Кристаллизация 4´-эпидаунорубицина х hci



Кристаллизация 4´-эпидаунорубицина х hci
Кристаллизация 4´-эпидаунорубицина х hci
Кристаллизация 4´-эпидаунорубицина х hci
Кристаллизация 4´-эпидаунорубицина х hci
Кристаллизация 4´-эпидаунорубицина х hci
Кристаллизация 4´-эпидаунорубицина х hci
Кристаллизация 4´-эпидаунорубицина х hci
Кристаллизация 4´-эпидаунорубицина х hci
Кристаллизация 4´-эпидаунорубицина х hci

 


Владельцы патента RU 2564415:

ХЕРАЕУС ПРЕШИС МЕТАЛС ГМБХ ЭНД КО. КГ (DE)

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, способу ее получения и применению для получения антрациклинов. Предложена более стабильная и растворимая кристаллическая форма гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, порошковая рентгенограмма которой содержит следующие характеристические пики угла 2θ: 5,13, 7,64, 12,18, 16,77, 19,86, 21,82, 22,58, 23,03. Предложен эффективный способ получения указанной кристаллической формы, который включает кристаллизацию гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в системе растворителей, сочетающей галогенированные С1-С2-растворители с различными С1-С5-спиртами, причем один из С1-С5-спиртов обеспечивает более низкую растворимость для гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, чем другой С1-С5-спирт. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 таб., 7 пр.

 

Настоящее изобретение относится к кристаллическому гидрохлориду 4'-эпидаунорубицина и способу его получения.

Антрациклины содержат большую группу существующих в природе биоактивных соединений. Несколько антрациклинов применяют в клиниках в качестве противораковых химиотерапевтических лекарственных средств. Примерами клинически важных веществ являются даунорубицин, доксорубицин, индарубицин, эпирубицин, пирарубицин, акларубицин, карминомицин и зорубицин. Антрациклины можно получить либо химическим синтезом, либо ферментацией с применением микроорганизмов. Их применяют как таковые (например, акларубицин, даунорубицин и карминомицин) или они являются полусинтетическими производными других антрациклинов (таких как эпирубицин, идарубицин, доксорубицин, пирарубицин и зорубицин). Антрациклины являются эффективными против лейкозов и различных солидных раковых опухолей. Наиболее применяемыми во всем мире антрациклинами являются доксорубицин и эпирубицин. Эпидаунорубицин является ключевым промежуточным продуктом синтеза эпирубицина.

В патентах США 4112076, США 4345068, США 4861870, США 5945518 и США 5874550 описано получение гидрохлорида эпирубицина и его применение в качестве противоракового агента.

В настоящее время основным способом очистки гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина является осаждение его в аморфной форме из раствора добавлением антирастворителя. В этом способе обычно основный раствор эпидаунорубицина обрабатывают раствором хлористоводородной кислоты в метаноле для регулирования величины рН до диапазона между 2 и 5, и затем гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина осаждают добавлением простого эфира.

В патенте США 4345068 описано осаждение гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина из экстракта его в хлороформе с применением раствора хлористоводородной кислоты в метаноле. Хотя способ называют “кристаллизацией”, этот способ дает не кристаллический, а аморфный гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина.

Boivin et al. ("Substitutions of allylic esters: preparation of 3-aminoglycals and their acid-catalyzed glycosidation. Use in the partial synthesis of glycosides of the anthracycline group", Carbohydrate Research, 1980, 79 (2), 193-204) раскрывают осаждение гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина из смеси этанол/простой эфир. Оказалось, что этот способ также дает аморфный, а не кристаллический гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина.

Осаждение аморфного гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, однако, имеет недостаток, заключающийся в том, что осажденный гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина является только слабо растворимым, и часто очищенным неудовлетворительно.

Поэтому проблемой, которая решается настоящим изобретением, является обеспечение простого способа очистки и кристаллизации гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, который позволяет гидрохлориду 4'-эпидаунорубицина кристаллизоваться в форме, в которой он является стабильным и легко растворимым.

Эта проблема решается способом кристаллизации гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, который включает кристаллизацию гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в системе растворителей, содержащей

а) растворитель А, который выбран из группы, состоящей из галогенированных С1- и С2-растворителей и их смесей,

b) растворитель В, который выбран из группы, состоящей из неразветвленных и разветвленных С1-С5-спиртов и их смесей, и

с) растворитель С, который выбран из группы, состоящей из неразветвленных и разветвленных С1-С5-спиртов и их смесей, где растворитель С выбран так, чтобы обеспечить более низкую растворимость для гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, чем растворитель В.

