Производные пирроло[2,3-b]пиридина, ингибирующие активность антиапоптических белков bcl-2

Авторы патента:

ТАО Чжи-Фу (US)

САЛЛИВАН Джерард (US)

САУЭРС Эндрю Дж. (US)

КЭТРОН Натаниэль Д. (US)

ВАН Силу (US)

C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K31/437 - гетероциклическая система, содержащая пятичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например индолизин, бета-карболин

Владельцы патента RU 2567857:

ЭББВИ ИНК. (US)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (IIIа) или к его терапевтически приемлемой соли, где А¹ представляет собой С(А²); А² представляет собой Н; В¹ представляет собой OR¹ или NHR¹, где R¹ представляет собой C₁-алкил замещенный R¹⁰; D¹ и Е¹ представляют собой Н; и Y¹ представляет собой NO₂; G¹ представляет собой C₁-алкил, замещенный OP(O)(ОН)(ОН); R¹⁰ представляет собой С₆-циклоалкил, каждый из которых имеет один СН₂ фрагмент, незамененный или замененный с помощью независимо выбранного О; где фрагмент, представляющий собой R¹⁰, является незамещенным или замещенным одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R⁵⁰, OR⁵⁰, F, Cl, Br, и I; и R⁵⁰ представляет собой C₁-алкил. Также изобретение относится к конкретным соединениям, фармацевтической композиции на основе указанных в пп.1-3 соединениях, способу лечения рака. Технический результат: получены новые соединения, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2. 5 н. и 1 з.п. ф-лы. 4 табл., 7 пр.

Эта заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на Патент США No.61/348422, зарегистрированной 26 мая 2010 года, содержание которой приводится в описании настоящего изобретения путем ссылки на нее.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Это изобретение относится к водорастворимым соединениям, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2, к композициям, содержащим эти соединения, и к способам лечения заболеваний, в процессе которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Антиапоптотические белки Bcl-2 связаны с рядом заболеваний. Следовательно, в медицине существует необходимость в соединениях, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2.

Сверхэкспрессия белков Bcl-2 при различных видах рака и расстройствах иммунной системы взаимосвязана с резистентностью к химиотерапии, исходом заболевания, развитием заболевания, прогнозом в целом или их комбинацией.

Роль белков Bcl-2 при раке мочевого пузыря, раке мозга, раке молочной железы, раке костного мозга, раке шейки матки, хроническом лимфолейкозе, раке ободочной и прямой кишки, раке пищевода, гепатоцеллюлярном раке, лимфобластном лейкозе, фолликулярной лимфоме, Т-клеточных или В-клеточных лимфолейкозах, меланоме, миелоидном лейкозе, миеломе, раке ротовой полости, раке яичников, немелкоклеточном раке легкого, раке предстательной железы, мелкоклеточном раке легкого, раке селезенки и других подобных онкологических заболеваниях описана в находящейся в общем владении заявке PCT US 2004/36770, опубликованной как WO 2005/049593, и PCT US 2004/37911, опубликованной как WO 2005/024636.

Роль белков Bcl-2 при иммунных и аутоиммунных заболеваниях описана в публикациях Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; и New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. Роль белков Bcl-2 при артрите описана в находящейся в общем владении предварительной заявке на Патент США 60/988479. Роль белков Bcl-2 при отторжении трансплантата костного мозга описана в находящейся в общем владении заявке на Патент США No. 11/941196.

На пероральную абсорбцию лекарственных препаратов влияет их растворимость. Лекарственные средства с низкими скоростями растворения характеризуются низкой и непостоянной биодоступностью, более высокой вероятностью влияния принятой пищи, и неспособностью обеспечивать высокие дозы при исследованиях токсичности, и сложностью при создании парентеральных лекарственных форм. Поэтому повышение растворимости соединений может снижать эти риски, связанные с низкой растворимостью, и, более того, давать некоторое преимущество.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В связи с этим, один вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или терапевтически приемлемым солям, которые применяются в качестве селективных ингибиторов одного или более чем одного члена семейства антиапоптотических белков, имеющим формулу (I), (II) или (III)

где

A¹ представляет собой N или C(A²);

