Способ прогнозирования отслойки хориона в первом триместре беременности



Способ прогнозирования отслойки хориона в первом триместре беременности
Способ прогнозирования отслойки хориона в первом триместре беременности
Способ прогнозирования отслойки хориона в первом триместре беременности
Способ прогнозирования отслойки хориона в первом триместре беременности
Способ прогнозирования отслойки хориона в первом триместре беременности

 


Владельцы патента RU 2566729:

Кузнецова Наталья Борисовна (RU)
Милованов Андрей Петрович (RU)
Буштырева Ирина Олеговна (RU)
Ковалева Анна Владимировна (RU)
Пелогеина Евгения Игоревна (RU)

Изобретение относится к области медицины, в частности к акушерству и гинекологии, и предназначено для прогнозирования отслойки хориона на ранних сроках беременности. Осуществляют выделение ДНК с последующей амплификацией полиморфных вариантов Arg353Gln (G10976A) гена коагуляционного фактора VII и Ile22Met (A66G) гена метионинсинтазы редуктазы (MTRR) при помощи метода ПЦР. При выявлении сочетания гетерозиготы GA полиморфного варианта Arg353Gln (G10976A) гена коагуляционного фактора VII с гомозиготой GG полиморфного варианта Ile22Met (A66G) гена MTRR прогнозируют риск развития отслойки хориона в первом триместре беременности. Изобретение обеспечивает эффективное прогнозирование отслойки хориона в первом триместре беременности на основании определения сочетания генотипов генов тромбофилии и фолатного цикла. 4 табл., 3 пр.

 

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития отслойки хориона в I триместре. Способ позволяет прогнозировать развитие отслойки хориона на основании молекулярно-генетического исследования полиморфного варианта Arg353Gln (G10976A) коагуляционного фактора VII и полиморфного варианта Ile22Met (A66G) гена MTRR (метионинсинтаза - редуктаза).

Отслойка хориона, зачастую приводящая к потере плода на ранних сроках беременности, является частым осложнением гестационного процесса и по данным различных авторов встречается от 3 до 18% от числа всех беременностей (Nagy S, Bush М, Stone J, Lapinski R, Gardo S.Clinical Significance of Subchorionic and Retroplacental Hematomas Detected in the First Trimester of Pregnancy// Obstet Gynecol 2003; 102: 94-100; Nagy S, Bush M, Stone J, Lapinski R, Gardo S. Clinical significance of subchorionic and retroplacental hematomas detected in the first trimester of pregnancy//Orv Hetil 2005 Oct 16; 146(42):2157-61; Tuuli M.G., Norman S.M, Odibo A.O. Perinatal outcomes in women with subchorionic hematoma: a systematic review and metaanalysis.// Obstet Gynecol. 2011. - Vol. 117, N. 5. - P. 1205-12. - - URN: https: //www.clinicalkey.com/#!/ContentPlayerCtrl/doPlayContent/2-s2.0-21508763/{"scope":"all","query":"Perinatal outcomes in women with subchorionic hematoma: a systematic review and meta-analysis").

Потеря беременности в сроки до 16 недель происходит в 22% случаях, из них более половины в сроки до 12 недель (Андреева Е.С., Степанькова Е.А. Особенности морфологических изменений плаценты у пациенток с угрозой прерывания беременности и отслойкой хориона с образованием внутриматочной гематомы // Вестник Российского университета дружбы народов, серия «Медицина». - М., 2012. - №5. - С. 36-39).

В случае же пролонгирования беременности пациентки с ретрохориальной гематомой (РХГ) имеют выше риск развития материнских и неонатальных осложнений: гипертензии беременных (ОР: 2,1; ДИ: 1.5-2.9); преэклампсии (ОР 4,0; ДИ: 2.4-6.7), отслойки плаценты (ОР: 5,6; ДИ: 2.8-11.1); задержки роста плода (ОР: 2,4; ДИ: 1.4-4.1), дистресса плода (ОР: 2,6; ДИ: 1.9-3.5), мекониального окрашивания околоплодных вод (ОР: 2,2; ДИ: 1.7-2.9) и выше риск рождения детей, нуждающихся в проведении интенсивной терапии (ОР: 5,6; ДИ: 4.1-7.6) (Nagy S, Bush М, Stone J, Lapinski R, Gardo S.Clinical Significance of Subchorionic and Retroplacental Hematomas Detected in the First Trimester of Pregnancy// Obstet Gynecol 2003; 102: 94-100;

Nagy S, Bush M, Stone J, Lapinski R, Gardo S. Clinical significance of subchorionic and retroplacental hematomas detected in the first trimester of pregnancy//Orv Hetil 2005 Oct 16; 146(42):2157-61).

