Получение нейростимулирующего пиперазина

Авторы патента:

ВЕНКАТРАМАН Срипатхи (US)

МАКЛОУС Марк (US)

ЛИ Ин (US)

МАХМУД Сайед (US)

МОБЕЛЕ Бингидими И. (US)

ЛАПИНА Ольга (US)

ВЕРКОЕ Келли (US)

СЭЛСБЕРИ Джонатан (US)

C07D213/82 - в положении 3

Владельцы патента RU 2567390:

НЬЮРАЛСТЕМ, ИНК. (US)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производного пиперазина формулы (1), где R¹ представляет собой C₁-С₅алкил; R² является Н; n составляет 0; m составляет 0; включающий взаимодействие соединения формулы (2) с соединением формулы , где R¹ представляет собой С₁-С₅алкил; R² является Н; в присутствии апротонного растворителя при температуре между 80°C и 90°C. Технический результат: разработан новый способ получения соединения формулы (1), которое может быть полезно в качестве средства, стимулирующего нейрогенез. 5 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 6 пр.

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки США 61/236477, поданной 24 августа 2009. Содержание этой заявки введено в данное описание посредством ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится к способу получения соединений и их солей, полезных в качестве средств, стимулирующих нейрогенез. Более подробно изобретение направлено на способ получения дизамещенных пиперазинов с бензильным фрагментом и фрагментом никотиновой кислоты.

Предшествующий уровень техники

Патент США 7560553, введенный в данное описание посредством ссылки, описывает различные соединения, включая класс соединений, получение которых описано здесь, в качестве средств, стимулирующих нейрогенез. Таким образом, соединения, получаемые в соответствии со способом изобретения, полезны в лечении различных состояний, которые выигрывают от промотирования нейрогенеза посредством пролиферации/дифференциации гипокампальных мультипотентных стволовых клеток-предшественников и предшественников нейронов. Такие состояния включают болезнь Альцгеймера, умеренное когнитивное нарушение, деменцию, паралич, черепно-мозговую травму, повреждение спинного мозга, шизофрению и т.п. Способ получения, предоставляемый данным изобретением, избегает использования учетных препаратов, таких как бензилпиперазин.

Раскрытие изобретения

Способ по изобретению использует либо пиперазин, защищенный по одному из азотов в кольце, либо селективную реакцию только по одному из азотов в кольце, и замещенную никотиновую кислоту в качестве исходных веществ и завершается получением дизамещенного пиперазина, содержащего бензильный заместитель у одного из азотов в кольце. Получение может дополнительно включать превращение этого дизамещенного пиперазина в подходящую соль. Таким образом, в одном аспекте, изобретение направлено на способ получения соединения формулы:

в которой

R¹ представляет собой алкил;

R² является H или алкилом;

каждый R³ и R⁴ является независимо алкилом, алкенилом, галогеном, арилом, гетероарилом, арилалкилом, гетероарилалкилом, NR₂, SR или OR, где R означает алкил или арил;

n означает 0, 1 или 2;

m означает 0, 1, 2 или 3;

в котором способ включает реагирование соединение формулы

в которой R³, R⁴, m и n являются такими как определено для формулы (1) и L представляет собой уходящую группу,

с соединением формулы

в которой R¹ и R² являются такими, как определено для формулы (1).

Соединение формулы (2) можно получить по реакции соединения формулы

в которой R³ и n являются такими, как определено для формулы (1) и L представляет собой уходящую группу,

с соединением формулы

в которой R⁴ и m являются такими, как определено для формулы (1), и L' представляет собой уходящую группу,

или с соединением формулы

до образования имина, с последующим восстановлением вышеупомянутого имина.

В свою очередь, соединение формулы (3) можно получить по реакции соединения формулы

в котором R³ и n являются такими, как определено для формулы (1) и L представляет собой уходящую группу,

с соединением формулы

в которой Pr представляет собой защитную группу,

с последующим удалением защитной группы или путем селективного связывания с одним из азотов при использовании незащищенного пиперазина. Реакцию, в которой используют защитную группу, можно провести либо при контактировании соединения формулы (4) с защищенным пиперазином, в присутствии агента, способствующего образованию пептидной связи, или путем превращения соединения формулы (4) в соответствующий бензоил галогенид и присоединения защищенного пиперазина в присутствии слабого основания.

Соединение формулы (1) можно также превратить в подходящую кислотно-аддитивную соль, такую как сульфатную, фосфатную, гидрогалогенидную, цитратную, фумаратную, тозилатную или безилатную соль. Могут образовываться как моно-, так и бисоли.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 показывает оптимальный процесс для стадии 1В схемы 1.

Фиг. 2 показывает оптимальный процесс для стадии 2 схемы 1.

Фиг. 3 показывает оптимальный процесс для стадий 3 и 4 схемы 1.

Фиг. 4 показывает оптимальный процесс для стадии 5 схемы 1.

Способы осуществления изобретения

Соединение формулы (1) и его соли и, в частности, соединение формулы 1E и его соли, как было показано, обладают активностью в отношении стимуляции нейрогенеза, как описано в вышеупомянутом патенте США 7560553. Настоящее изобретение описывает улучшенный способ получения этих соединений, как проиллюстрировано ниже в примерах 1-5.

В более общем смысле, получение этих соединений включает следующие стадии.

Как показано на схеме 1, необязательно замещенная никотиновая кислота, содержащая уходящую группу в положении 2, реагирует с наполовину защищенным пиперазином в присутствии агента, способствующего образованию пептидной связи, в присутствии слабого основания и в соответствующем растворителе. Обычно реакцию проводят в условиях окружающей среды для получения защищенной формы соединения формулы (3), с которого затем снимают защиту в кислоте в гидрофильном растворителе при слегка повышенных температурах. Получившийся в результате продукт формулы (3) реагирует с необязательно замещенным бензилом, содержащим уходящую группу в метиленовой части, в присутствии слабого основания и подходящего растворителя, также при повышенных температурах, для получения соединения формулы (2), которое не требует выделения, но реагирует с первичным или вторичным амином при повышенных температурах и в соответствующем растворителе до получения соединения формулы (1). Соединение формулы (1) может затем реагировать с 1 или 2 молями кислоты до получения кислотно-аддитивной соли. Если стадию 3 проводят путем замены бензил-L' на бензальдегид, образуется имин, который затем восстанавливают до амина, используя боргидрид натрия, цианборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или боргидрид лития в практически любом органическом растворителе.

Обычно температура, при которой проводят стадию 1А, лежит между 20°C и 30°C; обычно основания включают триэтиламин или другие третичные амины и избыток малополярного непротонного растворителя, такого как бутил ацетат или изопропил ацетат. Стадию 2 обычно проводят при температуре между 50°C и 60°C, используя сильную кислоту, такую как HCl или серную кислоту в присутствии спиртового растворителя. Стадии 3 и 4 проводят при температуре между 45°C и 60°C для стадии 3 и между 80°C и 90°C для стадии 4. Стадию 3 проводят, используя слабое основание, такое как триэтиламин, и апротонный растворитель, такой как ацетонитрил или ДМСО. Стадию 4 также проводят в присутствии апротонного растворителя.

Стадию 5 проводят в условиях, зависящих от природы кислоты; либо один, либо два эквивалента кислоты можно использовать для получения подходящей соли.

В качестве альтернативы стадии 1A, соединение формулы (3 Pr) можно получить, используя стадию 1B, избегая применения дорогого реагента, способствующего образованию белковой связи.

Стадию 1В обычно проводят при температуре между 60°C и 70°C обычно в присутствии основания, такого как третичный амин, в избытке малополярного непротонного растворителя, такого как бутил ацетат или изопропил ацетат. Таким образом, стадию 1B проводят в условиях, аналогичных тем, которые используют на стадии 1A, за исключением того, что никотиновую кислоту превращают в ацилгалогенид в присутствии SOCl₂.

Оставшаяся часть схемы может оставаться той же самой, хотя можно улучшить выход посредством небольшого понижения температуры, при которой проводят стадию 3.

Как отмечено выше, оба R¹ и R² могут быть алкилами, а также включены алкильные заместители из тех, которые необязательно присутствуют в фрагментах никотиновой кислоты и бензила; кроме того, заместителями могут быть NR_2, SR, OR, где R означает алкил. Заместители R³ и R⁴ могут также быть алкенилами.