A² представляет собой H, R¹, OR¹, SR¹, S(O)R¹, SO₂R¹, C(O)R¹, C(O)OR¹, OC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂, C(O)NHR¹, C(O)N(R¹)₂, NHC(O)R¹, NR¹C(O)R¹, NHC(O)OR¹, NR¹C(O)OR¹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹, NHC(O)N(R¹)₂, NR¹C(O)NHR¹, NR¹C(O)N(R¹)₂, SO₂NH₂, SO₂NHR¹, SO₂N(R¹)₂, NHSO₂R¹, NR¹SO₂R¹, NHSO₂NHR¹, NHSO₂N(R¹)₂, NR¹SO₂NHR¹, NR¹SO₂N(R¹)₂, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR¹, C(O)NHSO₂R¹, C(NH)NH₂, C(NH)NHR¹, C(ΝΗ)Ν(R¹)₂NHSO₂NHR¹, ΝΗSΟ₂Ν(CΗ₃)R¹, N(CH₃)SO₂N(CH₃)R¹, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, N₃, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH₃), CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂ или C(O)OR^1A;

B¹ представляет собой H, R¹, OR¹, SR¹, S(O)R¹, SO₂R¹, C(O)R¹, C(O)OR¹, OC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂, C(O)NHR¹, C(O)N(R¹)₂, NHC(O)R¹, NR¹C(O)R¹, NHC(O)OR¹, NR¹C(O)OR¹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹, NHC(O)N(R¹)₂, NR¹C(O)NHR¹, NR¹C(O)N(R¹)₂, SO₂NH₂, SO₂NHR¹, SO₂N(R¹)₂, NHSO₂R¹, NR¹SO₂R¹, NHSO₂NHR¹, NHSO₂N(R¹)₂, NR¹SO₂NHR¹, NR¹SO₂N(R¹)₂, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR¹, C(O)NHSO₂R¹, C(NH)NH₂, C(NH)NHR¹, C(ΝΗ)Ν(R¹)₂NHSO₂NHR¹, ΝΗSΟ₂Ν(CΗ₃)R¹, N(CH₃)SO₂N(CH₃)R¹, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, N₃, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH₃), CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂ или C(O)OR^1A;

D¹ представляет собой H, R¹, OR¹, SR¹, S(O)R¹, SO₂R¹, C(O)R¹, C(O)OR¹, OC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂, C(O)NHR¹, C(O)N(R¹)₂, NHC(O)R¹, NR¹C(O)R¹, NHC(O)OR¹, NR¹C(O)OR¹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹, NHC(O)N(R¹)₂, NR¹C(O)NHR¹, NR¹C(O)N(R¹)₂, SO₂NH₂, SO₂NHR¹, SO₂N(R¹)₂, NHSO₂R¹, NR¹SO₂R¹, NHSO₂NHR¹, NHSO₂N(R¹)₂, NR¹SO₂NHR¹, NR¹SO₂N(R¹)₂, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR¹, C(O)NHSO₂R¹, C(NH)NH₂, C(NH)NHR¹, C(ΝΗ)Ν(R¹)₂NHSO₂NHR¹, ΝΗSΟ₂Ν(CΗ₃)R¹, N(CH₃)SO₂N(CH₃)R¹, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, N₃, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH₃), CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂ или C(O)OR^1A;

E¹ представляет собой H, R¹, OR¹, SR¹, S(O)R¹, SO₂R¹, C(O)R¹, C(O)OR¹, OC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂, C(O)NHR¹, C(O)N(R¹)₂, NHC(O)R¹, NR¹C(O)R¹, NHC(O)OR¹, NR¹C(O)OR¹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹, NHC(O)N(R¹)₂, NR¹C(O)NHR¹, NR¹C(O)N(R¹)₂, SO₂NH₂, SO₂NHR¹, SO₂N(R¹)₂, NHSO₂R¹, NR¹SO₂R¹, NHSO₂NHR¹, NHSO₂N(R¹)₂, NR¹SO₂NHR¹, NR¹SO₂N(R¹)₂, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR¹, C(O)NHSO₂R¹, C(NH)NH₂, C(NH)NHR¹, C(ΝΗ)Ν(R¹)₂NHSO₂NHR¹, ΝΗSΟ₂Ν(CΗ₃)R¹, N(CH₃)SO₂N(CH₃)R¹, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, N₃, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH₃), CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂ или C(O)OR^1A; и

