методикам, аналогичным описанным в примере 111a, стадия А, стадия В, стадия С и стадия D, 1,1-бис(гидроксиметил)-циклобутан (Waterstone) (3,8 г, 33 ммоля), вводили в реакцию с тионилхлоридом (8 г, 72 ммоля) в безводном этиловом эфире при 0°С, затем вводили в реакцию с NaCN (2 г, 41 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде 120°С в течение 18 ч, затем обрабатывали трет-бутилдиметилхлорсиланом (1 г, 6 ммолей) и имидазолом (1 г, 15 ммолей) в дихлорметане при комнатной температуре, затем вводили в реакцию с ДИБАЛ (1 М в гептане, 6,4 мл, 6,4 ммоля) при 0°С и получали [1-(трет-бутилдиметилсиланилоксимэтил)-циклобутил]-ацетальдегид в виде бесцветного масла (выход: 0,48 г, 6% за 4 стадии).

Стадия В. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,26 г, 2 ммоля), вводили в реакцию с [1-(трет-бутилдиметилсиланилоксимэтил)-циклобутил]-ацетальдегидом (0,48 г, 2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклопропил]-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (0,71 г, 100%).

Пример 115b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-5-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклобутилметил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклопропил]-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 115а (0,71 г, 2 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (0,49 г, 1,6 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (0,3 г, 2,4 ммоля) и триэтиламином (0,55 мл, 4 ммоля) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (1 мл) в трет-бутаноле (15 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклобутилметил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого смолообразного вещества (0,7 г, 67%).

Пример 115с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклобутилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклобутилметил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 115b (0,7 г, 1 ммоль), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1 -гидроксиметилциклобутилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (0,6 г, 100%).

Пример 115d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклобутилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклобутилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 115с (0,6 г, 1 ммоль), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,43 г, 3 ммоля), ГАТУ (0,67 г, 1,8 ммоля) и iPr2NEt (0,86 мл, 4,9 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклобутилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,32 г, 56%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H31Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 582,1733, найдено: 582,1733.

Пример 115е

Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклобутилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклобутилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,25 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклобутилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (104 мг, 41%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклобутилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (103 мг, 41%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H31Cl2F2N3O4+H [(М+Н)+]: 582,1733, найдено: 582,1733.

Пример 116а

Получение промежуточного продукта, метилового эфира [5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

Стадия А. К раствору 3,3-диметилглутаровой кислоты (Aldrich) (5,1 г, 32 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) при 0°С добавляли раствор ВН3. ТГФ (1 М, 100 мл, 100 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли водный раствор HCl и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc) и получали 3,3-диметилпентан-1,5-диол в виде бесцветного масла (1,5 г, 34%).

Стадия В. К смеси 3,3-диметилпентан-1,5-диола (1,5 г, 11 ммолей) и имидазола (1,4 г, 20 ммолей) в дихлорметане (50 мл) добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (1,7 г, 11 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду. Органический слой отделяли, затем водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и получали 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилпентан-1-ол в виде бесцветного масла (2,7 г, 100%).

Стадия С. К раствору оксалилхлорида (0,97 мл, 11 ммолей) (Aldrich) в дихлорметане (20 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (1,6 мл, 22 ммоля) в дихлорметане (5 мл). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилпентан-1-ол (2,5 г, 10 ммолей) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (5 мл, 36 ммолей) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилпентаналь в виде светло-желтого масла (выход: 1,75 г, 71%).

Стадия D. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, гидрохлорид метилового эфира глицина (0,9 г, 7,2 ммоля), вводили в реакцию с 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилпентаналем (1,75 г, 7,2 ммоля) и триэтиламином (1,49 мл, 11 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали метиловый эфир [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (2,3 г, 100%).

Пример 116b

Получение промежуточного продукта, рац-метилового эфира (2R,3S,4R,5S)-5-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилбутил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, метиловый эфир [5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 116а (6,4 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (1,58 г, 5,1 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (1 г, 7,8 ммоля) и триэтиламином (1,8 мл, 13 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 48 ч и получали рац-метиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилбутил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого смолообразного вещества (1,6 г, 50%).

Пример 116с

Получение промежуточного продукта, pan-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

К рац-метиловому эфиру (2R,3S,4R,5S)-5-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилбутил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученному в примере 116b (0,7 г, 1,1 ммоля) в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли тетрагидрофурановый раствор (1 М, Aldrich) ТБАФ (тетрабутиламмонийфторид) (1,34 мл, 1,3 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрировали, остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли водный раствор (1 М) LiOH (10 мл, 10 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Значение рН смеси доводили до ~4-5 водным раствором HCl. Смесь концентрировали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и получали промежуточный продукт, рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту в виде светло-желтого твердого вещества (0,3 г, 54%).

