Способ получения (±)n-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида или его фармацевтически приемлемых солей и промежуточное соединение для его получения



Способ получения (±)n-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида или его фармацевтически приемлемых солей и промежуточное соединение для его получения
Способ получения (±)n-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида или его фармацевтически приемлемых солей и промежуточное соединение для его получения
Способ получения (±)n-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида или его фармацевтически приемлемых солей и промежуточное соединение для его получения
Способ получения (±)n-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида или его фармацевтически приемлемых солей и промежуточное соединение для его получения
Способ получения (±)n-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида или его фармацевтически приемлемых солей и промежуточное соединение для его получения
Способ получения (±)n-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида или его фармацевтически приемлемых солей и промежуточное соединение для его получения
Способ получения (±)n-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида или его фармацевтически приемлемых солей и промежуточное соединение для его получения
Способ получения (±)n-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида или его фармацевтически приемлемых солей и промежуточное соединение для его получения
Способ получения (±)n-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида или его фармацевтически приемлемых солей и промежуточное соединение для его получения
Способ получения (±)n-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида или его фармацевтически приемлемых солей и промежуточное соединение для его получения
Способ получения (±)n-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида или его фармацевтически приемлемых солей и промежуточное соединение для его получения
Способ получения (±)n-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида или его фармацевтически приемлемых солей и промежуточное соединение для его получения
Способ получения (±)n-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида или его фармацевтически приемлемых солей и промежуточное соединение для его получения
Способ получения (±)n-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида или его фармацевтически приемлемых солей и промежуточное соединение для его получения
Способ получения (±)n-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида или его фармацевтически приемлемых солей и промежуточное соединение для его получения
Способ получения (±)n-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида или его фармацевтически приемлемых солей и промежуточное соединение для его получения
Способ получения (±)n-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида или его фармацевтически приемлемых солей и промежуточное соединение для его получения
Способ получения (±)n-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида или его фармацевтически приемлемых солей и промежуточное соединение для его получения

 


Владельцы патента RU 2566818:

Макаров Вадим Альбертович (RU)

Изобретение относится к новому способу получения (±)N-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида, соответствующему структурной формуле (I), или его фармацевтически приемлемых солей. Преимущественно способ относится к гидрохлориду соединения формулы (I) (ниферидил гидрохлориду). Ниферидил гидрохлорид используется в качестве лекарственного средства для лечения мерцательной аритмии у людей. Согласно предлагаемому способу соединение формулы (I)

получают взаимодействием этилового эфира 4-фторбензойной кислоты с 4-пиколином в тетрагидрофуране в присутствии катализатора или конденсирующего средства, с получением 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридил)этанона. Предпочтительно использовать в качестве конденсирующего агента натрий бис(триметилсилил)амид в количестве 1-2 моля на моль 4-фторбензоата. Полученное соединение алкилируют этилгалогенидом с получением соответствующей пиридиниевой соли. Последнюю подвергают каталитическому восстановлению водородом в присутствии палладиевого или платинового катализатора с добавлением концентрированной соляной кислоты для получения 2-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этанона формулы (II), который подвергают восстановительному аминированию с получением [2-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)-этил]амина, с последующим взаимодействием последнего с хлорангидридом 4-нитробензойной кислоты с получением (±)N-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида формулы (I) в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Соединение формулы (II) является новым промежуточным соединением. Способ позволяет упростить и удешевить процесс за счет сокращения количества стадий, а также повысить качество получаемого целевого продукта до 99,6% по данным ВЭЖХ. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 пр.

 

Изобретение относится к способу синтеза биологически активного соединения (±)N-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида или его фармацевтически приемлемых солей, преимущественно его гидрохлориду (Ниферидил гидрохлорид). Ниферидил гидрохлорид используется в качестве лекарственного средства для лечения мерцательной аритмии у людей. Способ согласно настоящему изобретению позволяет упростить и удешевить процесс, за счет сокращения количества стадий синтеза, а также повысить качество целевого продукта.

