2-арилзамещенные n-арилимидазолины селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, способы их получения и применения

Изобретение относится к новым 2-арилзамещенным N-арилимидазолинам формулы 1 или их фармацевтически приемлемым солям, возможно в форме кристаллов. Соединения обладают свойствами селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 и могут найти применение для лечения воспалительных заболеваний. Заболевания могут быть выбраны из: суставного синдрома при ревматизме и обострении подагры, ревматоидного артрита, псориатического артрита, остеоартроза, радикулита, при воспалительных процессах связок, сухожилий, ишиасе, люмбаго, менструальной боли или воспалении, связанном с воспалениями, вызванными солнечными ожогами, повреждениями кожного покрова под действием ультрафиолетового света, различными формами онкологических заболеваний кожного покрова. В формуле 1

R представляет собой С₁-С₃ алкил или аминогруппу, R′ представляет собой водород или С₁-С₃ алкил, Ar представляет собой необязательно замещенный галогеном, С₁-С₃ алкилом, С₁-С₃ алкокси группой или CF₃ арил; или 5- или 6-членный гетарил, содержащий один атом азота, кислорода или серы в цикле. Изобретение также относится к способу получения соединений. Способ заключается во взаимодействии соединения общей формулы 3 с замещенным этилендиамином общей формулы 4, последующими взаимодействиями соединения общей формулы 5: с соединением общей формулы 6 с образованием соединения 1.1, или с соединением общей формулы 7 с образованием соединения 1.2 через промежуточную стадию снятия защитной группы в соединении общей формулы 8 согласно приведенной схеме

где R и R′ имеют вышеуказанные значения. 9 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил, 40 пр.

 

Настоящее изобретение относится к новым 2-арилзамещенным N-арилимидазолинам селективным ингибиторам циклооксигеназы-2, их использованию в качестве средства для селективного ингибирования циклооксигеназы-2 и лечения воспалительных заболеваний и острой боли.

Эти соединения являются селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 и являются полезными в качестве селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 для лечения воспалительных заболеваний и острой боли, таких заболеваний как: суставной синдром при ревматизме и обострении подагры, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартроз, радикулит, воспалительные процессы связок, сухожилий, ишиас, люмбаго, менструальная боль, воспаление, связанное с воспалениями, вызванными солнечными ожогами, повреждениями кожного покрова под действием ультрафиолетового света, различными формами онкологических заболеваний кожного покрова.

Циклооксигеназа, ЦОГ (англ. Cyclooxygenase, СОХ) - фермент, участвующий в синтезе простаноидов, таких как простагландины, простациклины и тромбоксаны. У человека описано два гена, кодирующих ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Альтернативный сплайсинг продукта первого гена порождает две формы фермента. Циклооксигеназа является ферментом, который катализирует реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2). ЦОГ-2 является индуцибельной, то есть начинает функционировать при определенных ситуациях, например при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста. Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВС, так как при селективном ингибировании данной циклооксигеназы можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании циклооксигеназы 1. Селективное ингибирование ЦОГ-2 крайне желательно в различных воспалительных состояниях, поскольку это ведет к снижению активности индуцибельной формы и снижению нежелательной симптоматики воспаления. При этом не нарушаются нормальные функции, связанные с активностью конститутивной формы, и менее вероятно возникновение нежелательных побочных явлений.

Последняя декада 20-го века была связана с появлением нестероидных противовоспалительных препаратов нового поколения, представляющих собой селективные ингибиторы ЦОГ-2 в качестве своего основного механизма действия. Примерами лекарств данного класса являются Рофекоксиб фирмы Мерк США (Rofecoxib, Merck and Со) WO 2006062875, WO 2006137839 и Селекоксиб фирмы Пфайзер США (Celecoxib, Pfizer, Inc.) WO 1995015316, US 5563165. Кроме того, известно множество других селективных ингибиторов ЦОГ-2, находящихся на различных стадиях разработки, все из которых включают общий фармакофор (впервые идентифицированный на прототипе современных ингибиторов ЦОГ-2, DuP697, патент US 4590205 фирмы Бристоль-Муэрс Сквибб & Ко, патент US 6403640 Темпл Юниверсити), а именно центральный гетероцикл (чаще всего пятичленный ароматический), замещенный в соседних положениях двумя ароматическими группами, одна из которых содержит в параположении сульфамидную или метисульфонильную группу (а также возможные биоизостеры таковых):

Однако развитие данной области фармакологии было несколько затруднено вследствие возникновения серьезных побочных эффектов (в отношении сердечно-сосудистой системы), проявляемых некоторыми из клинически применяемых препаратов. Так, препарат Рофекоксиб даже был снят компанией Merck & Со с продаж в связи с описанными для него новыми побочными эффектами.

Наличие таких эффектов связывают, в частности, с наличием в структуре практически всех селективных ингибиторов ЦОГ-2 плоского ароматического цикла. Исключений среди известных ингибиторов не так много. Примеры ингибиторов ЦОГ с неплоской центральной структурой приведены ниже:

В этой связи поиск новых высокоэффективных противовоспалительных лекарственных препаратов, селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 является одним из основных направлений создания новых фармакологических средств для лечения воспалительных заболеваний и острой боли, в том числе: суставной синдром при ревматизме и обострении подагры, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартроз, радикулит, воспалительные процессы связок, сухожилий, ишиас, люмбаго, менструальная боль, воспаление, связанное с воспалениями, вызванными солнечными ожогами, повреждениями кожного покрова под действием ультрафиолетового света, различными формами онкологических заболеваний кожного покрова.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

«Азагетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле по крайней мере один атом азота.

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» (С₁-С₆)алкильных заместителей. Предпочтительными алкильными группами являются (С₁-С₆)алкил, еще более предпочтительными (C₁-C₃)алкил, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, нео-пентил, н-гексил, циклогексил. Алкил может иметь заместители.

«Алкокси» означает (C₁-C₃)алкил-O-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и н-бутокси.

«Аминогруппа» означает R₁R₂N-группу, замещенную или незамещенную необязательно одинаковыми заместителями R₁ и R₂. Аминогруппа может иметь заместители.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода, более предпочтительно фенил, нафтил. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными.

«Ароматический цикл» (ароматическая система) означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу Хюккеля, (4n+2) π-электронов (n - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае «гетероароматических циклов» в системе сопряжения участвуют π-электроны и р-электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n+2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более «заместителей циклической системы» и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.

«Активный компонент» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.

«Гетероарил» (гетарил) означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окислен до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными.

«Гетероцикл» означает ароматическую или неароматическую насыщенную или частично насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 3 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, фосфор. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил и др.

«Замещенный алкил» может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей, включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, гетероароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси или R_k ^aR_k+1 ^aN-, где R_k ^a и R_k+1 ^a независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R_k ^a и R_k+1 ^a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R_k ^a и R_k+1 ^a 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, С₁-С₅ алкокси, С₁-С₅ алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

«Заместители циклической системы» могут быть представителями арильных групп, предпочтительно фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. Предпочтительными заместителями циклической системы являются водород, галогены (хлор, фтор, бром), необязательно замещенный C₁-С₅алкил, необязательно замещенный циклоС₁-С₅алкил, C₁-С₅алкил, гидроксигруппа, C₁-С₅алкилоксигруппа (метокси, этокси, пропокси, диэфир этиленгликоль, диэфир метандиола), цианогруппа, С₁-С₅алкилоксикарбонил (метил, этил), алкилтиогруппа (метилтио), карбоксигруппа, аминокарбонил.