Пример 116d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту, полученную в примере 116с (0,18 г, 0,36 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,16 г, 1 ммоль), ГАТУ (0,25 г, 0,65 ммоля) и iPr2NEt (0,07 мл, 0,43 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,1 г, 54%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H33Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 584,1889, найдено: 584,1889.

Пример 116е

Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,35 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (157 мг, 45%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (155 мг, 44%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H33Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 584,1889, найдено: 584,1891.

Пример 117а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклогекс-3-енил]-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

Стадия А. По методикам, аналогичным описанным в примере 111a, стадия А, стадия В, стадия С и стадия D, 3-циклогексен-1,1-диметанол (Aldrich) (5,3 г, 37 ммолей) вводили в реакцию с тионилхлоридом (15 г, 135 ммолей) в безводном этиловом эфире при 0°С, затем вводили в реакцию с NaCN (3 г, 61 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде 120°С в течение 18 ч, затем обрабатывали трет-бутилдиметилхлорсиланом (3,9 г, 26 ммолей) и имидазолом (2,4 г, 36 ммолей) в дихлорметане при комнатной температуре, затем вводили в реакцию с ДИБАЛ (1 М в гептане, 26 мл, 26 ммолей) при 0°С и получали 1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклогекс-3-енкарбальдегид в виде светло-желтого масла (выход: 6 г, 64% за 4 стадии).

Стадия В. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (1,2 г, 9 ммолей), вводили в реакцию с 1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклогекс-3-енкарбальдегидом (2,5 г, 9 ммолей) в CHzCIs при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклогекс-3-енил]-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде светло-желтого масла (3,5 г, 100%).

Пример 117b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-5-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклогекс-3-енилметил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклогекс-3-енил]-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 117а (3,5 г, 9 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (2,3 г, 7 ммолей), полученным в примере 52а, AgF (1,4 г, 11 ммолей) и триэтиламином (2,6 мл, 19 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (9 мл) в трет-бутаноле (10 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклогекс-3-енилметил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (2,6 г, 51%).

Пример 117с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогекс-3-енилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклогекс-3-енилметил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 117b (2,6 г, 3,8 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогекс-3-енилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (2,2 г, 92%).

Пример 117d

Получение промежуточного продукта, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогекс-3-енилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Смесь рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогекс-3-енилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученной в примере 117с (1 г, 1,6 ммоля), ГАТУ (1,07 г, 2,8 ммоля) и iPr2NEt (1,37 мл, 7,8 ммоля) в CH2Cl2 (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали с помощью CH2Cl2. Органические слои объединяли и концентрировали. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляли насыщенный водный раствор К2СО3 (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc) и получали рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогекс-3-енилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,48 г, 47%)

Пример 117е

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогекс-3-енилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42d, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогекс-3-енилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 117d (0,2 г, 0,3 ммоля), вводили в реакцию с водным раствором HCl (1 н., 1 мл, 1 моль) в тетрагидрофуране (9 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогекс-3-енилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,14 г, 75%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H33Cl2F2N3O4+H [(M+H)+]: 608,1889, найдено: 608,1888.

Пример 118а

Получение промежуточного продукта, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

К раствору рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогекс-3-енилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,28 г, 0,43 ммоля), полученного в примере 117d, в этилацетате (10 мл) добавляли PtO2 (0,1 г). Суспензию энергично встряхивали в атмосфере Н2 (50 фунт-сила/дюйм2) в течение 1 ч. Смесь фильтровали через тонкий слой целита. Фильтрат концентрировали и получали рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,27 г, 96%)

Пример 118b

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42d, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 118а (0,27 г, 0,4 ммоля), вводили в реакцию с водным раствором HCl (1 н., 1 мл, 1 моль) в тетрагидрофуране (9 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,23 г, 91%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H35Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 610,2046, найдено: 610,2042.

Пример 119а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-3,3-диметилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

Стадия А. К раствору 3,3-диметилпентан-1,5-диола (1,5 г, 11 ммолей), полученного в примере 116а, стадия А, в безводном диметилформамиде (15 мл) добавляли NaH (60%, 0,68 г, 17 ммолей). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (3,3 г, 14 ммолей). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1:3) и получали 5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-З.3-диметилпентан-1-ол в виде желтого масла (0,3 г, 9%).

Стадия В. К раствору оксалилхлорида (0,1 мл, 1 ммоль) (Aldrich) в дихлорметане (5 мл) при -78 С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (0,16 мл, 2,2 ммоля) в дихлорметане (1 мл). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-3,3-диметилпентан-1-ола (0,3 г, 1 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (0,5 мл, 3,6 ммоля) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-3,3-диметилпентаналь в виде желтого масла (выход: 0,27 г, 94%).

Стадия С. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,13 г, 1 ммоль), вводили в реакцию с 5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-3,3-диметилпентаналем (0,27 г, 1 ммоль) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-3,3-диметилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (0,4 г, 100%).