Используемые здесь термины «алкил» и «алкенил» включают прямоцепочечные, с разветвленной цепью и циклические одновалентные углеводородные радикалы и их комбинации, которые содержат только C и H, если не являются замещенными. Примеры включают метил, этил, изопропил, изобутил, циклогексил, циклопентилэтил, 2-пропенил, 3-бутенил и т.п. Общее число атомов углерода в каждой такой группе иногда описывают, например, так что если группа содержит до 10 атомов углерода, это можно представить как 1-10C или как C1-C10 или C1-10. Вообще предпочтительно, чтобы один из R¹ и R² представлял собой H, а другой алкил, с максимум 10 или 8 атомов углерода, и R³ и R⁴, если они изображают алкил или алкенил, обычно содержат максимум 8 или 6 атомов углерода.

Обычно алкильные и алкенильные заместители в изобретении содержат 1-10C(алкил) или 2-10C(алкенил). Предпочтительно они содержат 1-8C(алкил) или 2-8C(алкенил). Иногда они содержат 1-4C (алкил) или 2-4C(алкенил). Отдельно взятая группа может включать более чем одну двойную связь; такие группы включены в определение термина «алкенил».

Алкильные и алкенильные группы могут быть незамещенными или замещенными до такой степени, до которой такое замещение химически целесообразно с точки зрения получения и свойств конечного продукта. Незамещенные формы являются предпочтительными.

Как дополнительно отмечено выше, R³и R⁴ могут также представлять собой арил или гетероарил.

Используемый здесь «арил» относится к моноциклическому или конденсированному бициклическому фрагменту, обладающему свойствами ароматичности; примеры включают фенил и нафтил. Аналогично, «гетероарил» относится к таким моноциклическим или бициклическим кольцевым системам, которые содержат в качестве членов кольца один или несколько гетероатомов, выбираемых из O, S и N. Включения гетероатома допускают ароматичность в 5-ти членных кольцах, а также в 6-ти членных кольцах. Обычные гетероароматические системы включают моноциклические C5-C6 ароматические группы, такие как пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил и имидазолил и конденсированные бициклические фрагменты, образованные при конденсации одной из этих моноциклических групп с фенильным кольцом или с любыми гетероароматическими моноциклическими группами, до образования C8-C10 бициклической группы, такой как индолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, изохинолил, хинолил, бензотиазолил, бензофуранил, пиразолопиридил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил и т.п. Любая моноциклическая или конденсированная кольцевая бициклическая система, которая обладает свойствами ароматичности в терминах распределения электронной плотности по кольцевой системе, включена в это определение. Оно также включает бициклические группы, в которых, по меньшей мере, кольцо, которое непосредственно присоединено к оставшейся молекуле, обладает свойствами ароматичности. Обычно кольцевые системы содержат 5-12 атомов членов кольца. Предпочтительно моноциклические гетероарилы содержат 5-6 кольцевых членов, и бициклические гетероарилы содержат 8-10 кольцевых членов.

Аналогично, «арилалкил» и «гетероарилалкил» относятся к ароматическим и гетероароматическим кольцевым системам, которые связаны с местом их присоединения посредством связывающей группы, такой как алкилен, включая насыщенные или ненасыщенные, циклические или ациклические линкеры, которые необязательно содержат один или несколько гетероатомов, выбираемых из O и S. Обычно линкером является C1-C8 алкильный или C1-C8 гетероалкильный линкер. Арилалкильная группа может, например, представлять собой фенильное кольцо и C1-C4 алкилен, где алкильные или гетероалкильные группы могут необязательно замыкаться в цикл, образуя кольцо, такое как циклопропан, диоксолан или оксациклопентан.

Используемый здесь термин «алкилен» относится к двухвалентной углеводородной группе; поскольку она является двухвалентной, она может связывать вместе две другие группы. Обычно она упоминается как -(CH₂)_n-, где n равно 1-8 и предпочтительно n равно 1-4, при этом, там, где это специально отмечено, алкилен может также быть замещенным другими группами и может иметь другие длины, и открытые валентности не обязательно должны находиться на противоположных концах цепи. Таким образом, -CH(Me)- и -C(Me)₂- можно также отнести к алкиленам, также как и циклическую группу, такую как циклопропан-1,1-диил.

Арильная, гетероарильная, арилалкильная и гетероарилалкильная группы могут быть незамещенными или замещенными до такой степени, до которой такое замещение химически целесообразно с точки зрения получения и свойств конечного продукта. Незамещенные формы являются предпочтительными.

Используемый здесь термин «галоген» включает фтор, хлор, бром и йод заместители. Хлор и бром заместители являются особенно предпочтительными.

Подходящие уходящие группы для L и L' включают галогено группы, такие как хлор, йод или бром группы, тозилаты (OTs), и трифлаты (OTf). Другие подходящие уходящие группы включают мезилаты (OMs) и брозилаты (OBr).

Реагенты, способствующие образованию пептидной связи, включают О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурониум тетрафторборат (TBTU), а также 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид гидрохлорид (EDC), N-гидроксибензотриазол (HOBt), карбонил диимидазол (CDI), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурониум гексафторфосфат (HATU), Ν,Ν' дициклогексилкарбодиимид (DCC) и N-гидроксисукцинимид (NHS).

Подходящие средства для защиты групп включают 9-фторэтилметилкарбамат (Fmoc) и t-бутилкарбамат (Boc), а также TBDMS, TMS, TES, TIPS, TBDPS, бензоил и карбаматы или амиды в целом.

Эти списки не являются исчерпывающими и многие подходящие уходящие группы, защитные группы и реагенты, способствующие образованию пептидной связи, известны в данной области и могут быть коммерчески доступны.

Все эти реакции можно проводить в органических растворителях или в водно-органических растворителях, таких как тетрагидрофуран (THF), диметилформамид (DMF), метиленхлорид, MTBE, все алканы, NMP, DMA, EtOAc, и кроме тех, которые используют для стадии (2), за исключением спиртовых растворителей.

Предпочтительные варианты осуществления включают те, в которых R² представляет собой H и R¹ является этилом, пропилом, бутилом или амилом, включая их изоформы. Дополнительными предпочтительными формами являются те, в которых m и/или n равны 0 или 1, предпочтительно 0. Предпочтительной уходящей группой является галогеногруппа, предпочтительно хлоргруппа.

Следующие примеры предназначены для того, чтобы проиллюстрировать изобретение, а не для того, чтобы ограничить его.

Примеры 1-5 подробно описывают следующую последовательность реакций.

Пример 1

Получение защищенного 3E (Стадия 1A)

A. Хлорникотиновую кислоту (5,0 г) (4 эквив.) (4Е) загружали в круглодонную колбу, за которой следовала загрузка ацетонитрила (безводного, 40 мл) и TBTU (1,4 эквив.). К получившемуся в результате раствору добавляли триэтиламин (2,0 эквив.) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Boc-пиперазин (1,4 эквив.) добавляли порциями, поддерживая температуру внутри колбы <20°C. Реакцию медленно нагревали до 40°C и судили о полноте протекания по ВЭЖХ анализу после четырех часов.

Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ (40 мл) и экстрагировали изопропил ацетатом (IPAc) (2×40 мл). Органические слои объединяли и промывали 50% солевым раствором (40 мл). Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до одной четвертой от исходного объема. Получившееся в результате масло превращали в густую суспензию при перемешивании.

Добавляли простой метилтретбутиловый эфир (MTBE, 100 мл), и получившуюся в результате суспензию охлаждали на бане из воды со льдом и перемешивали в течение одного часа. Твердые вещества собирали фильтрованием через фильтровальную бумагу Whatman^® № 1, и лепешку на фильтре промывали холодным MTBE (20 мл). Твердое вещество сушили в вакуумной печи при температуре окружающей среды до получения 6,7 г (выход 65%) 3EPr в виде светло-коричневого твердого вещества.

Вышеупомянутую реакцию повторяли в идентичных условиях и в том же масштабе, получая в результате 6,5 г (выход 65%) 3EPr.

B. Методику из пункта A повторяли, используя 1 г вместо 5 г хлорникотиновой кислоты и соответствующие количества других реагирующих веществ и используя этил ацетат или изопропил ацетат в качестве растворителей. Выходы составили:

• Этил ацетат: 50% с чистотой по ВЭЖХ 95,5% (AUC @ 226 нм).

• Изопропил ацетат: 80% с чистотой по ВЭЖХ 97,8% (AUC @ 226 нм).