«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к молекулярному остову (скэффолду, фрагменту), например «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определены в данном разделе.

«Заместители гетероцикла» могут быть представителями арильных групп, предпочтительно фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. Предпочтительными заместителями циклической системы являются водород, галогены (хлор, фтор, бром), необязательно замещенный C₁-С₅алкил, необязательно замещенный циклоС₁-С₅алкил, C₁-С₅алкил, гидроксигруппа, С₁-С₅алкилоксигруппа (метокси, этокси, пропокси, диэфир этиленгликоля).

«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.

«Воспаление» - (лат. inflammatio) - это комплексный, местный и общий патологический процесс, возникающий в ответ на повреждение (alteratio) клеточных структур организма или действие патогенного раздражителя и проявляющийся в реакциях (exudatio и др.), направленных на устранение продуктов повреждения, а если возможно, то и агентов (раздражителей), а также приводящий к максимальному для данных условий восстановлению (proliferatio и др.) в зоне повреждения.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и по крайней мере один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, такие как мази и кремы, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.

Цель настоящего изобретения заключается в создании новых селективных ингибиторов циклооксигеназы-2.

Поставленная цель достигается новыми селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 общей формулы 1, их фармацевтичеки приемлемыми солями или кристаллическими формами.

Предметом данного изобретения являются новые 2-арилзамещенные N-арилимидазолины общей формулы 1, их фармацевтичеки приемлемые соли или кристаллические формы:

где

R представляет собой (C₁-C₃) алкил или аминогруппу,

R′ представляет собой водород или (C₁-C₃) алкил,

Ar представляет собой необязательно замещенный галогеном, (C₁-C₃) алкилом, (C₁-C₃) алкокси группой, CF₃ арил или 5- или 6-членный гетарил, содержащий один атом азота, кислорода или серы в цикле.

Более предпочтительными являются 2-арилзамещенные 1-[4-(метилсульфонил)фенил]имидазолины общей формулы 1.1, их фармацевтичеки приемлемые соли или кристаллические формы

2-арилзамещенные 1-[4-(аминосульфонил)фенил]имидазолины общей формулы 1.2, их фармацевтичеки приемлемые соли или кристаллические формы

где R′ имеет вышеуказанное значение.

Более предпочтительными 2-арилзамещенными N-арилимидазолинами являются:

2-(4-хлорфенил)-4-метил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.1);

2-(4-хлорфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.2);

2-(4-фторфенил)-4-метил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.3);

2-(4-фторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.4);

2-(3-бромфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.5);

2-(3-бромфенил)-4-метил-1-[4-(метил-сульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.6);

2-(3-фторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.7);

2-(3-хлорфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.8);

2-(3-толил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.9);

2-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.10);

2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.11);

2-(4-метокси-3-хлорфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол (1.1.12);

2-(3,4-дифторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.13);

2-(3,4-дихлорфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.14);

2-(3-трифторметил-4-хлорфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол (1.1.15);

4-[2-(4-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.1);

4-[2-(4-фторфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.2);

4-[2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.3);

4-[2-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.4);

4-[2-(3-бромфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.5);

4-[2-(3-бромфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензол сульфамид (1.2.6);

4-[2-(3-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.7);

4-[2-(3-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.8);

4-[2-(3-метилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.9);

4-[2-(4-метокси-3-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.10);

4-[2-(3-метокси-4-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.11);

4-[2-(4-метокси-3-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.12);

4-[2-(3,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.13);

4-[2-(3,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.14);

4-[2-(3-трифторметил-4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.15);

Предметом данного изобретения является способ получения соединений общей формулы 1.1 и 1.2, их фармацевтически приемлемых солей или кристаллических форм, который заключается во взаимодействии соединения общей формулы 3 с замещенным этилендиамином общей формулы 4, последующими взаимодействиями соединения общей формулы 5:

с соединением общей формулы 6 с образованием соединения 1.1;

с соединением общей формулы 7 с образованием соединения 1.2 через промежуточную стадию снятия защитной группы в соединении общей формулы 8, как показано на Схеме 1

Предметом данного изобретения является способ ингибирования циклооксигеназы-2 контактированием циклооксигеназы-2 с соединениями общей формулы 1 по любому из пп. 1-3 их фармацевтически приемлемыми солями или кристаллическими формами.

Предметом данного изобретения является активный компонент, обладающий свойствами селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, представляющий собой 2-арилзамещенные N-арилимидазолины общей формулы 1, а также их фармацевтически приемлемые соли или кристаллические формы, для фармацевтических композиций и лекарственных средств, предназначенных для лечения и предупреждения воспалительных заболеваний и острой боли, таких заболеваний как: суставной синдром при ревматизме и обострении подагры, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартроз, радикулит, воспалительные процессы связок, сухожилий, ишиас, люмбаго, менструальная боль, воспаление, связанное с воспалениями, вызванными солнечными ожогами, повреждениями кожного покрова под действием ультрафиолетового света, различными формами онкологических заболеваний кожного покрова.

Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний и острой боли, обладающая селективной ингибирущей активностью по отношению к циклооксигеназе-2 и содержащая в качестве активного компонента фармацевтически эффективное количество соединения общей формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, или кристаллической формы.

Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний и острой боли, отличающаяся тем, что заболевания выбраны из: суставной синдром при ревматизме и обострении подагры, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартроз, радикулит, воспалительные процессы связок, сухожилий, ишиас, люмбаго, менструальная боль.

Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний и острой боли, отличающаяся тем, что заболевания выбраны из: воспаление, связанное с воспалениями, вызванными солнечными ожогами, повреждениями кожного покрова под действием ультрафиолетового света, различными формами онкологических заболеваний кожного покрова.

Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с активным компонентом, представляющим собой соединения общей формулы 1 по настоящему изобретению, может включать и другие активные ингредиенты при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций.

При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители, например пероральные формы (такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); местные формы (такие как мази или растворы).

Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в местных формах (мазях и кремах) используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.

Предметом настоящего изобретения является также способ получения фармацевтической композиции, который заключается в смешении с инертным наполнителем и/или растворителем по крайней мере одного активного компонента общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли или кристаллической формы.

Предметом данного изобретения является также лекарственное средство в форме таблеток или капсул, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав новый активный компонент или новую фармацевтическую композицию, предназначенное для лечения и предупреждения воспалительных заболеваний и острой боли.

Предметом данного изобретения является также лекарственное средство в форме мази, помещенной в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав новый активный компонент или новую фармацевтическую композицию, предназначенное для лечения и предупреждения воспалительных заболеваний и острой боли.

Предметом данного изобретения является также лекарственное средство в форме таблеток, или капсул, или мази, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав новый активный компонент или новую фармацевтическую композицию, предназначенное для лечения и предупреждения воспалительных заболеваний и острой боли, таких заболеваний как: суставной синдром при ревматизме и обострении подагры, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартроз, радикулит, воспалительные процессы связок, сухожилий, ишиас, люмбаго, менструальная боль, воспаление, связанное с воспалениями, вызванными солнечными ожогами, повреждениями кожного покрова под действием ультрафиолетового света, различными формами онкологических заболеваний кожного покрова.