Пример 119b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-5-{4-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-2,2-диметилбутил}-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-3,3-диметилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 119а (0,4 г, 1 ммоль), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (0,3 г, 1 ммоль), полученным в примере 52а, AgF (0,2 г, 1,5 ммоля) и триэтиламином (0,3 мл, 2,4 ммоля) в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (1 мл) в трет-бутаноле (2 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-{4-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-2,2-диметилбутил}-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого смолообразного вещества (0,49 г, 60%).

Пример 119с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-{2,2-диметил-4-[2-(2,2,2-трифторацэтокси)-этокси]-бутил}-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

К раствору рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-5-{4-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-2,2-диметилбутил}-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученного в примере 119b (0,49 г, 0,55 ммоля) в дихлорметане (3 мл), при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-{2,2-диметил-4-[2-(2,2,2-трифторацэтокси)-этокси]-бутил}-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде желтого масла (0,37 г, 97%).

Пример 119d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[4-(2-гидроксиэтокси)-2,2-диметилбутил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 117d и 117е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-{2,2-диметил-4-[2-(2,2,2-трифторацэтокси)-этокси]-бутил}-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 119с (0,37 г, 0,58 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,25 г, 1,7 ммоля), ГАТУ (0,4 г, 1 ммоль) и iPr2NEt (0,5 мл, 2,9 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем обрабатывали насыщенным водным раствором К2СО3 в тетрагидрофуране, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[4-(2-гидроксиэтокси)-2,2-диметилбутил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества (90 мг, 25%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H37Cl2F2N3O5+Н [(М+Н)+]: 628,2151, найдено: 628,2150.

Пример120а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [5-азидо-3,3-диметилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

Стадия А. К раствору 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилпентан-1-ола (1,1 г, 5 ммолей), полученного в примере 116а, стадия В, и триэтиламина (1,39 мл, 10 ммолей) в дихлорметане (50 мл) при 0°С добавляли дихлорметановый раствор (10 мл) метансульфонилхлорида (Aldrich) (0,46 мл, 6 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли воду. Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали разбавленным водным раствором HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилпентиловый эфир метансульфоновой кислоты в виде желтого масла (1,48 г, 99%).

Стадия В. К раствору 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилпентилового эфира метансульфоновой кислоты (1,48 г, 4,96 ммоля) в безводном диметилформамиде (10 мл) добавляли NaN3 (1,6 г, 25 ммолей). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали и добавляли воду. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и получали (5-азидо-3,3-диметилпентилокси)-трет-бутилдиметилсилан в виде желтого масла (0,8 г, 67%).

Стадия С. К раствору (5-азидо-3,3-диметилпентилокси)-трет-бутилдиметилсилана (0,8 г, 3 ммоля) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли тетрагидрофурановый раствор (1 М, Aldrich) ТБАФ (4,9 мл, 4,9 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали, остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1:3) и получали 5-азидо-3,3-диметилпентан-1-ол в виде бесцветного масла (0 г, 76%)

Стадия D. К раствору оксалилхлорида (0,24 мл, 2,7 ммоля) (Aldrich) в дихлорметане (12 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (0,38 мл, 5,5 ммоля) в дихлорметане (1 мл). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 5-азидо-3,3-диметилпентан-1-ола (0,39 г, 2,5 ммоля) в дихлорметане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (1,2 мл, 9 ммолей) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 5-азидо-3,3-диметилпентаналь в виде желтого масла (выход: 0,38 г, 99%).

Стадия С. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,32 г, 2,45 ммоля), вводили в реакцию с 5-азидо-3,3-диметилпентаналем (0,38 г, 2,45 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [5-азидо-3,3-диметилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде желтого масла (0,65 г, 100%).

Пример 120b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-5-(4-азидо-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере ЮОЬ, трет-бутиловый эфир [5-азидо-3,3-диметилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 120а (0,65 г, 2,45 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (0,76 г, 2,45 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (0,47 г, 3,7 ммоля) и триэтиламином (0,55 мл, 6 ммолей) в дихлорметане (80 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (3 мл) в трет-бутаноле (3 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-(4-азидо-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого смолообразного вещества (0,5 г, 36%).

Пример 120с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-5-(4-азидо-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-(4-азидо-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 120b (0,5 г, 0,86 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-5-(4-азидо-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде желтого твердого вещества (0,54 г, 96%).

Пример 120d

Получение промежуточного продукта, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3S,4R,5S)-5-(4-азидо-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-5-(4-азидо-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 120 с (0,54 г, 0,85 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,37 г, 2,54 ммоля), ГАТУ (0,58 г, 1,5 ммоля) и iPr2NEt (0,74 мл, 4,2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, и получали рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-5-(4-азидо-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества (0,5 г, 91%).