C. В модифицированной методике из пункта A, хлорникотиновую кислоту (5,0 г) загружали в круглодонную колбу, за которой следовала загрузка ацетонитрила (марки ЧДА, 40 мл) и триэтиламина (2,0 эквив.). К получившемуся в результате раствору добавляли TBTU (1,4 эквив.) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Boc-пиперазин (1,4 эквив.) добавляли порциями, поддерживая температуру внутри колбы <20°C. Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение выходных, и судили о полноте протекания по ВЭЖХ анализу после 50 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ (40 мл) и экстрагировали IPAc (2×40 мл). Органические слои объединяли и промывали 50% солевым раствором (40 мл).

Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до одной четвертой от исходного объема.

К получившемуся в результате маслу добавляли MTBE (100 мл), и получившуюся в результате суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5,5 часов и в течение еще двух часов на бане из воды со льдом. Твердые вещества собирали фильтрованием через фильтровальную бумагу Whatman^® № 1, и лепешку на фильтре промывали холодным MTBE (20 мл). Продукт сушили в вакуумной печи при температуре окружающей среды до получения 6,3 г (выход 61%) 3EPr в виде светло-коричневого твердого вещества. Чистота по ВЭЖХ составила >99,9% (AUC @ 226 нм).

D. Реакцию из пункта С масштабировали до 10 г и приводили к завершению через 16 часов. IPAc экстракт, полученный после водной обработки, проводимой тем же самым способом, как описано выше, делили на две равные части. Каждую часть уменьшали до 20 г (≈1:1 IPAc/продукт по массе) при пониженном давлении.

Часть 1: К получившейся в результате суспензии добавляли MTBE (100 мл). Получившуюся в результате суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов и в течение еще двух часов на бане из воды со льдом. Твердые вещества собирали фильтрованием через фильтровальную бумагу Whatman^® № 1, и лепешку на фильтре промывали холодным MTBE (20 мл). Продукт сушили в вакуумной печи при температуре окружающей среды до получения 6,8 г (выход 66%) 4EPr в виде светло-коричневого твердого вещества. Чистота по ВЭЖХ составила >99,9% (AUC @ 226 нм).

Часть 2: Процесс для части 2 был таким же, как и для части 1, но использовали гептаны в качестве антирастворителя, получая в результате 8,2 г (выход 80%) 4EPr в виде светло-коричневого твердого вещества. Чистота по ВЭЖХ составила >99,9% (AUC @ 226 нм).

Пример 2

Получение 3EPr через стадию 1B

A. Хлорникотиновую кислоту (5,0 г, 31,7 ммоль) загружали в круглодонную колбу, за которой следовала загрузка толуола (безводный, 40 мл) и DMF (120 мкл, 0,05 эквив.). Получившуюся в результате суспензию нагревали до 55°C затем по каплям в течение 5 минут добавляли тионил хлорид (4,6 мл, 2,0 эквив.). Суспензию перемешивали при 55°C в течение трех часов, в ходе которых наблюдали выделение газа, и смесь становилась гомогенной. Отбирали образец и гасили его в метаноле, содержащем триэтиламин, для того, чтобы получить метиловый эфир для ВЭЖХ анализа. ВЭЖХ анализ показал, что превращение кислоты в хлорангидрид завершено. Колбу снабжали аппаратом для дистилляции и нагревали с обратным холодильником. Удаляли приблизительно 20 мл растворителя, затем раствор охлаждали до температуры окружающей среды. В отдельную колбу загружали N-Boc-пиперазин (7,1 г, 1,2 эквив.), ацетонитрил (30 мл, 6 объемов) и триэтиламин (13,3 мл, 3,0 эквив.). Отмечали слабую эндотермичность. Затем добавляли подготовленный раствор хлорангидрида кислоты со скоростью, при которой внутренняя температура поддерживалась ниже 35°C. Получившуюся в результате суспензию перемешивали в течение одного часа при температуре окружающей среды. ВЭЖХ анализ показал, что реакция завершена. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл), и водные слои экстрагировали изопропил ацетатом (20 мл). Органические слои объединяли и промывали водой (10 мл). ВЭЖХ анализ воды показал некоторую потерю продукта в водном слое. Органические слои концентрировали до приблизительно двух объемов и затем добавляли гептаны (50 мл) для того чтобы вызвать преципитацию. Полученную в результате суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут, охлаждали до 0-5°C в течение одного часа, фильтровали и промывали гептанами. Влажную лепешку затем сушили в течение ночи под вакуумом до получения 9,85 г 3EPr [MDM-W-1(14), выход 95%, 99,8% по ВЭЖХ] в виде светло-желтого твердого вещества.

B. Методику из пункта A этого примера проводили, используя 1,2 эквивалента тионил хлорида и 1,1 эквивалент N-Boc-пиперазина. Реакцию 2-хлорникотиновой кислоты с тионил хлоридом проводили при 65°C для лучшего контроля выделения газа. Реакцию промежуточного соединения хлорангидрида кислоты и N-Boc-пиперазина проводили в IPAc вместо ацетонитрила, для того чтобы помочь предотвратить преципитацию бикарбоната натрия в ходе гашения. Реакция дала 3EPr в виде не совсем белого твердого вещества [MDM-W-5(8), 9,83 г, выход 95%, >99,9% по ВЭЖХ].

C. Гашение и обработка реакции водным раствором бикарбоната натрия может приводить к образованию эмульсии, которая требует времени на разделение. Переход на гашение водой снимает эту проблему при малом масштабе; однако, по мере увеличения масштаба, продолжает сохраняться значительный слой в виде лохмотьев. Слой в виде лохмотьев можно растворить путем слабого нагревания двухфазной смеси до 30-35°C.

Пример 3

Снятие защиты (Стадия 2)

A. 1 г 3EPr, полученного в примере 1 или в примере 2 обрабатывали 2 эквивалентами 5-6 н. HCl в 2-пропаноле при 50°C. Реакция, как было обнаружено, прошла за 6 часов.

B. Способ из пункта A повторяли с 6,7 г 3EPr. К раствору 3EPr (6,65 г) в 2-пропаноле (5 объемов) добавляли 5-6 н. HCl в 2-пропаноле (2 эквив.). Реакцию нагревали до 40°C и судили о полноте протекания по ВЭЖХ анализу после четырех часов. За это время образовалась суспензия белого цвета.

Реакцию охлаждали до температуры окружающей среды, и твердые вещества отделяли фильтрованием через фильтровальную бумагу Whatman^® № 1. Лепешку на фильтре промывали 2-пропанолом (20 мл). Твердое вещество сушили под высоким вакуумом до получения 4,63 г (выход 86%) 3E·HCl в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР соответствовал данной структуре, и чистота по ВЭЖХ составляла >99,9% (AUC @ 226 нм).

C. Процесс из пункта A повторяли, используя 11,5 г 3EPr. К раствору 3EPr (11,5 г) в IPA (70 мл, 6 объемов) добавляли 5-6 н. HCl в IPA (2 эквив.). Реакцию нагревали до 50°C, и судили о полноте протекания по ВЭЖХ анализу после девяти часов. За это время образовалась суспензия белого цвета.

Реакцию охлаждали до температуры окружающей среды, и твердые вещества отделяли фильтрованием через фильтровальную бумагу Whatman^® № 1. Лепешку на фильтре промывали IPA (2×15 мл). Твердое вещество сушили под высоким вакуумом до получения 9,01 г (выход 97%) 3E·HCl в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР соответствовал данной структуре, и чистота по ВЭЖХ составляла >99,9% (AUC @ 226 нм).

В каждом из предыдущих случаев добавление кислоты в 2-пропаноле можно проводить при более высоких температурах, например, при 55°C или 60°C. Это лучше контролирует выделение газа.

D. Соединение 3EPr (9,0 г, 27,6 ммоль) загружали в круглодонную колбу, за которым следовал 2-пропанол (5 объемов). Суспензию нагревали до 55°C, в ходе чего суспензия становилась гомогенной, и добавляли по каплям 5-6 н. HCl в 2-пропаноле (2 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение четырех часов, в ходе которых формировалась густая суспензия. ВЭЖХ анализ показал завершение реакции. Получившуюся в результате суспензию охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, промывая 2-пропанолом (2 объема). Влажную лепешку сушили под вакуумом при температуре окружающей среды до получения 3E [MDM-W-11(3), 6,9 г, выход 96%, чистота по ВЭЖХ >99,9%].