Предметом настоящего изобретения также является способ лечения воспалительных заболеваний и острой боли, таких заболеваний как: суставной синдром при ревматизме и обострении подагры, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартроз, радикулит, воспалительные процессы связок, сухожилий, ишиас, люмбаго, менструальная боль, воспаление, связанное с воспалениями, вызванными солнечными ожогами, повреждениями кожного покрова под действием ультрафиолетового света, различными формами онкологических заболеваний кожного покрова, путем введения человеку или теплокровному животному фармакологически эффективного количества лекарственного начала общей формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, или кристаллической формы, или лекарственного средства, или фармацевтической композиции, содержащих указанное выше лекарственное начало.

Клиническая дозировка фармацевтической композиции или лекарственного средства, содержащих в качестве активного начала соединения общей формулы 1, у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10~500 мг, предпочтительно 50~300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10~500 мг (до 1000 мг для мази) соединения общей формулы 1, предпочтительно - 50~300 мг (до 1000 мг для мази). В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно от одного до шести раз).

Изобретение поясняется чертежом.

Фиг. 1. Противовоспалительная активность соединения 1.2.14, приведенная в Примере 37, измеренная в модели индуцированной каррагинаном опухоли конечности мыши при интраперитонеальной дозировке 3,7 мг/кг соединения в сравнении с контролем (т.е. без дозировки соединения). Ниже изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.

Пример 1. Общая методика 1 синтеза соединений общей формулы 5. Этилендиамин 4 (10,5 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору альдегида 3 (10,0 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0°C, полученный раствор перемешивают в течение 20 мин. N-Бромсукцинимид (10.5 ммоль) добавляют порциями в течение 10 мин. Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. Добавляют раствор КОН (1М, 50 мл, 50 ммоль), в результате чего образовавшийся осадок растворяется. Органический слой отделяют, сушат над безводным MgSO₄, фильтруют и упаривают в вакууме. Аналитически чистый имидазолин 5 получают быстрой перекристаллизацией остатка из этилацетата в гексане.

Пример 2. Общая методика 2 синтеза соединений общей формулы 1.1 или 8. В толстостенную пробирку с завинчивающейся крышкой помещают суспензию исходного имидазолина 5 (3,0 ммоль), 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола 6 (для получения соединений общей формулы 1.1) или 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида 7 (3.0 ммоль) (для получения соединений общей формулы 8), Cs₂CO₃ (3.0 ммоль) и толуол (15 мл). Pd(OAc)₂ (0.12 ммоль) и BINAP (0.24 ммоль) отвешивают в виалу объемом 10 мл, добавляют толуол (8 мл) и полученную суспензию нагревают при перемешивании при 110°C, пока не получат прозрачный бордовый раствор. Последний быстро переносят в горячем виде в основную толстостенную пробирку при помощи пастеровской пипетки. Реакционный сосуд заполняют аргоном и реакционную смесь интенсивно перемешивают при 110°C в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через подушку целлита. Последнюю промывают этилацетатом. Объединенные органические растворы упаривают. Остаток фракционируют на колонке с силикагелем (CH₂Cl₂:МеОН, 95:5), а фракции, содержащие N-арил 2-имидазолин, объединяют и упаривают. Остаток повторно очищают на колонке и получают соединения 1.1.1-1.1.15 (из реакций с участием 6). Соединения общей формулы 8 (полученные из реакций с участием 7) не подвергают дальнейшей очистке, а подвергают реакции снятия защитной группы DMB по Общей методике 3, описанной в Примере 3.

Пример 3. Общая методика 3 синтеза соединений общей формулы 1.2. К раствору DMB-защищенных сульфамидов 8, полученных по общей методике 2 синтеза соединений общей формулы 1.1 и 8, в CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°C, добавляют по каплям трифторуксусную кислоту (3 мл). Смесь перемешивают при той же температуре в течение 30-60 мин. Избыток ТФУК нейтрализуют добавлением насыщенного раствора NaHCO₃, органический слой отделяют и сушат над безводным MgSO₄. Фильтруют и упаривают, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используют подходящий градиент МеОН в дихлорметане. Получают соединения 1.2.1-1.2.15.

Пример 4. Получение 2-(4-хлорфенил)-4-метил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1.1.1).

Получают по общей методике 2 из 2-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде желтого масла.

Выход 544 мг (52%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7.69 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.43 (д, J=8.5 Гц, 2Н), 7.33 (д, J=8.5 Гц, 2Н), 6.76 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 4.39-4.32 (м, 1Н), 4.20 (т, J=9.2 Гц, 1Н), 3.70 (дд, J=9.2, 7.9 Гц, 1Н), 3.01 (с, 3Н), 1.41 (д, J=6.6 Гц, 3Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, CDCl₃) δ 158.5, 146.8, 136.7, 133.2, 129.9, 129.1, 128.9, 128.3, 120.2, 60.0, 59.9, 44.6,21.8.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₇H₁₈ClN₂O₂C (М+Н)⁺ 349.0772 найдено 349.0768.

Пример 5. Получение 2-(4-фторфенил)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1.1.4).

Получен по общей методике 2 из 2-(4-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде желтого масла.

Выход 792 мг (83%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7.68 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.51-7.43 (м, 2Н), 7.07-7.00 (м, 2Н), 6.77 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 4.15-4.03 (м, 3Н), 2.99 (с, 2Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, CDCl₃) δ 163.8 (д, J_C-F=251.4 Гц), 159.8, 146.8, 133.1, 130.5 (д, J_C-F=8.6 Гц), 128.7, 128.2, 127.9, 126.8 (д, J_C-F=3.4 Гц), 126.7, 120.3, 117.9, 115.8 (д, J_C-F=21.9 Гц), 53.1,53.0, 44.5.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₆H₁₆FN₂O₂C (М+Н)⁺ 319.0911 найдено 319.0977.

Пример 6. Получение 2-(4-фторфенил)-4-метил-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1.1.3).

Получен по общей методике 2 из 2-(4-фторфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде белого кристаллического вещества.

Выход 619 мг (62%). Т ПЛ.=63-65°C.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7.68 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.48 (дд, J=8.6, 5.5 Гц, 2Н), 7.04 (дд, J=8.6, 5.5 Гц, 2Н), 6.76 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 4.37-4.28 (м, 1Н), 4.19 (т, J=9.2 Гц, 1H), 3.70 (дд, J=9.2, 7.9 Гц, 1Н), 3.00 (с, 3Н), 1.41 (д, J=6.6 Гц, 3Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, CDCl₃) δ 163.9 (д, J_C-F=251.4 Гц), 158.5, 146.9, 133.1, 130.7 (д, J_C-F=8.6 Гц), 128.3, 126.8, 120.2, 115.8 (д, J_C-F=21.9 Гц), 59.9, 59.8, 44.6, 21.8.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₇H₁₈FN₂O₂C (М+Н)⁺ 333.1068 найдено 333.1063.

Пример 7. Получение 2-(4-хлорфенил)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1.1.2).

Получен по общей методике 2 из 2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1H-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде желтого масла.