В настоящее время подход к профилактике и терапии вышеперечисленных гестационных осложнений носит симптоматический характер, что обусловлено недостаточными знаниями природы патогенеза данных состояний, но развивающиеся быстрыми темпами новые направления медицинской генетики, в частности геномика, занимающаяся исследованиями структуры генома, идентификацией генов, исследованиями мутаций и полиморфизмов, открывают возможности для первичной, досимптоматической диагностики наследственной предрасположенности к болезни и, соответственно, для ее ранней (первичной) профилактики.

На сегодняшний день известно, что полиморфизм характерен практически для всех генов человека. Полиморфизм, затрагивающий смысловые части генов, нередко приводит к замене аминокислот и к появлению белков с новыми функциональными свойствами. Наследуемые полиморфные изменения генов играют решающую роль в определении уникального биохимического профиля каждого человека, в оценке его наследственной предрасположенности к различным мультифакториальным заболеваниям. Изучение медицинских аспектов генетического полиморфизма составляет концептуальную и методическую основу предиктивной (предсказательной) медицины (Баранов B.C. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины/ Под ред. B.C. Баранова - СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. - 528 с).

Ряд полиморфизмов генов системы гемостаза относят к тромбофилии, термин которой был введен в клиническую практику для определения состояний, при которых увеличен риск тромбозов и тромбоэмболий (Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности: Руководство для практикующих врачей. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2010. - 536 с: С. 65).

Интерес исследователей к изучению связи полиморфизмов генов, участвующих в процессах коагуляции и фибринолиза, с такими осложнениями беременности, как отслойка хориона и плаценты, понятен, потому что баланс между коагуляцией и фибринолизом рассматривается в качестве одного из условий, обеспечивающих процессы имплантации на ранних сроках беременности.

Известен способ прогнозирования возникновения ретрохориальных гематом у беременных, страдающих недифференцированной дисплазией соединительной ткани (см. патент РФ №2461833, опубликован 20.09.2012) с угрожающим выкидышем без клинической картины отслойки плодного яйца, включающий определение магния в эритроцитах, где при полученных значениях магния в эритроцитах ниже 1,65 ммоль/л у данного контингента беременных прогнозируют возникновение ретрохориальной гематомы. Недостатком известного способа является ограниченность его использования, так как он предназначен только для пациенток с недифференцированной дисплазией соединительной ткани с угрожающим выкидышем без клинической картины отслойки плодного яйца.

Известен также способ прогнозирования по результатам ДНК-диагностики на носительство определенных полиморфных вариантов генов метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и фактора VII свертывания крови, привычного невынашивания (см. патент РФ №2330071, опубликован 27.07.2008), предусматривающий одновременное тестирование ДНК на наличие полиморфного варианта R353Q (Arg353Gln) гена FVII свертывания крови и полиморфного варианта С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), определение генотипа пациентки с учетом данных по двум исследуемым генам и составление заключения, где генотип RRTT квалифицируется как крайне неблагоприятный, генотипы RRCC, RRCC и RQTT - как неблагоприятные, генотипы RQCC и RQCT - как благоприятные прогностические признаки. Недостатком известного способа является то, что формирование отслойки хориона в I триместре беременности возможно при отсутствии сочетания данных генных полиморфизмов, и по всей вероятности имеет дополнительный генез.

Наиболее близким к заявленному изобретению является способ прогнозирования отслойки хориона и плаценты на ранних сроках беременности (см. патент РФ №2494400, опубликован 27.09.2013), позволяющий с высокой точностью прогнозировать вероятность отслойки хориона и плаценты на ранних сроках на основании выделения ДНК с последующей амплификацией полиморфизма -675 5G>4G гена ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-1) при помощи метода ПЦР. Вероятность развития отслойки хориона и плаценты у женщин с высоким риском самопроизвольных репродуктивных потерь при генотипе 4G/4G прогнозируют как 50,0%, при генотипе 4G/5G - как 35,3%. Изобретение позволяет с довольно высокой точностью прогнозировать вероятность отслойки хориона и плаценты на ранних сроках, что способствует более рациональному ведению беременности и улучшению ее исходов.

Недостатком способа является ограничение контингента для возможности применения, так как изобретением определена возможность прогнозирования развития отслойки хориона и плаценты только у женщин с высоким риском самопроизвольных репродуктивных потерь.

Задачей заявляемого изобретения является повышение результативности прогнозирования отслойки хориона в I триместре беременности на основании определения сочетания гетерозиготы полиморфного варианта Arg353Gln (G10976A) коагуляционного фактора VII с гомозиготой полиморфного варианта Ile22Met (A66G) гена MTRR.

Поставленная задача решается тем, что у беременных в I триместре проводят анализ полиморфного варианта Arg353Gln (G10976A) коагуляционного фактора VII и полиморфного варианта Ile22Met (A66G) гена MTRR (метионинсинтаза - редуктаза). При выявлении сочетания гетерозиготы полиморфного варианта Arg353Gln (G10976A) коагуляционного фактора VII с гомозиготой полиморфного варианта Ile22Met (A66G) гена MTRR прогнозируют риск развития отслойки хориона. Доказано, что вероятность развития указанной патологии у пациенток с сочетанием данных полиморфных вариантов выше по сравнению с вероятностью развития отслойки хориона у пациенток с отсутствием данного сочетания.

