Способ получения метилового эфира 4-(4-аминофенил)масляной кислоты



Способ получения метилового эфира 4-(4-аминофенил)масляной кислоты
Способ получения метилового эфира 4-(4-аминофенил)масляной кислоты
Способ получения метилового эфира 4-(4-аминофенил)масляной кислоты
Способ получения метилового эфира 4-(4-аминофенил)масляной кислоты

 


Владельцы патента RU 2567555:

Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения метилового эфира 4-(4-аминофенил)масляной кислоты из 3-(4-ацетиламинобензоил)пропионовой кислоты. Предлагаемый способ включает следующие стадии: каталитическое восстановление исходного соединения водородом под давлением на катализаторе Pd/C, этерификацию и деацилирование восстановленной кислоты с проведением всех упомянутых стадий в метаноле. При этом восстановление проводят в чистом метаноле при 65-70°С, а стадии этерификации и деацилирования - в смеси метанола и хлористого тионила. Способ позволяет отказаться от применения газообразного хлористого водорода на стадии каталитического восстановления, а также выделить продукт в твердом виде. 4 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, конкретно касается способа получения метилового эфира 4-(4-аминофенил)масляной кислоты. Метиловый 4-(4-аминофенил)масляной кислоты (1) - ключевой промежуточный продукт в синтезе важного противоракового лекарственного средства - хлорамбуцила, широко используемого при лечении многих видов злокачественных опухолей, включенного в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств».

По химическому строению хлорамбуцил представляет собой 4-[4-бис(2-хлорэтил)аминофенил]масляную кислоту (2), которую получают из эфира (1) гидроксиэтилированием аминогруппы, трансформацией гидроксиэтильных групп в хлорэтильные и заключительным гидролизом защитной эфирной группировки.

Известно два способа получения метилового эфира 4-аминофенилмасляной кислоты (1): из фенилмасляной кислоты (Everett J.L. et al., J. Chem. Soc., 8,2386 (1953)) и из ацетанилида (Пат США 3046301, 1962). По первому способу фенилмасляную кислоту нитруют с образованием смеси изомеров, из которой 4-нитрофенилмасляную кислоту извлекают кристаллизацией, этерифицируют и восстанавливают в амин. Низкий выход, обусловленный необходимостью разделения изомеров, делают этот способ нетехнологичным.

По второму способу (Пат США 3046301 - прототип) - взаимодействием ацетанилида с янтарным ангидридом по реакции Фриделя-Крафтса получают 3-(4-ацетиламинобензоил)пропионовую кислоту (3), которую переводят в метиловый эфир 4-аминофенилмасляной кислоты (1) восстановлением кетогруппы в метиленовую, этерификацией карбоксильной группы и гидролизом ацетиламиногруппы

Согласно прототипу каталитическое восстановление 3-(4-ацетиламинобензоил)пропионовой кислоты (3) водородом ведут в метаноле, содержащем около 10% хлористого водорода. После прекращения поглощения водорода и отделения катализатора - 5%-ного палладия на угле, в катализат добавляют 20%-ный раствор хлористого водорода в метаноле и кипятят до завершения реакций этерификации и деацилирования, после чего растворитель удаляют, остаток гидрохлорида амина растворяют в воде и переводят в основание добавлением 40%-ного раствора едкого натра. Выпавший смолистый осадок экстрагируют эфиром, растворитель удаляют и маслянистый остаток кристаллизуют из смеси эфир-пентан, получая твердый продукт с температурой плавления 40-42°С, с выходом 83,5%.

Усложняющим обстоятельством в данном способе является применение хлористого водорода. Генерирование газообразного HCl и приготовление его 10-20%-ных растворов пропусканием газообразного HCl в метанол в целом обременяет технологическую схему. Кроме того, каталитическое гидрирование в присутствии хлористого водорода, превращающегося при взаимодействии с реакционной водой в соляную кислоту, заставляет предъявлять повышенные требования к коррозионной устойчивости материала автоклава для гидрирования.

Существенным недостатком является выделение метилового эфира 4-аминофенилмасляной кислоты в виде маслянистого осадка с последующей экстракцией эфиром. Это влечет за собой целую цепочку дополнительных технологических стадий: сушку раствора, удаление осушителя, отгонку растворителя и кристаллизацию осадка из смеси эфир-пентан. Использование низкокипящих огнеопасных растворителей делает процесс пожароопасным. Применение же продукта в виде маслянистого осадка без дополнительной кристаллизации не дает возможности наработать его впрок, и в дальнейшем при получении хлорамбуцила значительно усложняет очистку лекарственного препарата.

