Применение инсулин-сенсибилизирующих агентов, вводимых интравагинально



Применение инсулин-сенсибилизирующих агентов, вводимых интравагинально
Применение инсулин-сенсибилизирующих агентов, вводимых интравагинально

 


Владельцы патента RU 2567334:

ИТФ РИСЕРЧ ФАРМА, С.Л.У. (ES)

Группа изобретений относится к медицине, а именно к гинекологии и эндокринологии, и может быть использована для лечения синдрома поликистозных яичников, гиперандрогении яичникового происхождения и/или связанных расстройств. Применение по изобретению включает инсулин-сенсибилизирующий агент для изготовления вагинального лекарственного средства. Способы по изобретению включают вагинальное введение инсулин-сенсибилизирующего агента. Фармацевтические составы по изобретению содержат инсулин-сенсибилизирующий агент для вагинального введения. Использование изобретений позволяет снизить уровень тестостерона в плазме крови, уменьшить количество атретических фолликулов путем прямого воздействия на ткань яичников при снижении системных побочных эффектов. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 5 табл., 2 ил., 1 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к применению вагинальных инсулин-сенсибилизирующих агентов для профилактики и/или лечения яичниковой гиперандрогении и/или синдрома поликистозных яичников, и/или связанных расстройств.

Предшествующий уровень техники

В общих чертах, гиперандрогения представляет собой любое клиническое или лабораторное проявление избытка андрогенов у женщин. Наиболее частым клиническими проявлением гиперандрогении у женщин репродуктивного возраста является гирсутизм или акне с симптомами ановуляции или без них, такими как аменорея или дисфункциональное маточное кровотечение.

Гиперандрогения у женщин репродуктивного возраста может иметь пять разных причин:

- синдром поликистозных яичников;

- идиопатический гирсутизм;

- недостаточность ферментов в синтезе стероидных гормонов;

- андроген-секретирующие опухоли;

- другие эндокринные нарушения, такие как синдром Кушинга и т.д.

Тем не менее, большинство женщин с симптомами гиперандрогении страдают от синдрома поликистозных яичников (80%).

Синдром поликистозных яичников (или СПКЯ, также называемый синдромом Штейна-Левенталя) представляет собой репродуктивную и гормональную проблему, которая наиболее часто поражает женщин репродуктивного возраста. Согласно оценкам, приблизительно 5% женщин

страдают от данного расстройства.

Согласно Американскому обществу репродуктивной медицины, СПКЯ определяют по наличию любых двух следующих характеристик:

- отсутствие овуляции в течение длительного периода времени;

- высокие уровни андрогенов;

- большое количество мелких кист в яичниках.

Признаки и симптомы СПКЯ связаны с гиперандрогенией и могут включать:

- гирсутизм, акне и выпадение волос;

- избыточный вес или ожирение, особенно в области талии и живота;

- нерегулярные, спорадические менструации или их отсутствие;

- крупные и/или поликистозные яичники;

- бесплодие.

Кроме того, женщины с СПКЯ подвержены более высокому риску развития определенных проблем со здоровьем, включая:

- метаболический синдром: расстройство с несколькими компонентами, среди которых сахарный диабет типа 2 или резистентность к инсулину, высокие уровни холестерина, высокое кровяное давление (особенно вокруг талии и живота), высокие уровни С-реактивного белка и высокие уровни факторов свертывания крови;

- чрезмерное утолщение выстилки эндометрия, обильное или нерегулярное кровотечение и рак эндометрия.

Таким образом, СПКЯ оказывает важное влияние на систему здравоохранения и вызывает беспокойство у женщин, страдающих от него.

Фармакологическое лечение гиперандрогении направлено на устранение связанных с ней симптомов путем уменьшения уровней в сыворотке крови и/или периферического действия андрогенов. Оно должно поддерживаться в течение длительного времени, и удовлетворительные клинические эффекты обычно появляются в течение нескольких месяцев.

Оказалось, что некоторые лекарственные средства, разрешенные для лечения сахарного диабета типа 2, известные как инсулин-сенсибилизирующие агенты, обладают полезным эффектом у пациентов с СПКЯ.

Метформин (N,N-диметилимидодикарбоимиддиамид, Глюкофаж® (Glucophage®)), инсулин-сенсибилизирующий агент бигуанидового типа, доступен для лечения СПКЯ.