Профилактика и лечение аритмий сердца является одним из самых актуальных направлений в разработке новых методов лечения в сердечно-сосудистой области, что связано с большим числом пациентов, страдающих аритмиями сердца, и высокими показателями смертности в этой группе больных. В настоящее время основное внимание исследователей привлечено к созданию антиаритмических препаратов III класса, основным эффектом которых является увеличение продолжительности потенциала действия клеток миокарда и проводящей системы сердца за счет замедления фазы реполяризации, что приводит к увеличению рефрактерных периодов. Показано, что это служит важным механизмом устранения аритмий типа кругового движения. Соединение - (±)N-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида гидрохлорид (I), получившее название ′′Нифередил гидрохлорид′′, было синтезировано и исследовано как средство, обладающее выраженной антифибрилляторной активностью при сравнительно низкой токсичности (Р.Г. Глушков и др., Хим. Фарм. Журнал, 2011, т.45, №2, с.3-12, а также Р.Г. Глушков и др. RU 2415128). Соединение соответствует структурной формуле:

Однако исследование, производство и возможное дальнейшее использование этого соединения в лечебной практике ограничиваются трудностью его синтеза. В патенте RU 2415128 описывается 11-ти стадийный метод синтеза (±)N-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида гидрохлорида (I) (Нифередила гидрохлорида) исходя из высокотоксичного и труднодоступного 4-фторфенилацетонитрила.

Известный способ осуществляют по следующей схеме:

Согласно известному способу получают 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридил)-пропионитрил (VI) взаимодействием 4-фторфенилацетонитрила (II) с гидрохлоридом 4-хлорметилпиридина (IV). Полученное соединение (VI) переводят в основание и конденсируют с натриевым производным этилового эфира 1-(4-фторфенил)-циануксусной кислоты (III), которое, в свою очередь, полученным из 4-фторфенилацетонитрила (II), этилата натрия и диэтил-карбоната в толуоле. Декарбоксилирование этилового эфира 1-(4-фторфенил)-1-циан-2-(4-пиридил)-пропионовой кислоты (V) проводят водным раствором гидроксида калия. Выход «пропионитрила» (VI) составляет 90%. Гидролизом «пропионитрила» (VI) получают «пропионамид» (VII), алкилирование которого приводит к образованию четвертичной соли (VIII). Четвертичную соль (VIII) получают из (VII) и бромистого этила в ацетонитриле с выходом 90-95%. Путем восстановления пиридинового кольца получают алкилзамещенный пиперидиновый цикл. Был изучен ряд катализаторов и растворителей, при этом лучшие результаты получены при гидрировании (VIII) над оксидом платины в метиловом спирте. Реакция заканчивается за 14-16 часов. Выход продукта - количественный.

После проведения гидрирования гидробромид 1-(4-фторфенил)-2-[4-(N-этилпиперидил)]-пропионамида (IX) перегруппировкой Гофмана превращают в «уретилан» (X) в присутствии метилгипобромида, который получали в процессе реакции из метилата натрия и брома. Выход на стадии составляет 85-90%. Затем «уретилан» (X) гидролизуют до «амина» (XI) в присутствии щелочи в водно-спиртовой среде. 1-(4-фторфенил)-1-амино-2-[4-(N-этилпиперидил)]-этан (XI) очищают перегонкой в вакууме и конденсируют с 4-нитробензоилхлоридом в ацетонитриле, получая конечный продукт (I). При этом чистота целевого соединения, полученного по указанному методу, не является удовлетворительной и пригодной для использования в качестве активного фармацевтического ингредиента, что видно из растянутой в 10°C точки плавления (218-227°C). Указанный в патенте RU 2415128 метод получения соединения (I) затруднителен для использования и масштабирования в промышленных количествах с выходом к фармацевтической субстанции надлежащего качества.

Задачей настоящего изобретения является упрощение и удешевление процесса синтеза, сокращение количества стадий синтеза (±)N-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида гидрохлорида (Нифередила гидрохлорида) и повышение качества целевого продукта.

Поставленная цель достигается способом, согласно которому синтез (±)N-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида или его фармацевтически приемлемой соли, преимущественно гидрохлорида, осуществляют с использованием нового промежуточного соединения 2-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этанона (II).

Согласно настоящему изобретению (±)N-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида гидрохлорид формулы (I) получают по схеме 1.

В качестве исходного соединения в представленном синтезе выбран коммерчески доступный, не токсичный этиловый эфир 4-фторбензойной кислоты, который на первой стадии подвергают реакции с 4-пиколином в присутствии платинового или палладиевого катализатора в тетрагидрофуране с получением 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридил)этанона. Последний алкилируют этилгалогенидом, например, бромистым этилом. Полученную пиридиниевую соль каталитически восстанавливают водородом при нормальном давлении в присутствии платинового или палладиевого катализатора, преимущественно платины на угле, с добавлением концентрированной соляной кислоты. При этом получают новый интермедиат 2-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этанон формулы (II). 2-(1-Этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этанон, который подвергают восстановительному аминированию с превращением кетогруппы в аминогруппу, с получением [2-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)-этил]амина. При взаимодействии последнего с галоидангидридом, преимущественно хлорангидридом, 4-нитробензойной кислоты получают целевой (±)N-1[-(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамид в виде фармацевтически приемлемой соли. При необходимости из полученной соли может быть получен (±)N-1[-(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамид в виде свободного основания. Преимущественной солью является гидрохлорид соединения формулы (I).