Заявляемый способ прогнозирования отслойки хориона на ранних сроках беременности осуществляют следующим образом.

В исследовании участвовало 58 пациенток с верифицированной по данным ультразвукового исследования ретрохориальной гематомой. В группу контроля вошли 63 беременные, не имеющие ретрохориальной гематомы. Критериями исключения из исследования были женщины, беременность у которых наступила в результате вспомогательных репродуктивных технологий.

Использован комплект реагентов «Генетика Метаболизма Фолатов», предназначенный для определения генетических полиморфизмов, ассоциированных с нарушениями фолатного цикла, и комплект реагентов «КардиоГенетика Тромбофилия» для определения генетических полиморфизмов, ассоциированных с риском развития тромбофилии из комплекта «КардиоГенетика» (ООО «НПО ДНК-Технология», Россия), методом ПЦР в режиме реального времени.

Метод: Полимеразная цепная реакция с детекцией результатов в режиме реального времени, анализ кривых плавления, качественный анализ. Материал для исследования: периферическая кровь.

Выделение ДНК: рекомендуются комплекты реагентов для выделения ДНК ПРОБА-ГС-ГЕНЕТИКА и ПРОБА-РАПИД-ГЕНЕТИКА (ООО «НПО ДНК-Технология», Россия).

Комплект реагентов для определения генетических полиморфизмов методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени включает смесь для амплификации, ПЦР-буфер, Taq-AT-полимеразу и минеральное масло.

С целью проведения амплификации применяются реагенты.

С целью выявления генетических маркеров, определяющих развитие отслойки хориона, у пациенток в I триместре проводят генотипирование 4-х полиморфизмов генов фолатного цикла (MTHFR (5,10 - метилентетра-гидрофолат-редуктаза) С677Т), MTHFR (5,10 - метилентетра-гидрофолат-редуктаза) А1298С, MTR (витамин В12-зависимая метионин-синтаза) A2756G, MTRR (метионинсинтаза-редуктаза) А66G и 8-и полиморфизмов генов системы гемостаза (F 2 (протромбин КФ II) G20210A, F5 (проакселерин, лабильный фактор, КФ V) G1691A (Лейденовская мутация), F VII (проконвертин, КФ VII) G10976A, F 13 (Фибриназа, КФ XIII) G>T, FGB (β-цепь фибриногена) G455A, ITGA2 (α-2-интегрин) С807Т, ITGB3 (тромбоцитарный гликопротеин IIIA) Т1565С, PAI-1 (ингибитор активатора плазминогена 1) -675 5G/4G).

Подготовка и проведение полимеразной цепной реакции

1. Маркируют необходимое количество пробирок для амплификации объемом 0,2 мл (отдельная для каждого исследуемого образца и отрицательного контрольного образца «К-»).

2. Затем, предварительно встряхнув пробирки со смесью для амплификации, в течение 3-5 секунд, центрифугируют в течение 1-3 сек на микроцентрифуге/вортексе.

3. Вносят в заранее промаркированные пробирки по 20 мкл смеси для амплификации.

4. Пробирки с ПЦР-буфером и Taq-AT-полимеразой встряхивают

в течение 3-5 сек и центрифугируют в течение 1-3 сек на микроцентрифуге/вортексе.

5. Приготавливают смесь ПЦР-буфера с Taq-AT-полимеразой, встряхивают пробирку в течение 3-5 сек и центрифугируют в течение 1-3 сек на микроцентрифуге/вортексе.

6. В каждую пробирку со смесью для амплификации добавляют по 10 мкл смеси ПЦР-буфера с Taq-AT-полимеразой и по 1 капле (около 20 мкл) минерального масла. Закрывают крышки пробирок.

8. Вносят препараты ДНК наконечником с аэрозольным барьером в пробирки для исследуемых образцов по 5,0 мкл и в пробирки, маркированные «К-», по 5,0 мкл отрицательного контрольного образца, который прошел этап выделения ДНК.

9. Вновь центрифугируют пробирки на микроцентрифуге/вортексе в течение 1-3 секунд и устанавливают все пробирки в блок детектирующего амплификатора.

10. Завершающим этапом запускают программное обеспечение RealTime_PCR, выбирают оператора. Регистрация и учет результатов детектирующим амплифекатором проводится автоматически.

Статистическая обработка результатов осуществлялась с использованием непараметрических критериев: критерий χ2, χ2 с поправкой Йетса, точного двустороннего критерия Фишера. Из представленного набора полиморфизмов генов-кандидатов на основании статистического анализа выделен вариант полиморфизма гена, носительство которого может с высокой точностью прогнозировать развитие отслойки хориона в I триместре, это гетерозигота полиморфного варианта Arg353Gln (G10976A) коагуляционного фактора VII (табл. 1).