Задачей предлагаемого изобретения являлось создание такого способа получения метилового эфира 4-аминофенилмасляной кислоты, который обеспечил бы проведение процесса в отсутствии HCl, что позволило бы исключить контакт автоклава с кислотой и предварительное насыщение метанола хлористым водородом.

Поставленная задача решается тем, что восстановление 3-(4-ацетиламинобензоил)пропионовой кислоты проводят в чистом метаноле под давлением водорода в присутствии катализатора Pd/C, при 65-70°С, а стадии этерификации и деацилирования проводят в смеси метанола и хлористого тионила.

Замена газообразного реагента - хлористого водорода на жидкий - хлористый тионил в данном случае не только облегчает дозировку, но существенно улучшает условия протекания процессов благодаря химическому участию хлористого тионила. Этерификация карбоновой кислоты спиртом в присутствии SOCl2 происходит необратимо, без выделения воды, в отличие от обратимой этерификации в присутствии HCl, при которой накопление воды сдвигает равновесие в сторону исходных компонент.

Элиминируемые в случае с хлористом тионилом вещества HCl и SO2 оказывают положительное воздействие на образование метилового эфира 4-аминофенилмасляной кислоты (1): HCl участвует в реакции деацилирования, SO2 предохраняет амин от деструкции при окислении воздухом. В результате эфир (1) оказывается более чистым. После превращения гидрохлорида в основание обработкой щелочью в водной среде продукт выделяется сразу в твердом виде и отфильтровывается. Стадии экстракции и кристаллизации продукта низкокипящими огнеопасными органическими растворителями становятся излишними.

Реакции этерификации и деацилирования можно проводить с выделением продукта восстановления после удаления катализатора и растворителя, а также благодаря способности хлористого тионила химически взаимодействовать с водой, можно отказаться от стадии испарения раствора после отделения катализатора и добавлять его непосредственно к метанольному раствору катализата.

Таким образом, предлагаемый способ получения метилового эфира 4-(4-аминофенил)масляной кислоты из 3-(4-ацетиламинобензоил)пропионовой кислоты позволяет упростить технологию за счет отказа от применения газообразного реагента - хлористого водорода, насыщения метанола хлористым водородом и проведения стадии гидрирования в автоклаве в метаноле без добавления HCl, что снижает коррозионную опасность. Проведение стадий этерификации и деацилирования в присутствии хлористого тионила позволяет выделить продукт в твердом виде, и, следовательно, исключить стадии экстракции и кристаллизации с использованием низкокипящих легковоспламеняющихся растворителей.

Предлагаемый способ иллюстрируется примерами, приведенными ниже.

Пример 1 (по прототипу)

В автоклав вносили 30 г (0,127 моль) 3-(4-ацетиламинобензоил)пропионовой кислоты, 63 мл метанола, 52 мл метанола, содержавшего 20% хлористого водорода и 2,57 г 5%-ного палладия на угле. Автоклав герметизировали, продували азотом, водородом для вытеснения воздуха и создавали давление водорода 3 атмосферы. Включали мешалку и размешивали 3 часа до окончания поглощения водорода. Содержимое выгружали, катализатор отфильтровывали. К фильтрату добавляли 26 мл метанола, содержащего 20% HCl, и кипятили 2 часа с обратным холодильником. Растворитель отгоняли в вакууме, остаток растворяли в 193 мл ледяной воды. К полученному раствору при охлаждении и перемешивании постепенно прибавляли 32,2 мл 40%-ного раствора едкого натра. Выпавший маслянистый осадок экстрагировали эфиром 3 раза по 130 мл, экстракты объединяли, сушили над К2СО3, осушитель отделяли, растворитель полностью удаляли в вакууме. Получали 23 г (94%) осадка в виде масла. После кристаллизации из смеси эфир-пентан получали 20,57 г (83,5%) продукта с температурой плавления 40-42°С.