В качестве фармацевтически приемлемой соли могут быть получены соли, выбранные из хлоргидрата, мезилата, ацетата, сульфата. Обработкой основанием соль может быть переведена в основание нифередила.

Более подробно процесс осуществляют следующим образом:

Первой стадией синтеза является получение 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридил)этанона путем конденсации 4-фторбензоата с 4-пиколином. Конденсирующим средством при этом предпочтительно является натрий бис(триметилсилил)амид, который используется в количестве 1-2 моля на моль 4-фторбензоата. Реакцию проводят в среде тетрагидрофурана. Синтез 1-этил-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиридиний галогенида на второй стадии осуществляют путем алкилирования 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридин)этанона этилгалогенидом, взятом в 2-8-кратном избытке. Преимущественно используют этилбромид. На следующей стадии синтеза проводят гидрирование водородом в присутствии платинового или палладиевого катализатора, например платины на угле, и получают 2-(этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этанон. Последний затем подвергают восстановительному аминированию с получением [2-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этил]амина. Заключительной стадией синтеза является конденсация [2-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этил] амина с 4-нитробензоилгалогенидом, хлоридом в подходящем органическом растворителе, преимущественно в тетрагидрофуране, в результате чего образуется целевой свободный (±)N-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамид по формуле (I) или его фармацевтически приемлемая соль.

Схема 1

Hal представляет атом галогена, означает бром или йод. Получают (±)N-1[-(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамида гидрохлориду по формуле (I).

Способ согласно изобретению является 5 стадийным, легко масштабируемым и позволяет получить (±)N-1[-(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамида гидрохлорид (нифередила гидрохлорид) высокого качества с содержанием основного вещества не менее 99.6% по данным ВЭЖХ. Продукт такого качества пригоден для использования в качестве активного ингредиента для фармацевтического использования.

Изобретение также относится к новому соединению: 2-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этанону, соответствующему формуле (II)

Соединение (II) является промежуточным продуктом для синтеза (±)N-1[-(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамида в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.

Исходные и промежуточные соединения для осуществления синтеза по схеме 1 являются соединениями, которые коммерчески доступны и не требуют специальных условий обращения и хранения.

Ниже показан пример получения соединения по формуле (I) по изобретению с использованием в качестве ключевого интермедиата соединения по формуле (II).

Пример.

Стадия 1. Получение 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридил)этанона

В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 2 л, снабженную термометром, капельной воронкой и трубкой для подачи аргона, загружают 26.9 г (0.16 мол) 4-фторбензоата и 180 мл тетрагидрофурана. Затем загружают 15.9 мл (14.9 г; 0.16 моль) 4-пиколина. Полученный раствор перемешивают на магнитной мешалке и при температуре 0°C в токе аргона медленно (-10 мин) приливают 258 мл 1М раствора NaHMDS (натрия гексаметилдисилазан) в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают при этой температуре 0.5 ч и еще 2 ч при 20±3°C. Затем к образовавшейся суспензии приливают 415 мл гексана и через 5-10 мин осадок отфильтровывают с отсасыванием на воронке с пористым фильтром, промывают 50 мл гексана. Осадок переносят в стакан вместимостью 1 л, добавляют 1330 мл воды и перемешивают. Затем полученную суспензию экстрагируют этилацетатом (3 раза по 450 мл). Объединенный экстракт промывают водой и водным раствором NaCl. Этилацетатный раствор сушат сульфатом натрия 2-3 ч, фильтруют, сульфат натрия промывают на фильтре этилацетатом и упаривают на роторном испарителе досуха. Получают 26 г технического 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридил)этанона, который кристаллизуют из смеси гексан-этилацетат (49:1). Получают 20.64 г (60%) 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридин)этанона.

Т. пл. 92-94°C.