Генотип GA полиморфного варианта Arg353Gln (G10976A) гена FVII является гетерозиготой, в то время как генотип GG нормальной гомозиготой. Исследуя их соотношение относительно представленных групп пациенток из общего количества исследуемых беременных - 123 человека, процент встречаемости нормальной гомозиготы в контрольной группе составил 78,46% (51 пациентка), а в группе с отслойкой хориона в первом триместре беременности 53,45% (31) пациентка.

При рассмотрении частоты встречаемости гетерозиготного полиморфного варианта Arg353Gln (G10976A) гена FVII отмечено, что в группе контроля встречаемость данного гетерозиготного варианта составила 21,54% (14 пациенток), в то время как в группе с отслойкой - 46,55% (27 женщин). У пациенток с отслойкой хориона частота встречаемости генотипа GA полиморфного варианта Arg353Gln (G10976A) гена FVII была статистически значимо выше (р=0,0041) по сравнению с пациентками в группе контроля (без отслойки хориона). Данный факт объясняется следующим образом: полиморфизм гена FVII приводит к снижению его экспрессии и понижению уровня коагуляционного фактора VII по данным литературы на 30%. Проконвертин (коагуляционный фактор FVII) принимает участие во внешнем механизме свертывания крови, в случае гипопроконвертинемии замедляется образование тромбина, который катализирует превращение фибриногена в фибрин и образование сгустка с остановкой кровотечения, этим объясняется развитие геморрагического осложнения. Распространенность AG полиморфного варианта Arg353Gln (G10976A) гена FVII в европейских популяциях составляет 10-20%. Однако до настоящего времени влияние полиморфного варианта Arg353Gln (G10976A) гена FVII на прогноз развития отслойки хориона не было определено.

Следующим этапом был проведен анализ ген-генных взаимодействий 12 полиморфизмов 11 генов-кандидатов. Применен статистический анализ с оценкой по критериям Пирсона Хи-квадрат, М-П Хи-квадрат, Йетса хи-квад., точного критерия Фишера, одностор., двустор., хи-квад. Макнемара (A/D). Проведен статистический анализ ген-генных взаимодействий всех 11 генов. Таким образом, при выявлении в первом триместре беременности сочетания гетерозиготы GA полиморфного варианта Arg353Gln (G10976A) гена FVII с мутантной гомозиготой GG полиморфного варианта Ile22Met (A66G) гена MTRR в первом триместре беременности возможность прогнозирования отслойки хориона будет выше по сравнению с пациентками, у которых не было выявлено данное сочетание генов.

В табл. 2 наглядно отражена предрасположенность к отслойке хориона в I триместре беременности у пациенток, имеющих сочетание гетерозиготы GA полиморфного варианта Arg353Gln (G10976A) гена FVII с мутантной гомозиготой GG полиморфного варианта Ile22Met (A66G) гена MTRR.

Частота встречаемости сочетания гетерозиготы GA полиморфного варианта Arg353Gln (G10976A) гена FVII с мутантной гомозиготой GG полиморфного варианта Ile22Met (A66G) гена MTRR была достоверно выше у пациенток с отслойкой по сравнению с пациентками в группе контроля (табл. 2).

Генотип GG гена FVII является нормой гомозиготой, генотип GA гетерозиготой того же гена, АА гена MTRR представляет собой нормальную гомозиготу. Частота встречаемости сочетания генотипов GG и GA полиморфного варианта Arg353Gln (G10976A) гена FVII и генотипа АА полиморфного варианта Ile22Met (A66G) гена MTRR) не различалась у пациенток, имеющих отслойку хориона в I триместре и без нее (табл. 3).

Генотип AG является гетерозиготной формой полиморфизма Ile22Met (A66G) гена MTRR. Частота встречаемости сочетаний генотипов GG и GA полиморфного варианта Arg353Gln (G10976A) гена FVII и генотипа AG полиморфизма Ile22Met (A66G) гена MTRR не различалась у пациенток, имеющих отслойку хориона в I триместре, и в контрольной группе (табл. 4).

Таким образом, как показали результаты нашего исследования, частота встречаемости сочетания гетерозиготы полиморфного варианта Arg353Gln (G10976A) гена FVII с гомозиготой GG и гетерозиготой AG полиморфного варианта Ile22Met (A66G) гена MTRR не различалась у пациенток с отслойкой и пациенток в группе контроля (табл. 3, 4).

На основании полученных результатов показано, что ген-генные взаимодействия: гетерозиготы полиморфного варианта Arg353Gln (G10976A) гена FVII с гомозиготой полиморфного варианта Ile22Met (A66G) гена MTRR, являются крайне неблагоприятным сочетанием, при котором риск развития отслойки хориона является высоким.

