Производное 5-оксипиримидина, обладающее иммуномодулирующей активностью

Изобретение относится к новому 2-изопентил-4,6-диметил-5-оксипиримидину формулы (I), обладающему иммуномодулирующей активностью. Соединение является малотоксичным с достаточно выраженными антиоксидантными свойствами, оказывающими противовоспалительное действие и повышающими резистентность организма к инфекциям. Соединение может быть использовано в медицине в качестве иммуномодулирующего средства для получения препаратов, используемых при лечении заболеваний, связанных с развитием иммунодефицитных состояний, при инфекционных заболеваниях, после лучевой терапии, при различных возрастных и функциональных нарушениях иммунного ответа. Соединение формулы (I) при стимуляции клеточного иммунитета вызывает выраженную стимуляцию различных субпопуляций Т-лимфоцитов при введении в широком диапазоне доз.

(I)

где R - изопентил.

Способ получения соединения формулы (I) заключается во взаимодействии амида изокапроновой кислоты в ледяной уксусной кислоте с хлорацетилацетоном с получением 2-изопентил-4-метил-5-ацетилоксазола, который, взаимодействуя с водным раствором аммиака, приводит к получению целевого соединения. 3 н.п. ф-лы, 4 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к химии биологически активных соединений и касается производного 5-оксипиримидина, а именно 2-изопентил-4,6-диметил-5-оксипиримидина, обладающего иммуномодулирующей активностью. Указанное свойство предполагает его дальнейшее изучение для применения этого соединения в медицине.

Известно, что производные пиримидина относятся к классу синтетических активных иммуномодуляторов, оказывающих противовоспалительное действие и повышающих резистентность организма к инфекциям (пентоксил, метилурацил. М.Д. Машковский, 1984, т. 2, с. 138). Также известно, что производные пиримидина, обладающие свойствами иммуномодуляторов, являются малотоксичными соединениями с достаточно выраженными антиоксидантными свойствами (пентоксил, метилурацил, оксиметацин).

Производные 5-оксипиримидина представляют интерес также в связи с широким спектром иммуномодулирующих свойств: их выраженного влияния на основные показатели иммунитета, а также наличием антиоксидантной активности. Обладая низкой токсичностью, они стимулируют нуклеиновый и белковый обмен, ускоряют пролиферацию и дифференцировку клеток, оказывают противовоспалительное действие (Л.Д.Смирнов, Хим. фарм. ж-л, 1987, 7, с. 772). Препараты дают оптимальный эффект при введении их внутрь в течение 3-7 суток, продолжительность их действия 5-7 суток. Успешно прошли клинико-лабораторные исследования при различных стадиях ВИЧ-инфекции сульфонопиримидинового производного - диуцифона (Папуашвили М.Н. с соавт. Аллер-гол. и иммунол., 2001, т. 2, №1, с. 117). По данным Алехина Е.К. с соавторами (Иммунотропные свойства лекарственных средств. Уфа, 1998, 208 с.), присоединение оксигруппы в 5 положение молекулы пиримидина резко усиливает иммуностимулирующие, в том числе активирующие фагоцитоз функции, а также антиоксидантные свойства соединений этого ряда. Подобная замена в молекуле метилурацила привела также к значительному усилению стресскорригирующих свойств этого соединения.

Целью настоящего изобретения является поиск в ряду пиримидинов новых соединений, обладающих различной противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью.

При изучении 2-изопентил-4,6-диметил-5-оксипиримидина, синтезированного в отделе химии ФГНБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», были выявлены иммуномодулирующая и противовоспалительная активность 2-изопентил-4,6-диметил-5-оксипиримидина. Указанное соединение соответствует структурной формуле I

где R - изопентил.

Соединение I является малотоксичным соединением. 2-Изопентил-4,6-диметил-5-оксипиримидин (I) обладает противовоспалительной и иммунотропной активностью, наиболее выраженной при стимуляции клеточного иммунитета, вызывая выраженную стимуляцию различных субпопуляций Т-лимфоцитов, подавляет реакцию воспаления на конканавалин А.