Выход 593 мг (59%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7.69 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 7.41 (д, J=8.5 Гц, 2Н), 7.33 (д, J=8.5 Гц, 2Н), 6.78 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 4.17-4.01 (м, 4Н), 3.00 (с, 3Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, CDCl₃) δ 159.8, 146.8, 136.6, 133.3, 129.8, 129.2, 128.9, 128.3, 120.3, 53.2, 53.0, 44.5.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₆H₁₆ClN₂O₂C (М+Н)⁺ 335.0916 найдено 335.0611.

Пример 8. Получение 2-(3-бромфенил)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1.1.5).

Получен по общей методике 2 из 2-(3-бромфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде светло-желтого кристаллического вещества.

Выход 352 мг, 31%; Т ПЛ.=66-68°C.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7.75-7.68 (м, 3Н), 7.61-7.54 (м, 1Н), 7.35-7.30 (м, 1Н), 7.21 (т, J=7.9 ГЦ, 1H), 6.79 (д, J=8.2 Гц, 2Н), 4.18-4.02 (м, 4Н), 3.01 (с, 3Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, CDCl₃) δ 159.5, 146.6, 133.6, 133.4, 132.8, 131.4, 130.1, 128.4, 127.0, 122.7, 120.3, 53.3, 53.0, 44.6.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₆H₁₆BrN₂O₂C (М+Н)⁺ 379.0110 найдено 379.0105.

Пример 9. Получение 2-(3-бромфенил)-4-метил-1-(4(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1.1.6).

Получен по общей методике 2 из 2-(3-бромфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде белого кристаллического вещества.

Выход 283 мг (24%); Τ ПЛ.=118-120°С.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7.74 (с, 1H), 7.70 (д, J=8.6 Гц, 2Н), 7.58-7.54 (м, 1Н), 7.34-7.30 (м, 1Н), 7.20 (т, J=7.8 Гц, 1Н), 6.77 (д, J=8.6 Гц, 2Н), 4.42-4.33 (м, 1H), 4.20 (т, J=9.2 Гц, 1Н), 3.70 (дд, J=9.2, 8.0 Гц, 1H), 3.01 (с, 3Н), 1.41 (д, J=6.6 Гц, 3Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, CDCl₃) δ 158.1, 146.7, 133.6, 133.3, 132.8, 131.5, 130.1, 128.3, 127.1, 122.8, 120.1, 60.1, 59.8, 44.6, 21.8.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₇H₁₈BrN₂O₂C (М+Н)⁺ 393.0267 найдено 393.0261.

Пример 10. Получение 2-(3-фторфенил)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1.1.7).

Получен по общей методике 2 из 2-(3-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде светло-желтого кристаллического вещества.

Выход 239 мг (25%); Τ ПЛ.=119-121°С.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7.69 (д, J=7.7 Гц, 2Н), 7.36-7.29 (м, 1Н), 7.25-7.19 (м, 2Н), 7.16-7.10 (м, 1Н), 6.78 (д, J=7.7 Гц, 2Н), 4.17-4.05 (м, 4Н), 3.00 (с, 1Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, CDCl₃) δ 162.5 (д, J_C-F=247.6 Гц), 159.7, 146.7, 133.3, 132.9 (д, J_C-F=7.8 Гц), 130.4 (д, J_C-F=8.2 Гц), 128.3, 124.2 (д, J_C-F=3.2 Гц), 120.3, 117.6 (д, J_C-F=21.2 Гц), 115.6 (д, J_C-F=23.2 Гц), 53.3, 53.0, 44.6.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₆H₁₆FN₂O₂C (М+Н)⁺ 319.0911 найдено 319.0903.

Пример 11. Получение 2-(3-хлорфенил)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидро-1H-имидазола (1.1.8).

Получен по общей методике 2 из 2-(3-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде светло-оранжевого кристаллического вещества.

Выход 471 мг (47%); Τ ПЛ.=131-133°С.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7.71 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.56 (с, 1H), 7.44-7.40 (м, 1H), 7.32-7.26 (м, 2Н), 6.80 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 4.18-4.07 (м, 4Н), 3.02 (с, 3Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, CDCl₃) δ 159.6, 146.6, 134.7, 133.3, 132.6, 130.6, 129.8, 128.5, 128.3, 126.5, 120.2, 53.2, 53.0, 44.6

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₆H₁₆ClN₂O₂C (М+Н)⁺ 335.0616 найдено 335.0607.

Пример 12. Получение 2-(3-толил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазола (1.1.9).

Получен по общей методике 2 из 2-(м-толил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде светло-желтого кристаллического вещества.

Выход 725 мг (77%); Τ ПЛ.=74-74°С.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7.69 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.40 (с, 1Н), 7.28-7.15 (м, 3Н), 6.81 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 4.17-4.06 (м, 4Н), 3.01 (с, 3Н), 2.35 (с, 3Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, CDCl₃) δ 161.0, 146.7, 138.6, 131.3, 128.9, 128.8, 128.4, 128.1, 128.1, 125.4, 120.1, 52.8, 52.7, 44.5, 21.2.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₇H₁₉N₂O₂C (М+Н)⁺ 315.1162 найдено 315.1154.

Пример 13. Получение 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1.1.10).

Получен по общей методике 2 из 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде желтого масла.

Выход 556 мг (53%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7.71 (д, J=8.9 Гц, 2Н), 7.27-7.18 (м, 2Н), 6.94-6.90 (м, 1H), 6.82 (д, J=8.9 Гц, 2Н), 4.15-4.03 (м, 4Н), 3.92 (с, 3Н), 3.02 (с, 3Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, CDCl₃) δ 159.6, 151.8 (д, J_C-F=247.6 Гц), 149.6, 149.5, 147.1, 133.2, 128.2, 125.0 (д, J_C-F=3.7 Гц), 123.3, 120.4, 116.3 (д, J_C-F=19.9 Гц), 113.1, 113.0, 56.2, 43.1, 43.2, 44.6.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₇H₁₈FN₂O₃C (М+Н)⁺ 349.1017 найдено 349.1007.

Пример 14. Получение 2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1.1.11).

Получен по общей методике 2 из 2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде желтого масла.

Выход 543 мг (52%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7.68 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.23-7.17 (м, 1H), 7.03-6.96 (м, 1Н), 6.92-6.86 (м, 1Н), 6.79 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 4.14-4.03 (м, 4Н), 3.82 (с, 3Н), 2.99 (с, 3Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, CDCl₃) δ 160.0, 153.6 (д, J_C-F=251.3 Гц), 147.8 (д, J_C-F=10.9 Гц), 146.9, 133.2, 128.2, 127.0 (д, J_C-F=4.4 Гц), 121.4 (д, J_C-F=7.2 Гц), 120.4, 116.1 (д, J_C-F=19 Гц), 113.6 (д, J_C-F=2.1 Гц), 56.2, 53.1, 53.0, 44.5.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₇H₁₈FN₂O₃C (М+Н)⁺ 349.1017 найдено 349.1008.

Пример 15. Получение 2-(3-хлор-4-метоксифенил)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1.1.12).

Получен по общей методике 2 из 2-(3-хлор-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде желтого масла.

Выход 633 мг (58%).

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7.72 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.60 (д, J=2.1 Гц, 1Н), 7.29 (дд, J=8.5, 2.1 Гц, 1Н), 6.88 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 6.83 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 4.15-4.03 (m 4Н), 3.93 (с, 3Н), 3.02 (с, 3Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, CDCl₃) δ 159.4, 147.1, 133.2, 130.4, 128.3, 128.2, 123.7, 122.8, 120.4, 111.6, 56.2, 53.1, 53.0, 44.6.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₇H₁₈ClN₂O₃C (М+Н)⁺ 365.0721 найдено 365.0712.