Роль гена MTRR в реализации механизма отслойки хориона заключается в кодировании аминокислотной последовательности фермента метионин синтазы редуктазы, одной из функций которого является обратное превращение гомоцистеина в метионин. В результате замены аминокислотного остатка изолейцина на метионин в позиции 66 функциональная активность фермента снижается, нарушаются процессы метилирования ДНК. Метилирование ДНК играет ведущую роль в формировании и поддержании эпигенетической изменчивости - наследственного динамического процесса, определяющего степень активности генов.

Выявленный факт позволил предложить гипотезу, заключающуюся в том, что дефицит фермента метиленсинтаза редуктаза сопровождается недостатком метальных групп, что, в свою очередь, оказывает влияние на эпигенетический статус, и реализацию эффекта гипоконвертинемии, обусловленного мутацией коагуляционного фактора FVII, в результате - манифестация такого клинического проявления, как отслойка хориона.

Таким образом, предложенная гипотеза о том, что нарушение метилирования ДНК способствует проявлению мутации полиморфного варианта Arg353Gln (G10976A) гена FVII была подтверждена статистической обработкой данных.

Сущность предложенного способа поясняется примерами его осуществления.

Пример №1

Пациентка Т., 30 лет, первобеременная, поступила в гинекологическое отделение с жалобами на тянущие боли внизу живота в течение 2-х недель. При поступлении в стационар было выполнено УЗИ (в полости матки визуализируется один плод, копчико-теменной размер плода 34 мм; срок беременности - 10 нед. 2 дн.; частота сердечных сокращений плода 154 уд. в мин.; средний внутренний диаметр желточного мешка - 5 мм; в нижнем полюсе плодного яйца выявлен участок отслойки размерами 35×20 мм в стадии организации). Показатели коагулограммы: фибриноген 3,9 г/л, HAVR 4.5 мг/100 мл, Д-димер 1284 мг/мл. Беременность 1-я. Наследственность по риску невынашивания, сердечно-сосудистым заболеваниям, генетической патологии не отягощена. В детстве перенесла ОРВИ, ветряную оспу.

Гинекологические заболевания: эрозия шейки матки, миома матки.

Экстрагенитальная патология: дискинезия желчевыводящих путей по гипотоническому типу. Аллергологический анамнез: поллиноз.

Проведено молекулярно-генетическое тестирование 8 полиморфных вариантов генов системы гемостаза и 4-х полиморфных вариантов генов фолатного цикла: обнаружены гетерозигота полиморфного варианта FVII: 10976 G>A (GA) и мутантная гомозигота GG по полиморфизму MTRR: 66 A>G. Таким образом, выявление сочетания гетерозиготы GA полиморфного варианта Arg353Gln (G10976A) гена FVII с мутантной гомозиготой GG полиморфного варианта Ile22Met (A66G) гена MTRR подтверждает вероятность диагноза отслойки хориона, верифицированной по результатам УЗИ.

Пациентка находилась в стационаре 10 дней, при выписке отмечено отсутствие отслойки по данным УЗИ после полученного лечения.

Пример №2

Пациентка Ф., 29 лет, первобеременная, поступила в гинекологическое отделение с жалобами на тянущие боли внизу живота в течение одной недели, кровянистые выделения из половых путей в течение 2-х дней. При поступлении в стационар выполнено УЗИ (срок беременности по дню последней менструации - 7 нед. 6 дней, в полости матки визуализируется 1-плодное яйцо, копчико-теменной размер 14 мм, соответствует менструальному сроку беременности 7 нед. 4 дн.; частота сердечных сокращений 161 уд. в минуту, средний внутренний диаметр желточного мешка 4,7 мм, преимущественная локализация хориона - задняя стенка матки, слева, перекрывает область внутреннего зева нижним краем; в области

внутреннего зева эхо (-) щелевидная тень 15×3 мм - участок отслойки хориона.

Показатели коагулограммы - фибриноген 3,7 г/л, HAVR 4.2 мг/100 мл, Д-димер 789 мг/мл. Наследственность по риску невынашивания, сердечно-сосудистым заболеваниям, генетической патологии - не отягощена.

В детстве перенесла ОРВИ, ветряную оспу, краснуху.

Гинекологические заболевания: первичное бесплодие (1,5 года).

Экстрагенитальная патология: остеохондроз поясничного отдела позвоночника, правосторонний коксартроз, остеома правой тазобедренной кости. Аллергологический анамнез: не отягощен. Проведено молекулярно-генетическое тестирование 8 полиморфных вариантов генов системы гемостаза и 4-х полиморфных вариантов генов фолатного цикла: обнаружены гетерозигота полиморфного варианта FVII: 10976 G>A (GA) и мутантная гомозигота GG по полиморфизму MTRR: 66 A>G. Таким образом, выявление сочетания гетерозиготы GA полиморфного варианта Arg353Gln (G10976A) гена FVII с мутантной гомозиготой GG полиморфного варианта Ile22Met (A66G) гена MTRR подтверждает вероятность диагноза отслойки хориона, верифицированной по результатам УЗИ.

Пациентка находилась в стационаре 10 дней, выписана в удовлетворительном состоянии с организацией отслойки хориона по данным УЗИ после проведенного лечения.