Y¹ представляет собой H, CN, NO₂, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, R¹⁷, OR¹⁷, C(O)R¹⁷, C(O)OR¹⁷, SR¹⁷, NH₂, NHR¹⁷, N(R¹⁷)₂, NHC(O)R¹⁷, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁷, C(O)N(R¹⁷)₂, NHS(O)R¹⁷ или NHSO₂R¹⁷;

G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B;

где R^1B, или заместитель на R^1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью S(O)₂(OH), C(O)OR⁵⁰OP(O)(OH)(OH), C(O)R⁵⁰OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R⁵⁰)NH₂, C(O)R⁵⁰C(O)NR⁵⁰; OR⁵⁰P(O)(OH)(OH), OP(O)(OH)(OH) или OC(O)CH₂OP(O)(OH)(OH);

R¹ и R^1B каждый независимо представляют собой R², R³, R⁴ или R⁵;

R^1A представляет собой C₁-C₆-алкил, C₃-C₆-алкенил или C₃-C₆-алкинил;

R² представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^2A; R^2A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;

R³ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^3A; R^3A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;

R⁴ представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^4A; R^4A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых независимо является незамещенным, дополнительно незамещенным, замещенным или дополнительно замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R⁶, NC(R^6A)(R^6B), R⁷, OR⁷, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, NHR⁷, N(R⁷)₂, C(O)R⁷, C(O)NH₂, C(O)NHR⁷, NHC(O)R⁷, NHSO₂R⁷, NHC(O)OR⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁷, SO₂N(R⁷)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁷, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NH₂, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NHR¹, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁶ представляет собой C₂-C₅-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью OH, (O), N₃, CN, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br, I, NH₂, NH(CH₃) или N(CH₃)₂;

R^6A и R^6B представляют собой независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, R^6C;

R^6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет один CH₂ фрагмент, незамененный или замененный с помощью O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH;

R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R⁸ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^8A; R^8A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁹ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^9A; R^9A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁰ представляет собой C₃-C₁₀-циклоалкил или C₄-C₁₀-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH₂ фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^10A; R^10A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹¹ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R¹², OR¹², NHR¹², N(R¹²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR¹², C(O)N(R¹²)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R¹²представляет собой R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹³ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^13A; R^13A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁴ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^14A; R^14A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁵ представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^15A; R^15Aпредставляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁶ представляет собой алкил, алкенил или алкинил;

R¹⁷ представляет собой R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ или R²¹;

R¹⁸ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^18A; R^18A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁹ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^19A; R^19A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁰ представляет собой C₃-C₁₀-циклоалкил или C₄-C₁₀-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH₂ фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^20A; R^20A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²¹ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных R²², OR²², NHR²², N(R²²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR²², C(O)N(R²²)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I заместителей;

R²² представляет собой R²³, R²⁴ или R²⁵;

R²³ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^23A; R^23A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁴ представляет собой гетероарен, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^24A; R^24A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁵ представляет собой C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₆-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH₂ фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^25A; R^25A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁰ представляет собой циклоалкил или циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH₂ фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^30A; R^30A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; где R³⁰ замещен с помощью F, Cl, Br, I, CH₂R³⁷, CH(R³¹)(R³⁷), C(R³¹)(R^31A)(R³⁷), C(O)R³⁷, OR³⁷, SR³⁷, S(O)R³⁷, SO₂R³⁷, NHR³⁷ или N(R³²)R³⁷;

R³¹ и R^31A представляют собой независимо F, Cl, Br или алкил, или взятые вместе, представляют собой C₂-C₅-спироалкил;

R³² представляет собой R³³, C(O)R³³ или C(O)OR³³;

R³³ представляет собой R³⁴ или R³⁵;

R³⁴ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен, или R^34A; R^34A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁵ представляет собой алкил, который незамещен или замещен с помощью R³⁶;

R³⁶ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^36A; R^36A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁷ представляет собой R³⁸, R³⁹ или R⁴⁰, каждый из которых замещен с помощью F, Cl, Br, I, R⁴¹, OR⁴¹, NHR⁴¹, N(R⁴¹)₂, NHC(O)OR⁴¹, SR⁴¹, S(O)R⁴¹ или SO₂R⁴¹;