Метформин уменьшает клинические признаки гиперандрогении и корректирует нарушения менструального цикла. Если метформин в одиночку не восстанавливает овуляцию, он может улучшать реакцию женщины на фармацевтические продукты при лечении бесплодия. Обычная пероральная доза составляет от 500 до 2500 мг/сутки.

Розиглитазон (Авандия® (Avandia®)) и Пиоглитазон (Актос® (Actos®)), относящиеся к группе тиазолидиндионовых инсулин-сенсибилизирующих агентов, также доступны в Соединенных Штатах для лечения женщин с СПКЯ. Тиазолидиндионы продемонстрировали уменьшение гиперандрогении и восстановление овуляции у некоторых пациентов. Рекомендуемая пероральная доза составляет от 4 до 8 мг/сутки для розиглитазона и от 15 до 30 мг/сутки для пиоглитазона.

Краткое описание изобретения

Однако инсулин-сенсибилизирующие агенты могут вызывать некоторые побочные эффекты при введении перорально, некоторые из которых являются очень серьезными.

В случае метформина наиболее распространенным побочным эффектом, который может приводить к прекращению лечения, является раздражение желудочно-кишечного тракта, что происходит в 5-20% случаев. Диарея представляет собой самый распространенный симптом, сопровождающийся рвотой, болью в животе и неприятным привкусом во рту. Лактацидоз представляет собой редкий, но серьезный побочный эффект, вызываемый данным лекарственным средством.

В случае тиазолидиндионов гепатотоксичность представляет собой редкий эффект, вызывающий сильное беспокойство. При применении данных фармацевтических препаратов необходимо регулярно проводить функциональные пробы печени. Их применение не рекомендуется у пациентов с признаками заболевания печени.

В ходе лечения данными фармацевтическими препаратами может происходить задержка жидкости, которая может усугублять или вызывать застойную сердечную недостаточность. При наблюдении ухудшения сердечной функции необходимо прекратить лечение.

С другой стороны, применение розиглитазона было связано с более высоким риском явлений миокардиальной ишемии. Его применение не рекомендуется у пациентов с ишемической кардиопатией и/или заболеванием периферических артерий.

Также сообщали о случаях возникновения или ухудшения диабетического отека желтого пятна со снижением остроты зрения в ходе лечения данными фармацевтическими препаратами.

У женщин также должен быть учтен риск длительных переломов, связанных с лечением тиазолидиндионами.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что вагинальное введение инсулин-сенсибилизирующих агентов неожиданным образом позволяет достигать достаточных уровней лекарственного средства в яичниках и оказывать терапевтические эффекты при значительном уменьшении системного воздействия, а следовательно, их неблагоприятных эффектов.

Неожиданно оказалось, что данные агенты оказывают антиандрогенное действие без необходимости опосредованного системного действия - за счет повышения чувствительности к инсулину, - но путем прямого действия на клетки яичников.

В частности, авторы настоящего изобретения установили, что вагинальное введение метформина значительно снижает уровни тестостерона (андрогенного гормона) в плазме крови. Подобным образом, авторы настоящего изобретения наблюдали уменьшение атретических (атрофированных) фолликулов в поликистозных яичниках.

Следовательно, вагинальное введение инсулин-сенсибилизирующих агентов может быть полезным при профилактике и/или лечении СПКЯ как у пациентов с высокими уровнями андрогенов (вследствие их влияния на концентрацию тестостерона в плазме крови), так и у пациентов с нормальными уровнями андрогенов (вследствие их прямого действия на ткань яичников).

Оно также может быть подходящим при профилактике и/или лечении других гиперандрогенных состояний, которые возникают при высоких уровнях андрогенов в плазме крови, а также связанных расстройств, таких как гирсутизм, акне и/или выпадение волос.

Следовательно, первый аспект настоящего изобретения относится к вагинальному применению инсулин-сенсибилизирующих агентов для профилактики и/или лечения синдрома поликистозных яичников, и/или гиперандрогенных состояний яичникового происхождения, и/или связанных расстройств.

Второй аспект относится к фармацевтическим составам для вагинального введения, содержащим по меньшей мере один инсулин-сенсибилизирующий агент, для профилактики и/или лечения синдрома поликистозных яичников, и/или гиперандрогенных состояний яичникового происхождения, и/или связанных расстройств.