Пример 120е

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-5-(4-азидо-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42d, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-5-(4-азидо-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 120d (40 мг, 0,06 ммоля), вводили в реакцию с водным раствором HCl (1 н., 3 мл, 3 моля) в тетрагидрофуране (7 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-5-(4-азидо-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества (29 мг, 79%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H32Cl2F2N6O3+Н [(М+Н)+]: 609,1954, найдено: 609,1954.

Пример 121a

Получение промежуточного продукта, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3S,4R,5S)-5-(4-амино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 118а, pan-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-5-(4-азидо-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 120d (0,5 г, 0,77 ммоля), обрабатывали с помощью PtO2 и Н2 в этилацетате и получали рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-5-(4-амино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде черного смолообразного вещества (0,47 г, 98%)

Пример 121b

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-5-(4-амино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42d, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-5-(4-амино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 121а (50 мг, 0,08 ммоля), вводили в реакцию с водным раствором HCl (1 н., 3 мл, 3 моля) в тетрагидрофуране (7 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид(2R,3S,4R,5S)-5-(4-амино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества (29 мг, 62%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H34Cl2F2N4O3+Н [(М+Н)+]: 583,2049, найдено: 583,2047.

Пример 122а

Получение промежуточного продукта, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3S,4R,5S)-5-(4-ацетиламино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты

К раствору рац- [2-((S)-2,2-диметил- [1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3S,4R,5S)-5-(4-амино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты (60 мг, 0,096 ммоля), полученного в примере 121а, и триэтиламина (0,033 мл, 0,24 ммоля) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли ацетилхлорид (0,08 мл, 0,11 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли воду. Смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (2% МеОН в EtOAc) и получали рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-5-(4-ацетиламино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого смолообразного вещества (60 мг, 94%)

Пример 122b

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-5-(4-ацетиламино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42d, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-5-(4-ацетиламино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 122а (60 мг, 0,09 ммоля), вводили в реакцию с водным раствором HCl (1 н., 1 мл, 1 моль) в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-5-(4-ацетиламино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (50 мг, 89%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H36Cl2F2N4O4+H [(М+Н)+]: 625,2155, найдено: 625,2151.

Пример 123

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-метансульфониламино-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 122а и 122b, pan-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-5-(4-амино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты (60 мг, 0,096 ммоля), полученный в примере 121 а, вводили в реакцию с триэтиламином и метансульфонилхлоридом (13 мг, 0,11 ммоля) в дихлорметане, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-метансульфониламино-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества (57 мг, 90%)

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H36Cl2F2N4O5S+Н [(М+Н)+]: 661,1825, найдено: 661,1821.

Пример 124

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-5-(4-бензоиламино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 122а и 122b, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-5-(4-амино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты (80 мг, 0,13 ммоля), полученный в примере 121а, вводили в реакцию с триэтиламином и бензоилхлоридом (22 мг, 0,16 ммоля) в тетрагидрофуране, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-5-(4-бензоиламино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества (57 мг, 90%)

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C35H38Cl2F2N4O4+Н [(М+Н)+]: 687,2311, найдено: 687,2308.

Пример 125а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [3-метил-3-(5-метилфуран-2-ил)-бут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

Стадия А. К раствору диметилмалоната (6,5 г, 49 ммолей), 2-ацетил-5-метилфурана (6,1 г, 49 ммолей) и пиридина (16 г, 200 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (300 мл) при 0°С в течение 1 ч добавляли дихлорметановый раствор (1 М) TiCl4 (100 мл, 100 ммолей). После завершения добавления реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Для остановки реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этиловым эфиром. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;10) и получали диметиловый эфир 2-[1-(5-метилфуран-2-ил)-этилиден]-малоновой кислоты в виде желтого масла (3,7 г, 32%).

Стадия В. К суспензии CuI (7,61 г, 40 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) при -50°С в течение 15 мин добавляли метилмагнийхлорид (3 М, 27 мл, 80 ммолей). После завершения добавления реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. Затем температуру смеси снижали до -50°С, добавляли тетрагидрофурановый раствор (50 мл) диметилового эфира 2-[1-(5-метилфуран-2-ил)-этилиден]-малоновой кислоты (3,7 г, 15,5 ммоля). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Для остановки реакции добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали для удаления большей части тетрагидрофурана. Остаток дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1:20, 1:10) и получали диметиловый эфир 2-[1-метил-1-(5-метилфуран-2-ил)-этил]-малоновой кислоты в виде бесцветного масла (2,5 г, 63%).

Стадия С. К раствору диметилового эфира 2-[1-метил-1-(5-метилфуран-2-ил)-этил]-малоновой кислоты (2,5 г, 9,8 ммоля) в ДМСО (30 мл) добавляли LiCl (1 г, 23,7 ммоля) и Н2О (0,17 мл, 9,8 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 170°С в течение 3 ч, затем выливали в смесь воды со льдом, экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1:20, 1:20) и получали метиловый эфир 3-метил-3-(5-метилфуран-2-ил)масляной кислоты в виде бесцветного масла (1,5 г, 78%).