Указанным способом получают кристаллический гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина.

В способе настоящего изобретения применяют гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина в качестве исходного вещества. Происхождение и форма гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина дополнительно не ограничиваются. Например, можно применять гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина, который получают из предшественников в предыдущем химическом синтезе. Кроме того, можно применять коммерчески доступный гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина, который нужно дополнительно очистить. Можно также применять гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина, который получают посредством применения подходящих микроорганизмов и превращают в соответствующий гидрохлорид в последующей стадии. В частности, можно применять в качестве исходного вещества гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина, который содержит примеси, например, примеси, которые являются результатом предыдущих стадий синтеза.

Гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина кристаллизуют в системе растворителей, содержащей растворители А, В и С, которые отличаются друг от друга. Следовательно, система растворителей, указываемая в контексте, содержит по меньшей мере три разных типа растворителей.

Растворитель А выбирают так, чтобы он обладал способностью растворять гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина. Что касается его структуры, растворитель А выбирают из группы, состоящей из галогенированных С1- и С2-растворителей и их смесей. Растворителем А может быть один растворитель или смесь растворителей, но предпочтительным является один растворитель. Обычно в качестве растворителя А можно применять всякий тип растворителя, при условии, что он имеет один или два атома углерода, содержит по меньшей мере один атом галогена и является подходящим для растворения гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина. Растворитель А предпочтительно содержит 1-3 и более, предпочтительно 2 или 3 атома галогена. В качестве атомов галогена предпочтительными являются атомы хлора и брома. Атомы галогена могут быть одинаковыми или разными. Например, растворителем А может быть соединение, которое имеет по меньшей мере один атом хлора и/или по меньшей мере один атом брома. Предпочтительно, чтобы атомом(ами) галогена, присутствующим в растворителе А, был атом(ы) хлора. Соединение или соединения, применяемые в качестве растворителя А, могут содержать дополнительные функциональные группы, помимо атома(ов) галогена. С другой стороны, может быть предпочтительно, чтобы растворитель А не содержал такую дополнительную функциональную группу(ы). Согласно предпочтительному варианту осуществления, растворителем А является насыщенное соединение и поэтому не содержит двойную связь. Кроме того, может быть предпочтительно, чтобы растворитель А имел только один атом углерода. Растворитель А предпочтительно выбирают из группы, состоящей из дихлорметана, дибромметана, хлороформа, бромоформа, дихлорэтанов (таких как 1,1-дихлорэтан или 1,2-дихлорэтан), дибромэтанов (таких как 1,2-дибромэтан), трихлорэтанов (таких как 1,1,1-трихлорэтан или 1,1,2-трихлорэтан), тетрахлорэтанов (таких как 1,1,2,2-тетрахлорэтан) и их смесей. Более предпочтительно, растворитель А выбирают из хлороформа, дихлорметана и их смесей.

Растворитель В выбирают на основании его способности очищать гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина от обычных примесей. Его выбирают из группы, состоящей из неразветвленных или разветвленных С1-С5-спиртов и их смесей. Растворителем В может быть один растворитель или смесь растворителей, но предпочтительным является один растворитель. Каждый спирт, имеющий структуру с C1-C5 атомами углерода, можно применять в качестве растворителя В, при условии, что он способен обеспечить возможность очистки гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина. В частности, растворителем В может быть одноатомный спирт или многоатомный спирт. Кроме того, растворитель В включает в себя спирты, имеющие дополнительные функциональные группы, помимо гидроксильной группы (групп). Однако может быть предпочтительно, чтобы растворитель В не имел дополнительных функциональных групп. Кроме того, может быть предпочтительно, чтобы растворителем В было насыщенное соединение и, следовательно, это соединение не содержит двойные или тройные связи. Согласно предпочтительному варианту осуществления, растворитель В выбирают из группы, состоящей из неразветвленных и разветвленных С1-С3-спиртов и их смесей. Согласно следующему предпочтительному варианту осуществления растворитель С выбирают из группы, состоящей из неразветвленных и разветвленных С1-спиртов, неразветвленных и разветвленных С2-спиртов, неразветвленных С3-спиртов и их смесей. Наиболее предпочтительно, растворитель В выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, 1-пропанола и их смесей.