Указанные иммуномодулирующие свойства свидетельствуют о перспективности его дальнейшего изучения в качестве препарата, используемого при лечении заболеваний, связанных с развитием иммунодефицитных состояний при инфекционных заболеваниях, при различных возрастных и функциональных нарушениях иммунного ответа.

Таким образом, объектами настоящего изобретения являются 2-изопентил-4,6-диметил-5-оксипиримидин формулы (I), способ его получения и его применение в качестве иммуномодулирующего средства.

Синтез нового соединения формулы I основан на том, что известный амид изокапроновой кислоты взаимодействует в ледяной уксусной кислоте с хлорацетилацетоном с образованием соответствующего оксазола. Полученный оксазол при взаимодействии с водным раствором аммиака в автоклаве приводит к образованию соединения формулы I. Было проведен синтез амидов кислот с меньшим количеством атомов углерода при реакции в о-ксилоле с использованием насадки Дина-Старка с отгоном образующейся воды. Увеличение длины цепи углеродных атомов в указанных условиях снижает реакционную способность кислот. Способ осуществляется по следующей схеме (схема I):

Пример 1. Синтез соединения 2-изопентил-4,6-диметил-5-оксипиримидина (I)

5,4 г (0,03 моль) 2-изопентил-4-метил-5-ацетил оксазола нагревают на масляной бане с десятикратным избытком 33% водного раствора аммиака в автоклаве при температуре 190-200°C в течение 18-24 часов, охлаждают реакционную массу, затем выливают раствор в колбу и упаривают в вакууме водоструйного насоса и перекристаллизовывают из воды. Получают 3,2 г (59,6%) 2-изопентил-4,6-диметил-5-оксипиримидина с температурой плавления 126-128°С.

Найдено, %: С 68,91; Н 9,19; N 14,30; C11H18N2O1 .

Вычислено, % С 68,04%; Н 9,28%; N 14,43.

Экспериментальная химическая часть: спектры ПМР сняты на приборе «Bruker-АС 250», внутренний стандарт - ТМС.

ПМР - спектр (ДМСО - d6), б.м.д.: 0,88 (6Н, д, (СН3)2); 1,49 (1H, м, СН); 2,30 (6Н, с, СН3); 1,38 (2Н, м СН2); 2,03 (2Н, т, СН2); 8,87 (1Н, с, ОН);

Полученное соединение I представляет собой негигроскопичское устойчивое вещество белого цвета или бледно-кремового оттенка, растворимое в спирте с общим выходом около 30%.

Биологическая активность 2-изопентил-4,6-диметил-5-оксипиримидина

Пример 1 (по биологической активности)

Изучение острой токсичности выполнено на беспородных белых мышах самцах массой 18-20 г. Статистическую обработку проводили по методу Стьюдента.

Острая токсичность соединения I определена в опыте на 30 белых беспородных мышах самцах массой 18-20 г, ЛД50 составила 524 (448-724) мг/кг при расчете по Литчфилду и Уилкоксону. По классификации К.К.Сидорова соединение I относится к малотоксичным фармакологически эффективным веществам.

Пример 2 (по биологической активности)

Изучение противовоспалительной активности проводили по реакции воспаления на Кон А. (Методические рекомендации по оценке аллергизирующих свойств лекарственных средств // в Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М. Гриф и К, 2012, с. 61). Соединение I вводили внутрибрюшинно в дозах 10 мг/кг, 25 мг/кг и 50 мг/кг. Животным контрольной группы аналогичным способом вводили соответствующий объем стерильного физиологического раствора. Через 1 час мышам опытных и контрольной групп субплантарно (в подушечку задней стопы) вводили Кон А в дозе 100 мкг/20 г массы тела (20 мкл раствора в концентрации 5 мг/мл), в контралатеральную конечность - тот же объем стерильного физиологического раствора. Через 1 час мышей забивали цервикальной дислокацией, определяли массу лап и подсчитывали индекс реакции воспаления.