Стадия D. К раствору метилового эфира 3-метил-3-(5-метилфуран-2-ил)масляной кислоты (1,5 г, 7,8 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли тетрагидрофурановый раствор (1 М) LiAlH4 (10 мл, 10 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем выливали в смесь воды со льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой, водным раствором HCl, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3-метил-3-(5-метилфуран-2-ил)-бутан-1-ол в виде желтого масла (1,2 г, 77%).

Стадия Е. К раствору оксалилхлорида (0,91 г, 7,1 ммоля) (Aldrich) в дихлорметане (20 мл) при -78 С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (1 мл, 14,3 ммоля) в дихлорметане (5 мл). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 3-метил-3-(5-метилфуран-2-ил)-бутан-1-ола (1,2 г, 7,1 ммоля) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (3,6 мл, 26 ммолей) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3-метил-3-(5-метилфуран-2-ил)масляный альдегид в виде желтого масла (выход: 1 г, 83%).

Стадия F. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,79 г, 6 ммолей), вводили в реакцию с 3-метил-3-(5-метилфуран-2-ил)масляный альдегидом (1 г, 6 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 5 ч и получали трет-бутиловый эфир [3-метил-3-(5-метилфуран-2-ил)-бут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (1,7 г, 100%).

Пример 125b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-метил-2-(5-метилфуран-2-ил)-пропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [[3-метил-3-(5-метилфуран-2-ил)-бут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 125а (1,7 г, 6 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (1,48 г, 4,8 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (0,9 г, 7 ммолей) и триэтиламином (1,7 мл, 12 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (5,7 мл) в трет-бутаноле (10 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-метил-2-(5-метилфуран-2-ил)-пропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (1,3 г, 46%).

Пример 125с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диэтилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-метил-2-(5-метилфуран-2-ил)-пропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 125b (1,3 г, 2,2 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-метил-2-(5-метилфуран-2-ил)-пропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде коричневого твердого вещества (1,3 г, 92%).

Пример 125d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-метил-2-(5-метилфуран-2-ил)-пропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-метил-2-(5-метилфуран-2-ил)-пропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 125с (0,6 г, 0,93 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,4 г, 2,8 ммоля), ГАТУ (0,6 г, 1,7 ммоля) и iPr2NEt (0,8 мл, 4,6 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-метил-2-(5-метилфуран-2-ил)-пропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,16 г, 29%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C31H33Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 620,1889, найдено: 620,1889.

Пример 126а

Получение промежуточного продукта, метилового эфира [4-(4-метоксифенил)-3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

Стадия А. В атмосфере аргона, смесь NaOH (2,8 г, 70 ммолей), тетрабутиламмониййодид (0,6 г, 1,6 ммоля) в бензоле (8 мл) и Н2О (2,8 мл) нагревали при 70°С и получали гомогенную смесь. По каплям добавляли смесь 4-метоксибензилхлорида (Aldrich) (10 г, 64 ммолей) и изомасляного альдегида (5,76 г, 80 ммолей) в бензоле (22 мл). Полученную реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали, экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;30) и получали 2-(4-метоксифенил)-2-метилпропионовый альдегид в виде бесцветного масла (4,1 г, 33%).

Стадия В. К смеси метоксиметилтрифенилфосфонийхлорида (14,6 г, 42 ммоля) с безводным тетрагидрофураном (60 мл) при 0°С по каплям добавляли тетрагидрофурановый раствор (Aldrich, I M) LiHMDS (42 мл, 42 ммоля). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Затем добавляли тетрагидрофурановый раствор (40 мл) 2-(4-метоксифенил)-2-метилпропионового альдегида (4,1 г, 21 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Для остановки реакции добавляли воду. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1:30, 1:20) и получали желтое масло (3,5 г). Масло растворяли в водном растворе HCl (2 н., 50 мл, 100 ммолей) и тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1:10,1:5) и получали 3-(4-метоксифенил)-3-метилмасляный альдегид в виде бесцветного масла (2,1 г, 47%).

Аналогичные превращения описаны в US 6531494 и описанные методики использовали без изменений.

Стадия С. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, гидрохлорид метилового эфира глицина (1,25 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с 3-(4-метоксифенил)-3-метилмасляный альдегидом (2,1 г, 10 ммолей) и триэтиламином (2,2 г, 20 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 5 ч и получали метиловый эфир [4-(4-метоксифенил)-3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (2,7 г, 97%).

Пример 126b

Получение промежуточного продукта, рац-метилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[3-(4-метоксифенил)-2,2-диметилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 1с, метиловый эфир [4-(4-метоксифенил)-3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 126а (2,7 г, 9,7 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (3,1 г, 10 ммолей), полученным в примере 52а, AgF (1,27 г, 10 ммолей) и триэтиламином (6 г, 60 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-метиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[3-(4-метоксифенил)-2,2-диметилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (4 г, 70%).