E. Реакцию из пункта D масштабировали в шестикратном размере и оценивали по калориметрии реакции (RC1, Mettler-Toledo). Прибор учета расхода газа конструировали и калибровали так, чтобы быть уверенными в точном измерении выделения газа. Соединение 3EPr (56,6 г, 174 ммоль) суспендировали в 2-пропаноле (300 мл), и суспензию нагревали до 55°C, в ходе чего смесь становилась гомогенной. При помощи насоса добавляли хлористоводородную кислоту (1 эквив.) в 2-пропаноле (3,8 M) с линейной скоростью за 30 минут, в ходе чего отмечали отхождение газа и начало преципитации. Реакцию затем оставляли перемешиваться в течение 30 минут перед добавлением хлористоводородной кислоты (1 эквив.) с той же скоростью. Получившуюся в результате суспензию перемешивали в течение четырех часов при 55°C. Суспензию охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, промывая 2-пропанолом, до получения 44,0 г твердого вещества светло-желтого цвета после высушивания в течение выходных при температуре окружающей среды под вакуумом [MDM-W-56(1), выход 97%, чистота по ВЭЖХ >99,9%]. Наблюдали очень слабый эндотермический температурный профиль, дающий энтальпию реакции -57,8 кДж/моль и изменение адиабатической температуры в -9,6 K. Скорость выделения газа была слабой. Интегрирование кривой расхода массы дало выделение газа в ходе эксперимента в 3,9 л. Кривая расхода массы показала, что скорость выделения газа замедлялась практически сразу после прекращения добавления HCl, давая возможность предположить, что выделение газа целесообразно считать доз-контролируемым.

Пример 4

Превращение в 1E (Стадии 3 и 4)

A. Неочищенный препарат 3E, полученный в примере 3, подвергали комплексообразованию с TFA и реакции с бензальдегидом, и продукт очищали колоночной хроматографией (2-6% метанол/DCM). Фракции, содержащие продукт, собирали, и растворитель удаляли при пониженном давлении до получения соединения 2E в виде густого масла. ¹Н ЯМР соответствовал приписываемой структуре. Поскольку 2E представляло собой масло, 3E превращали в соединение 1Е двух стадийным телескопическим способом.

B. К 0,6 г препарата 3E·HCl в 2-пропаноле добавляли триэтиламин (2 эквив.), за которым следовал бензилхлорид (1,2 эквив.). Получившуюся в результате суспензию нагревали до 50°C, в ходе чего она превращалась в прозрачный раствор. За реакцией следили по ВЭЖХ и судили о завершении через три часа.

Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и твердые вещества (TEA·HCl соль) отфильтровывали. К фильтрату добавляли изоамиламин (10 эквив.), и получившийся в результате раствор нагревали до 75°C. За реакцией следили по ВЭЖХ и обнаружили, что она подверглась только 36% конверсии за 48 часов.

C. Методику из пункта B осуществляли с 3,5 г 3E·HCl в ацетонитриле (20 мл). Реакцию проводили с 1,0 эквивалентом бензилхлорида в присутствии триэтиламина (3,0 эквив.). О полноте протекания реакции судили по данным ВЭЖХ анализа после перемешивания при 50°C в течение 4,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и твердую фазу отфильтровывали. Фильтрат прокачивали насосом до сухости. Остаток растворяли в изоамиламине (20 мл) и нагревали до 90°C. О полноте протекания реакции судили по данным ВЭЖХ анализа спустя 24 часа. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и уменьшали объем растворителя до достижения массы остатка в 9,5 г. К этому добавляли гептаны (30 мл), что приводило к образованию светло-коричневой суспензии. Это перемешивали при температуре окружающей среды в течение одного часа и еще часа на бане из воды со льдом. Твердую фазу собирали фильтрованием через фильтровальную бумагу Whatman^® № 1, и лепешку на фильтре промывали холодной водой (2×20 мл). Продукт сушили в вакуумной печи, получая в результате 3,98 г (выход 70%) соединения 1E с чистотой по ВЭЖХ >99,9% (AUC @ 226 нм).

D. Альтернативно, к 8,0 г образца 3E·HCl в ацетонитриле (48 мл, 6 объемов) добавляли триэтиламин (2,5 эквив.), за которым следовал бензилхлорид (1,05 эквив.). Получившуюся в результате суспензию нагревали до 50°C, в ходе чего она превращалась в прозрачный раствор. Реакцию контролировали ВЭЖХ, и о полноте протекания судили через 3,5 часа (3,3% непрореагировавшего 3E·HCl). Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и твердую фазу (TEA·HCl соль) отфильтровывали.

Фильтрат выпаривали до достижения массы раствора 18 г (≈1:1 ацетонитрил/продукт по массе). К этому добавляли изоамиламин (≈4:1 изоамиламин/ацетонитрил, 10 эквив. изоамиламина), и получившийся в результате раствор нагревали до 85°C. О полноте протекания реакции судили по данным ВЭЖХ анализа спустя 19 часов (3,0% непрореагировавшего 2E). Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и растворитель удаляли при пониженном давлении до установления массы раствора 22 г (1 г растворителя на грамм 1E). При охлаждении получали влажное твердое вещество и его истирали в порошок с гептанами (6 г на грамм 1Е). Суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов, и твердую фазу собирали фильтрованием через фильтровальную бумагу Whatman^® № 1, и лепешку на фильтре промывали гептанами (20 мл), затем водой (2×20 мл). Продукт сушили в вакуумной печи при температуре окружающей среды до получения 7,78 г (выход 69% за две стадии) 1E в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. Чистота по ВЭЖХ составила >99,9% (AUC @ 226 нм).

E. Стадии 3 и 4 проводили в масштабе 6 г, следуя методике, изложенной выше. Соединение 3E (6,0 г, 22,9 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (30 мл) и добавляли триэтиламин (9,6 мл, 3 эквив.), с последующим добавлением бензилхлорида (2,8 мл, 1,05 эквив.). Реакцию нагревали при 50°C в течение 24 часов. Анализ ВЭЖХ, проведенный через 20 часов и еще раз через 24 часа, показал отсутствие дальнейшего прогресса (10,4% 3E остались непрореагировавшими), и реакцию охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали для удаления солей аммония. Раствор затем концентрировали под вакуумом до приблизительно двух объемов, получая концентрированный раствор неочищенного 2E (чистота неочищенного продукта 80%). Затем добавляли изоамиламин (26 мл, 10 эквив.), и реакцию нагревали с обратным холодильником (81°C) в течение 24 часов. Анализ ВЭЖХ, проведенный через 20 часов и еще раз через 24 часа, показал отсутствие дальнейшего прогресса (чистота неочищенного продукта составила 73%), и реакцию охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении до приблизительно 4 объемов. Затем добавляли гептаны (35 мл), и получившуюся в результате суспензию перемешивали в течение выходных. Мелкозернистую суспензию отфильтровывали и промывали водой, после чего твердая фаза растворилась, не оставив ничего на воронке фильтра. Двухфазный фильтрат экстрагировали IPA и затем концентрировали до состояния масла. Масло растворяли в IPA (30 мл); медленно добавляли воду (36 мл) до тех пор, пока раствор не становился слегка мутным, и затем добавляли небольшое количество соединения 1E [DSJ-F-20(15)] для того чтобы вызвать кристаллизацию. Получившуюся в результате суспензию фильтровали, промывая водой, и сушили в течение ночи под вакуумом, получая 5,46 г соединения 1Е [MDM-W-26(8), выход 65%, чистота 99,9% по данным ВЭЖХ, 98,6 вес.% по данным ¹Η ЯМР].

F. N-бензилирование осуществляли при температурах в интервале от 25°C до 75°C для того чтобы определить оптимальную температуру для реакции и ее термическую устойчивость. Скорость реакции повышалась с температурой, но все приближалось к общей конечной точке 95-96% степени конверсии после 20 часов, вне зависимости от температуры. ВЭЖХ анализ показал небольшую разницу в чистоте неочищенных продуктов, но происходило заметное изменение цвета при температуре выше 45°C, доводящее реакционный раствор до светло-оранжевого состояния. Температуру реакции 45°C считали оптимальной в терминах скорости реакции и сведения к минимуму изменения цвета и расслаивания осадка.

G. Способ можно улучшить путем увеличения количества бензил хлорида до 1,1-1,15 эквивалентов и путем небольшого понижения температуры реакции до 45°C для того, чтобы уменьшить обесцвечивание. Обработку водой после N-бензилирования вводили для удаления примесей, возникающих в результате реакции N-бензилирования до реакции образования 1E. Выделение продукта проводили путем прямой кристаллизации из реакционной смеси (изоамиламина) путем добавления воды в качестве антирастворителя. Потери продукта в фильтрате обычно составляли менее 7%. 1E выделяли в виде твердого вещества белого цвета с выходом приблизительно 80% с очень высокой чистотой.