MS (m/z):215 (М+)

1H NMR (DMSO-d6):δ 8.65-8.5 (2Н, d, 2СН pyridine), 8.05 (2Н, dd, 2СН) 7.25-7.1 (4Н, m, 2СН и 2СН pyridine) и 4.4 (2Н, s, CH2CO) ppm

Элементный анализ C13H10FNO:

Вычислено, %: С, 72.55; Н, 4.68; N, 6.51

Найдено, %: С, 72.46; Н, 4.57; N, 6.67

Стадия 2. Получение 1-этил-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиридиний бромида

В одногорлую круглодонную колбу вносят 20.64 г (0,096 моль) 1-(4-фторфенил)-2-оксо-(4-пиридил)этанон, 190 мл нитрометана и 42 мл (0.576 моль) бромэтана и кипятят при перемешивании на магнитной мешалке 2 ч. Раствор охлаждают и упаривают на роторном испарителе при температуре 60°C в бане. К теплому остатку при перемешивании приливают 500 мл этилацетата и перемешивают при нагревании (45°C) 1 ч. Осадок отфильтровывают на воронке с пористым фильтром и промывают этилацетатом (2 раза по 20 мл). Сушат на воздухе. Получают 29.55 г (95%) 1-этил-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиридиний бромида и его используют на следующей стадии без очистки.

Т. пл. 156-158°C.

MS (m/z): 244 (М+)

1H NMR (DMSO-d6):δ 9.06 (2Н, d, 2СН piperidine), 8.17 (2Н, t, 2 СН), 8.03 (2Н, d, 2СН piperidine), 7.39 (2Н, t, 2СН), 4.87 (2Н, d, СН2СО), 4.61 (2Н, q, C H _ 2 C H 3 ) и 1.55 (3Н, t, C H _ 2 C H 3 ) ppm.

Элементный анализ C15H16BrFNO:

Вычислено, %: С, 55.40; Н, 4.96; N, 4.11

Найдено, %: С, 55.38; Н, 5.04; N, 4.22

Стадия 3. Получение 2-(этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этанона формулы (II)

В круглодонную трехгорлую колбу вместимостью 0.5 л вносят 29.55 г (0.0912 моль) 1-(этил-[2-(4-фторфенил)2-оксоэтилпиридиний бромида, 190 мл этанола, 1.66 мл конц. соляной кислоты и затем при перемешивании осторожно прибавляют 2.95 г катализатора Pt/C 5%. Затем реакционную массу гидрируют при перемешивании на магнитной мешалке при комнатной температуре в течение 24 ч до прекращения поглощения водорода. Расход водорода на гидрирование ~7 л. Затем катализатор отфильтровывают и промывают 45 мл этанола. Этанол упаривают на роторном испарителе досуха. Получают масло (смесь гидробромида и гидрохлорида 2-(этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этанона) (II), которое при охлаждении кристаллизуется. К остатку добавляют 550 мл воды, и полученный раствор подщелачивают 2N раствором NaOH (~55 мл) до рН 10 при перемешивании и охлаждении ледяной водой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой 3 раза. Осадок хорошо отжимают и сушат в эксикаторе над KОН до постоянного веса. Получают 18.17 г (80%) 2-(этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этанона (II), который используют на следующей стадии без очистки.

Т. пл. 73-74°C.

MS (m/z):249 (М+)

1H NMR (DMSO-d6):δ 8.02 (2Н, t, 2СН), 7.33 (2Н, t, 2СН), 2.97 (2Н, d, СН2СО), 2.24 (2Н, q, C H _ 2 C H 3 ), 1.15-1.80 (11Н, m, piperidine) и 0.95 (3Н, t, СН2СН3) ppm.

Элементный анализ C15H20FNO:

Вычислено, %: С, 72.26; Н, 8.09; N, 5.62

Найдено, %: С, 72.33; Н, 8.16; N, 5.49

Стадия 4. Получение [2-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этил]амина.

В круглодонную трехгорлую колбу вместимостью 1 л, снабженную обратным холодильником, вносят 18.17 г (0.073 моль) 2-(этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этанона (II) и 295 мл метанола. К полученному раствору добавляют 64.85 г (0.84 моль) ацетата аммония и 17.39 г (0.28 моль) цианборгидрида натрия. Смесь кипятят при перемешивании на магнитной мешалке 6 ч. Оставляют на ночь при комнатной температуре. Реакционный раствор при перемешивании и охлаждении ледяной водой подкисляют 106 мл конц. соляной кислотой до рН 1. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают метанолом. Маточный раствор упаривают на роторном испарителе до образования кашеобразной массы, которую растворяют в 600 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, водный слой подщелачивают до рН 9-10, прибавляя небольшими порциями твердый KОН (30.3 г) при перемешивании и охлаждении ледяной водой. Выделившееся масло экстрагируют этилацетатом (3 раза по 140 мл). Полученный этилацетатный экстракт промывают водным раствором соли и сушат сульфатом натрия. Упаривают растворитель и получают 12.77 г (70%) [2-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этил]амина в виде густого масла, которое используют далее без дополнительной очистки.