Пример 126с

Получение промежуточного продукта, pan-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[3-(4-метоксифенил)-2,2-диметилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

К рац-метиловому эфиру (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[3-(4-метоксифенил)-2,2-диметилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученному в примере 126b (4 г, 6,8 ммоля), в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли водный раствор (1 н.) NaOH (20 мл, 20 ммолей) и метанол (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Значение рН смеси доводили до ~4-5 водным раствором HCl. Смесь концентрировали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и получали рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[3-(4-метоксифенил)-2,2-диметилпропил]-пирролидин-2-карбоновую кислоту в виде светло-желтого твердого вещества (4 г, 100%).

Пример 126d

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[3-(4-метоксифенил)-2,2-диметилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[3-(4-метоксифенил)-2,2-диметилпропил]-пирролидин-2-карбоновую кислоту, полученную в примере 126с (0,5 г, 0,87 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,25 г, 1,7 ммоля), ГАТУ (0,6 г, 1,7 ммоля) и iPr2NEt (0,45 мл, 2,6 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[3-(4-метоксифенил)-2,2-диметилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,16 г, 29%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C34H37Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 660,2202, найдено: 660,2198.

Пример 127а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

Стадия А. К тетрагидрофурановому раствору (Aldrich, 1,8 М) ДАЛ (диизопропиламид лития) (60 мл, 109 ммолей) при -50°С по каплям добавляли этиловый эфир изомасляной кислоты (Alpha) (12,2 мл, 91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -50°С в течение 1 ч, затем по каплям добавляли тетрагидрофурановый раствор (10 мл) 1-бензилпиперидин-4-она (12 мл, 68 ммолей). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Для остановки реакции добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl. Смесь экстрагировали этиловым эфиром. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этиловым эфиром. Органические слои объединяли, промывали рассолом, водой, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали этиловый эфир 2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты в виде оранжевого масла (18,5 г, 89%).

Стадия В. К раствору этилового эфира 2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты (18,5 г, 61 ммоль) в хлороформе (75 мл) добавляли тионилхлорид (8,9 мл, 120 ммолей) и диметилформамид (0,17 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. К полученному остатку добавляли водный раствор NaOH (10 н.) до щелочной реакции смеси. Затем смесь дважды экстрагировали этиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали этиловый эфир 2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты в виде коричневого масла (13 г, 75%).

Стадия С.К раствору этилового эфира 2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты (6 г, 21 ммоль) в безводном тетрагидрофуране 75 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли тетрагидрофурановый раствор (1 М) LiAlH4 (84 мл, 84 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и водный раствор NaOH (2 н.). Смесь фильтровали для удаления осадка и фильтрат концентрировали. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой, водным раствором HCl, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропан-1-ол в виде коричневого масла (4,73 г, 77%).

Стадия D. К раствору оксалилхлорида (2,46 мл, 28 ммолей) (Aldrich) в дихлорметане (150 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (4 мл, 56 ммолей) в дихлорметане (25 мл). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропан-1-ола (6,3 г, 25,6 ммоля) в дихлорметане (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (12,8 мл, 92 ммоля) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропионовый альдегид в виде коричневого масла (выход: 5,6 г, 89%).

Стадия Е. К смеси метоксиметилтрифенилфосфонийхлорида (12,6 г, 37 ммолей) с безводным тетрагидрофураном (50 мл) при 0°С по каплям добавляли тетрагидрофурановый раствор (Aldrich, I M) LiHMDS (46 мл, 46 ммолей). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Затем добавляли тетрагидрофурановый раствор (40 мл) 2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропионового альдегида (5,6 г, 23 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Для остановки реакции добавляли воду. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, концентрировали. Остаток растворяли в водном растворе HCl (2 н., 50 мл, 100 ммолей) и тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1:3) и получали 3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-метилмасляный альдегид в виде желтого масла (1,65 г, 28%).

Стадия F. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,84 г, 6,4 ммоля), вводили в реакцию с 3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-метилмасляный альдегидом (1,65 г, 6,4 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 5 ч и получали трет-бутиловый эфир [3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде желтого масла (2,4 г, 100%).

Пример 127b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 127а (2,4 г, 6,4 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (1,8 г, 6,4 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (1,3 г, 10 ммолей) и триэтиламином (2 мл, 14,5 ммоля) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (7 мл) в трет-бутаноле (30 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества (3,2 г, 81%).

Пример 127с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 127b (1,5 г, 2,2 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде желтого твердого вещества (1,6 г, 98%).