R³⁸ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^38A; R^38A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁹ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^39A; R^39A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁰ представляет собой C₃-C₈-циклоалкил или C₄-C₈-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH₂ фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^40A; R^40A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴¹ представляет собой R⁴², R⁴³, R⁴⁴ или R⁴⁵;

R⁴² представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^42A; R^42A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴³ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^43A; R^43A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁴ представляет собой C₃-C₉-циклоалкил или C₄-C₇-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH₂ фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^44A; R^44A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁵ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух независимо выбранных заместителей R⁴⁶, OR⁴⁶, NHR⁴⁶, N(R⁴⁶)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁴⁶, C(O)N(R⁴⁶)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁴⁶ представляет собой R⁴⁷, R⁴⁸ или R⁴⁹;

R⁴⁷ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^47A; R^47A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁸ представляет собой гетероарил или R^48A; R^48A представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;

R⁴⁹ представляет собой C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₆-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH₂ фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^49A; R^49A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

где фрагменты, представленные с помощью R², R^2A, R³, R^3A, R⁴, R^4A, R⁶, R^6C, R⁸, R^8A, R⁹, R^9A, R¹⁰, R^10A, R¹³, R^13A, R¹⁴, R^14A, R¹⁵, R^15A, R¹⁸, R^18A, R¹⁹, R^19A, R²⁰, R^20A, R²³, R^23A, R²⁴, R^24A, R²⁵, R^25A, R³⁰, R^30A, R³¹ и R^31A взятые вместе, R³⁴, R^34A, R³⁶, R^36A, R³⁸, R^38A, R³⁹, R^39A, R⁴⁰, R^40A, R⁴², R^42A, R⁴³, R^43A, R⁴⁴, R^44A, R⁴⁷, R^47A, R⁴⁸, R^48A, R⁴⁹ и R^49A являются независимо незамещенными, дополнительно незамещенными, замещенными или дополнительно замещенными с помощью одного или двух, или трех, или четырех, или пяти независимо выбранных заместителей R⁵⁰, OR⁵⁰, SR⁵⁰, S(O)R⁵⁰, SO₂R⁵⁰, C(O)R⁵⁰, CO(O)R⁵⁰, OC(O)R⁵⁰, OC(O)OR⁵⁰, NH₂, NHR⁵⁰, N(R⁵⁰)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁰, C(O)N(R⁵⁰)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁵⁰, C(O)NHSO₂R⁵⁰, C(O)NR⁵⁵SO₂R⁵⁰, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁰, SO₂N(R⁵⁰)₂, CF₃, CF₂CF₃, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁵⁰, C(N)N(R⁵⁰)₂, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁵⁰ представляет собой R⁵¹, R⁵², R⁵ или R⁵⁴;

R⁵¹ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^51B; R^51B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵² представляет собой гетероарил;

R⁵³ представляет собой C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₆-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH₂ фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^53B;

где R^53B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵⁴ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R⁵⁵, OR⁵⁵, SR⁵⁵, S(O)R⁵⁵, SO₂R⁵⁵, NHR⁵⁵, N(R⁵⁵)₂, C(O)R⁵⁵, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁵, NHC(O)R⁵⁵, NHSO₂R⁵⁵, NHC(O)OR⁵⁵, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁵, SO₂N(R⁵⁵)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁵⁵, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁵⁵ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил или R⁵⁶;

где алкил, алкенил и алкинил являются незамещенными, или замещены с помощью OCH₃; и

R⁵⁶ представляет собой C₃-C₈-циклоалкил или C₄-C₆-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH₂ фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N.

В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III); A¹ представляет собой C(A²); и A² представляет собой H.

В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III); A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; и B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹.

В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III); A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹; и D¹ представляет собой H.

В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III); A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹; D¹ представляет собой H; и E¹ представляет собой H.

В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III); A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹; D¹ представляет собой H; E¹ представляет собой H; Y¹ представляет собой NO₂; и G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B; где R^1B, или заместитель на R^1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH).

Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (I), (II) или (III); которые представляют собой

(5-{5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенокси}-7H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)метилдигидрофосфат;

{5-[5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]карбамоил}фенокси]-7H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}метилдигидрофосфат;

(5-{5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)карбамоил]фенокси}-7H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)метилдигидрофосфат;

3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]-2,2-диметилпропилдигидрофосфат;

транс-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенокси)метил]циклогексилдигидрофосфат; и терапевтически приемлемые соли и их метаболиты.