Результаты опыта представлены в таблице №1. Однократное внутрибрюшинное введение соединения I мышам линии СВА в дозах 5 мг/к, 25 мг/кг и 50 мг/кг приводило к выраженному подавлению реакции воспаления на конканавалин А.

Пример 3 (по биологической активности)

Внутрибрюшинное (в/б) введение соединения I мышам линии СВА в течение 3-х дней в дозах 1 мг/кг, 10 мг/кг и 25 мг/кг вызывало значимую стимуляцию гуморального ответа в реакции гемагглютинации при в/б иммунизации ЭБ (5×107 ЭБ) только при введении соединения I в дозе 25 мг/кг (таблица №2). Внутрибрюшинное (в/б) введение соединения I мышам F1(CBA×C57B l/6) в течение 3-х дней в дозах 0,05 мг/кг, 5 мг/кг и 50 мг/кг вызывало выраженную стимуляцию клеточного иммунного ответа в реакции ГЗТ при подкожной иммунизации ЭБ в дозе (1×107 ЭБ) при введении соединения в дозах 5 мг/кг и 50 мг/кг (таблица №3).

Внутрибрюшинное введение соединения I мышам в течение 3-х дней в дозах 25 мг/кг и 50 мг/кг вызывало выраженную стимуляцию различных субпопуляций Т-лимфоцитов мышей линии С57В 1/6, в частности субпопуляции CD3+CD4+ в крови, в селезенке и печени, субпопуляции CD3+CD8+ Т-лимфоцитов в крови мышей С57В 1/6, субпопуляции CD4-CD8+ - при введении в дозе 50 мг/кг - в тимусе (таблица №4).

Таким образом, соединение I является малотоксичным соединением по классификации К.К.Сидорова, обладает иммунотропной и противовоспалительной активностью, наиболее выраженной при стимуляции клеточного иммунитета, вызывая выраженную стимуляцию различных субпопуляций Т-лимфоцитов.

Указанные иммуномодулирующие свойства свидетельствуют о перспективности дальнейшего изучения этого соединения в качестве препарата, используемого при лечении заболеваний, связанных с развитием иммунодефицитных состояний, при различных возрастных и функциональных нарушениях иммунного ответа.

1. 2-Изопентил-4,6-диметил-5-оксипиримидин (I) :
,
где R - изопентил.

2. Способ получения 2-изопентил-4,6-диметил-5-оксипиримидина формулы (I), отличающийся тем, что амид изокапроновой кислоты взаимодействует в ледяной уксусной кислоте с хлорацетилацетоном с получением 2-изопентил-4-метил-5-ацетилоксазола, который, взаимодействуя с водным раствором аммиака, приводит к получению 2-изопентил-4,6-диметил-5-оксипиримидина.

3. 2-Изопентил-4,6-диметил-5-оксипиримидина формулы (I) для применения в качестве иммуномодулирующего средства.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к новым производным фенилэтинила формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям возможно в виде рацемической смеси, или ей соответствующему энантиомеру, и/или оптическому изомеру, и/или стереоизомеру.

Настоящее изобретение относится к простому и рентабельному способу синтеза диарилпиримидинового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы, такого как этравирин.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим свойствами связывания с дельта опиоидными рецепторами. Соединения могут быть использованы при лечении боли, вызванной заболеваниями или состояниями, такими как остеоартрит, ревматоидный артрит, мигрень, ожог, фибромиалгия, цистит, ренит, невропатическая боль, идиопатическая невралгия, зубная боль и др.

Изобретение относится к новому противоопухолевому средству, представляющему собой 2-изобутил-4,6-диметил-5-оксипиримидин общей формулы I, указанной ниже. Средство может быть использовано для адъювантной противоопухолевой иммунотерапии.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора ММР12, способу их получения, промежуточному соединению формулы (III), фармацевтической композиции, способу ее изготовления, применению соединений формулы (I) и вариантам способов лечения с использованием соединений формулы (I).