Растворитель С выбирают так, чтобы он был антирастворителем для гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина. Его выбирают из группы, состоящей из неразветвленных и разветвленных С1-С5-спиртов и их смесей. Растворителем С может быть один растворитель или смесь растворителей, но предпочтительно - один растворитель. Растворитель С выбирают также так, чтобы обеспечить более низкую растворимость для гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, чем у растворителя В. В данном контексте предполагается, что в пределах экспертного знания специалиста в данной области находится идентификация из спиртов, описанных в контексте, в качестве растворителя С тех спиртов, которые обеспечивают более низкую растворимость для гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, чем растворитель В. Например, специалист в данной области может растворить гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина в растворителе, выбранном из группы, состоящей из неразветвленных или разветвленных С1-С5-спиртов и их смесей, и может определить растворяющую способность этого растворителя для гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина. В следующей стадии специалист в данной области может растворить гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина в другом растворителе, выбранном из группы, состоящей из неразветвленных или разветвленных С1-С5-спиртов и их смесей, и может определить растворяющую способность этого растворителя для гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина. Из двух типов рассматриваемых растворителей специалист в данной области определяет в качестве растворителя В спирт(ы), в котором растворимость гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина выше. Согласно этому, он указывает в качестве растворителя С спирт(ы), в котором растворимость гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина ниже. Каждый спирт, имеющий структуру с C1-C5 атомами углерода, можно применять в качестве растворителя С, при условии, что он способен действовать в качестве антирастворителя для гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина. Например, растворителем С может быть одноатомный спирт или многоатомный спирт. Кроме того, растворитель С включает в себя спирты, имеющие дополнительные функциональные группы, помимо гидроксильной группы (групп). Однако может быть предпочтительно, чтобы растворитель В не имел дополнительных функциональных групп. Кроме того, может быть предпочтительно, чтобы растворитель С был насыщенным соединением и, следовательно, не содержал двойных или тройных связей. Согласно предпочтительному варианту осуществления, растворитель С выбирают из группы, состоящей из неразветвленных и разветвленных С3-С5-спиртов и их смесей. Согласно следующему предпочтительному варианту осуществления, растворитель С выбирают из группы, состоящей из разветвленных С3-спиртов, неразветвленных и разветвленных С4-спиртов, неразветвленных и разветвленных С5-спиртов и их смесей.

Наиболее предпочтительно, когда растворитель С выбирают из группы, состоящей из изопропанола, 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, система растворителей настоящего изобретения содержит 0,1-20 об.% растворителя А, 7-50 об.% растворителя В и 45-92 об.% растворителя С.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, система растворителей настоящего изобретения содержит 1-6 об.% растворителя А, 10-40 об.% растворителя В и 54-89 об.% растворителя С.

Кроме того, может быть предпочтительным, чтобы система растворителей не содержала других растворителей, за исключением растворителей А, В или С. Согласно этому варианту осуществления, раствор не содержит растворителей, за исключением растворителей А, В и С. Однако допускается, чтобы система растворителей содержала, помимо гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, другие ингредиенты, такие как, например, соли.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, система растворителей состоит из гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина и растворителей А, В и С. В этом случае не допускается, чтобы в системе растворителей присутствовали другие ингредиенты.

Способ настоящего изобретения предпочтительно проводят растворением гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в смеси растворителей I и затем контактированием образовавшегося раствора гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина со смесью растворителей II.

Смесь растворителей I отличается тем, что содержит растворитель А и обладает способностью растворять гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина. Допускается, чтобы смесь растворителей I состояла только из растворителя А. Однако в этом случае смесь растворителей II должна содержать растворители В и С. Тем не менее, предпочтительно, чтобы смесь растворителей I содержала помимо растворителя А также растворитель В или растворитель С, или смесь растворителей В и С. В этом случае предпочтительно, чтобы смесь растворителей I, с одной стороны, содержала (i) растворитель А и, с другой стороны, (ii) растворитель В или С или их смесь в объемном отношении между 1:2 и 4:1. Предпочтительно, чтобы объемное отношение между (i) растворителем А и (ii) растворителем В, С или их смесью было между 0,75:1 и 3:1 и наиболее предпочтительно между 1:1 и 2:1.

Смесь растворителей II содержит растворитель С. Обычно допускается, чтобы смесь растворителей II состояла только из растворителя С. В этом случае, однако, смесь растворителей I должна содержать растворитель А и растворитель В. Согласно предпочтительному варианту осуществления, смесь растворителей содержит растворители В и С.