ВЭЖХ содержание 98.8% основного вещества (Column Luna 5u С18(2); ACN /water-90:10; flow 0.4 ml/min; UV 254 nm; tR=4.68 min)

MS (m/z): 250 (M+)

1H NMR (DMSO-d6): δ 7.38 (2H, m, 2CH), 7.09 (2H, m, 2CH), 3.83 (1H, t, C H _ 2 C H 3 ), 2.74 (2H, br. s, CH2), 2.21 (2H, q, C H _ 2 C H 3 ), 1.05-1.7 (11H, m, piperidine) и 0.96 (3H, t, C H _ 2 C H 3 ) ppm

Стадия 5. Получение (±)N-1[-(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамида гидрохлорида (I) (ниферидила гидрохлорид)

В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 0.5 л, снабженную обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, термометром и капельной воронкой, вносят 12.77 г (0.051 моль) [2-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этил]амина и 130 мл тетрагидрофурана. К полученному раствору при перемешивании на магнитной мешалке при температуре 20°C начинают прикапывать раствор 10.42 г (0.056 моль) n-нитробензоилхлорида в 190 мл тетрагидрофурана, не допуская повышения температуры реакционной массы выше 40°C. Затем реакционную массу нагревают до 50±5°C и перемешивают при этой температуре 40 мин, после чего обогрев отключают и перемешивают при самопроизвольном охлаждении до комнатной температуры (~20°C) 1.5 ч. Осадок отфильтровывают на воронке, промывают тетрагидрофураном 3 раза по 40 мл, переносят в реакционную колбу и кипятят при перемешивании с 260 мл ацетона 10 мин. Осадок отфильтровывают горячим и промывают 40 мл ацетона. После высушивания получают 15.7 г (±)N-1[-(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил-этил]-4-нитробензамида гидрохлорида (I), который дважды перекристаллизовывают из этилового спирта. Его сушат и получают 13 г (45%) целевого (±)N-1[-(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил-этил]-4-нитробензамида гидрохлорида.

Т. пл. 229-231°C.

ВЭЖХ содержание основного вещества 99.6%. (Column Luna С18(2); ACN/water-90:10; flow 0.4 ml/min; UV 254 nm; tR=4.7 min)

MS (m/z): 399 (M+)

1H NMR (DMSO-d6):δ 10.08 (1H, br. s, N+H), 9.28 (1H, d, NHCO), 8.33 и 8.14 (4H, два d, C6H4NO2), 7.49 и 7.17 (4H, два м, C6H4F), 5.15 (1H, m, С H _ C H 2 ), 3.41 (2Н, d, HeqCNCHeq), 2.99 (2Н, m, C H _ 2 C H 3 ), 2.80 (2Н, m, HaxCNCHax) и 2.00-1.50 (7Н, m, piperidine) и 1.19 (3Н, t, СН3) ppm.

Элементный анализ C22H27ClFN3O3:

Вычислено, %: С, 60.62; Н, 6.24; N, 9.64

Найдено, %: С, 60.53; Н, 6.11; N, 9.70.

1. Способ получения (±)N-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида формулы

или его фармацевтически приемлемых солей, заключающийся в том, что этиловый эфир 4-фторбензойной кислоты подвергают реакции с 4-пиколином в тетрагидрофуране в присутствии катализатора или конденсирующего средства с получением 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридил)этанона, который алкилируют этилгалогенидом, и полученную пиридиниевую соль подвергают каталитическому восстановлению водородом в присутствии палладиевого или платинового катализатора с добавлением концентрированной соляной кислоты, для получения 2-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этанона формулы

который подвергают восстановительному аминированию с получением [2-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)-этил]амина, с последующим взаимодействием последнего с хлорангидридом 4-нитробензойной кислоты с получением (±)N-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида формулы (I) в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают гидрохлорид (±)N-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида формулы (I).

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве конденсирующего средства используют натрий бис(триметилсилил)амид в количестве 1-2 моля на моль 4-фторбензоата.