Третий аспект настоящего изобретения относится к способу предупреждения и/или лечения синдрома поликистозных яичников, и/или гиперандрогенных состояний яичникового происхождения, и/или связанных расстройств, включающему вагинальное введение фармацевтического состава, содержащего по меньшей мере один инсулин-сенсибилизирующий агент.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1: Концентрация тестостерона в плазме крови.

Фиг. 2: Средняя гистологическая оценка обоих яичников (количество атретических фолликулов).

Подробное описание изобретения

Согласно одному воплощению, настоящее изобретение относится к применению метформина или тиазолидиндиона для профилактики и/или лечения синдрома поликистозных яичников.

Согласно другому конкретному воплощению, настоящее изобретение относится к применению метформина или тиазолидиндиона для профилактики и/или лечения других гиперандрогенных состояний яичникового происхождения с высокими уровнями андрогенов в плазме крови.

Настоящее изобретение относится к применению указанных фармацевтических препаратов для профилактики и/или лечения расстройств, связанных с гиперандрогенными состояниями яичникового происхождения, таких как гирсутизм, акне и/или выпадение волос.

Составы инсулин-сенсибилизирующего агента согласно настоящему изобретению могут быть представлены в любой лекарственной форме, подходящей для вагинального введения, например, такой как твердое вещество, полужидкое вещество или жидкость.

Данные составы будут содержать терапевтически эффективное и нетоксичное количество по меньшей мере одного инсулин-сенсибилизирующего агента или одной из его фармацевтически приемлемых солей или пролекарств совместно с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым наполнителем. Наполнители могут быть выбраны из любых наполнителей, известных специалисту в данной области техники, и должны быть подходящими для лекарственной формы, которую требуется изготовить.

Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению могут содержаться в любом устройстве, подходящем для вагинального введения, например кольце или пессарии. Материалы для применения в изготовлении указанного устройства могут быть выбраны из любых материалов, известных специалисту в данной области техники, которые являются фармацевтически приемлемыми.

Количество инсулин-сенсибилизирующего агента, которое следует вводить при вагинальном применении для безопасного и эффективного лечения яичниковой гиперандрогении, и/или СПКЯ, и/или родственных расстройств, зависит от многих факторов, включая возраст и состояние пациента, тяжесть заболевания или расстройства, частоту введения состава и т.д.

Согласно конкретному воплощению настоящего изобретения, доза метформина, которую следует вводить при вагинальном применении, будет составлять от 0,01 мг/сутки до 1000 мг/сутки; предпочтительно от 0,1 мг/сутки до 100 мг/сутки; более предпочтительно от 0,5 до 50 мг/сутки, от 1 до 10 мг/сутки.

ПРИМЕР

Следующий тест иллюстрирует настоящее изобретение и не ограничивает объем настоящей заявки.

Цель исследования заключалась в оценке влияния метформина в модели синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), индуцированного дегидроэпиандростероном (ДГЭА), у крыс.

Экспериментальный метод

Тестируемые составы представляли собой:

- Гели с Метформином в концентрации, составляющей 2 мг/мл (FT-147), 20 мг/мл (FT-148) и 200 мг/мл (FT-149).

- Гель без Метформина (Плацебо; FT-150).

Указанные гели получали в соответствии со следующими формулами:

гель 2 мг/мл гель 20 мг/мл гель 200 мг/мл
(FT-147) (FT-148) (FT-149)
Метформин 0,1 г 1 г 10 г
Метилпарабен натрия 34,3 мг 34,3 мг 34,3 мг
Лимонная кислота 1 г 1 г 1 г
40% Гидроксид натрия дост. кол-во, приблизит.pH=5,5 дост. кол-во, приблизит.pH=5,5 дост. кол-во, приблизит.pH=5,5
Натросол (Natrosol) 0,85 г 0,85 г 0,85 г
Вода дост. кол-во 50 г дост. кол-во 50 г дост. кол-во 50 г

Использовали 2-3-недельных самок крыс линии Sprague-Dawley.

Животные оставались на карантине в течение 7 дней в тех же условиях, в которых проводили исследование. Определяли их массу после их поступления в лабораторию и каждый день после этого до введения исследуемых веществ и ДГЭА.

Животных держали в клетках из поликарбоната 255×405×197 мм с подстилкой из опилок.

Животных делили на группы по 5 животных в каждой клетке, выбранных случайным образом, и содержали в условиях с контролем температуры (22±2°C), светового периода (12/12 ч свет/темнота), давления воздуха, числа возобновлений и относительной влажности (30-70%).