Изобретение относится к новым замещенным производным пиримидинкарбоксилатов, обладающим гербицидной активностью, а также к их приемлемым с точки зрения сельского хозяйства производным группы карбоновой кислоты, которые представляют собой эфиры и соли.

Изобретение относится к новому соединению, представленному общей формулой (I), где значения заместителей RX, R3, R4, Х и А определены в формуле изобретения, ингибирующему тирозинкиназу рецептора EGF и тирозинкиназу HER2, а так же, к применению соединения формулы (I) и фармацевтической композиции, содержащей это соединение или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к производным 4-аминокарбонилпиримидина формулы (I) и их применению в качестве антагонистов P2Y12 рецептора для лечения и/или профилактики заболеваний или болезненных состояний периферических сосудов, а также сосудов, снабжающих внутренние органы, сосудов печени и почек, при лечении и/или профилактике сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний и состояний, связанных с агрегацией тромбоцитов, включая тромбоз у человека и млекопитающих.

Изобретение относится к способу модулирования CRTh2-рецепторной активности с использованием соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, где W представляет собой О, S(O)n (где n равен 0, 1 или 2), NR15, CR1OR 2 или CR1R2; X представляет собой водород, галоген или C1-6алкил, который может быть замещен одним или более чем одним атомом галогена; Y представляет собой водород, галоген; Z представляет собой фенил, пиридил, пиримидил или хинолил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, нитро, SO2R9, SO2NR10R 11, CONR10R11, NHSO2R или C1-3алкила, замещенного одним или более чем одним атомом галогена; R1 и R2 независимо представляют собой атом водород или C1-6алкильную группу; R 9 представляет собойC1-6алкил; R10 и R11 независимо представляют собой водород или C1-6алкил, R15 представляет собой атом водорода или C1-С6-алкил.

Изобретение относится к производному дифенилсульфида, которое может применяться в медицине в качестве антагониста S1P3 рецептора, общей формулы (1) где R1 представляет собой С1-6-алкоксигруппу, R2 представляет собой пропил или аллил, X представляет собой метилен или атом кислорода и Z представляет собой атом галогена.
Группа изобретений относится к биотехнологии, в частности к способу получения препарата интерлейкина-2, препарату интерлейкина-2, полученному указанным способом, и фармацевтическому препарату, содержащему указанный препарат интерлейкина-2.

Изобретение относится к области медицины, а именно к дерматологии, и может быть использовано при лечении больных красным плоским лишаем. Описан способ лечения больных красным плоским лишаем, в котором в качестве лекарственных средств используют натрия тиосульфат 30%, 10 мл один раз в день, наружно: 0,1% мазь мометозона фуорат и дополнительно назначают имунофан внутримышечно по 1,0 мл с активным компонентом аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин 50 мкг через день курсом 10 дней.
Изобретение относится к области медицины, а именно к дерматологии, и может быть использовано при лечении больных ограниченной склеродермией. В качестве нового способа повышения эффективности лечения ограниченной склеродермии предлагается способ лечения дезоксинатом, который характеризуется высокой эффективностью при меньшей длительности курса лечения по сравнению с другими методами терапии.

Группа изобретений относится к биотехнологии. Предложены штаммы Lactobacillus plantarum CECT 7484, Lactobacillus plantarum CECT 7485 и Pediococcus acidilactici CECT 7483, проявляющие противовоспалительную активность, иммуномодулирующую активность, активность в отношении IBS или активность в отношении вздутия живота.

Изобретение относится к способу получения продукта, обладающего биологически активными свойствами, из голотурий. Способ получения продукта, обладающего биологически активными свойствами, из голотурий заключается в освобождении голотурий от внутренних органов, промывании кожно-мускульного мешка, измельчении его до однородной массы, выделении из нее биологически активных компонентов, выделении биологически активных компонентов проводят в два этапа, на первом этапе измельченную кожно-мускульную массу смешивают с водой, далее проводят обработку ультразвуком, затем проводят щелочной гидролиз, далее нейтрализуют до pH 7,0, полученный гидролизат сушат, сухой продукт измельчают до порошкообразного состояния, а на втором этапе порошок смешивают с подсолнечным или рапсовым маслом и выдерживают при постоянном перемешивании, полученную жировую суспензию стабилизируют с помощью диспергатора.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения масляного экстракта из голотурий. Способ получения масляного экстракта из голотурий, обладающего антиоксидантными и иммунозащитными свойствами, заключающийся в подготовке внутренностей голотурий, их гомогенизировании и воздействии ультразвуком, далее гомогенат подкисляют, выдерживают, нейтрализуют, гомогенат перемешивают с растительным маслом, полученную смесь выдерживают при температуре 55-60°C, затем масляный экстракт отделяют при определенных условиях (варианты).