4. 2-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этанон, соответствующий формуле (II)

5. Применение 2-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этанона, соответствующего формуле (II)

в качестве промежуточного продукта для синтеза (±)N-1[-(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамида в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям где R1 и R2, взятые вместе, представляют собой группу, выбранную из групп формулы (III-1): и где R9 представляет собой 1) низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой,2) арильную группу,3) аралкильную группу, 4) гетероарилалкильную группу,5) гетероарильную группу, где арильная, аралкильная, гетероарилалкильная и гетероарильная группы могут быть замещены атомом галогена, низшей алкильной группой, необязательно замещенной низшей алкоксигруппой или 1-3 атомами галогена, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, цианогруппой, гидроксигруппой, алкилсульфонильной группой, циклоалкилсульфонильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, алкиламинокарбонильной группой, алканоиламиногруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой;R 10 представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или низшую алкилсульфонильную группу;X9-X12 представляют собой атом углерода или атом азота, где атом углерода может быть независимо замещен низшей алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкоксигруппой, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной атомом галогена, или цианогруппой или атомом галогена;R3 представляет собойa) группу формулы (II-1): где R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, образуют 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо может содержать в качестве заместителя низшую алкильную группу; ml равно целому числу 3; илиb) группу формулы (II-2): где R6 представляет собой низшую алкильную группу или циклоалкильную группу; m2 равно целому числу 1 или 2;X1-X4 все представляют собой атомы углерода, либо 1 из Х1-Х 4 представляет собой атом азота, и остальные представляют собой атомы углерода;и где «гетероарил» в каждом случае относится к 5- или 6-членному ароматическому кольцу, содержащему от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы.

Изобретение относится к новым производным антраниловой кислоты, обладающим ингибирующей активностью в отношении продуцирования металлопротеазы 13 матрикса формулы 1 ,где R1 представляет собой атом водорода или карбоксизащитную группу, выбранную из C 1-3алкила; R2 представляет собой фенил, С 3-6циклоалкил, насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть конденсирована с фенилом, которые могут быть необязательно замещены C1-6алкилом, C 1-6алкокси, ацетилом, ацетокси, галогеном, галогенС 1-6алкилом, нитрогруппой, гидроксильной группой, CN, аминогруппой, фенилом, насыщенной или ненасыщенной 5-6-членной гетероциклической группой, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть дизамещена C1-6алкилом; R3 представляет собой фенил, С3-6циклоалкил, С5циклоалкенил, насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть конденсирована с фенилом (за исключением бензоксазола), которые могут быть необязательно замещены C1-6алкилом, C1-6алкокси, фенилом, ацетилом, галогеном, галогенС 1-6алкилом, галогенС1-6алкокси, нитрогруппой, гидроксильной группой, гидроксиС1-6алкилом, CN, ацетиламино, кето, фенокси, бензоилом, бензилом, аминогруппой, которая может быть дизамещена C1-6алкилом, карбоксигруппой, C 1-6алкилсульфонильной группой или пирролилом; X1 представляет собой карбонильную группу или сульфонильную группу; X2 представляет собой C1-3алкиленовую, С2-3алкениленовую или С2-3алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена C1-3 алкилом, или связь; при условии, что, когда X1 представляет собой сульфонильную группу и X4 представляет собой связь, X2 представляет собой C1-3алкиленовую, С2-3алкениленовую или С2-3алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена C1-3 алкилом; X3 представляет собой атом кислорода или связь; и X4 представляет собой группу, представленную общей формулой -Х5-Х6- или -Х6 -Х5-, где связь с левой стороны каждой общей формулы присоединена к R3; и X5 представляет собой атом кислорода, атом серы, иминогруппу, которая может быть необязательно защищена, или связь; и X6 представляет собой С 1-4алкиленовую, С2-3алкениленовую или С 2-3алкиниленовую группу, или связь, а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новой кислотно-аддитивной соли донепезила [(±)-2-[(1-бензил-4-пиперидинил)метил]-5,6-диметокси-1-инданона] общей формулы (II), где Х обозначает радикал фумаровой кислоты, получаемой путем осуществления реакции основания донепезила с фумаровой кислотой в этаноле или 2-пропаноле в качестве растворителя, отделение полученной при этом соли донепезила и, возможно, промывания ее органическим растворителем.

Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой (I): где R1 представляет собой SO2NR102R103, -NR101 SO2R104 или -COOR105, где R 101 представляет собой атом водорода, R102 и R103 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-4 алкил, R104 представляет собой С1-4 алкил и R105 представляет собой атом водорода или С1-4 алкил; Х представляет собой связь, -CH2- или -O-; Y представляет собой -СН2-; кольцо А и кольцо В, которые являются одинаковыми или различными, каждое независимо представляет собой бензол, пиридин, пиразол или пиперидин, который может иметь в качестве заместителя С1-4 алкил или галоген; кольцо D представляет собой пиперидин; R2 представляет собой где стрелка показывает положение связи с кольцом D; R51 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкил, который может иметь в качестве заместителя (а) гидрокси, (b) метокси, (с) циано, (d) карбокси, (е) галоген, (f) метилсульфониламино, (g) С3-8циклоалкил или фенил, который может иметь в качестве заместителя метил, галоген, гидрокси или метокси, (h) тиенил, пиразолил, тетрагидропиранил, тиазолил, изоксазолил, имидазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, который может иметь в качестве заместителя метил, трифторметил или гидрокси, (3) С2-10алкенил, (4) С2-10алкинил, (5) фенил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил или галоген, или (6) пиридин или тетрагидропиран; R52 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкил, который может иметь в качестве заместителя (а) гидрокси, (b) метокси, (с) карбокси, (d) С3-8циклоалкил, (е) фенил или (f) оксо, (3) С3-8циклоалкил или фенил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил, гидрокси, циано, оксо, карбамоил, N-метиламинокарбонил, карбокси, галоген, метокси, трифторметокси, метилтио, метилсульфонил, ацетиламино, диметиламино, ацетил, тетразолил, трифторметил или метилсульфониламино, (4) С3-10циклоалкенил, (5) адамантил, (6) тиенил, пиразолил, тетрагидропиранил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиперидинил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, хинолил, индолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, диоксаинданил, бензодиоксаинданил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил, гидрокси, оксо, галоген, азидо или трифторметил, или (7) бензилоксигруппу; и R53 представляет собой атом водорода или C1-6алкил, к его солям или к его сольватам.

Изобретение относится к производным пиперидина общей формулы (I) в свободной форме или в форме соли, где Ar1 обозначает фенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена,Ar2 обозначает фенил или нафтил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, нитро, С1-С8алкил, С1 -С8галоалкил, С1-С8алкокси или С1-С8алкоксикарбонил,R1 обозначает водород или С1-С8алкил, необязательно замещенный гидрокси-, С1-С8алкокси-, ацилоксигруппой, -N(R2)R3, галогеном, карбоксигруппой, С 1-С8алкоксикарбонилом, -CON(R4)R 5 или одновалентной циклической органической группой, R2 и R3 каждый независимо друг от друга обозначает водород или С1-С8алкил, или R2 обозначает водород и R3 обозначает ацил или -SO2R6, или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членную гетероциклическую группу,R4 и R5 каждый независимо друг от друга обозначает водород или С1-С8алкил, или R4 и R 5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членную гетероциклическую группу,R6 обозначает С1-С8алкил, С1-С 8галоалкил или фенил, необязательно замещенный С1 -С8алкилом, иn обозначает 1, 2, 3 или 4, при условии, что когда Ar1 обозначает пара-хлорфенил и R1 обозначает водород, то Ar2 не обозначает фенил или пара-нитрофенил.

Изобретение относится к 1-фенилалканонам - новым лигандам 5-НТ4-рецепторам формулы I, где R1 - галоген; R2 - Н, C1-C4алкокси; R3 - C1-C4алкокси, фенил C1-C4алкокси, где фенил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из C1-C4алкила, C1-C4алкилокси, 3,4-метилендиокси; R2 и R3 вместе обозначают метилендиокси, этилендиокси; R4 обозначает группу формулы (а) или (b), где n = 3, 4, 5; р = 0; q = 1 или 2; R5 и R6 каждый C1-C4алкил или вместе - (CH2)4 - , - (CH2)6 -, - (CH2)2O(CH2)2 -, -CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-, где R8 и R11 каждый - Н или вместе - (CH2)t-, где t =1; R9 - Н, -ОН, C1-C8алкил, C1-C4алкилокси; R10 - Н, C1-C8алкил, фенил, - (СН2)x R12, где х = 0, 1, 2, 3; R12 - ОН, C1-C4алкилокси, - C(O)NR13R14, - NR13C(O)OR14, -SO2NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13SO2NR14R15, -NR13C(O)NR14R15; R13, R14, R15 - независимо - Н, C1-C4алкил, CF3; R7 - Н, C1-C8алкил, C3-C8алкенил, фенил C1-C4алкил, где фенил необязательно замещен C1-C4алкилокси, метилендиокси, этилендиокси; или R7 - (СН2)z - R12, где z = 2, 3.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, где R1-R2O(C=O)- или R3=(C=O)-, R2-(C1 - C4) алкил, которые могут найти применение для получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина как промежуточные продукты.