Пример 16. Получение 2-(3,4-дифторфенил)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1.1.13).

Получен по общей методике 2 из 2-(3,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде светло-желтого кристаллического вещества.

Выход 494 мг (49%); Τ ПЛ.=125-126°С.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7.72 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.40-7.33 (м, 1Н), 7.24-7.18 (м, 1Н), 7.16-7.10 (м, 1Н), 6.80 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 4.16-4.04 (м, 4Н), 3.01 (с, 3Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, CDCl₃) δ 159.0, 151.7 (дд, J_C-F=253.7, 12.5 Гц), 150.2 (дд, J_C-F=250.4, 12.9 Гц), 146.7, 133.6, 128.4, 127.7 (дд, J_C-F=6.0, 3.9 Гц), 125.1 (дд, J_C-F=6.8, 3.8 Гц), 120.5, 117.8 (дд, J_C-F=20.3,18.3 Гц), 53.3, 53.2, 44.6.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₆H₁₅F₂N₂O₂C (М+Н)⁺ 337.0817 найдено 337.0808.

Пример 17. Получение 2-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1.1.14).

Получен по общей методике 2 из 2-(3,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде светло-желтого кристаллического вещества.

Выход 453 мг (41%); Τ ПЛ.=158-160°С.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7.72 (д, J=8.3 Гц, 2Н), 7.68 (д, J=1.7, 1H), 7.41 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.23 (дд, J=8.4, 1.7, 1Н), 6.80 (д, J=8.3 Гц, 2Н), 4.16-4.05 (м, 4Н), 3.01 (с, 3Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, CDCl₃) δ 158.8, 146.6, 134.9, 133.7, 133.1, 130.7, 130.6, 130.4, 128.4, 127.5, 120.5, 53.4, 53.2, 44.6.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₆H₁₅Cl₂N₂O₂C (М+Н)⁺ 369.0226 найдено 369.0216.

Пример 18. Получение 2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1.1.15).

Получен по общей методике 2 из 2-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде желтого кристаллического вещества.

Выход 289 мг (24%); Τ ПЛ.=153-155°С.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7.94 (с, 1Н), 7.74 (д, J=8.6 Гц, 2Н), 7.52-7.45 (м, 2Н), 6.81 (д, J=8.6 Гц, 2Н), 4.18-4.06 (m. 4Н), 3.01 (с, 3Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, CDCl₃) δ 158.8, 146.6, 134.6, 134.1, 132.5, 131.7, 129.6, 129.0 (q, J_C-F=31.8 Гц), 128.5, 127.9 (q, J_C-F=5.3 Гц), 122.3 (q, J_C-F=273.6 Гц), 120.8, 53.4, 53.3, 44.6.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₇H₁₅ClF₃N₂O₂C (М+Н)⁺ 403.0489 найдено 403.0478.

Пример 19. Получение 4-(2-(4-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил)бензолсульфамида (1.2.1).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(4-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамид в виде белого кристаллического вещества.

Выход 700 мг (73%); Τ ПЛ.=94-96°С.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7.69 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.50-7.45 (м, 2Н), 7.07-7.02 (м, 2Н), 6.75 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 4.91 (шс, 2Н), 4.15-4.03 (м, 4Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, CDCl₃) δ 163.9 (д, J_C-F=251.4 Гц), 160.1, 146.2, 134.9, 130.6 (д, J_C-F=8.6 Гц), 127.4, 126.8 (д, J_C-F=3.4 Гц), 120.5, 115.8 (д, J_C-F=21.9 Гц), 53.13, 53.11.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₅H₁₅FN₃O₂C (М+Н)⁺ 320.0864 найдено 320.0860.

Пример 20. Получение 4-(2-(4-фторфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил)бензолсульфамида (1.2.2).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(4-фторфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде желтого кристаллического вещества.

Выход 360 мг (36%); Τ ПЛ.=157-159°С.

¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 7.86-7.82 (м, 2Н), 7.57-7.53 (м, 2Н), 7.26-7.19 (м, 4Н), 4.63-4.53 (м, 2Н), 4.14-4.06 (м, 1H), 1.56-1.51 (м, 3Н), ΝΗ₂ протоны в обмене.

¹³С ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ 166.7 (д, J_C-F=254.0 Гц), 164.2, 143.3, 142.8, 133.1 (д, J_C-F=9.4 Гц), 128.6, 125.5, 117.5 (д, J_C-F=22.6 Гц), 61.3, 55.8, 20.9.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₆H₁₇FN₃O₂C (М+Н)⁺ 334.1020 найдено 334.1016.

Пример 21. Получение 4-(2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил)бензолсульфамида (1.2.3).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде желтого кристаллического вещества.

Выход 663 мг (66%); Τ ПЛ.=141-143°С.

¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 7.81 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.54-7.46 (м, 4Н), 7.08 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 4.36 (т, J=9.9 Гц, 2Н), 4.14 (т, J=9.9 Гц, 2Н), NH₂ протоны в обмене.

¹³С ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ 163.9, 145.0, 140.7, 1387, 131.5, 130.1, 128.4, 128.3, 123.7, 54.3,51.1.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₅H₁₅ClN₃O₂C (М+Н)⁺ 336.0568 найдено 336.0564.

Пример 22. Получение 4-(2-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил)бензолсульфамида (1.2.4).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде светло-коричневого кристаллического вещества.

Выход 534 мг (51%); Τ ПЛ.=160-162°С.

¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 7.85 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 7.53-7.47 (м, 4Н), 7.26 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 4.67-4.58 (м, 2Н), 4.17-4.09 (м, 1Н), 1.58-1.50 (м, 3Н), NH₂ протоны в обмене.

¹³С ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ 164.3, 143.5, 142.5, 140.5, 132.0, 130.6, 128.6, 125.7, 124.5, 61.3, 55.6, 20.8.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₆H₁₇ClN₃O₂C (М+Н)⁺ 350.0724 найдено 350.0719.

Пример 23. Получение 4-(2-(3-бромфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил)бензолсульфамида (1.2.5).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(3-бромфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде белого твердого вещества.

Выход 409 мг (36%); Τ ПЛ.=194-194°С.

¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 7.73 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.68-7.64 (м, 2Н), 7.40-7.36 (м, 1Н), 7.31 (т, J=7.8 Гц, 1Н), 6.98 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 4.20 (tд, J=9.3, 1.2 Гц, 2Н), 4.05 (tд, J=9.3,1.2 Гц, 2Н), NH₂ протоны в обмене.

¹³С ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ 162.6, 146.2, 139.4, 134.8, 134.0, 132.3, 131.5, 128.5, 128.1, 123.5, 122.6, 54.1, 53.3.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₅H₁₅BrN₃O₂C (М+Н)⁺ 380.0063 найдено 380.0057.

Пример 24. Получение 4-(2-(3-бромфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил)бензолсульфамида (1.2.6).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(3-бромфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол⁴⁷ и 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде белого кристаллического вещества.

Выход 755 мг (64%); Τ ПЛ.=180°С (с разложением).

¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 7.91 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 7.86-7.83 (м, 1Н), 7.81-7.78 (м, 1H), 7.48-7.37 (м, 4Н), 4.75-4.68 (м, 2Н), 4.32-4.24 (м, 1Н), 1.63-1.60 (м, 3Н), NH₂ протоны в обмене.

¹³С ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ 164.7, 145.1, 141.0, 138.0, 133.2, 132.2, 129.3, 128.8, 126.7, 125.9, 124.0, 51.5, 54.0, 20.4.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₆H₁₇BrN₃O₂C (М+Н)⁺ 394.0219 найдено 394.0214.

Пример 25. Получение 4-(2-(3-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил)бензолсульфамида (1.2.7).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(3-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде белого кристаллического вещества.

Выход 584 мг (61%); Τ ПЛ.=225-227°С.

¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 7.77-7.75 (м, 2Н), 7.48-7.44 (м, 1Н), 7.29 (т, J=7.4 Гц, 2Н), 7.25 (д, J=8.0 Гц, 1H), 6.97-6.96 (м, 2Н), 4.24 (т, J=9.6 Гц, 2Н), 4.09 (т, J=9.6 Гц, 2Н), NH₂ протоны в обмене.

¹³С ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ 164.7 (д, J_C-F=244.6 Гц), 163.6, 147.1, 140.2, 134.9 (д, J_C-F=7.8 Гц), 132.6 (д, J_C-F=8.1 Гц), 128.9, 126.5 (д, J_C-F=3.2 Гц), 123.5, 117.4 (д, J_C-F=23.1 Гц), 119.4 (д, J_C-F=21.1 Гц), 54.9, 54.2.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₅H₁₅FN₃O₂C (М+Н)⁺ 320.0864 найдено 320.0854.

Пример 26. Получение 4-(2-(3-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил)бензолсульфамида (1.2.8).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(3-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде белого кристаллического вещества.

Выход 794 мг (79%); Τ ПЛ.=188-190°С.

¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 7.78-7.76 (м, 2Н), 7.54-7.56 (м, 2Н), 7.44-7.38 (м, 2Н), 6.98-6.96 (м, 2Н), 4.25 (т, J=9.4 Гц, 2Н), 4.10 (т, J=9.7 Гц, 2Н), NH₂ протоны в обмене.

¹³С ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ 163.5, 147.1, 140.2, 136.5, 134.7, 132.6, 132.2, 130.5, 129.0, 128.9, 123.5, 55.0, 54.2.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₅H₁₅ClN₃O₂C (М+Н)⁺ 336.0568 найдено 336.0560.

Пример 27. Получение 4-(2-м-толил-4,5-дигидроимидазол-1-ил)бензолсульфамида (1.2.9).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(м-толил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде кремового кристаллического вещества.

Выход 350 мг (37%); Τ ПЛ.=244-246°С.

¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 7.73 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.37-7.26 (м, 3Н), 7.22-7.18 (м, 1Н), 6.99 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 4.28 (т, J=10.3 Гц, 2Н), 4.07 (т, J=10.3 Гц, 2Н), 2.33 (с, 3Н), NH₂ протоны в обмене.

¹³С ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ 164.7, 145.5, 140.1, 140.0, 133.1, 130.3, 130.2, 129.8, 128.1, 126.9, 123.1, 54.1, 51.4, 21.3.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₆H₁₈N₃O₂C (М+Н)⁺ 316.1114 найдено 316.1107.

Пример 28. Получение 4-(2-(3-фтор-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил)бензолсульфамида (1.2.10).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде желтого кристаллического вещества.

Выход 712 мг (68%); Τ ПЛ.=195-197°С.

¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 7.78-7.76 (м, 2Н), 7.25 (т, J=7.3 Гц, 2Н), 7.14 (т, J=7.6 Гц, 1Н), 7.00-6.98 (м, 2Н), 4.22 (т, J=9.6 Гц, 2Н), 4.06 (т, J=9.6 Гц, 2Н), 3.95 (с, 3Н), NH₂ протоны в обмене.

¹³С ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ 163.6, 153.9 (д, J_C-F=245.3 Гц), 152.0 (д, J_C-F=10.6 Гц), 147.5, 140.1, 128.9, 127.4 (д, J_C-F=3.5 Гц), 124.8 (д, J_C-F=7.0 Гц), 123.7, 118.1 (д, J_C-F=20.0 Гц), 115.3, 57.6, 55.1, 53.8.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₆H₁₇FN₃O₃C (М+Н)⁺ 350.0969 найдено 350.0960.

Пример 29. Получение 4-(2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1 -ил)бензол сульфамида (1.2.11).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде белого кристаллического вещества.

Выход 691 мг (66%); Τ ПЛ.=248-249°С.

¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 7.79-7.76(м, 2Н), 7.24 (дд, J=8.1, 1.8 Гц, 1Н), 7.14 (дд, J=13.7, 8.3 Гц, 1Н), 7.01-7.04 (м, 1H), 7.00 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 4.25 (т, J=9.4 Гц, 2Н), 4.09 (т, J=10.3 Гц, 2Н), 3.83 (с, 3Н), NH₂ протоны в обмене.

¹³С ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ 164.1, 155.8 (д, J_C-F=249.1 Гц), 150.0 (д, J_C-F=11.3 Гц), 147.3, 140.1, 130.7, 128.8, 123.7, 123.6, 118.0 (д, J_C-F=19.0 Гц), 116.2 (д, J_C-F=1.8 Гц), 57.6, 54.9, 53.8.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₆H₁₇FN₃O₃C (М+Н)⁺ 350.09693 найдено 350.0960.

Пример 30. Получение 4-(2-(3-хлор-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил)бензолсульфамида (1.2.12).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(3-хлор-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде белого кристаллического вещества.

Выход 712 мг (63%); Τ ПЛ.=255-257°С.

¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 7.78 (д, J=8.6 Гц, 2Н), 7.55 (с, 1Н), 7.38 (д, J=8.6 Гц, 1Н), 7.11 (д, J=8.4 Гц, 1Н), 6.99 (д, J=8.6 Гц, 2Н), 4.23 (т, J=9.6 Гц, 2Н), 4.06 (т, J=9.2 Гц, 2Н), 3.97 (с, 3Н), NH₂ протоны в обмене.

¹³С ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ 163.5, 159.3, 147.5, 140.1, 132.3, 130.8, 129.0, 125.4, 124.6, 123.6, 114.0, 57.7, 55.1, 53.8.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₆H₁₇ClN₃O₃C (М+Н)⁺ 366.0674 найдено 366.0664.

Пример 31. Получение 4-(2-(3,4-дифторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил)бензолсульфамида (1.2.13).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(3,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде белого кристаллического вещества.

Выход 465 мг (46%); Τ ПЛ.=177-179°С.

¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 7.78 (д, J=7.9 Гц, 2Н), 7.46-7.44 (дд, J=10.6, 8.9 Гц, 1Н), 7.38-7.30 (м, 2Н), 6.98 (д, J=8.0 Гц, 2Н), 4.24 (т, J=9.8 Гц, 2Н), 4.09 (т, J=9.7 Гц, 2Н), NH₂ протоны в обмене.