Смесь растворителей I способна растворять гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина. Соответственно этому, в первой стадии способа настоящего изобретения гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина полностью растворяют в смеси растворителей I. Если необходимо, можно помочь растворению гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в смеси растворителей I повышением температуры смеси растворителей I. Например, растворение гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина можно проводить при температуре в диапазоне между 40-80°С, предпочтительно между 50-70°С и наиболее предпочтительно между 55 и 65°С. Нагревание смеси растворителей I предпочтительно сопровождается перемешиванием.

Затем раствор гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в смеси растворителей I контактирует со смесью растворителей II. Поэтому смесь растворителей II можно добавить к раствору гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в смеси растворителей I. С другой стороны, можно также добавить раствор гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в смеси растворителей I к смеси растворителей II. Смеси растворителей можно контактировать каждым возможным способом. Например, содержащую гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина смесь растворителей I можно прикапывать, впрыскивать или выливать в смесь растворителей II, или наоборот. Смеси растворителей предпочтительно контактируют медленным прикапыванием содержащей гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина смеси растворителей I в смесь растворителей II, или наоборот. Прикапывание можно проводить, например, в течение периода от 1 секунды до 1 часа, такого как от 1 минуты до 40 минут или от 5 минут до 30 минут.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, после контактирования раствора гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в смеси растворителей I со смесью растворителей II образовавшаяся система растворителей содержит 0,1-20 об.%, предпочтительно 0,1-15 об.%, более предпочтительно 0,1-12 об.% и наиболее предпочтительно 0,1-10 об.% растворителя А.

Уменьшением концентрации раствора А посредством контактирования со смесью растворителей II, не содержащей растворитель А, уменьшают растворимость гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина. Когда концентрация растворителя А в системе растворителей уменьшается ниже 20 об.%, предпочтительно ниже 15 об.%, более предпочтительно ниже 12 об.% и наиболее предпочтительно ниже 10 об.%, кристаллизацию гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина инициируют в подходящих условиях. В данном изобретении, однако, обнаружено, что уменьшение концентрации растворителя А ниже определенного уровня является недостаточной для того, чтобы вызывать кристаллизации. Важно, чтобы растворитель(и), применяемый для разбавления растворителя А и таким образом уменьшения концентрации растворителя А в смеси растворителей, являлся подходящим растворителем(ями). В частности, обнаружено, что контактирование раствора гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в растворителе А с преимущественно применяемыми антирастворителями, такими как простые эфиры, кетоны, сложные эфиры и нитрилы, вызывает быстрое осаждение гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина. В этом случае происходит осаждение аморфного гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, который имеет указанные выше недостатки. Поэтому важным является то, что раствор гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в растворителе А контактирует с растворителем С. Растворитель С содержит подходящий спирт, который, как было обнаружено, легко взаимодействует с полярными функциональными группами гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина. Поэтому происходит медленная кристаллизация вместо быстрого осаждения, что приводит к получению кристаллического гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина.

Для дополнительной оптимизации этого способа концентрацию гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в системе растворителей регулируют так, чтобы она была между 7 г/л и 30 г/л, предпочтительно между 7,5 г/л и 25 г/л, и наиболее предпочтительно между 8 г/л и 20 г/л.

Кроме того, предпочтительно, чтобы величина рН содержащей гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина системы растворителей была в диапазоне между рН 2-5.

Кроме того, согласно другому предпочтительному варианту осуществления, после контактирования раствора гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина со смесью растворителей II образовавшуюся смесь охлаждают до температуры в диапазоне между 5-35°С, предпочтительно 15-30°С и наиболее предпочтительно 20-30°С.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, образовавшуюся смесь охлаждают до температуры в диапазоне между 5-35°С, предпочтительно 15-30°С и наиболее предпочтительно 20-30°С, в пределах периода 2-8, предпочтительно 3-7 и более предпочтительно 4-6 часов, начиная от времени контактирования смеси растворителей I со смесью растворителей II.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, образовавшуюся смесь перемешивают при температуре в диапазоне между 5-35°С, предпочтительно 15-30°С и наиболее предпочтительно 20-30°С, в течение периода 2-24 час, предпочтительно 4-20 час, более предпочтительно 8-16 часов, еще более предпочтительно 10-14 часов.

Кристаллический гидрохлорид 4′-эпидаунорубицина, полученный проведением способа настоящего изобретения, предпочтительно имеет порошковую рентгенограмму, указываемую в таблице 1. Порошковую рентгенограмму предпочтительно измеряют с применением излучения Cu-Kα1; в качестве устройства для измерения применяют систему: STOE STADI Р POWDER DIFFRACTION SYSTEM (Stoe CIE GmbH, Darmstadt, Germany).