Пример 127d

Получение промежуточного продукта, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3 S,4R,5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 127с (1,6 г, 2,2 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,94 г, 6,5 ммоля), ГАТУ (2,5 г, 6,5 ммоля) и iPr2NEt (2,3 мл, 13 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого смолообразного вещества (1 г, 83%).

Пример 127е

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42d, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 127d (1 г, 1,3 ммоля), вводили в реакцию с водным раствором HCl (1 н., 5 мл, 5 молей) в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,3 г, 32%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C38H42Cl2F2N4O3+Н [(М+Н)+]: 711,2675, найдено: 711,2675.

Пример 128

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 118а, рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 127е (60 мг, 0,08 ммоля) обрабатывали с помощью PtO2 и Н2 в этилацетате и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества (15 мг, 25%)

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C38H44Cl2F2N4O3+Н [(М+Н)+]: 713,2832, найдено: 713,2837.

Пример 129а

Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты

Стадия А. К гексановому раствору (Aldrich, 2 М) ДАЛ (78 мл, 160 ммолей) в тетрагидрофуране (100 мл) при -50°С по каплям добавляли раствор этилового эфира изомасляной кислоты (Alpha) (17 мл, 127 ммолей) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь перемешивали -50°С в течение 1 ч, затем по каплям добавляли тетрагидрофурановый раствор (10 мл) тетрагидропиран-4-она (Aldrich) (9,8 г, 98 ммолей). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Для остановки реакции добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl. Смесь экстрагировали этиловым эфиром. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этиловым эфиром. Органические слои объединяли, промывали рассолом, водой, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали этиловый эфир 2-(4-гидрокситетрагидропиран-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты в виде желтого масла (19,5 г, 92%).

Стадия В. К раствору 2-(4-гидрокситетрагидропиран-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты этилового эфира (19,5 г, 90 ммолей) в хлороформе (100 мл) добавляли тионилхлорид (13,3 мл, 180 ммолей) и диметилформамид (0,28 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. К полученному остатку добавляли водный раствор NaOH (10 н.) до щелочной реакции смеси. Затем смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты этиловый эфир в виде коричневого масла (17,6 г, 99%).

Стадия С. К раствору этилового эфира 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты (6 г, 30 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (75 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли тетрагидрофурановый раствор (1 М) LiAlH4 (100 мл, 100 ммолей). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и водный раствор NaOH (2 н.). Смесь фильтровали для удаления осадка и фильтрат концентрировали. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой, водным раствором HCl, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропан-1-ол в виде коричневого масла (4,63 г, 98%).

Стадия D. К раствору оксалилхлорида (2,84 мл, 33 ммоля) (Aldrich) в дихлорметане (150 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (4,6 мл, 65 ммолей) в дихлорметане (25 мл). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропан-1-ола (4,6 г, 29 ммолей) в дихлорметане (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (14,8 мл, 110 ммолей) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропионовый альдегид в виде коричневого масла (выход: 5,6 г, 89%).

Стадия Е. К смеси метоксиметилтрифенилфосфонийхлорида (31,3 г, 91 ммоль) с безводным тетрагидрофураном (150 мл) при 0°С по каплям добавляли тетрагидрофурановый раствор (Aldrich, I M) LiHMDS (110 мл, 110 ммолей). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Затем добавляли тетрагидрофурановый раствор (40 мл) 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропионового альдегида (4,4 г, 28,5 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Для остановки реакции добавляли воду. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, концентрировали. Остаток растворяли в водном растворе HCl (2 н., 50 мл, 100 ммолей) и тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1:3) и получали 3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилмасляный альдегид в виде коричневого масла (2,61 г, 54%).

Стадия F. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (2 г, 15,5 ммоля), вводили в реакцию с 3-(3,б-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилмасляный альдегидом (2,6 г, 15,5 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 5 ч и получали трет-бутиловый эфир [3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде желтого масла (4,3 г, 100%).

Пример 129b

Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 129а (4,3 г, 15,5 ммоля), вводили в реакцию с (г)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (3,8 г, 12,4 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (2,4 г, 19 ммолей) и триэтиламином (4,3 мл, 31 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (19 мл) в трет-бутаноле (18 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого смолообразного вещества(5,5 г, 75%).

Пример 129с

Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 129b (5,5 г, 9,29 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде темного твердого вещества (6 г, 99%).

Пример 129d

Получение промежуточного продукта, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 129с (0,8 г, 1,2 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,36 г, 2,5 ммоля), ГАТУ (0,84 г, 2,2 ммоля) и iPr2NEt (0,64 мл, 3,7 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого смолообразного вещества (0,6 г, 74%).

Пример 129е

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42d, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 129d (0,6 г, 0,9 ммоля), вводили в реакцию с водным раствором HCl (1 н., 3 мл, 3 моля) в тетрагидрофуране (7 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-(3,б-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,52 г, 93%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C31H35Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 622,2046, найдено: 622,2046.