¹³С ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ 162.9, 153.8 (дд, J_C-F=251.8, 12.5 Гц), 152.2 (дд, J_C-F=248.6, 12.8 Гц), 147.1, 140.3, 129.8 (дд, J_C-F=6.3, 4.2 Гц), 129.0, 127.7 (дд, J_C-F=6.7, 3.7 Гц), 123.7, 119.9 (д, J_C-F=19.0 Гц), 119.7 (д, J_C-F=18.0 Гц), 55.1, 54.2.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₅H₁₄F₂N₃O₂C (М+Н)⁺ 338.0769 найдено 338.0760.

Пример 32. Получение 4-(2-(3,4-дихлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил)бензолсульфамида (1.2.14).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(3,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде белого кристаллического вещества.

Выход 886 мг (80%); Τ ПЛ.=232-234°С.

¹Η ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 7.79-7.78 (м, 2Н), 7.70 (с, 1Н), 7.59-7.58 (м, 1H), 7.36-7.38 (м, 1H), 6.99-6.98 (м, 2Н), 4.29-4.19 (м, 2Н), 4.15-4.03 (м, 2Н), ΝΗ₂ протоны в обмене.

¹³С ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ 155.8, 147.0, 140.5, 136.7, 134.7, 133.0, 132.8, 132.6, 130.3, 129.1, 123.7, 55.2, 54.3.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₅H₁₄Cl₂N₃O₂C (М+Н)⁺ 370.0178 найдено 370.0169.

Пример 33. Получение 4-(2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил)бензол сульфамида (1.2.15).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола и N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде белого кристаллического вещества.

Выход 786 мг (65%); Τ ПЛ.=215-217°С.

¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 7.98 (с, 1Н), 7.79 (д, J=8.6 Гц, 2Н), 7.66-7.58 (м, 2Н), 7.00 (д, J=8.6 Гц, 2Н), 4.27 (т, J=9.7 Гц, 2Н), 4.12 (т, J=9.6 Гц, 2Н), NH₂ протоны в обмене.

¹³С ЯМР (125 МГц, CD₃OD) δ 162.7, 147.0, 140.7, 136.2 (нерасрешенный кв, J_C-F=1.9 Гц), 135.5, 133.9, 132.1, 130.5 (кв, J_C-F=31.8 Гц), 130.0 (кв, J_C-F=5.1 Гц), 129.1, 124.7 (кв, J_C-F=271.1 Гц), 123.9, 55.2, 54.4.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C₁₆H₁₄ClF₃N₃O₂C (М+Н)⁺ 404.0442 найдено 404.0431.

Пример 34. Измерение ингибирования активности циклооксигеназы соединениями общей формулы 1. Ингибирование овечьей ЦОГ-1 и рекомбинантной ЦОГ-2 человека соединениями 1.1.1-1.1.15 и 1.2.1-1.2.15 (с целью определения % ингибирования при 100 мкмоль/л и значений IC₅₀, выраженных в мкмоль/л) измеряли при помощи коммерческой тест-системы СОХ Fluoreccent Inhibitor Ccreening Ассау Kit (номер в каталоге - 700100, Cayman Chemical, Ann Arbor, MI) в полном соответствии с инструкцией производителя. Стандартные растворы исследуемых соединений приготовляли, растворяя их в минимальном количестве ДМСО. Вкратце: к серии буферных растворов (150 мкл, 100 mM Tric-HCl, рН 8.0), содержащих фермент ЦОГ-1 либо ЦОГ-2 (10 мкл) enzyme в присутствии гема (10 мкл) и флуоресцентного субстрата (10 мкл), добавляли по 10 мкл тестируемых растворов различных концентраций (так, чтобы конечная концентрация, [I]_final, составляла между 0.01 и 100 μΜ). Ферментативную реакцию быстро инициировали, добавляя 10 мкл раствора арахидоновой кислоты, и далее инкубировали в течение 2 мин при комнатной температуре. Флуоресценцию резоруфина, образующегося по реакции между PGG₂ и флуорогенным субстратом, ADHP (10-ацетил-3,7-дигидроксифеноксазином) измеряли при длинах волн возбуждения и испускания 535 и 590 нм соответственно. Интенсивность наблюдаемой флуоресценции прямо пропорциональна количеству образующегося в реакционной смеси во время инкубирования PGG₂. % ингибирования рассчитывали по отношению к 100% первоначальной активности (без ингибитора). Концентрацию тестируемого соединения, вызывающую 50% ингибирование активности ЦОГ-2 (IC₅₀, μΜ), рассчитывали по кривой концентрация - % ингибирования, построенной по данным трехкратных измерений. Результаты эксперимента приведены в Таблице 1.

Наряду с указанными соединениями в применявшейся тест-системе были протестированы известные ингибиторы ЦОГ - индометацин и селекоксиб. Они показали 73,5% и 21,7% ингибирование ЦОГ-1 в концентрации 100 мкмоль/л и 87% и 98% ингибирование ЦОГ-2 в концентрации 10 мкмоль/л.

Пример 35. Определение уровня соединения 1.2.14 в плазме и мозговой ткани мышей.

В отношении соединения (1.2.14) был проведен фармакокинетический эксперимент, в ходе которого определялись уровни данного соединения в плазме и мозговой ткани мышей (самцы С57В1) после перорального дозирования 10 мг/кг данного соединения, в различные промежутки времени после дозирования. Строили кривые концентрация - время и определяли такие фармакокинетические параметры, как время достижения максимальной концентрации (T_max, min), максимальная концентрациюя (C_max, min), площадь под кривой (AUC_{0→240 min}, ng·min/mL), время полувыведения (Т_1/2, min), объем распределения (V_d, mL/kg) и клиренс (CL, mL/min/kg). Значения полученных параметров приведены в Таблице 2.

Пример 36. Методика фармакокинетического эксперимента. В исследовании использовали самцов мышей С57 В1 ~2-месячного возраста, с весом от 18.1 до 23.6 г и средним весом по всем группам в 20,7 г. Животных случайным образом разделили на группы в соответствии с дизайном фармакокинетического исследования; все животные голодали в течение суток перед проведением эксперимента. Каждая из исследуемых групп включала 4 животных; также оставили группу для контроля плазмы и одну группу без дозирования. Дозирование соединения 4-[2-(3,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамида (1.2.14) проводили перорально при помощи специального устройства. После умерщвления у животных забирали кровь через внутрисердечный прокол. Образцы крови собирали в пробирки в ЭДТА в следующих временных точках: непосредственно перед дозированием, через 5, 15, 30, 60, 120 и 240 мин после дозирования. Образцы крови и целого мозга немедленно замораживали при -80°C до момента последующей обработки и биоанализа.