Кристаллический гидрохлорид 4′-эпидаунорубицина настоящего изобретения более предпочтительно имеет порошковую рентгенограмму, указываемую в таблице 2. Данные таблицы 2 предпочтительно получают с помощью системы: STOE STADI Р POWDER DIFFRACTION SYSTEM (Stoe CIE GmbH, Darmstadt, Germany) с применением излучения Cu-Kα1

Таблица 2
Более предпочтительная порошковая рентгенограмма кристаллов гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, получаемая согласно настоящему изобретению
Угол дифракции 2(тета) Относительная интенсивность Р(%)
4,98 15,90
5,13 43,50
7,23 16,61
7,64 31,66
11,37 7,57
12,01 11,23
12,18 24,62
16,18 9,17
16,77 19,74
17,00 25,61
18,46 9,60
18,75 7,08
19,24 11,46
19,86 58,23
20,22 17,36
21,21 7,21
21,82 26,94
22,58 100
23,03 31,12
23,44 14,55
24,53 9,94

Согласно еще более предпочтительному варианту осуществления, кристаллический гидрохлорид 4′-эпидаунорубицина настоящего изобретения имеет одну, более одной или все из величин порошковой рентгенограммы (конкретный диапазон относительной интенсивности при конкретном угле дифракции 2 (тета)), указанные в таблице 3, как предпочтительно измеренные с помощью системы: STOE STADI Р POWDER DIFFRACTION SYSTEM (Stoe CIE GmbH, Darmstadt, Germany) с применением излучения Cu-Kα1.

22,58 100
23,03 30,00-32,00

Кристаллический гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина, полученный согласно способу, описанному в контексте, может иметь физические параметры, указываемые в таблице 4. Эти данные получали в рентгеновском анализе монокристалла с применением инструмента от Xcalibur Oxford Diffraction и MoKa (0,7107 мм-1) в качестве источника излучения.

Таблица 4
Данные рентгеновского анализа монокристалла гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, получаемого согласно настоящему изобретению
Соединение [4'-эпидаунорубицин]HCl
Цвет и особенность кристаллов Красные призмы
Размер кристаллов (мм) 0,2×0,2×0,1
Кристаллическая система моноклинная
Пространственная группа Р21
Параметр а решетки (Å) 16,5070 (11)
Параметр b решетки (Å) 5,4290 (4)
Параметр c решетки (Å) 16,9178 (9)
Угол α решетки (°) 90
Угол β решетки (°) 93,164 (5)
Угол γ решетки (°) 90
Объем V ((Å3) 1513,80 (17)
Плотность ρвычисл. (г х см-3) 1,336
Диапазон θ (°) 2,41-29,05

Способ настоящего изобретения делает возможным получение кристаллического гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, имеющего высокую чистоту, повышенную растворимость в метаноле и высокую термическую стабильность. По данным рентгеновского анализа монокристалла кристаллический гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина, полученный согласно способу настоящего изобретения, предпочтительно имеет структуру моноклинного кристалла. В моноклинной системе кристалл описывается векторами неравной длины, как в орторомбической системе. Они образуют прямоугольную призму с параллелограммой у его основания. Поэтому две пары векторов являются перпендикулярными, тогда как третья пара образует угол, другой, чем 90°.

Следовательно, настоящее изобретение предлагает кристаллический гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина, который предпочтительно имеет содержание моноклинной фазы по меньшей мере 10%. Согласно дополнительным предпочтительным вариантам осуществления, содержание моноклинной фазы кристаллического гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина составляет по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99%. Согласно конкретному предпочтительному варианту осуществления, кристаллический гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина состоит только из моноклинной формы. Дополнительно, предпочтительным является тот факт, что кристаллический гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина настоящего изобретения не образует часть комплекса с другими молекулами, например, такими как ДНК, РНК или белки.

Кристаллический гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина настоящего изобретения превосходен по чистоте и проявляет повышенную растворимость, в особенности, в метаноле. Следовательно, его можно благоприятно применять в способах с потоками, направленными вниз, для получения антрациклинов. Например, кристаллический гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина можно применять для получения эпирубицина. Способ получения эпирубицина из гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина как исходного вещества является хорошо известным в данной области. Вследствие его высокой чистоты и хорошей растворимости в метаноле, применение кристаллического гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в качестве исходного вещества для синтеза эпирубицина является благоприятным по сравнению с применением аморфного гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина.

Следующие фигуры предоставляют дополнительную информацию относительно гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, получаемому согласно настоящему изобретению.