Другой вариант осуществления относится к композиции для лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, Т-клеточных или В-клеточных лимфолейкозов, меланомы, миелоидного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, хронического лимфолейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки, включающей вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (II) или (III).

Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, Т-клеточных или В-клеточных лимфолейкозов, меланомы, миелоидного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, хронического лимфолейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II) или (III).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Переменные фрагменты представлены в описании изобретения идентификаторами (заглавными буквами с численными и/или буквенными надстрочными индексами), и они могут быть конкретно осуществлены.

Следует иметь в виду, что для всех фрагментов и их комбинаций соблюдаются надлежащие валентности; что одновалентные фрагменты, имеющие более чем один атом, изображаются слева направо и присоединяются через их левые концы; и что двухвалентные фрагменты также изображаются слева направо.

Следует также иметь в виду, что конкретный вариант осуществления переменного фрагмента в описании изобретения может быть таким же или отличаться от другого конкретного варианта осуществления, имеющего такой же идентификатор.

Используемый в описании изобретения термин "алкенил" обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 углеродов и содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод. Термин "C_x-C_y алкил" обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, и содержащую от x до y углеродных атомов. Термин "C₃-C₆ алкенил" обозначает алкенильную группу, содержащую 3-6 углеродных атомов. Характерные примеры алкенила включают, но этим не ограничивая, бута-2,3-диенил, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.

Термин "алкенилен" обозначает двухвалентную группу, полученную из линейного или разветвленного цепочечного углеводорода с числом углеродных атомов от 2 до 4, которая содержит, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод. Термин "C_x-C_y алкилен" обозначает двухвалентную группу, полученную из линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод и содержащей от x до y углеродных атомов. Характерные примеры алкенилена включают, но этим не ограничивая, -CH=CH- и -CH₂CH=CH-.

Используемый в описании изобретения термин "алкил" обозначает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 10 углеродных атомов. Термин "C_x-C_y алкил" обозначает линейный или разветвленный цепочечный насыщенный углеводород, содержащий от x до y углеродных атомов. Например, "C₁-C₆ алкил" обозначает линейный или разветвленный цепочечный насыщенный углеводород, содержащий от 2 до 6 углеродных атомов. Характерные примеры алкила включают, но этим не ограничивая, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вторбутил, изобутил, третбутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

Термин "алкилен" обозначает двухвалентную группу, полученную из линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи с числом углеродных атомов от 1 до 10, например, от 1 до 4 углеродных атомов. Термин "C_x-C_y алкилен" обозначает двухвалентную группу, полученную из линейного или разветвленного цепочечного насыщенного углеводорода, содержащую от x до y углеродных атомов. Например, "C₂-C₆ алкилен" обозначает линейный или разветвленный цепочечный насыщенный углеводород, содержащий от 2 до 6 углеродных атомов. Характерные примеры алкилена включают, но этим не ограничивая, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH(CH₃)CH₂-.

Используемый в описании изобретения термин "алкинил" обозначает линейную или разветвленную цепочечную углеводородную группу, содержащую от 2 до 10 углеродных атомов и содержащую, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод. Термин "C_x-C_y алкинил" обозначает линейную или разветвленную цепочечную углеводородную группу, содержащую от x до y углеродных атомов. Например, "C₃-C₆ алкинил" обозначает линейную или разветвленную цепочечную углеводородную группу, содержащую от 3 до 6 углеродных атомов и содержащую, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод. Характерные примеры алкинила включают, но этим не ограничивая, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.

Используемый в описании изобретения термин "алкинилен", обозначает двухвалентный радикал, полученный из линейной или разветвленной цепочечной углеводородной группы, содержащей от 2 до 10 углеродных атомов и содержащей, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод.

Используемый в описании изобретения термин "арил" обозначает фенил.

Используемый в описании изобретения термин "циклический фрагмент" обозначает бензол, фенил, фенилен, циклоалкан, циклоалкил, циклоалкилен, циклоалкен, циклоалкенил, циклоалкенилен, циклоалкин, циклоалкинил, циклоалкинилен, гетероарен, гетероарил, гетероциклоалкан, гетероциклоалкил, гетероциклоалкен, гетероциклоалкенил и спироалкил.