Животным давали стандартную пищу для грызунов и обеспечивали неограниченный доступ к питьевой воде.

В указанном исследовании использовали четыре экспериментальные группы по 8 животных в каждой:

Группа А: Контроль=Плацебо+ДГЭА

Группа В: Доза 1 исследуемого вещества (0,016 мг/животное)+ДГЭА

Группа С: Доза 2 исследуемого вещества (0,16 мг/животное)+ДГЭА

Группа D: Доза 3 исследуемого вещества (1,6 мг/животное)+ДГЭА

Каждую дозу для животного рассчитывали исходя из концентрации каждого состава и вводимого объема.

Доза 1: состав 2 мг/мл с введением 8 мкл/животное=0,016 мг/животное Доза 2: состав 20 мг/мл с введением 8 мкл/животное=0,16 мг/животное Доза 3: состав 200 мг/мл с введением 8 мкл/животное=1,6 мг/животное.

Исследуемое вещество (дозы, составляющие 0,016, 0,16 и 1,6 мг/животное) и контрольное вещество вводили интравагинально в виде водного геля в объеме, равном 8 мкл/животное.

Перед введением получали раствор ДГЭА в масле семян кунжута и вводили его путем подкожной инъекции в кожную складку в задней грудной области (дорсальная) в объеме, составляющем 0,2 мл.

Введение исследуемого или контрольного вещества начинали в день 0 в дозе, указанной в пункте 7.1.

Также в день 0 сразу после введения исследуемого или контрольного вещества каждому животному вводили путем подкожной инъекции ДГЭА (6 мг/100 г массы тела /0,2 мл кунжутного масла).

Данный режим повторяли с дня 0 по день 14 (всего в течение 15 дней лечения).

У каждого животного забирали образцы крови в день 15 (через 24 часа после последнего лечения) путем пункции брюшной полой вены (с антикоагулянтом гепарином натрия) под анестезией (пентобарбитал натрия).

Из каждого образца крови путем центрифугирования при 5000 g в течение 5 минут получали плазму, которую замораживали для дальнейшей оценки (количественные определения) уровней тестостерона с помощью коммерческих наборов для иммуноанализа (ИФА) для крыс.

После забора крови каждое животное умерщвляли путем смещения шейных позвонков и извлекали оба яичника. Определяли их массу и фиксировали в забуференном формалине для последующей гистологической оценки (путем окрашивания гематоксилином и эозином).

Исследовали три гистологических среза из каждого яичника, взятые из трех репрезентативных областей каждого яичника (начало, центр и конец), определяя количество атретических (атрофических) фолликулов. Фолликул считается атретическим, если наблюдается один из следующих признаков: пикноз тучных клеток, тучные клетки присутствуют в фолликулярной жидкости, гипертрофия текальных клеток.

Результаты

А. Концентрация тестостерона в плазме крови.

Концентрации тестостерона в образцах плазмы крови всех животных определяли в конце исследования (15 День). Результаты представлены в Таблице 1:

Таблица 1
Концентрация тестостерона в плазме крови
Исследование FCI/07/05FT - УРОВНИ ТЕСТОСТЕРОНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ
ГРУППА A ГРУППА B ГРУППА C ГРУППА D
животное тестостерон (пг/мл) животное тестостерон (пг/мл) животное тестостерон (пг/мл) животное тестостерон (пг/мл)
A1 3128 B1 2300 C1 6072 D1 2576
A2 6164 B2 5474 C2 3450 D2 2622
A3 4876 B3 6578 C3 4462 D3 2990
A4 3956 B4 2714 C4 3818 D4 736
A5 5244 B5 6486 C5 7406 D5 598
A6 6670 B6 5336 C6 4554 D6 1518
A7 5474 B7 4048 C7 5428 D7 3404
A8 4692 B8 3036 C8 6578 D8 828
СРЕД. ЗНАЧЕ НИЕ 5025,5 СРЕД. ЗНАЧЕ НИЕ 4496,5 СРЕД. ЗНАЧЕ НИЕ 5221 СРЕД. ЗНАЧ ЕНИЕ 1909,000

В. Гистологическая оценка

Исследовали три гистологических среза из каждого яичника, взятые из 3 репрезентативных областей (начало, центр и конец), определяя количество атретических фолликулов. Полученные результаты суммированы в Таблицах 2-5:

Таблица 2
Гистологическая оценка яичников животных в группе A
ИССЛЕДОВАНИЕ FCI/07/05FT - ГИСТОЛОГИЯ
ГРУППА А
КОЛИЧЕСТВО АТРЕТИЧЕСКИХ ФОЛЛИКУЛОВ, левый яичник КОЛИЧЕСТВО АТРЕТИЧЕСКИХ ФОЛЛИКУЛОВ, правый яичник Среднее значение Атретические фолликулы. Оба яичника
ЖИВОТНОЕ Срез 1 Срез 2 Срез 3 ЖИВОТНОЕ Срез 1 Срез 2 Срез 3
А1 2 3 5 A1 1 2 3 2,67
А2 2 4 5 A2 3 6 7 4,50
A3 1 7 3 A3 3 5 5 4,00
А4 2 2 3 A4 2 3 3 2,50
А5 6 2 2 A5 6 5 4 4,17
А6 3 3 2 A6 3 6 5 3,67
А7 1 5 8 A7 1 4 6 4,17
А8 2 3 5 A8 2 4 6 3,67
Среднее количество атретических фолликулов, оба яичника 3,67
Таблица 3
Гистологическая оценка яичников животных в группе В
ИССЛЕДОВАНИЕ FCI/07/05FT-ГИСТОЛОГИЯ
ГРУППА В
Количество атретических фолликулов левый яичник Количество атретических фолликулов, правый яичник Среднее значение Атретические фолликулы. Оба яичника
ЖИВОТНОЕ Срез 1 Срез 2 Срез 3 ЖИВОТНОЕ Срез 1 Срез 2 Срез 3
В1 5 4 4 В1 2 4 6 4,17
В2 3 6 6 В2 2 4 2 3,83
В3 4 5 3 В3 5 5 5 4,50
В4 5 4 0 В4 2 3 4 3,00
В5 3 4 5 В5 3 3 2 3,33
В6 3 3 4 В6 1 2 4 2,83
в7 1 3 1 В7 2 6 4 2,83
В8 1 1 4 В8 3 3 4 2,67
Среднее количество атретических фолликулов, оба яичника 3,40
Таблица 4
Гистологическая оценка яичников животных в группе В
ИССЛЕДОВАНИЕ FCI/07/05FT - ГИСТОЛОГИЯ
ГРУППА С
Количество атретических фолликулов, левый яичник Количество атретических фолликулов, правый яичник среднее значение Атретические фолликулы. Оба яичника
ЖИВОТНОЕ Срез 1 Срез 2 Срез 3 ЖИВОТНОЕ Срез 1 Срез 2 Срез 3
C1 2 2 2 C1 4 4 3 2,83
C2 2 4 5 C2 3 2 2 3,00
C3 2 2 2 C3 2 4 4 2,67
C4 3 3 3 C4 2 4 1 2,67
C5 2 2 4 C5 1 5 4 3,00
C6 2 2 5 C6 2 3 2 2,67
C7 3 3 2 C7 1 2 2 2,17
C8 2 5 3 C8 3 3 4 3,33
Среднее количество атретических фолликулов оба яичника 2,79
Таблица 5
Гистологическая оценка яичников животных в группе D
ИССЛЕДОВАНИЕ FCI/07/05FT - ГИСТОЛОГИЯ
ГРУППА D
Количество атретических фолликулов, левый яичник Количество атретических фолликулов, правый яичник Среднее значение Атретические фолликулы. Оба яичника
ЖИВОТНОЕ Срез 1 Срез 2 Срез 3 ЖИВОТНОЕ Срез 1 Срез 2 Срез 3
D1 2 2 3 D1 2 5 5 3,17
D2 2 2 3 D2 4 5 4 3,33
D3 4 4 4 D3 3 3 4 3,67
D4 2 3 3 D4 4 5 3 3,33
D5 2 2 4 D5 2 1 4 2,50
D6 2 4 3 D6 1 2 3 2,50
D7 3 3 4 D7 2 3 3 3,00
D8 2 3 3 D8 1 4 5 3,00
Среднее количество атретических фолликулов, оба яичника 3,06

Выводы

Данные результаты демонстрируют очень значительное снижение уровней тестостерона в плазме крови у животных, которых лечили исследуемым веществом (метформином) в высокой дозе, по сравнению с группой, которую лечили контрольным веществом.

Также наблюдали значительное уменьшение количества атретических фолликулов у животных, которых лечили исследуемым веществом (метформином) в промежуточной дозе, по сравнению с группой, которую лечили контрольным веществом.