На фиг.1 показана стереохимия гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, согласно данным рентгеновского анализа монокристалла.

На фиг.2 показан термогравиметрический анализ (ТГА) гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина. Данные получали с применением инструмента NETZSCH TG 209 (масса образца: 12,917 г, диапазон: 24,0/10,0 (K/мин) /250,0, тигель: A12O3).

Настоящее изобретение ниже описывается посредством примеров.

ПРИМЕР 1

10 г гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина растворяли в смеси хлороформа и бутанола (объемное отношение=2:1). К этой смеси при 60°С добавляли 10-кратный объем смеси 1-пропанола и 1-бутанола (отношение по объему=3:7). Конечная концентрация гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в образовавшейся системе растворителей была 8 г/л.

Смесь охлаждали до комнатной температуры в пределах периода 5 часов и затем перемешивали в течение 12 час при комнатной температуре.

Образовавшиеся кристаллы отделяли от смеси растворителей посредством фильтрования, промывали 50 мл трет-бутилметилового простого эфира и сушили в вакууме <0,4×105 Па (<400 мбар).

Кристаллы анализировали и подтвердили, что они являются гидрохлоридом 4'-эпидаунорубицина. Выход был 9,2 г, чистота была 98,2%. Продукт разлагался при 191°С, молекулярная масса была 528 Да.

ПРИМЕР 2

10 г гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина растворяли в смеси хлороформа и бутанола (объемное отношение 2:1). К данной смеси при 60°С медленно добавляли 10-кратный объем смеси 1-пропанола и 1-бутанола (отношение по объему 3:7). Конечная концентрация гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в образовавшейся системе растворителей была 20 г/л.

Смесь охлаждали до комнатной температуры в пределах периода 5 часов и затем перемешивали в течение 12 час при комнатной температуре.

Образовавшиеся кристаллы отделяли от смеси растворителей посредством фильтрования, промывали 50 мл трет-бутилметилового простого эфира и сушили в вакууме <0,4×105 Па (<400 мбар).

Кристаллы анализировали и подтвердили, что они являются гидрохлоридом 4'-эпидаунорубицина. Выход был 9,2 г, чистота была 98,2%. Продукт разлагался при 191°С, молекулярная масса была 528 Да.

ПРИМЕР 3

10 г гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина растворяли в смеси дихлорметана и 1-пропанола (объемное отношение 1:1). К этой смеси при 60°С медленно добавляли 10-кратный объем смеси 1-пропанола и изопропанола (отношение по объему 2,5:8). Конечная концентрация гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в образовавшейся системе растворителей была 8 г.

Смесь охлаждали до комнатной температуры в пределах периода 5 часов и затем перемешивали в течение 12 час при комнатной температуре.

Образовавшиеся кристаллы отделяли от смеси растворителей посредством фильтрования, промывали 50 мл трет-бутилметилового простого эфира и сушили в вакууме <0,4×105 Па (<400 мбар).

Кристаллы анализировали и подтвердили, что они являются гидрохлоридом 4'-эпидаунорубицина. Выход был 9,1 г, чистота была 98,0%. Продукт разлагался при 190°С, молекулярная масса была 528 Да.

ПРИМЕР 4

10 г гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина растворяли в смеси дихлорметана и 1-пропанола (объемное отношение 1:1). К данной смеси при 60°С медленно добавляли 10-кратный объем смеси 1-пропанола и изопропанола (отношение по объему 2,5:8). Конечная концентрация гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в образовавшейся системе растворителей была 20 г.

Смесь охлаждали до комнатной температуры в пределах периода 5 часов и затем перемешивали в течение 12 час при комнатной температуре.

Образовавшиеся кристаллы отделяли от смеси растворителей посредством фильтрования, промывали 50 мл трет-бутилметилового простого эфира и сушили в вакууме <0,4×105 Па (<400 мбар).

Кристаллы анализировали и подтвердили, что они являются гидрохлоридом 4'-эпидаунорубицина. Выход был 9,1 г, чистота была 98,0%. Продукт разлагался при 190°С, молекулярная масса была 528 Да.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1

Гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина получали и очищали (добавлением раствора хлорида водорода в метаноле к экстракту гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в хлороформе), согласно примеру 2 патента США 4345068). В результате этого получали и осаждали гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина в виде аморфного порошка.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2

Гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина получали и очищали (добавлением раствора хлорида водорода в метаноле к экстракту гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в хлороформе), согласно примеру 5 патента США 4345068). В результате этого получали и осаждали гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина в виде аморфного порошка.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 3

Гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина получали и очищали (с применением смеси этанол/простой эфир), согласно Boivin et al. ("Substitutions of allylic esters: preparation of 3-aminoglycals and their acid-catalyzed glycosidation. Use in the partial synthesis of glycosides of the anthracycline group", Carbohydrate Research, 1980, 79 (2), 193-204). В результате этого получали и осаждали гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина в виде аморфного порошка.