Пример №3

Пациентка С., 26 лет, первобеременная, поступила в отделение гинекологии с жалобами на тянущие боли внизу живота, иррадиирующие в поясницу, в течение 3-х дней, тошноту, периодически рвоту. При поступлении в стационар выполнено УЗИ (срок беременности по дню последней менструации - 9 нед. 2 дн., в полости матки визуализируется 1-плодное яйцо, копчико-теменной размер 20 мм, соответствует менструальному сроку беременности 9 нед. 0 дн.; частота сердечных сокращений 162 уд. в минуту, средний внутренний диаметр желточного мешка 6 мм, преимущественная локализация хориона - задняя стенка матки, на 10 мм выше области внутреннего зева, в нижнем полюсе участок отслойки хориона 7×3 мм с признаками организации). Показатели коагулограммы: фибриноген - 4,2 г/л, Д-димер - 1182 мг/мл, РФМК - 5,0 мг/100 мл.

Наследственность по риску невынашивания, сердечно-сосудистым заболеваниям, генетической патологии - не отягощена.

В детстве перенесла ОРВИ, ветряную оспу, скарлатину, корь.

Гинекологические заболевания: первичное бесплодие (2 года).

Экстрагенитальная патология: отрицает.

Аллергологический анамнез отягощен, в анамнезе отек Квинке на введение новокаина. Проведено молекулярно-генетическое тестирование 8 полиморфных вариантов генов системы гемостаза и 4-х полиморфных вариантов генов фолатного цикла. Обнаружены гетерозигота полиморфного варианта FVII: 10976 G>A (GA) и мутантная гомозигота GG по полиморфизму MTRR: 66 A>G. Таким образом, выявление сочетания гетерозиготы GA полиморфного варианта Arg353Gln (G10976A) гена FVII с мутантной гомозиготой GG полиморфного варианта Ile22Met (A66G) гена MTRR подтверждает вероятность диагноза отслойки хориона, подтвержденной по результатам УЗИ.

Пациентка находилась в стационаре 10 дней, выписана в удовлетворительном состоянии с отсутствием отслойки хориона по данным УЗИ после проведенного лечения.

Способ прогнозирования отслойки хориона на ранних сроках беременности, включающий выделение ДНК с последующей амплификацией полиморфизмов генов тромбофилии и фолатного цикла при помощи метода ПЦР, отличающийся тем, что у беременных в I триместре проводят анализ полиморфного варианта Arg353Gln (G10976A) коагуляционного фактора VII и полиморфного варианта Ile22Met (A66G) гена MTRR (метионинсинтаза редуктаза) и при выявлении сочетания гетерозиготы GA полиморфного варианта Arg353Gln (G10976A) коагуляционного фактора VII с гомозиготой GG полиморфного варианта Ile22Met (A66G) гена MTRR прогнозируют риск развития отслойки хориона в первом триместре беременности.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины, в частности к акушерству и гинекологии, и предназначено для прогнозирования риска невынашивания первой половины беременности.

Изобретение относится к медицине, а именно к способу диагностики нарушений белково-синтетической функции печени на основании снижения активности фермента холинэстеразы.

Изобретение относится к области медицины и предназначено для прогнозирования риска развития III стадии гипертонической болезни. Из периферической венозной крови пациентов русской национальности, уроженцев Центрального Черноземья РФ, выделяют ДНК и определяют генотипы полиморфизма -308G/A гена TNFα.

Изобретение относится к области медицинской диагностики и предназначено для прогнозирования уровня артериального давления на сроке родоразрешения. У женщин русской национальности, являющихся уроженками Центрально-Черноземного региона России, из периферической венозной крови выделяют ДНК.
Изобретение относится к области медицины и предназначено для определения наследственной предрасположенности к сенсибилизации производственными аллергенами. Осуществляют забор венозной крови, выделение ДНК, проведение ПЦР со специфическими праймерами, определение нуклеотидной последовательности генов ФНОα, ИЛ 4 и ИЛ 10.
Группа изобретений относится к ветеринарии и может быть использована для лечения остеоартрита у псовых. Способ по изобретению включает введение псовым диеты, содержащей в перерасчете на сухую массу: DHA+ЕРА 0,5-2,5%, витамин C 75-1000 мг/кг, витамин E 250-1000 мг/кг, L-карнитин 100-1000 мг/кг.

Изобретение относится к области медицины, а именно к способу диагностики болезни Альцгеймера или умеренного когнитивного расстройства. Сущность способа состоит в том, что способ включает измерение в крови десмостерола, бета-амилоида, гельсолина.
Изобретение относится к области медицины и предназначено для детекции гриба Trichophyton mentagrophytes. Осуществляют выделение тотальной нативной ДНК из образца кожи и волос, проводят полимеразную цепную реакцию и амплификацию фрагмента гена 5.8S рРНК Trichophyton mentagrophytes с использованием специфических праймеров.
Изобретение относится к области медицины, в частности к акушерству и гинекологии, и предназначено для диагностики воспалительного процесса вульвы и влагалища бактериальной этиологии у девочек в возрасте от 0 до 8 лет.