Пример 5

Полное осуществление схемы 1

A. 50 г препарата 2-хлорникотиновой кислоты обрабатывали N-Boc-пиперазином (1,2 эквив.) в присутствии триэтиламина (2 эквив.) и TBTU (1,4 эквив.). Реакцию проводили в IPAc (300 мл, 6 объемов) и при температуре окружающей среды. О полноте протекания реакции судили по ВЭЖХ анализу спустя 12 часов. После фильтрования и обработки водой IPAc эктракт уменьшали до 180 г под вакуумом (~1:1 IPAc/продукт по массе).

К получившейся в результате суспензии добавляли гептаны (~1:1 IPAc/продукт по массе). Суспензию, которая получилась в результате этого, перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов и еще два часа на бане из воды со льдом. Продукт собирали фильтрованием через фильтровальную бумагу Whatman® №, и лепешку на фильтре промывали гептанами (2×25 мл). Продукт сушили в вакуумной печи при температуре окружающей среды до получения 78,53 г (выход 76%) соединения 3EPr в виде твердого вещества коричневого цвета. Чистота по ВЭЖХ составила 98,9% (AUC @ 226 нм).

B. 73,53 г соединения 3EPr, полученного по пункту A, подвергали реакции снятия защитной группы Boc- в присутствии 2 эквивалентов 5-6 н HCl в IPA. Реакцию проводили при 50°C в IPA (6 объемов). О полноте протекания реакции судили по данным ВЭЖХ анализа спустя семь часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через фильтровальную бумагу Whatman^® № 1. Лепешку на фильтре промывали IPA (2×50 мл) и сушили при высоком вакууме до получения 56,31 г (выход 95%) 3E·HCl в виде твердого вещества коричневого цвета. Чистота по ВЭЖХ составила >99,9%.

C. 54,0 г препарата 3E·HCl затем обрабатывали бензилхлоридом (1,05 эквив.) в присутствии триэтиламина (3 эквив.). Реакцию проводили при 50°C в ацетонитриле (6 объемов). О полноте протекания реакции судили по данным ВЭЖХ анализа спустя восемь часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и твердые вещества отфильтровывали через фильтровальную бумагу Whatman^® № 1. Лепешку на фильтре промывали ацетонитрилом (2×25 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении до получения массы раствора 110 г (≈1:1 ацетонитрил/продукт по массе).

К нему добавляли изоамиламин (220 г) до получения соотношения изоамиламин/ацетонитрил 4:1. Получившийся в результате раствор нагревали до 85°C, и о полноте протекания реакции судили по данным ВЭЖХ анализа спустя 22 часа. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и удаляли растворитель при пониженном давлении до получения массы раствора 150 г. К получившейся в результате смеси добавляли гептаны (6 объемов). Суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов, и твердые вещества собирали фильтрованием через фильтровальную бумагу Whatman® №, и лепешку на фильтре промывали гептанами (250 мл×2), а затем водой (250 мл×2). Продукт сушили в вакуумной печи при температуре окружающей среды до получения 60,66 г (выход 80% за две стадии) 1E в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. Чистота по данным ВЭХЖ составила >99,9% (AUC @ 226 нм).

Пример 6

Получение фосфатной соли

A. 22 литровую трехгорлую круглодонную колбу снабжали капельной воронкой, дефлегматором, термопарой, и в колбонагреватель помещали верхнеприводную мешалку. В колбу загружали этанол (7,9 л, Pharmco lot # 0802062), затем деионизированную воду (420 мл). Следующим в реактор загружали 1E (700 г, 2,1 моль), и получившуюся в результате смесь нагревали до 75°C. 1 M раствор H₃PO₄ в этаноле (4,5 л, 4,5 моль, 2,1 эквив.) загружали быстрым потоком за период времени 30 мин. Получившуюся в результате смесь перемешивали в течение 15 мин, и добавляли 1Ε·Η₃ΡО₄(0,5 г) в качестве затравки для перекристаллизации. Получившийся в результате прозрачный раствор охлаждали до температуры окружающей среды со скоростью 20°C/ч.

Охлажденную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 11 ч и фильтровали через фильтровальную бумагу Whatman^® № 1. Для содействия переносу и для промывания лепешки на фильтре использовали этанол (2,8 л×2). Продукт сушили под вакуумом до постоянной массы при 25°C до получения 1Ε·Η₃Ρ0₄ в виде твердого вещества белого цвета (751 г, выход 62%). ВЭЖХ анализ показал чистоту >99,9% (AUC @ 226 нм) и ¹H ЯМР соответствовал данной структуре.

B. Соединение 1E (4,9 г, 13,3 ммоль) растворяли в 5% смеси воды в этаноле при 75°C и затем добавляли 1M фосфорную кислоту в этаноле (2,1 эквив.) и затем добавляли 1М раствор фосфорной кислоты в этаноле (2,1 эквив.). Получившийся в результате раствор охлаждали до температуры окружающей среды со скоростью 20°C/ч, в ходе чего быстро образовывался преципитат. Смесь повторно нагревали для растворения преципитата и затем в систему вносили затравку 1E фосфата и охлаждали как описано выше. Получившуюся в результате суспензию перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и затем фильтровали, промывая этанолом, до получения 4,9 г 1E фосфата (выход 79%, >99,9% по ВЭЖХ) в виде твердого вещества белого цвета. Результаты показали, что внесение затравки является существенным для формирования кристаллов соответствующей формы.

C. Четыре реакции, приводящие к образованию фосфатной соли, проводили в масштабе 10 г при следующих условиях:

MDM-W-126: 1,25 эквивалентов H₃PO₄, 12 объемов EtOH

MDM-W-128: 1,25 эквивалентов H₃PO₄, 12 объемов 5% воды в EtOH

MDM-W-130: 1,0 эквивалент H₃PO₄, 12 объемов

MDM-W-131: 1,0 эквивалент H₃PO₄, 12 объемов 5% воды в EtOH

Каждую реакцию нагревали до 70°C, вносили затравку 1E фосфата [0,1 вес.%, DAJ-F-40(2)] и охлаждали до 20°C со скоростью 20°C/час. Получившуюся в результате густую суспензию перемешивали в течение ночи, фильтровали (промывая EtOH) и сушили до постоянной массы. Результаты этих реакций представлены в таблице 1. Вообще, суспензии, получаемые в реакциях, проводимых с использованием 5% воды в EtOH, были более удобны в обращении.

Таблица 1 Скрининг образования фосфатной соли
Реакция	Выход, %	Чистота (площадь в %)	Эффективность (вес.%)*
MDM-W-126	97	>99,9	105
MDM-W-128	95	>99,9	105
MDM-W-130	96	>99,9	102
MDM-W-131	94	>99,9	103
*Эффективность по отношению к NCSS партии DAJ-F-40(2).

Физические свойства монофосфатной соли

Растворимость в воде составила >36 мг/мл в условиях температуры окружающей среды, и соль является кристаллической по данным XRPD анализа.

DSC анализ показал один эндотермический процесс при 179°C, который соответствовал плавлению.

Анализ влагопоглощения показал, что вещество является умеренно гигроскопичным, адсорбируя 4,4 вес.% воды при относительной влажности 60% и 11,2 вес.% при относительной влажности 90%.

Анализ по непосредственным составляющим показал отношение формулы (1) к противоиону от 1:1,6 до 1:2,3 в различных партиях соли.

1. Способ получения соединения формулы:

в которой
R¹ представляет собой C₁-С₅алкил;
R² является Н;
n составляет 0;
m составляет 0;
включающий взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы
где
R¹ представляет собой С₁-С₅алкил;
R² является Н;
в присутствии апротонного растворителя при температуре между 80°C и 90°C.

2. Способ по п.1, где соединение формулы (2) получают взаимодействием соединения формулы

с соединением формулы

в присутствии слабого основания и апротонного растворителя при температуре между 45°C и 60°C.

3. Способ по п.2, где соединение формулы (3) получают взаимодействием соединения формулы

с соединением формулы

в которой Pr представляет собой защитную группу, в присутствии агента, способствующего образованию пептидной связи в присутствии слабого основания и малополярного непротонного растворителя при температуре между 20°C и 30°C, с последующим удалением защитной группы с использованием сильной кислоты в присутствии спиртового растворителя при температуре между 50°C и 60°C.

4. Способ по п.3, где Pr представляет собой Boc или Fmoc.