1. Способ получения кристаллического гидрохлорида 4′-эпидаунорубицина, порошковая рентгенограмма которого содержит следующие характеристические пики:

включающий кристаллизацию гидрохлорида 4′-эпидаунорубицина в системе растворителей, содержащей
a) растворитель А, который выбран из группы, состоящей из галогенированных С1- и С2-растворителей и их смесей,
b) растворитель В, который выбран из группы, состоящей из неразветвленных и разветвленных С1-С5-спиртов и их смесей, и
c) растворитель С, который выбран из группы, состоящей из неразветвленных и разветвленных С1-С5-спиртов и их смесей, где растворитель С выбран так, чтобы обеспечить более низкую растворимость для гидрохлорида 4′-эпидаунорубицина, чем растворитель В.

2. Способ по п. 1, где система растворителей содержит 0,1-20 об.% растворителя А, 7-50 об.% растворителя В и 45-92 об.% растворителя С.

3. Способ по п. 2, где система растворителей содержит 1-6 об.% растворителя А, 10-40 об.% растворителя В и 54-89 об.% растворителя С.

4. Способ по п. 1, включающий
a) растворение гидрохлорида 4′-эпидаунорубицина в смеси растворителей I, содержащей (i) растворитель А и (ii) растворитель В или С, и
b) контактирование раствора, полученного в а), со смесью растворителей II, содержащей растворители В и С.

5. Способ по п. 4, где смесь растворителей I содержит (i) растворитель А и (ii) растворитель В или С в объемном отношении между 1:2 и 4:1, предпочтительно между 0,75:1 и 3:1, наиболее предпочтительно между 1:1 и 2:1.

6. Способ по п. 4, где после контактирования смеси растворителей I со смесью растворителей II система растворителей содержит 0,1-20 об.%, предпочтительно 0,1-15 об.%, более предпочтительно 0,1-12 об.% и наиболее предпочтительно 0,1-10 об.% растворителя А.

7. Способ по п. 1, где концентрация гидрохлорида 4′-эпидаунорубицина в системе растворителей находится между 7 г/л и 30 г/л, предпочтительно между 7,5 г/л и 25 г/л и наиболее предпочтительно между 8 г/л и 20 г/л.

8. Способ по п. 4, где растворение гидрохлорида 4′- эпидаунорубицина в смеси растворителей I проводят при температуре в диапазоне между 40-80°C, предпочтительно между 50-70°C и наиболее предпочтительно между 55 и 65°C.

9. Способ по п. 8, где после контактирования раствора гидрохлорида 4′-эпидаунорубицина со смесью растворителей II образовавшуюся смесь охлаждают до температуры в диапазоне 5-35°C, предпочтительно 15-30°C, наиболее предпочтительно 20-30°C.

10. Способ по любому из предыдущих пунктов, где растворитель А выбран из группы, состоящей из хлороформа и дихлорметана.

11. Способ по п. 1, где растворитель В выбран из группы, состоящей из метанола, этанола и 1-пропанола.

12. Способ по п. 1, где растворитель С выбран из группы, состоящей из 1-бутанола, изопропанола, изобутанола и 1-пентанола.

13. Способ по п. 1, где система растворителей не содержит растворителей, других, чем растворители А, В и С.

14. Кристаллический гидрохлорид 4′-эпидаунорубицина, отличающийся тем, что его порошковая рентгенограмма содержит следующие характеристические пики:

15. Кристаллический гидрохлорид 4′-эпидаунорубицина по п. 14, отличающийся тем, что его получают способом по одному из пп. 1-13.

16. Кристаллический гидрохлорид 4′-эпидаунорубицина по п. 14 или 15, отличающийся тем, что имеет содержание моноклинной фазы по меньшей мере 10%.

17. Применение кристаллического гидрохлорида 4′-эпидаунорубицина по одному из пп. 14-16 в качестве промежуточного продукта получения антрациклинов.

18. Применение по п. 17, где антрациклином является эпирубицин.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к способу синтеза соли 4-деметоксидаунорубицина, имеющей химическую структуру формулы (I): , где An- представляет собой анион, которая может быть использована при лечении острого миелоидного лейкоза.