1. Применение по меньшей мере одного инсулин-сенсибилизирующего агента для изготовления вагинального лекарственного средства для лечения синдрома поликистозных яичников и/или связанных расстройств.

2. Применение по меньшей мере одного инсулин-сенсибилизирующего агента для изготовления вагинального лекарственного средства для лечения гиперандрогенных состояний яичникового происхождения и/или связанных расстройств.

3. Применение по п.1 или 2 для лечения гирсутизма, акне и/или выпадения волос, связанных с гиперандрогенными состояниями яичникового происхождения.

4. Применение по п.1 или 2, где инсулин-сенсибилизирующий агент представляет собой метформин или одну из его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, полиморфных форм или пролекарств.

5. Применение по п.4, где доза метформина находится в диапазоне от 0,01 мг/сут до 1000 мг/сут.

6. Применение по п.5, где доза метформина находится в диапазоне от 0,1 мг/сут до 100 мг/сут.

7. Применение по п.6, где доза метформина находится в диапазоне от 0,5 мг/сут до 50 мг/сут.

8. Применение по п.7, где доза метформина находится в диапазоне от 1 мг/сут до 10 мг/сут.

9. Применение по п.1 или 2, где инсулин-сенсибилизирующий агент представляет собой тиазолидиндион или одну из его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, полиморфных форм или пролекарств.

10. Способ лечения синдрома поликистозных яичников и/или связанных расстройств, включающий вагинальное введение по меньшей мере одного инсулин-сенсибилизирующего агента.

11. Способ лечения гиперандрогении яичникового происхождения и/или связанных расстройств, включающий вагинальное введение по меньшей мере одного инсулин-сенсибилизирующего агента.

12. Фармацевтический состав для вагинального введения, содержащий по меньшей мере один инсулин-сенсибилизирующий агент, для применения в лечении синдрома поликистозных яичников и/или связанных расстройств.

13. Фармацевтический состав для вагинального введения, содержащий по меньшей мере один инсулин-сенсибилизирующий агент, для применения в лечении гиперандрогении яичникового происхождения и/или связанных расстройств.



 

Похожие патенты:

Предлагаемое изобретение относится к медицине и фармакологии. Предложено применение калиевой соли 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты (ранее известной как иммунотропное и анксиолитическое средство) в качестве средства для стимуляции генеративной функции: укорачивающего фазу эструс и увеличивающего фазу проэструс овуляторного цикла, активирующего рецептивные половые мотивации и процессы зачатия, уменьшающего до и постимплантационную эмбриональную гибель.
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для лечения синдрома поликистозных яичников у девочек-подростков с нормальной массой тела, не имеющих сопутствующей обменно-эндокринной патологии и хронических экстрагенитальных заболеваний в стадии обострения и субкомпенсации, негормональными препаратами.

Изобретение относится к новой холиновой соли 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты, соответствующей формуле (А) и к ее кристаллической форме. . Кристаллическая форма соли (А) имеет характерные пики при углах дифракции (2θ(Å)) 7,1, 11,5, 19,4, 20,3, 21,5, 22,0, 22,6, 23,5 и 26,2 в диаграмме порошковой дифракции рентгеновских лучей; характерные пики значений химических сдвигов (δ(ppm)) 155,8, 149,8, 145,3, 118,0, 113,7, 111,6, 110,3, 98,1, 69,8, 58,7, 57,1 и 55,5 в твердотельном спектре ЯМР 13С и характерные пики значений химических сдвигов (δ(ppm)) -131,6, -145, и -151,8 в спектре ЯМР 19F в твердой фазе, а также эндотермический пик около 213°С в диаграмме дифференциально-термического анализа.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим свойствами связывания с дельта опиоидными рецепторами. Соединения могут быть использованы при лечении боли, вызванной заболеваниями или состояниями, такими как остеоартрит, ревматоидный артрит, мигрень, ожог, фибромиалгия, цистит, ренит, невропатическая боль, идиопатическая невралгия, зубная боль и др.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим способностью связывания с дельта-опиоидными рецепторами. Соединения могут быть использованы при лечении боли в диапазоне от умеренной до сильной, вызванных заболеваниями или состояниями, такими как остеоартрит, мигрень, ожог, фибромиалгия, цистит, ренит, невропатическая боль, идиопатическая невралгия, зубная боль и др.
Изобретение относится к области медицины и может использоваться в гинекологии, маммологии, эндокринологии для коррекции гормональной дисфункции при лечении ДДМЖ (диффузная дисплазия молочных желез).
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для комплексного лечения наружного генитального эндометриоза. Сущность способа заключается в том, что после хирургического воздействия назначают летрозол в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки и линестренол в дозе 0,5 мг 2 раза в сутки непрерывно на срок 6 месяцев.
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано при проведении диагностики нарушения транспортной функции маточных труб. Для этого проводят гистероскопию, во время которой в полость матки в зоне внутренних отверстий маточных труб устанавливают катетеры, которые выводят через влагалище и фиксируют к внутренней поверхности бедра.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения функционального трубного бесплодия. Способ заключается в том, что за 3 суток до предполагаемой овуляции и в течение 5 суток после овуляции производят двухстороннюю блокаду круглой связки матки по 15,0 мл 0,25% раствора новокаина 4-6 раз в сутки.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для отбора сперматозоидов в методах вспомогательных репродуктивных технологий. Способ предусматривает размещение в чашке Петри капли спермы и капли культуральной среды на расстоянии друг от друга не более 5 см, соединение капель полосой из вязкой среды с параметрами вязкости 1-4 Па·с, затем инкубируют чашку с содержимым в течение 30-90 мин в условиях, моделирующих естественную среду цервикального канала женского репродуктивного тракта.

Изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям, выбранным из группы, состоящей из соли натрия, соли лития, соли калия, соли кальция, соли магния, соли аргинина, соли лизина, соли метанамина, соли диметиламина, соли триметиламина, соли этиламина, соли диэтиламина, соли триэтиламина, соли этаноламина, соли пиперазина, соли дибензилэтилендиамина, соли меглумина, соли трометамина, соли четвертичного тетраметиламмония, соли четвертичного тетраэтиламмония и соли холина, бициклозамещенных производных азопиразолона общей формулы (I).

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам широкого спектра действия, применяемых для лечения онкологических заболеваний. .

Изобретение относится к новым соединениям, включая его разделенные энантиомеры, диастереоизомеры, сольваты, и к фармацевтически приемлемым солям, имеющим формулу: где Х представляет собой N или CR10 ; Y представляет собой NR3; R1, R2 , R8, R9 и R10 независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, -SR11, -OR3 , -NR3R4, C1-С10алкил, С3-С10циклоалкил, С3-С10 циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил; R7 представляет собой водород, C1-С10алкил, С3 -С10циклоалкил, С3-С10циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, где любые из указанных алкильных, циклоалкильных, арильных, арилалкильных, гетероарильных, гетероарилалкильных, гетероциклильных и гетероциклилалкильных фрагментов возможно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из оксо (при условии, что она не замещена на ариле или гетероариле), галогена, циано, нитро, SO2NR11R12 , -C(O)R11, C(O)OR11, -C(O)NR11 R12, -SR11, -S(O)R14, -SO 2R14, -NR11R12, -OR 11, C1-С10алкила и С3-С 10циклоалкила; R3 представляет собой водород, C1-С10алкил, С3-С10 циклоалкил, С3-С10циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, где любые из указанных алкильных, циклоалкильных, арильных, арилалкильных, гетероарильных, гетероарилалкильных, гетероциклильных и гетероциклилалкильных фрагментов возможно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из оксо (при условии, что она не замещена на ариле или гетероариле), галогена, циано, нитро, -SO2 NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR 11, -C(O)NR11R12, -SR11 , -S(O)R14, -SO2R14, -NR 11R12 и -OR11; R4 представляет собой водород или C1-С6алкил; R11 и R12 независимо представляют собой водород и низший алкил, и R14 представляет собой низший алкил; W представляет собой гетероарил, гетероциклил, -C(O)OR3, -C(O)NR 3R4, -C(O)NR4OR3, -C(O)NR 4SO2R3, -С(O)(С3-С 10циклоалкил), -С(O)(С1-С10алкил), -С(O)(арил), -С(O)(гетероарил) или -С(O)(гетероциклил), где любые из указанных гетероарила, гетероциклила, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3 , -C(O)NR4SO2R3, -С(O)(С 3-С10циклоалкил), -С(O)(С1-С 10алкил), -С(O)(арил), -С(O)(гетероарил) и -С(O)(гетероциклил) возможно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из галогена, -NR3R4, -OR 3 и C1-С10алкила; где гетероарил представляет собой одновалентный ароматический радикал 5-, 6- или 7-членных колец, содержащих по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и гетероциклил представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклический радикал из 5-6 кольцевых атомов, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой С.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где R1 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена и O, R2 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена и N=N; R3 выбирают из группы, состоящей из Н и галогена; R 4 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, амино и N=N; R5 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, метокси, метила и О, или R1 и R2 или R4 и R 5 соединены с образованием углеродного ненасыщенного кольца; R6 выбирают из группы, состоящей из Н, C1-С6 алкила, С 2-С6 алкенила, 3-фенил-2-пропин-1-ила, бензила, бензила, замещенного галогеном, фенилом или метокси; СН2-циклоалкила, СН2 -2-фурана, (CH2)2 SCH3 и (CH2) 2NHBOC; R7 выбирают из группы, состоящей из Н, C1-С6 алкила и циклоалкила; R8 выбирают из группы, состоящей из бензила и бензила, замещенного ОСН2-фенилом; Т представляет R9 и R10 представляют Н или R9 представляет Н и R10 выбирают из группы, состоящей из C 1-С6 алкила, С2 -С6 алкенила, метилзамещенного С 2-С6 алкенила, С2 -С6 алкинила, циклоалкила, фенила, замещенного C1-С6 алкилом, галогеном, метокси, SCH3 или N(СН3 )2; 1-нафтила и СН2 СН2-1,3-диоксолана, или R 9 и R10 независимо выбирают из группы, состоящей из C1-С6 алкила, С2-С6 алкенила, фенила, фенила, замещенного в четвертом положении галогеном, метокси, SCH3 или N(СН3 )2; и 1-нафтила, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или его пролекарству в форме карбамата или сложного эфира.
Изобретение относится к ветеринарной медицине, а именно к фармакологии, и представляет собой инъекционное противопаразитарное лекарственное средство, содержащее соли диминазена в качестве активного вещества, и может быть использовано для лечения и профилактики паразитарных заболеваний.