Изобретение относится к области медицинской генетики и предназначено для определения аллельного полиморфизма CCR5 delta 32. Осуществляют выделение ДНК из криоконсервированной пуповинной крови.

Изобретение относится к области медицины, а именно к способу прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ишемической болезнью сердца с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда на фоне хронической сердечной недостаточности. Сущность способа состоит в том, что при выявлении уровня тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 более 242,8 нг/мл и сердечно-сосудистого сопряжения более 1,29 риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий оценивается как высокий. Использование заявленного способа позволяет точно осуществить прогноз риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ишемической болезнью сердца с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда на фоне хронической сердечной недостаточности. 2 ил., 3 табл., 2 пр.

Группа изобретений относится к устройствам и способам анализа с использованием специфического связывания и предназначена для определения наличия или количества аналита в пробном образце. Иммунохроматографическое устройство содержит мембрану, несущую захватывающее антитело, связанное с ней, в тестовой зоне, и структуру с конъюгатами, соединенную по текучей среде с мембраной в проксимальном конце. Данная структура содержит детектирующее антитело, имеющее конъюгированный с ним репортерный фрагмент. Каждое из указанных захватывающего и детектирующего антител представляет собой моноклональное антитело, производимое гибридомными клетками, депонированными под номером доступа DSM АСС3092 (моноклональное антитело LG96) или DSM АСС3093 (моноклональное антитело MG97). Аналит представляет собой белок Z-ААТ, присутствующий в образце от носителя гена PiZ. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность определения наличия аналита, в частности белка Z-ААТ. 8 н. и 17 з.п. ф-лы, 33 ил., 1 табл., 5 пр.

Изобретение относится к медицине, а именно к детской травматологии, и может быть использовано для лечения переломов у детей с политравмой. Для определения оптимального времени проведения остеосинтеза в первые часы после травмы в сыворотке крови определяют концентрации маркеров белка S100 и цистатина С: исходные концентрации белка S100 312,2-587,8 нг/л и цистатина С 832,8-1062 нг/мл с последующим двукратным и более увеличением их в течение 1-4 суток расценивают как проявления тяжелых нарушений метаболизма мозга и почек, оптимизируют общее лечение, проводят отсроченный остеосинтез не ранее 5-7 суток; исходные концентрации белка S100 103,8-292,0 нг/л и цистатина С 541-967 нг/мл с последующим увеличением их менее чем в два раза или снижением в 1-е и последующие сутки расценивают как нарушения метаболизма мозга и почек обратимого функционального характера и оптимальным временем для остеосинтеза считают 1-4 сутки с момента травмы. Использование способа позволяет выявить скрытые органные нарушения, оценить степень их тяжести и провести остеосинтез в оптимальные сроки, что повысит эффективность лечения сочетанной и множественной травмы у детей. 4 табл., 8 ил., 3 пр.

Изобретение относится к области медицины, в частности к пульмонологии, и предназначено для прогнозирования медленно разрешающегося (затяжного) течения внебольничной пневмонии. У пациента определяют наличие хронической обструктивной болезни легких, мультилобарного поражения легких и осложненного течения заболевания, а также наличие полиморфизма G-308A гена фактора некроза опухоли-α (ФНОα). Полученные данные включают в функцию логистического распределения и вероятность развития затяжного течения внебольничной пневмонии определяют по формуле 1-LOGIT(u). Изобретение обеспечивает раннее выявление больных с высоким риском развития затяжного течения внебольничной пневмонии, требующих более агрессивного медикаментозного лечения, что позволит сократить длительность пребывания пациентов в стационаре и сроки их временной нетрудоспособности. 1 ил., 5 табл., 2 пр.
Изобретение относится к области медицины, в частности к области медицинской диагностики, и описывает способ ранней диагностики заболеваний нервной системы у детей, потребляющих воду с повышенным содержанием марганца. Способ характеризуется тем, что проводят корреляционный анализ зависимости: доза марганца из питьевой воды - содержание марганца в крови ребенка, дополнительно проводят корреляционный анализ между уровнем гамма-аминомасляной кислоты и/или глутамата в сыворотке крови и уровнем марганца в крови и при определении в цельной крови пациентов уровня марганца выше референтного уровня, который составляет 0,011 мг/дм3, одновременно с определением в сыворотке крови пациентов уровня глутамата выше референтного уровня, который составляет 83,24 мкмоль/дм3, и/или с определением в сыворотке крови пациентов уровня гамма-аминомасляной кислоты ниже референтного уровня, который составляет 0,077 мкмоль/дм3, диагностируют донозологическую стадию, предшествующую развитию заболеваний нервной системы у детей, потребляющих воду с повышенным содержанием марганца. Изобретение может использоваться для планирования санитарно-гигиенических мероприятий по предупреждению воздействия вредных веществ, в частности марганца, на нервно-психическое развитие детей. 2 табл.