5. Способ по п.1, дополнительно включающий превращение соединения формулы (1) в фармацевтически приемлемую соль.

6. Способ по п.5, где соль является фосфатной солью.

Изобретение относится к соединениям формулы I, где А1 представляет собой CR13; А2 представляет собой CR14 или N; R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода, галогена, и галоген-C1-7-алкила; R13 и R14 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила и C1-7-алкокси; R3 выбран из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкокси, пиперидинила и -NR15R16, где R15 и R16 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила и C3-7-циклоалкила; R4 выбран из водорода и C1-7-алкила; или R3 и R4 или R3 и R14 вместе представляют собой -X-(CR17R18)n- и образуют часть кольца, где X выбран из -CR19R20- и -NR21-; R17, R18, R19, R20 являются водородом; R21 выбран из водорода, C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила или С3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, где C3-7-циклоалкил не замещен или замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и C1-7-алкилсульфонила; и n представляет собой 1, 2 или 3; B1 представляет собой N или N+-O-; B2 представляет собой CR7 или N; R5, R6 и R7 независимо друг от друга выбраны из водорода, галогена и C1-7-алкила; и R8, R9, R10, R11 и R12 являются такими, как указано в формуле изобретения.

Новое производное никотинамида или его соль // 2560163

Изобретение относится к производным никотинамида формулы (I), обладающим свойством ингибитора Syk-киназы, и к фармацевтической композиции на их основе. В общей формуле (I) R1 обозначает атом галогена; R2 обозначает заместитель, представленный следующей формулой (II-1) , в R3 обозначает пиридильную группу, представленную следующими формулами (VIII-1) или (VIII-2), R4 и R5 обозначают атом водорода.

Антидот гербицида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты на подсолнечнике // 2551166

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Антидот гербицида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты на подсолнечнике представляет собой N-бензил-N-фенил-4,6-диметил-2,5-дихлорникотинамид формулы I: Его применяют в дозе 200 г/га.

5-(3,4-дихлорфенил)-n-(2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид и его соли в качестве средств, повышающих концентрацию лвп холестерина // 2541475

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I, к его изомерным формам и фармацевтически приемлемым солям. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I.

Новые фениламидные или пиридиламидные производные и их применение в качестве агонистов gpbar1 // 2533887

Изобретение относится к новым фениламидным или пиридиламидным производным формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где A1 является CR12 или N; A2 является CR13 или N; R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена и C1-7-алкоксигруппы; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила; R3 выбран из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C3-7-циклоалкила, пятичленного гетероарила и фенила; R4 выбран из метила и этила; или R3 и R4 вместе представляют собой -X-(CR14R15)n- и образуют часть кольца, где X выбран из -CR16R17-, O, S, C=O; R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила; R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкоксикарбонила, гетероциклила, замещенного двумя группами, выбранными из галогена, или R16 и R17 вместе с атомом C, к которому они присоединены, образуют =CH2 группу; или X выбран из группы NR18; R14 и R15 являются водородом; R18 выбран из водорода, C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, гетероциклила, гетероарил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонилокси-C1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным, фенилкарбонила, где фенил замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил замещен карбоксил-C1-7-алкилом, или R18 и R14 вместе представляют собой -(CH2)3- и образуют часть кольца, или R18 вместе с парой R14 и R15 представляют собой -CH=CH-CH= и образуют часть кольца; и n имеет значение 1, 2 или 3; B1 представляет собой N или CR19 и B2 представляет собой N или CR20, при условии, что не больше чем один из B1 и B2 представляет собой N; и R19 и R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галоген-C1-7-алкила; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и цианогруппы; и один-три, или, когда R4 представляет собой метил или этил, два из остатков R7, R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C3-7-алкинила, карбоксил-C1-7-алкила, карбоксил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкинила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкиламинокарбонила, карбоксил-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкил-(C1-7-алкиламино)-карбонил-C1-7-алкила, фенил-карбонила, где фенил является незамещенным, фенил-C1-7-алкила, где фенил замещен 1-2 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила, фенил-C2-7-алкинила, где фенил замещен 2 группами, выбранными из галогена, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, и пирролидинилкарбонил-C1-7-алкила, где пирролидинил замещен карбоксилом, и остальные R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород; где термин ″гетероарил″ обозначает ароматическое 5-членное кольцо, включающее один или два атома, выбранных из азота или кислорода, термин ″гетероциклил″ обозначает насыщенное 4-членное кольцо, которое может включать один атом, выбранный из азота или кислорода.

Замещенные производные 4-аминоциклогексана // 2532545

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1), которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и ORL1-рецептору. Изобретение также относится к применению этих соединений для получения лекарственных средств, которые могут быть использованы при лечении страха, стресса и связанных со стрессом синдромов, депрессий, эпилепсии, болезни Альцгеймера, старческого слабоумия, общих познавательных дисфункций, нарушений обучения и памяти (как ноотроп), синдромов отмены, злоупотребления алкоголем и/или наркотиками и/или злоупотребления медикаментами и/или алкогольной, наркотической, медикаментозной зависимости и др.

Замещенные никотинамиды в качестве ксnq2-3 модуляторов // 2529904

Изобретение относится к замещенным никотинамидам общей формулы (1), к лекарственному средству на их основе и их применению для лечения заболеваний, опосредованных KCNQ2/3.

Замещенные производные 4-аминоциклогексана // 2525236

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1), которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и ORL1-рецептору, к лекарственным средствам, содержащим эти соединения, и к применению этих соединений для получения лекарственных средств, пригодных для лечения боли, страха, стресса и других заболеваний или состояний.

Феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний // 2509077

Изобретение относится к соединению формулы (I): где R1 представляет собой NR7C(O)R8 или NR9R10; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой галоген; R4 представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, С1-4алкил, C1-4алкокси, CF3, OCF3, С1-4алкилтио, S(O)(С1-4алкил), S(O)2(С1-4алкил), СО2Н или CO2(С1-4алкил); R5 представляет собой C1-6алкил (замещенный NR11R12 или гетероциклилом, который представляет собой неароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу); R6 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1-4алкокси, CO2H или C1-6алкил (возможно замещенный группой NR15R16, морфолинилом или тиоморфолинилом); R7 представляет собой водород; R8 представляет собой С3-6циклоалкил (возможно замещенный группой NR24R25), фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом или с одним 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу; R9 представляет собой водород или C1-6алкил (возможно замещенный пиразолилом); R10 представляет собой C1-6алкил (возможно замещенный группой фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу; где вышеуказанные фенильные и гетероарильные группировки в R8, R9 и R10 независимо возможно замещены группой: галоген, гидрокси, C(O)R42, C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил, C1-6галогеноалкил, С1-6алкокси(С1-6)алкил или С3-10циклоалкил; если не указано иное, то гетероциклил возможно замещен группой C1-6алкил, (С1-6алкил)ОН, (С1-6алкил)С(O)NR51R52 или пирролидинилом; R42 представляет собой C1-6алкил; R12, R15 и R25 независимо представляют собой C1-6алкил (возможно замещенный группой гидрокси или NR55R56); R11, R16, R24, R51, R52, R55 и R56 независимо представляют собой водород или C1-6алкил; или к его фармацевтически приемлемым солям.

Антагонисты рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и способы их применения // 2505527

Изобретение относится замещенным бензамидам, которые могут применяться в качестве антагонистов рецепторов сфингозин-1-фосфата. Такие соединения полезны при лечении широкого ряда расстройств, связанных с модулированием рецепторов сфингозин-1-фосфата.

Конъюгаты жирных кислот и ниацина и их применение // 2569063

Изобретение относится к соединению формулы I: или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру; где каждый из R1; R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -D, -CI, -F и -С1-С3алкила; каждый из W1 и W2 представляет собой NR, или W1 и W2 вместе могут образовывать имидазолидиновую или пиперазиновую группу; каждый a, b, с и d независимо представляет собой -Н, -D, -СН3 или -С(О)OR, или два из а, b, с и d, вместе с одинарным атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкил; каждый n, о, р и q независимо равен 0 или 1; каждый L независимо представляет собой -О-,-S-,-S-S-, или m равен 0 или 1; каждый R6 независимо представляет собой Н или С1-С6алкил; каждый R7 независимо представляет собой Н или неразветвленный или разветвленный С1-С10алкил; каждый Z независимо представляет собой каждый r независимо равен 2, 3 или 7; каждый s независимо равен 3, 5 или 6; t равен 1; каждый v независимо равен 1 или 2; каждый из R4 и R5 независимо представляет собой водород, дейтерий или -С1-С4алкил; и каждый R независимо представляет собой -Н или -С1-С3алкил. Соединения могут быть использованы для лечения или профилактики метаболического расстройства. 3 н. и 35 з.п. ф-лы, 13 пр.