Изобретение относится к способу получения биологически активного средства из голотурий. Способ получения биологически активного средства из голотурий, обладающего общеукрепляющими и иммуномодулирующими свойствами, заключающийся в измельчении очищенного мускульного мешка, смешивании сырья с водой, обработке полученной смеси ультразвуком, далее проводят ферментативный гидролиз смеси ферментными препаратами протеолитического действия, после инактивируют фермент, фильтруют и сушат при определенных условиях.

Изобретение относится к иммуностимулирующим соединениям формулы: (I), где L1, L2, L3, L4, L5 и L6 независимо представляют собой -O- или -NH-; L7, L8, L9 и L10 независимо отсутствуют или представляют собой -С(=O)-; Y1 представляет собой -OP(O)(OH)2; Y2, Y3 и Y4 каждый представляет -ОН; R1, R3, R5 и R6 независимо представляют собой C8-13алкил; и R2 и R4 независимо представляют собой C6-11алкил.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к рекомбинантным вакцинам против Candida albicans, и может быть использовано в медицине. Вакцина для лечения или предупреждения кандидозной инфекции содержит выделенный полипептид с SEQ ID NO: 2 в эффективном количестве, который может быть слит с партнером слияния.

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Соединение формулы где R1 означает Н; R2 означает C1-C6 алкил, необязательно замещенный R4; или бензил, необязательно замещенный 1-3 R5; R3 означает -S(O)2R6; R4 независимо означает галоген, C1-C6 алкил, C1-C4 галогеналкил, C1-C4 алкокси, C1-C4 галогеналкокси, C1-C4 алкилтио, C1-C4 галогеналкилтио, амино, C1-C3 алкиламино, С2-С6 алкоксикарбонил, С2-С6 алкилкарбонил, С2-С6 алкиламинокарбонил, гидроксил или С3-С6 триалкилсилил; R5 независимо означает галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 галогеналкилтио, амино, C1-C6 алкиламино, С2-С6 диалкиламино, С2-Сб алкоксикарбонил или С2-С6 алкилкарбонил, нитро, гидроксил или циано; и R6 означает фенил или бензил, где каждый фенил или бензил может быть необязательно замещен 1-3 R5, или тиофенил.

Изобретение относится к новому 2-изопентил-4,6-диметил-5-оксипиримидину формулы, обладающему иммуномодулирующей активностью. Соединение является малотоксичным с достаточно выраженными антиоксидантными свойствами, оказывающими противовоспалительное действие и повышающими резистентность организма к инфекциям. Соединение может быть использовано в медицине в качестве иммуномодулирующего средства для получения препаратов, используемых при лечении заболеваний, связанных с развитием иммунодефицитных состояний, при инфекционных заболеваниях, после лучевой терапии, при различных возрастных и функциональных нарушениях иммунного ответа. Соединение формулы при стимуляции клеточного иммунитета вызывает выраженную стимуляцию различных субпопуляций Т-лимфоцитов при введении в широком диапазоне доз. где R - изопентил.Способ получения соединения формулы заключается во взаимодействии амида изокапроновой кислоты в ледяной уксусной кислоте с хлорацетилацетоном с получением 2-изопентил-4-метил-5-ацетилоксазола, который, взаимодействуя с водным раствором аммиака, приводит к получению целевого соединения. 3 н.п. ф-лы, 4 табл., 3 пр.

Наверх