Изобретение относится к области биотехнологии. Способ обнаружения вещества, которое опосредует положительную регуляцию транскрипции гена биологического маркера, или определения, опосредует ли вещество положительную регуляцию транскрипции гена биологического маркера, состоит из следующих этапов: обеспечение первой системы анализа, включающей последовательность мРНК, которая содержит область, кодирующую первый репортерный белок, функционально связанную с промотором первого биологического маркера; обеспечение второй системы анализа, включающей вторую последовательность мРНК, которая содержит область, кодирующую второй репортерный белок, функционально связанную с промотором второго биологического маркера; осуществление контакта указанной второй системы анализа с веществом; осуществления контакта указанной первой системы анализа со стандартным веществом или контрольным веществом и определение уровней транскрипции указанных первой и второй последовательностей мРНК. При этом уровень транскрипции второй последовательности мРНК выше, чем уровень транскрипции первой последовательности мРНК, если указанное вещество опосредует положительную регуляцию транскрипции гена биологического маркера. Гены первого биологического маркера и второго биологического маркера выбраны из группы, состоящей из проапоптотического белка, гомологичного С/ЕВР (CHOP), связывающего шаперонного белка эндоплазматического ретикулума (BiP), фактора активации транскрипции 4 (ATF-4), белка 1, связывающего X-box (Xbp-1) и синтетазы аминокислот. 13 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 пр.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для определения времени от начала фибрилляции предсердий до поступления пациента в клинику. Для этого у пациента берут образец биологической жидкости, определяют уровень proANP (SEQ ID NO: 1) или его фрагментов в указанном образце, причем указанные фрагменты имеют длину по меньшей мере 6 аминокислотных остатков. Способ позволяет определить корреляцию между уровнем proANP или его фрагментов и временем от начала фибрилляции предсердий до поступления указанного пациента в клинику. 11 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл.
Изобретение относится к области медицины, а именно к способу оценки неспецифической резистентности организма при дисплазии тазобедренного сустава у детей. Сущность способа состоит в том, что после клинического обследования и верификации диагноза больного осуществляют забор биологического материала - венозной крови. Готовят образцы проб сыворотки крови. Исследуют методом твердофазного иммуноферментного анализа с определением количественного значения олигомерного матриксного хрящевого белка и спектрофотометрически при длине волны 254 нм уровня среднемолекулярных пептидов. При количественном значении олигомерного матриксного хрящевого белка более 1785 нг/л и уровне среднемолекулярных пептидов более 0,38 ед. опт. пл. судят о снижении неспецифической резистентности организма. Изобретение позволяет повысить точность оценки неспецифической резистентности организма за счет использования в качестве критерия оценки показателей, более объективно отражающих способность детского организма к ответной реакции на внешние факторы воздействия и наличие патологии, а именно дисплазии тазобедренного сустава. 1 пр.
Изобретение относится к области медицины и предназначено для прогнозирования подострой стадии хронической истинной экземы у индивидуумов русской национальности, уроженцев Центрального Черноземья РФ. Осуществляют забор венозной крови, выделение геномной ДНК из периферической крови методом полимеразной цепной реакции, анализ полиморфизмов генов фактора некроза опухоли α (TNFα), лимфотоксина α (Ltα) и рецептора фактора некроза опухоли 2 типа (TNFR2). При наличии аллеля -308А ТNFα, или генотипа -308GА ТNFα, или аллеля +1663G ТNFR2, или сочетания аллеля -308А ТNFα с аллелем +1663G ТNFR2, или сочетания аллеля -308А ТNFα с аллелем +250G Ltα, или сочетания аллеля +250G Ltα с аллелем +1663G ТNFR2 прогнозируют повышенный риск развития подострой стадии хронической истинной экземы, а при наличии генотипа -308GG ТNFα прогнозируют пониженный риск развития подострой стадии хронической истинной экземы. Изобретение обеспечивает получение новых критериев оценки риска развития подострой стадии хронической истинной экземы. 7 пр.

Изобретение относится к области медицины, а именно к способу ранней диагностики хронического пылевого бронхита путем исследования биологического материала. Сущность способа состоит в том, что при морфологическом, иммуногистохимическом исследовании легких и бронхов определяют наличие белков семейства мышечных антител: виментина, десмина, актина в эпителиальном компоненте. При их наличии в количестве 10-20% диагностируют пылевой бронхит легкой степени тяжести, от 21-30% диагностируют пылевой бронхит умеренной степени тяжести, от 31% и выше диагностируют пылевой бронхит тяжелой степени тяжести. Использование заявленного способа позволяет эффективно выявить пылевой бронхит на ранних стадиях, осуществив дифференцированную диагностику, с возможностью установления степени тяжести заболевания. 1 табл., 5 ил., 3 пр.
Наверх