Коньюгаты для предупреждения или лечения никотиновой зависимости // 2574032

Изобретение относится к конъюгатам, в частности представлен никотиновый гаптен-носитель формулы (III): W представляет собой -О- и находится в положении 5 пиридинового кольца; -(спейсер)- представляет собой С1-С8алкиленовую группу, С3-С10циклоалкиленовую группу или С1-С12алкиленовую группу, прерванную 1-4 атомами кислорода и возможно прерванную группой -N(H)C(O)-; X* представляет собой -NH- или -S-; m означает 1; n означает целое число от 1 до 1000; и Y представляет собой возможно модифицированный белок-носитель, выбранный из бактериальных анатоксинов, иммуногенных веществ, вирусов, вирусоподобных частиц, белковых комплексов, белков, полипептидов, липосом и иммуностимулирующих комплексов, которые могут быть использованы для приготовления вакцин для лечения и/или предупреждения никотиновой зависимости. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 23 ил.,7 табл., 22 пр.

Новое производное никотинамида или его соль // 2576623

Изобретение относится к производному никотинамида, представленному следующей формулой (I) где R1 представляет собой заместитель, представленный следующей формулой (II-1), (III-1) или (IV-1) R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную, C3-8 циклоалкильную, фенильную, пиридильную или тиенильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей α1-1; группа заместителей α1-1: атом галогена и C1-6 алкильная, C3-8 циклоалкильная, C1-6 алкокси, C1-6 алкилтио, фенильная и пиразолильная группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один атом галогена. R4 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или C3-8 циклоалкильную группу, R5 представляет собой гидроксигруппу, атом галогена или C1-6 алкильную или C1-6 алкоксигруппу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере одну фенильную группу. n представляет собой целое число от 0 до 2, когда n имеет значение 2, R5 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и два R5, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать C3-8 циклоалкановое кольцо, X1 представляет собой атом кислорода или -N(R6)- (где R6 представляет собой атом водорода или ацильную группу), "*" представляет собой сайт связывания и R2 представляет собой пиридильную, индазолильную, фенильную, пиразолопиридильную, бензизоксазолильную, пиримидинильную или хинолильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей α2-1; группа заместителей α2-1: атом галогена и C1-6 алкильная, C3-8 циклоалкильная, C1-6 алкокси, (ди) C1-6 алкиламино, ацильная, пиразолильная, триазолильная, морфолинильная и пирролизильная группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей β2-1; группа заместителей β2-1: атом галогена, оксо и C1-6 алкильная и C1-6 алкоксигруппы. Указанные соединения обладают превосходной Syk ингибирующей активностью. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 8 табл.

З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1 // 2594886

Изобретение относится к соединениям формулы где B1 представляет собой CR7 или N; B2 представляет собой CR8 или N; R1 выбран из группы, состоящей из фенила, который является незамещенным или замещен одной, двумя или тремя группами; гетероарила, представляющего собой 5-6-членное кольцо, которое может включать один или два атома азота, который является незамещенным или замещен; 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила, и пиперидинила, замещенного С1-7-алкильными группами в количестве от одной до четырех; R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, атома галогена, циано, С1-7-алкокси, амино, С1-7-алкиламино, С1-7-алкокси-С1-7-алкил-(С1-7-алкил)амино, и гетероарила; R2a выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила и атома галогена; R3 выбран из группы, состоящей из С1-7-алкила, галоген-С1-7-алкила, гидрокси-С1-7-алкила, С1-7-алкокси-С1-7-алкила, С1-7-алкилкарбонил-С1-7-алкила, карбоксил-С1-7-алкила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкила, циано-С1-7-алкила, аминокарбонил-С1-7 _алкила, С1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкила, ди-С1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкила, С1-7-алкилсульфонил-С1-7-алкила, С3-7-циклоалкила, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкила, незамещенного гетероциклила, гетероциклил-С1-7-алкила, причем гетероциклил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из С1-7-алкила, и представляет собой 4-6-членное кольцо, которое может включать один атом кислорода, гетероарил-С1-7-алкила, причем гетероарил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из С1-7-алкила, и фенил-С1-7-алкоксикарбониламино-С1-7-алкила; R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода и атома галогена; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, С1-7-циклоалкила, атома галогена, галоген-С1-7-алкила, галоген-С1-7-алкокси, гидрокси, гидрокси-С1-7-алкила, С1-7-алкокси, циано, карбоксила, С1-7-алкоксикарбонила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкила, гидрокси-С1-7-алкокси, С1-7-алкокси-С1-7-алкокси, С1-7-алкилсульфанила, гидрокси-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкокси-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкилсульфонила, гидрокси-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкокси-С1-7-алкилсульфонила, карбоксил-С1-7-алкилсульфанила, карбоксил-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкоксикарбониламино-С1-7-алкилсульфанила,карбоксил-С1-7-алкил-аминокарбонил-С1-7-алкилсульфанила,карбоксил-С1-7-алкил-аминокарбонил-С1-7 алкилсульфонила, гетероциклилсульфанила, причем является незамещенным или замещен С1-7-алкоксикарбонилом, гетероциклилсульфонила, причем и R8 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, атома галогена, галоген-С1-7-алкила и С1-7-алкокси; а также к их фармацевтически приемлемым солям. Данные соединения являются агонистами рецептора 1 желчных кислот, сопряженного с G белком (GPBAR1; от англ. G protein coupled bile acid receptor), и их можно применять в качестве лекарственных средств для лечения диабета, в частности диабета типа 2. 4 н. и 18 з.п. ф-лы,5 табл.,323 пр.

Способ получения n-(5-гидроксиникотиноил)-l-глутаминовой кислоты // 2612253

Изобретение относится к способу получения N-(5-гидроксиникотиноил)-L-глутаминовой кислоты, которая обладает противогипоксической, антиамнестической активностью и может найти применение в медицине в качестве средства с ноотропным типом действия для лечения патологических состояний, связанных с нарушением памяти, мозгового кровообращения, последствий черепно-мозговых травм, а также в гериатрической практике. Способ заключается во взаимодействии производного 5-оксиникотиновой кислоты с производным L-глутаминовой кислоты. При этом в качестве производного 5-оксиникотиновой кислоты используют ее имидазолид, который получают взаимодействием 5-оксиникотиновой кислоты с 1,1'-карбонилдиимидазолом в среде органического растворителя при температуре от 45 до 65°C, а в качестве производного L-глутаминовой кислоты - ее диэтиловый эфир. Их взаимодействие проводят в той же среде органического растворителя при температуре от 55 до 85°C и при избытке производного L-глутаминовой кислоты по отношению к производному 5-оксиникотиновой кислоты, выбранном из молярного соотношения от 1,2:1 до 1,5:1. Полученный полупродукт гидролизуют щелочным агентом при рН 8-9, подкисляют реакционную массу до рН 3-5 и выделяют целевой продукт. Предлагаемый способ позволяет сократить количество стадий и повысить выход целевого продукта. 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

Производные пиридона // 2632885

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1) , и их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены новые соединения и их кристаллические формы, которые ингибируют Ахl и применимы для лечения заболеваний, вызванных гиперфункцией Ахl, заболеваний, связанных с гиперфункцией Ахl, и/или заболеваний, сопровождаемых гиперфункцией Ахl, таких как гиперопролиферативное заболевание. 14 н. и 23 з.п. ф-лы, 16 табл., 107 пр., 16 ил.