Пример 2

В автоклав загружали 30 г (0,127 моль) 3-(4-ацетиламинобеноил)пропионовой кислоты, заливали 120 мл метанола, вносили 2,57 г 5%-ного палладия на угле, герметизировали, продували азотом, водородом и заполняли водородом, создавая давление 3 атмосферы. Включали мешалку и размешивали 3-3,5 часа при 65-70°С до прекращения поглощения водорода, после чего размешивали еще 1 час. Катализат выгружали, катализатор отделяли фильтрацией, растворитель отгоняли в вакууме. Остаток растворяли в смеси из 120 мл метанола и 24 мл хлористого тионила, кипятили 4 часа и растворитель удаляли. Остаток гидрохлорида метилового эфира 4-(4-аминофенил)масляной кислоты растворяли в 200 мл смеси льда с водой, постепенно при размешивании вносили 113 мл 15%-ного раствора едкого натра до рН 8-8,5, поддерживая температуру 10-15°С. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрацией, тщательно отжимали, сушили на воздухе при 20°С. Получали 21 г (85,3%) метилового эфира 4-аминофенилмасляной кислоты с температурой плавления 41-43°С.

Пример 3

В автоклав загружали 30 г (0,127 мол) 3-(4ацетиламинобензоил)пропионовой кислоты, заливали 120 мл метанола, вносили 5,1 г 5%-ного палладия на угле, герметизировали, продували азотом, водородом и заполняли водородом, создавая давление 3 атмосферы, включали мешалку и обогрев. Нагревали до 65-70°С, размешивали в течение 15-20 минут до прекращения поглощения водорода и выдерживали 1 час при той же температуре. Автоклав охлаждали, спускали давление, катализат выгружали, катализатор отделяли фильтрацией и далее проводили операции аналогично примеру 2. Получали 22,5 г (91,3%) метилового эфира (1), с температурой плавления 43-45°С. Литературная температура плавления 41-42°С (Пат. США 3046301).

Пример 4

Процесс восстановления проводили в условиях, аналогичных примеру 2 и 3. Автоклав охлаждали, катализат выгружали, катализатор отделяли фильтрацией. К фильтрату при охлаждении из капельной воронки прибавляли 24 мл хлористого тионила, кипятили 4 часа, растворитель отгоняли в вакууме. Кубовый остаток, представляющий собой гидрохлорид метилового эфира 4-аминофенилмасляной кислоты, с температурой плавления 52-154°С (литературная температура плавления 152-154°С, Пат США 3046301), переводили в основание в условиях примера 2. Получали 22 г (89,3%) метилового эфира 4-аминофенилмасляной кислоты (1), с температурой плавления 42-44°С.

Таким образом, предложенный способ позволяет значительно упростить технологию за счет исключения применения газообразного реагента - хлористого водорода, а также за счет выделения целевого продукта в твердом виде, что позволяет исключить стадии экстракции и кристаллизации, протекающие с использованием низкокипящих, легковоспламеняющихся растворителей.

Способ получения метилового эфира 4-(4-аминофенил)масляной кислоты из 3-(4-ацетиламинобензоил)пропионовой кислоты, включающий следующие стадии: каталитическое восстановление исходного соединения водородом под давлением на катализаторе Pd/C, этерификацию и деацилирование восстановленной кислоты с проведением всех упомянутых стадий в метаноле, отличающийся тем, что восстановление проводят в чистом метаноле при 65-70°С, а стадии этерификации и деацилирования - в смеси метанола и хлористого тионила.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым сокристаллам теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком при молярном соотношении теофиллина с указанными компонентами 1 : 1. Сокристаллы обладают прежде всего противовоспалительным, жаропонижающим и противоболевым действием и пригодны для приготовления фармацевтических препаратов.

Изобретение относится к новым соединениям Формулы III или к его фармацевтически приемлемым солям, в которой: R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из: (a) H, (b) (C2-C6)алкила, (c) C1-C6 алкила, прерванного одной или более групп -O-, (d) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила и (e) (CH2)nQ, где n=1-2 и где Q обозначает ароматическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 6 кольцевых атомов C, и причем Q может быть независимо замещен группами числом до 3, выбранными из галогена, при условии, что R1 и R2 одновременно не обозначают H, причем каждый алкил R1 и R2 может быть независимо замещен одной или более групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, CF3 или C1-C4 алкила, или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, включающее один атом кислорода и которое в случае необходимости несет C1-C4 алкильный заместитель, или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо, замещенное R20 и R21, причем R20 и R21 вместе с углеродом или углеродами, к которому (которым) они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо; R6 обозначает C1-C6 алкил; каждый R7 независимо обозначает C1-C6 алкил; Y обозначает -O-; R4 выбран из группы, состоящей из: (a) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила, (b) трифторэтила, и (c) трифторпропила; Z обозначает фенил или бициклическую кольцевую систему, имеющую 9 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше чем 3 кольцевых атома в любом единственном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из R6, CF3 и SR6; и R5 выбран из группы, состоящей из NO2, NH2, F, Cl, Br, CN, SR6, S(O)2N(R7)2 и (C1-C4)алкила, причем каждый алкил может быть независимо замещен одним или более галогенами или CF3.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).