Изобретение относится к терапевтическим средствам, конкретно азетидинилалкилпроизводным N-замещенных азотистых гетероциклов и способам получения таких гетероциклов, промежуточным продуктам, используемым в получении, композициям, содержащим такие гетероциклы и использованию таких гетероциклов.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где n равно 0, 1, 2; G означает СН 2, CHR3; R1 означает Н, C1 -С6-алкил, С3-С6-алкенил, -CH 2Ph; R2, R3, R4 независимо друг от друга означают Н, СН3, -CH2F, -CHF 2, CF3; А означает 1,4-Ph, 1,3-Ph, который необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из галогена, C1 -С4-алкила, С1-С4-алкокси, фторированного С1-С4-алкила и фторированного С1 -С4-алкокси; Е означает NR5, где R 5 означает Н, C1-С3-алкил; Ar означает радикал формулы A, F и G где Ra означает галоген, C1-С6-алкил, фторированный C1 -С6-алкил, C1-С6-алкокси, фторированный C1-С6-алкокси, фенилсульфонил, CN, -NR 6R7, где R6 и R7 образуют вместе с атомом N 5- или 6-членное насыщенное кольцо, или представляет собой 5-членное насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена и C1-С6-алкила, или представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве кольцевых членов один N и один О; R b и Rc независимо друг от друга означают Н, галоген, СН3, ОСН3, CH2F, OCH 2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F, OCH2 CH2F, CH2CHF2, OCH2 CHF2, CH2CF3 или OCH2 CF3; Rd означает как Ra или означает 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1 заместитель, выбранный из C1-С6-алкила и C1 -С6-алкилтио; Re означает Н или определен как Ra; Rf определен как Ra; k равно 0, 1, 2, 3; j равно 0, 1, 2, 3, 4; при условии, что R a не означает F, CH2F, CHF2, CF 3, OCF3, если А означает 1,4-Ph, Ar означает радикал формулы (А) и Rb и Rc означают Н, галоген; за исключением соединений, где R1 означает пропил, G означает СН2, n равно 1, А означает 1,4-Ph, E означает NH, Ar означает радикал формулы (F) и Rd означает галоген, C1-С6-алкил, C2 -С6-алкенил или 5-членное гетероароматическое кольцо; и его физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) в которой R1 представляет собой либо атом водорода, либо прямой или разветвленный (С1 -С7)алкил; R2 представляет собой прямой или разветвленный (С1-С7)алкил, или (С 3-С7)циклоалкил, либо (С3-С7 )циклоалкил(С1-С3)алкил; X представляет собой атом водорода или галоген; R3 представляет собой либо атом водорода, либо один или несколько заместителей, выбранных из атомов галогена и следующих групп: трифторметил, прямой или разветвленный (С1-С6)алкил, (С1 -С6)алкоксил, либо группу общей формулы NR4 R5, в которой R4 и R5 обозначают атом водорода; в форме свободного основания или аддитивной соли с кислотой.

Изобретение относится к производным бифениламидина общей формулы (1), где R1 представляет собой атом водорода; L представляет собой прямую связь или С1-4-алкиленовую группу; R2 представляет собой карбоксильную группу; С1-8-алкоксикарбонильную группу; карбамоильную группу, причем атом азота, входящий в состав карбамоильной группы, может быть замещен моно- или ди-С1-8-алкильной группой или может представлять собой атом азота в аминокислоте; С1-8-алкилкарбонильную группу; R3 представляет собой атом водорода; Х представляет любую из групп: -O-, -NH-CO-NH-, -N(R4)-, -CO-N(R5)-, -N(R5)-CO-, в которых R4 представляет собой атом водорода, С1-10-алкильную группу, С1-10-алкилкарбонильную группу, С1-10-алкилсульфонильную группу, R5 представляет собой атом водорода, С1-10-алкильную группу, Y представляет собой С4-8-циклоалкильную группу, в которой метиленовая группа в С4-8-циклоалкиле может быть замещена С1-8-алкильной группой, С1-8-алкоксильной группой, карбамоильной группой, С1-8-алкоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, или следующее 5-8-членное кольцо формулы I-1.
Наверх