Замещенные производные 3-гетероароиламинопропионовой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств // 2632897

Изобретение относится к соединению формулы I в любой из его стереоизомерных форм или его физиологически приемлемой соли, где А выбирают из группы, включающей C(R1) и N; D выбирают из группы, включающей C(R2) и N; Е выбирают из группы, включающей C(R3) и N; L выбирают из группы, включающей C(R4); где по крайней мере один и не более двух из A, D, Е или L является N; G выбирают из группы, включающей R71-O-C(О)-; R1 выбирают из группы, включающей водород, галоген; R2 выбирают из группы, включающей водород, галоген, (С1-С7)-алкил, Het2 и Ar-CsH2s-, где s равно 0; R3 выбирают из группы, включающей водород, Het2, R11-O-; R4 и R10 выбирают из группы, включающей водород, галоген; при условии, что один из R2, R3 является циклическим заместителем; R11 выбирают из группы, включающей водород, R14; R12 и R13 представляют собой водород; R14 является (C1-С10)-алкилом, необязательно замещенным одним заместителем, который представляет собой оксо группу; R30 выбирают из группы, включающей R31, R32-CuH2u-, где u равно 0; R31 является (C1-С10)-алкилом; R32 представляет собой фенил, где фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, (C1-С6)-алкил-О-, CF3-; R40, R50, R60 и R71 представляют собой водород; Ar, независимо от других групп Ar, выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который включает один, два или три одинаковых или разных гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и связан через атом углерода кольца, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, НО-(C1-С6)-алкил, Het4, (C1-С6)-алкил-О-, -CF3, -СО-(C1-С6)-алкил, -CO-NR12R13 и NC-; и где фенил может быть замещен -СН=СН-СН=СН-, -О-СН2-О-, -O-СН2-СН2-О-, -O-CF2-O- или -N((C1-С3)-алкил)-СН=СН-; Het2 является насыщенным 5-членным - 6-членным моноциклическим гетероциклом, который включает атом азота в кольце, через который Het2 присоединена, и необязательно один другой гетероатом кольца, выбранный из группы, включающей азот и кислород; Het4, независимо от других групп Het4, является насыщенным или ненасыщенным 4-членным - 5-членным моноциклическим гетероциклом, который включает от одного до трех гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот и кислород, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей (С1-С4)-алкил, НО-, (С1-С4)-алкил-O-. Соединения формулы I получают взаимодействием соединения формулы II с соединением формулы III, где группы A, D, Е, L, G, R10, R30, R40, R50 и R60 такие, как определено выше для соединений формулы I, и дополнительные функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы предшественника, и группа J в соединении формулы II является НО-, (С1-С4)алкил-О- или галогеном. Технический результат – замещенные производные 3-гетероароиламинопропионовой кислоты для применения в качестве фармацевтического средства ингибирующего катепсинпротеазу А. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл., 620 пр.

Амидопроизводные как блокаторы ttx-s // 2632899

Изобретение относится к амидопроизводным формулы (I) где А выбирают из группы, состоящей из фенила, бензоимидазолила, дигидроизохинолила, индолила, индазолила, пиразолила, пиразинила, пиридазинила, пиридила, хинолила, изохинолила и тиазолила; В выбирают из группы, состоящей из химической связи, -C1-6алкилен-, -O-C1-6алкилен- и -NR7-; W представляет собой водород или C1-6алкил; Z представляет собой атом азота или СН; R1 представляет собой фторированный заместитель, независимо выбирают из группы, состоящей из -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH(CH3)CF3, -OCH2C(CH3)F2, -OCH2CF2CHF2, -OCH2CF2CF3, -OCH2CH2OCH2CF3, -NHCH2CF3, -SCF3, -SCH2CF3, -CH2CF3, -C(CH3)2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2OCH2CF3, -OCH2CH2OCF3, 4,4-дифторпиперидино и (4-фторбензил)окси; R2 независимо выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, (7) -On-фенила или -On-нафтила, где указанный фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, и (10) -NR8R9; где n представляет собой 0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -On-; p представляет собой 1, 2, 3, или 4; если p равно двум или больше чем два, R2 могут быть одинаковыми или различными; R3 и R4 независимо представляют собой водород или C1-6алкил; R5 независимо выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена и (3) -On-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, где n представляет собой 0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -On-; q представляет собой 1, 2 или 3; если q равно двум или более двух, R5 могут быть одинаковыми или различными; R6 независимо представляет собой водород, C1-6алкил, C2-6алкенил, C3-7циклоалкил, фенил или гетероциклическую группу, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, C1-6алкила и -O-C1-6алкила; R7 выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(C=O)m-Ol-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, (9) -(С=O)m-Ol-гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, и (11) -NR8R9, где l=0 или 1 и m=0 или 1; если l=0 или m=0, химическая связь присутствует вместо -Ol- или -(С=O)m- и, если l=0 и m=0, химическая связь присутствует вместо -(С=O)m-Ol-; R8 и R9 независимо представляют собой водород или C1-6алкил, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, C1-6алкила и -O-C1-6алкила; или R8 образует 4-7-членное кольцо с R9, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы, карбонильную или двойную связь, где 4-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, и (6) -O-C1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10; R10 независимо выбирают из группы, состоящей из:(1) водорода, (2) гидроксила и (3) галогена, которые обладают активностью в отношении блокирования потенциалзависимых натриевых каналов, таких как TTX-S. 7 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 табл.

Применение арильных и гетарильных карбоксамидов в качестве эндопаразитицидов // 2638830

Изобретение относится к соединениям формулы (I-b) ,в которой Q представляет собой моно- или поли-М1-замещенный пиридил, тиенил, фуранил или изотиазолил; Y представляет собой водород или циклопропил; W представляет собой кислород или серу; L2 представляет собой -C(R21,R22)-; L3 представляет собой -С(R31,R32)- или прямую связь; R21, R22 каждый независимо друг от друга представляет собой водород, фтор или при необходимости моно- или поли-М2-замещенный (С1-C4)-алкил, (С2-С4)-алкенил, (С2-С4)-алкинил, (С1-С4)-галоалкил, (С1-С6)-алкокси, (С2-С4)-алкенилокси, (С3-С4)-алкинилокси, (С3-С4)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил; R31, R32 каждый независимо друг от друга представляет собой водород или (С1-С4)-алкил; М2 каждый независимо друг от друга представляет собой хлор, фтор, формил, циано, нитро, (С1-С4)-алкил, (С1-С4)-галоалкил, (С1-C4)-алкокси, (С1-С4)-галоалкокси, (С1-С4)-алкилтио, (С1-С4)-галоалкилтио, (С1-С4)-алкилсульфонил, (С1-С4)-галоалкилсульфонил, (C1-C4)-алкилсульфанил, (C1-C4)-галоалкилсульфанил, (C1-C4)-алкилкарбонил, (C1-C4)-галоалкилкарбонил или (С3-С6)-циклоалкил; М1 и М3 независимо друг от друга представляют собой галоген, циано, нитро, ОН, (С1-С10)-алкил, (С1-С10)-галоалкил, (С1-С10)-алкокси, (С1-С10)-галоалкокси, (С1-С10)-алкилтио, (С1-С10)-галоалкилтио, (С1-С10)-алкилсульфонил, (С1-С10)-галоалкилсульфонил, (С1-С10)-алкилсульфанил, (С1-С10)-галоалкилсульфанил, при необходимости замещенную галогеном (3-14-членную циклическую группу)-O-; n представляет собой целое число от 0 до 4; и к их применению в качестве лекарственных средств для борьбы с эндопаразитами у животных или людей. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 29 табл.

Хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса // 2640807

Изобретение относится к способу получения энантиомерно обогащенного соединения, имеющего Формулу III, где А представляет собой (С1-С6)алкил-O-, фенил-(С1-С6)алкил-O-; арил, выбранный из фенила, нафтила, бензо[1,3]диоксола, 2,3-бензо[1,4]диоксина, который возможно замещен 1-3 заместителями, где заместители выбраны из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкил-O-, гидрокси, амино и галогено; или гетероарил, имеющий четыре или пять атомов углерода и один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, который возможно замещен 1-3 заместителями, где заместители выбраны из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкил-O-, гидрокси, амино и галогено; В представляет собой фенил, возможно замещенный 1-3 заместителями, где заместители выбраны из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкил-O-, гидрокси, амино и галогено; и R1 и R2 независимо представляют собой (С1-С6)алкил, фенил-(С1-С6)алкил-, гидрокси-(С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С2-С6)алкенил или (С2-С6)алкинил; при условии, что R1 отличается от R2; где абсолютной конфигурацией асимметрического атома углерода, несущего R1 и R2, является R-конфигурация; включающему (а) взаимодействие ацилгидразина Формулы XI с кетоном Формулы XII с образованием соединения Формулы XIII, где R1 отличается от R2, (б) восстановление соединения Формулы XIII в присутствии хирального катализатора с образованием соединения Формулы R-XIV и (в) взаимодействие соединения Формулы R-XIV с соединением Формулы B-CO-LG, где LG представляет собой уходящую группу, с образованием соединения, имеющего Формулу III. Технический результат - хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции генов. 5 з.п. ф-лы, 25 ил., 11 табл. , ,