Изобретение относится к соединениям формулы I где R обозначает метил или этил, R1 обозначает хлор или фтор, R2 обозначает водород или фтор, R3 обозначает водород, фтор, хлор, метил, этил, метокси, этокси или гидрокси, R4 обозначает водород или фтор, R5 обозначает хлор, фтор, трифторметил или метил, к их фармацевтически приемлемым солям и к их фармацевтически приемлемым пролекарствам в виде сложных эфиров.

Изобретение относится к области технологии получения лекарственных препаратов, а именно к способу получения производных (солей, эфиров или амидов) замещенных 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты, которые могут быть использованы в качестве препаратов различного назначения.

Изобретение относится к аминам, в частности к получению бетаинов аминокислот { ф-лы RiCHCOO / R2N+(CH3)2, где RI НОСН2-; (СН3)2СН-; Н2М(СН2)зСН2-; R2 СНз, или RI и R2, вместе взятые, представляют собой CH2-X-(CH2)nl где п 1,2; X СН2, -S- которые используют в медицине.

Изобретение относится к способу получения аминокислоты или ее солей из 2-аминобутиролактона (2ABL). Упомянутая аминокислота соответствует формуле XCH2CH2CHNH2COOH, где X такой, что X- представляет собой нуклеофильный ион.

Изобретение относится к способу получения этилендиамин-N,N'-ди-α-пропионовой кислоты формулы HOOC(H3C)HCHNCH2CH2NHCH(CH3)COOH. Согласно предлагаемому способу в качестве исходных продуктов используют этилендиамин и α-хлорпропионовую кислоту.
Изобретение относится к области химии, конкретно к способу получения глицината меди(II), который может найти применение в качестве биологически активных и кормовых добавок.

Изобретение относится к способу получения иминодиуксусной кислоты, которая может найти применение в качестве комплексонного фрагмента при создании на ее основе полифункциональных лигандов, являющихся металлоиндикаторами.

Изобретение относится к способу получения асимметричной этилендиамин-N,N-дипропионовой кислоты формулы которая может найти применение в качестве комплексообразующего агента в химии, биологии и медицине.

Изобретение относится к способу получения соединения, описываемого формулой (I) или его соли, где X обозначает остаток галогена, a R1 и R2 вместе обозначают остаток, который описывается формулой (II) где R4 и R5 независимо друг от друга обозначают алкильный остаток и n означает число в диапазоне 0-12.

Изобретение относится к области химии, конкретно к N,N-диаллиласпарагиновой кислоте формулы которая может найти применение в качестве исходного соединения (мономера) для получения новых полиэлектролитов с регулируемым кислотно-основным и гидрофильно-гидрофобным балансом, используемых в качестве флокулянтов, коагулянтов и т.д.

Изобретение относится к способу энантиоселективного получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина формулы (I), которая представляет собой структурный элемент, подходящий для использования в синтезе производных таксанов.

Изобретение относится к новому способу получения N,N-диаллиламиноэтановой кислоты, используемой для синтеза водорастворимых полиэлектролитов. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).

Изобретение относится к органическим солям бромфенака, которые являются диэтиламиновой или трометамоловой солью бромфенака и имеют структуру, представленную приведенными ниже формулами II или III. Указанные соли обладают хорошей противовоспалительной и обезболивающей активностью, стабильностью, а также имеют улучшенные характеристики проникновения через кожу и распределения в тканях. Изобретение относится также к способу получения указанных органических солей бромфенака, содержащей их фармацевтической композиции, способам лечения и/или профилактики воспаления или обезболивания с их использованием, а также к их применению для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики воспаления или обезболивания. 7 н. и 16 з.п. ф-лы, 7 табл., 6 пр.
Наверх