Изобретение относится к тетрациклическим антибиотическим производным антрахинона с противораковой активностью. .

Изобретение относится к производным антрациклинов общей структурной формулы, приведенной ниже, где R1 , R2 и R3 представляют собой Н или ОН; R4 означает Н, ОН, С1-С5алкил, или O-(С1-С5)алкил; R5 соответствует О или NH; и R6 выбран из группы, включающей Н, ОН и остаток сахара, представляющий собой Изобретение относится также к способу получения данных производных, включающему взаимодействие 13-кетоантрациклина или его кислой соли с бензенидсульфонилгидразидом в спиртовом растворителе при температуре приблизительно от 35 до 50°С в течение приблизительно 10-24 часов.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 4-R-замещенных антрациклинов формулы (I) и их соответствующих солей из 4-деметилдаунорубицина. .

Изобретение относится к новому равномерномеченному тритием физиологически активному соединению - [3 H]-14-гидроксидауномицину адриамицинона формулы I: 1 ил. .

Изобретение относится к способу получения антибиотика карминомицина или его гидрохлорида. .

Изобретение относится к производным 5-имино-13-дезокси антрациклина формулы где R1, R2 и R3 являются Н, ОН или ОСН3 группой и R4 представляет собой следующие группы: Предложена фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая по крайней мере одно производное 5-имино-13-дезокси антрациклина.

Настоящее изобретение относится к способу получения антрациклинов формулы 1 и может быть использовано в химической промышленности, , где: R1=H, ОН, ОМе; R2=Н, ОН, или OCOАлк1; где Алк1 представляет собой алкил, алкенил или алкинил C1-C12, 4'-ОСН2-R3; R3 представляет собой H, Алк1 или необзательно замещенный арил; An- является анионом сильной кислоты; получают алкилированием с помощью R3-CH2X, где Х выбран из Cl-, Br-, I-, Ts, CH3SO2O-, CF3SO2O, через стадии: (a) получения соли формулы 2, (b) инкубирования ее с раствором TfN3 в дихлорметане до образования соответствующего 3'-N3-даунорубицина, (c) растворения продукта стадии (b) в апротонном растворителе; (d) взаимодействия продукта стадии (с) с избытком R3-CH2X и основания до получения соответствующего 4'ОR3-3'-N3-даунорубицина, (e) взаимодействия продукта стадии (d) в ТГФ с трифенилфосфином до получения соответствующего 4'-OR3-даунорубицина, (f) взаимодействия продукта стадии (е) в апротонном растворителе с галогенирующим агентом до получения производного, галогенированного в 14 положении, (g) гидролиза продукта стадии (f).

Изобретение относится к производным крахмала, а именно к гидрофильным конъюгатам гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола. Получен водорастворимый конъюгат, содержащий гидроксиэтилкрахмал и фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола, связанные с полисахаридом простой эфирной связью, и имеющий общую структуру I: где R=H, CH2CH2OR, A - фрагмент 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола, n имеет значение от 100 до 2000, средняя молекулярная масса (ММ) полимера от 15000 до 300000, предпочтительно в диапазоне 50000-300000, содержание ковалентно связанного фрагмента 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола в полимере от 0.5 до 6.0 мас.%, 1 табл. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается новых производных противоопухолевого антибиотика группы ауреоловой кислоты оливомицина А, обладающие противоопухолевой активностью и низкой токсичностью, и способа их получения.

Изобретение относится к способу получения антрациклина карминомицина, представленного формулой (1), из антрациклина даунорубицина. .

Изобретение относится к биотехнологии и медицине, а именно иммунологии; предлагается способ регуляции иммунного ответа на белковый антиген, встроенный в структуру иммуностимулирующего комплекса.

Изобретение относится к способу получения ценного для фармацевтической промышленности кристаллического гидрохлорида эпирубицина. В предложенном способе проводят: (a) получение гидрохлорида эпирубицина, (b) получение смеси, которая содержит полученный гидрохлорид эпирубицина и по меньшей мере один спирт, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола, и (c) кристаллизацию гидрохлорида эпирубицина из данной смеси, причем смесь на стадии (b) дополнительно содержит воду и доля эпирубицина гидрохлорида находится в диапазоне от 10 до 50 г/л по отношению к объему смеси, и смесь выдерживают при 50-75°С в течение, по меньшей мере, двух часов. Предложен новый эффективный способ получения термически стабильного кристаллического эпирубицина. 13 з.п. ф-лы, 4 пр., 2 ил.
Наверх