Анализ образцов плазмы и мозга проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС). Прибор для ВЭЖХ состоял из жидкостного хроматографа с изократическим насосом (Shimadzu LC-10ADvp), автосэмплера (Shimadzu CIL-HTc), инъекционного порта (FCV-14AH) и дегазатора (Shimadzu DGU-14A). Масс-спектрометрический анализ проводили на приборе API 3000 тройного квадруполя АВ Sciex (США) с электроспрей-интерфейсом. Сбор данных и управление системой осуществляли при помощи программного обеспечения Analyct 1.5.2, предоставляемого компанией АВ Sciex. Образцы плазмы (0.050 мл) переносили в пробирки объемом 1,3 мл, смешивали с IC раствором (400 нг/мл, 200 мкл). После тщательного смешивания пятикратным пипетированием с последующим центрифугированием в течение 5 мин при 6,000 об/мин 3 мкл каждого супернатанта вкалывали в ВЭЖХ-МС систему. Взвешенные образцы мозга (около 0,4 г) помещали в пробирки ВМТ-20-С, добавляли пять шариков из нержавеющей стали (5 мм диаметра) и гомогенизирующий растворитель (5 мл 67% метанола). Сразу же после добавления растворителя образцы гомогенизировали при помощи шейкера ULTRA-TURRAX в течение 2 мин при значении скорости 6. После этого 0,75 мл гомогената центрифугировали в течение 5 мин при 5°C и 14 000 об/мин (20817 rcf); 500 мкл супернатанта смешивали в микропробирках с 20 мкл раствора IC (5000 нг/мл в 67% метаноле) пятикратным перемешиванием пипеткой. Для построения калибровочной кривой аликвоты объемом 500 мкл были отобраны из супернатанта мозга мышей без дозирования препарата, смешаны с 20 мкл соответствующего рабочего стандартного раствора и 20 мкл раствора IC.

Пример 37. Модель опухоли конечности мыши, индуцированной каррагинаном. Опухоль индуцировали в правой задней лапке мыши (AKR) подкожной инъекцией 50 мкл 2% раствора каррагинана в воде. Использовались грызуны обоих полов, исключая беременных самок. Каждая группа состояла из 6-10 животных. Тестируемое соединение - 4-[2-(3,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.14) (0.01 ммоль/кг) суспендировали в воде с несколькими каплями Tween-80 и перемешивали в ступке перед внутрибрюшинным введением одновременно с инъекцией каррагинана. Животных умерщвляли через 3,5 часа после инъекции. Разницу в весе лапки без и с инъекцией каррагинана рассчитывали для каждого животного. Этот вес сравнивали с контрольной группой животных и выражали в % ингибирования опухоли в величинах СРЕ%. Каждый эксперимент проводили дважды, стандартное отклонение составило менее 10%.

Пример 38. Получение лекарственного средства в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг 4-[2-(3,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамида (1.2.14) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая. Согласно изобретению аналогичным образом получают лекарственные средства, содержащие в качестве активного компонента другие соединения общей формулы 1.

Пример 39. Получение лекарственного средства в форме капсул. Тщательно смешивают 4-[2-(3,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамида (1.2.14) с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера. Согласно изобретению аналогичным образом получают лекарственные средства, содержащие в качестве активного компонента другие соединения общей формулы 1.

Пример 40. Получение лекарственного средства в виде мази.

Требуемое количество гелеобразующего агента (Carbopol 940 Р или альгината натрия или натрий-КМЦ) взвешивают и диспергируют в небольшом количестве дистиллированной воды с образованием гомогенной дисперсии. 1% 4-[2-(3,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамида (1.2.14) растворяют в подходящем растворителе (пропиленгликоль или этанол) и добавляют. Полученную мазь упаковывают по 200-300 мг в тубы подходящего размера.

1. Соединения общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли:

где
R представляет собой С₁-С₃ алкил или аминогруппу,
R′ представляет собой водород или С₁-С₃ алкил,
Ar представляет собой необязательно замещенный галогеном, С₁-С₃ алкилом, С₁-С₃ алкокси группой или CF₃ арил; или 5- или 6-членный гетарил, содержащий один атом азота, кислорода или серы в цикле.

2. Соединения по п. 1
2-арилзамещенные 1-[4-(метилсульфонил)фенил]имидазолины общей формулы 1.1, их фармацевтичеки приемлемые соли
и
2-арилзамещенные 1-[4-(аминосульфонил)фенил]имидазолины общей формулы 1.2, их фармацевтически приемлемые соли

где R′ имеет вышеуказанное значение.

3. Соединения по п. 1, представляющие собой: 2-(4-хлорфенил)-4-метил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.1);
2-(4-хлорфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.2);
2-(4-фторфенил)-4-метил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.3);
2-(4-фторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.4);
2-(3-бромфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.5);
2-(3-бромфенил)-4-метил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.6);
2-(3-фторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.7);
2-(3-хлорфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.8);
2-(3-толил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.9);
2-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.10);
2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.11);
2-(4-метокси-3-хлорфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.12);
2-(3,4-дифторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.13);
2-(3,4-дихлорфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.14);
2-(3-трифторметил-4-хлорфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.15);
4-[2-(4-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.1);
4-[2-(4-фторфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.2);
4-[2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.3);
4-[2-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.4);
4-[2-(3-бромфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.5);
4-[2-(3-бромфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.6);
4-[2-(3-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.7);
4-[2-(3-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.8);
4-[2-(3-метилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.9);
4-[2-(4-метокси-3-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.10);
4-[2-(3-метокси-4-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.11);
4-[2-(4-метокси-3-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.12);
4-[2-(3,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.13);
4-[2-(3,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.14);
4-[2-(3-трифторметил-4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.15).

4. Способ получения соединений общей формулы 1.1 и 1.2, их фармацевтически приемлемых солей или кристаллических форм, заключающийся во взаимодействии соединения общей формулы 3 с замещенным этилендиамином общей формулы 4, последующими взаимодействиями соединения общей формулы 5: с соединением общей формулы 6 с образованием соединения 1.1; или с соединением общей формулы 7 с образованием соединения 1.2 через промежуточную стадию снятия защитной группы в соединении общей формулы 8

где R и R′ имеют вышеуказанные значения с выделением продуктов в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей, возможно в форме кристаллов.

5. Активный компонент, обладающий свойствами селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, представляющий собой соединения общей формулы 1 по любому из пп. 1-3, их фармацевтически приемлемые соли возможно в кристаллическом виде.

6. Способ ингибирования циклооксигеназы-2 контактированием циклооксигеназы-2 с соединениями общей формулы 1 по любому из пп. 1-3, их фармацевтически приемлемыми солями возможно в кристаллическом виде.

7. Фармацевтическая композиция для применения для лечения воспалительных заболеваний, содержащая в терапевтически эффективном количестве активный компонент по п. 5.

8. Фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что заболевания выбраны из: суставной синдром при ревматизме и обострении подагры, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартроз, радикулит, воспалительные процессы связок, сухожилий, ишиас, люмбаго, менструальная боль.

9. Фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что заболевания выбраны из: воспаление, связанное с воспалениями, вызванными солнечными ожогами; повреждениями кожного покрова под действием ультрафиолетового света, различными формами онкологических заболеваний кожного покрова.

10. Способ получения фармацевтической композиции, заключающийся в смешении с инертным наполнителем и/или растворителем по крайней мере одного активного компонента по п. 5 или его фармацевтически приемлемой соли возможно в кристаллическом виде.

11. Лекарственное средство в форме таблеток или капсул, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав активный компонент по п. 5 или фармацевтическую композицию по пп. 7-9, предназначенное для лечения воспалительных заболеваний.

12. Лекарственное средство в форме мази, включающее в свой состав активный компонент по п. 5 или фармацевтическую композицию по пп. 7-9, предназначенное для лечения воспалительных заболеваний.

13. Способ лечения воспалительных заболеваний путем введения человеку или теплокровному животному фармакологически эффективного количества активного компонента по п. 5, или его фармацевтически приемлемой соли возможно в кристаллическом виде, или фармацевтической композиции по пп. 7-9 или лекарственного средства по пп. 11 и 12.