Изобретение относится к области фармацевтики и может быть использовано для повышения резистентности организма в постгипотермическом периоде после острого переохлаждения в воде.
Изобретение относится к косметической промышленности и касается косметических средств для удаления синяков и гематом с маскирующим эффектом. .

Изобретение относится к новым производным тиоамидов формулы (I), где Х обозначает группу -CO2Н или -CONHOH, Y и Z обозначают серу или кислород, R1 обозначает водород, гидрокси, алкил, алкенил, R2 обозначает алкил, фенилалкил, фенилалкилО-алкил, R3 обозначает определяющую боковую цепь природной -аминокислоты, в которой любые функциональные группы могут быть защищены, алкил, циклоалкилалкил, R4 обозначает алкил, фенилалкил, необязательно замещенный фенил, или группу формулы -(Q-O)- Q, где Q обозначает алкил.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано в лечении ретинобластом. .

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и касается лечения бесплодия на фоне хронического эндометрита с гипоплазией эндометрия. Способ включает комплексную терапию, в составе которой проводят внутриматочное введение лекарственных растворов с воздействием на эндометрий низкочастотного ультразвука (НЧУЗ). Процедуры НЧУЗ обработки проводят в три курса: в первом курсе для НЧУЗ обработки полости матки используют 0,05% водный раствор хлоргексидина. Во втором и третьем курсе используют раствор имунофана на стерильном физиологическом растворе в соотношении 1/125. При этом в курсе лечения процедуры проводят один раз в день, ежедневно, при количестве процедур от 5 до 10. Между курсами лечения делают перерыв, равный 2-3 менструальным циклам. Начало проведения процедур в курсе - 5-9 день менструального цикла. Во время процедуры обеспечивают постоянную циркуляцию лекарственного раствора внутри матки без повышения давления в ней выше атмосферного. Процедуру проводят при частоте ультразвуковых колебаний 25 кГц, амплитуде колебаний НЧУЗ волновода-инструмента 60 - 120 мкм, расходе лекарственного раствора 100-150 мл/мин, экспозиции 3-5 мин, объеме инфузии 200-300 мл. Способ обеспечивает полную санацию полости матки, активацию процессов регенерации и активного роста эндометрия при повышении удобства, безопасности лечения, минимальных затратах времени и средств. 1 з.п. ф-лы, 3 пр., 4 табл., 3 ил.
Наверх