Используемый в описании изобретения термин "циклоалкилен" или "циклоалкил" или "циклоалкан" обозначает моноциклическую или мостиковую углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкил представляет собой карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от трех до десяти углеродных атомов, ноль гетероатомов и ноль двойных связей. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Моноциклическое кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых содержит один, два или три углеродных атомов, и каждый из которых связан с двумя несмежными углеродными атомами кольцевой системы.

Характерные примеры таких мостиковых циклоалкильных кольцевых систем включают, но этим не ограничивая, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.1]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[4.2.1]нонан, трицикло[3.3.1.1^3,7]нонан (октагидро-2,5-метанопентален или норадамантан) и трицикло[3.3.1.1^3,7]декан (адамантан). Моноциклический и мостиковый циклоалкил может быть присоединен к исходному молекулярному фрагменту через любой способный к замещению атом, содержащийся внутри кольцевой системы.

Используемый в описании изобретения термин "циклоалкенилен" или "циклоалкенил" или "циклоалкен" обозначает моноциклическую или мостиковую углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкенил имеет от четырех до десяти углеродных атомов и ноль гетероатомов. Четырехчленные кольцевые системы имеют одну двойную связь, пяти- или шестичленные кольцевые системы имеют одну или две двойные связи, семи- или восьмичленные кольцевые системы имеют одну, две или три двойные связи, и девяти- или десятичленные кольца имеют одну, две, три или четыре двойных связей. Характерные примеры моноциклических циклоалкенильных групп включают, но этим не ограничивая, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Моноциклическое циклоалкенильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух, или трех углеродных атомов, каждый из которых связан с двумя несмежными углеродными атомами кольцевой системы. Характерные примеры мостиковых циклоалкенильных групп включают, но этим не ограничивая, бицикло[2.2.1]гепт-2-ен, 4,5,6,7-тетрагидро-3aH-инден, октагидронафталенил и 1,6-дигидропентален. Моноциклический и мостиковый циклоалкенил может быть присоединен к исходному молекулярному фрагменту через любой способный к замещению атом, содержащийся внутри кольцевых систем.

Используемый в описании изобретения термин "циклоалкин" или "циклоалкинил" или "циклоалкинилен" обозначает моноциклическую или мостиковую углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкинил имеет восемь или более углеродных атомов, ноль гетероатомов и одну или более тройных связей. Моноциклическое циклоалкинильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех углеродных атомов, каждый из которых связан с двумя несмежными углеродными атомами кольцевой системы. Моноциклический и мостиковый циклоалкинил может быть присоединен к исходному молекулярному фрагменту через любой способный к замещению атом, содержащийся внутри кольцевых систем.

Используемый в описании изобретения термин "гетероарен" или "гетероарил", или "гетероарилен" обозначает пятичленное или шестичленное ароматическое кольцо, имеющее, по меньшей мере, один углеродный атом и один или более чем один независимо выбираемый атом азота, кислорода или серы. Гетероарены этого изобретения соединяются через любые смежные атомы в кольце, при условии, что соблюдаются соответствующие валентности. Характерные примеры гетероарила включают, но этим не ограничивая, фуранил (включая, но этим не ограничивая, фуран-2-ил), имидазолил (включая, но этим не ограничивая, 1H-имидазол-1-ил), изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, 1,3-оксазолил, пиридинил (например, пиридин-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил), пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, 1,3-тиазолил, тиенил (включая, но этим не ограничивая, тиен-2-ил, тиен-3-ил), триазолил и триазинил.