Пример 130

Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-пропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 118а, рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 127е (0,28 г, 0,45 ммоля) обрабатывали с помощью PtO2 и H2 в этилацетате и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-пропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества (0,15 г, 54%)

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C31H37Cl2F2N3O4+H [(М+Н)+]: 624,2202, найдено: 624,2207.

Пример 131а

Получение промежуточного продукта, 2-((S)-2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламина

Стадия А. К суспензии L-(-)-яблочной кислоты (Aldrich) (10,3 г, 77 ммолей) в 2,2-диметоксипропане (20 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,4 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь подвергали распределению между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали ((S)-2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-ил)-уксусную кислоту в виде белого твердого вещества (10,1 г, 75%).

Стадия В. К раствору ((S)-2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-ил)-уксусной кислоты (10,1 г, 58 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С добавляли раствор ВН3. ТГФ (1 М, 70 мл, 70 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли водный раствор HCl и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc) и получали (S)-5-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-он в виде бесцветного масла (6,8 г, 72%).

Стадия С. К смеси (S)-5-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-она (6,8 г, 42 ммоля) и имидазола (7,5 г, 107 ммолей) в диметилформамиде (40 мл) добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (7 г, 45 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли воду. Органический слой отделяли, затем водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и получали (S)-5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-он в виде бесцветного масла (8,6 г, 74%).

Стадия D. К раствору (S)-5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-она (8,5 г, 31 ммоль) в диэтиловом эфире (200 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор метиллития (50 мл, 78 ммолей) в диэтиловом эфире (1,6 М). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали (S)-5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метилпентан-2,3-диол в виде желтого масла (выход: 6,8 г, 88%).

Стадия Е. К суспензии (S)-5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метилпентан-2,3-диола (6,8 г, 27 ммолей) в 2,2-диметоксипропане (35 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,2 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь подвергали распределению между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1:20) и получали трет-бутилдиметил-[2-((S)-2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этокси]-силан в виде желтого масла (4,56 г, 58%).

Стадия F. К раствору трет-бутилдиметил-[2-((S)-2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этокси]-силана (4,56 г, 15,8 ммоля) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С добавляли раствор тетрабутиламмонийфторида (1 М, 20 мл, 20 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 2-((S)-2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этанол в виде желтого масла (2,7 г, 100%).

Стадия G. К раствору 2-((S)-2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этанола (2,7 г, 15,8 моля) и триэтиламина (4,6 г, 45 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при 0°С по каплям добавляли метансульфонилхлорид (2,7 г, 24 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, затем добавляли воду. Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и получали 2-((S)-2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиловый эфир метансульфоновой кислоты в виде желтого масла (2,5 г, 62%).

Стадия Н. К раствору 2-((S)-2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этилового эфира метансульфоновой кислоты (2,5 г, 9,9 ммоля) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли NaN3 (6 г, 70 ммолей). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 4 ч. Затем смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, несколько раз промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и получали (S)-5-(2-азидоэтил)-2,2,4,4-тетраметил-[1,3]диоксолан в виде желтого масла (1,6 г, 80%).

Стадия I. Суспензию (S)-5-(2-азидоэтил)-2,2,4,4-тетраметил-[1,3]диоксолана (1,6 г, 8 ммолей) и PtO2 (0,32 г) в этилацетате (15 мл) энергично встряхивали в аппарате Парра в атмосфере Из (50 фунт-сила/дюйм2) в течение 18 ч. Смесь фильтровали через тонкий слой целита. Фильтрат концентрировали и получали 2-((S)-2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламин в виде бесцветного масла (1,3 г, 94%).

Пример 131b

Получение рац-((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 105 с (0,82 г, 1,37 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином, полученным в примере 131a (0,5 г, 2,88 ммоля), ГАТУ (0,94 г, 2,5 ммоля) и iPr2NEt (1,2 мл, 6,9 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,53 г, 70%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H35Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 598,2046, найдено: 598,2047.

Пример 131с

Получение ((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Рац-((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,47 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,18 г, 38%) и хиральный ((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,18 г, 38%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H35Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 598,2046, найдено: 598,2045.

Пример 132а

Получение рац-((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 52с (0,67 г, 1,15 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином, полученным в примере 131 а (0,4 г, 2,3 ммоля), ГАТУ (0,79 г, 2,1 ммоля) и iPr2NEt (1 мл, 5,8 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре и получали рац-((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,29 г, 43%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H35Cl2F2N3O3+Н [(M+H)+]: 582,2097, найдено: 582,2098.

Пример 132b

Получение ((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Рац-((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,25 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (103 мг, 41%) и хиральный ((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (114 мг, 45%).

МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H35Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 582,2097, найдено: 582,2098.

Пример 133а

Получение рац-((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 102с (0,72 г, 1,15 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином, полученным