Используемый в описании изобретения термин "гетероциклоалкан" или "гетероциклоалкил", или "гетероциклоалкилен" обозначает моноциклическое или мостиковое трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S, и ноль двойных связей. Моноциклический и мостиковый гетероциклоалкан соединены с исходным молекулярным фрагментом через любой способный к замещению углеродный атом или любой способный к замещению атом азота, содержащиеся внутри колец. Гетероатомы азота и серы в гетероциклических кольцах могут необязательно быть окисленными, и атомы азота могут необязательно быть четвертичными. Характерные примеры гетероциклоалкановых групп включают, но этим не ограничивая, 8-азабицикло[3.2.1]октан, 3-азабицикло-[3.2.2]нонан, морфолинил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, диоксоланил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил, 1,4-диоксанил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, оксетанил, пиперазинил, имидазолидинил, азетидин, азепанил, азиридинил, диазепанил, дитиоланил, дитианил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, оксадиазолидинил, оксазолидинил, пиразолидинил, тетрагидротиенил, тиадиазолидинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, тритианил и тритианил.

Используемый в описании изобретения термин "гетероциклоалкен" или "гетероциклоалкенил", или "гетероциклоалкенилен" обозначает моноциклическое или мостиковое трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S, и одну или более двойных связей. Моноциклический и мостиковый гетероциклоалкен соединены с исходным молекулярным фрагментом через любой способный к замещению углеродный атом или любой способный к замещению атом азота, содержащиеся внутри колец. Гетероатомы азота и серы в гетероциклических кольцах могут необязательно быть окисленными, и атомы азота могут необязательно быть четвертичными. Характерные примеры гетероциклоалкеновых групп включают, но этим не ограничивая, 1,4,5,6-тетрагидропиридазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, дигидропиранил, имидазолинил, изотиазолинил, оксадиазолинил, изоксазолинил, оксазолинил, пиранил, пиразолинил, пирролинил, тиадиазолинил, тиазолинил и тиопиранил.

Используемый в описании изобретения термин "фенилен" обозначает двухвалентный радикал, образованный путем удаления атома водорода из фенила.

Используемый в описании изобретения термин "спироалкил" обозначает алкилен, оба конца которого присоединены к одному и тому же углеродному атому, и примерами которого являются C₂-спироалкил, C₃-спироалкил, C₄-спироалкил, C₅-спироалкил, C₆-спироалкил, C₇-спироалкил, C₈-спироалкил, C₉-спироалкил и другие подобные соединения.

Используемый в описании изобретения термин "спирогетероалкил" обозначает спироалкил, имеющий один или два CH₂ фрагмента, замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N.

Используемый в описании изобретения термин "спирогетероалкенил" обозначает спироалкенил, имеющий один или два CH₂ фрагмента, замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и также обозначает спироалкенил, имеющий один или два CH₂ фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два CH фрагмента, замененных с помощью N .

Используемый в описании изобретения термин "спироцикло" обозначает два заместителя на одном и том же углеродном атоме, которые, вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют циклоалкановое, гетероциклоалкановое, циклоалкеновое или гетероциклоалкеновое кольцо.

Используемый в описании изобретения термин "C₂-C₅-спироалкил" обозначает C₂-спироалкил, C₃-спироалкил, C₄-спироалкил и C₅-спироалкил.

Используемый в описании изобретения термин "C₂-спироалкил" обозначает эт-1,2-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода одного и того же CH₂ фрагмента.

Используемый в описании изобретения термин "C₃-спироалкил" обозначает проп-1,3-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода одного и того же CH₂ фрагмента.

Используемый в описании изобретения термин "C₄-спироалкил" обозначает бут-1,4-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода одного и того же CH₂ фрагмента.

Используемый в описании изобретения термин "C₅-спироалкил" обозначает пент-1,5-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода одного и того же CH₂ фрагмента.

Используемый в описании изобретения термин "C₆-спироалкил" обозначает гекс-1,6-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода одного и того же CH₂ фрагмента.

Используемый в описании изобретения термин "защитная группа для NH" обозначает трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, паранитробензилкарбонил, ортобромбензилоксикарбонил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, третамилоксикарбонил, третбутоксикарбонил, параметоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-(фенилазо)бензилоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, дифенилметокси-карбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1-адамантилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 2-нитрофенилтио, метансульфонил, паратолуолсульфонил, Ν,Ν-диметиламинометилен, бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден, 2-гидрокси-1-нафтилметилен, 3-гидрокси-4-пиридилметилен, циклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден, 3,3-диметил-5-оксициклогексилиден, дифенилфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо-2H-1,3-диоксол-4-ил-метил, триметилсилил, триэтилсилил и трифенилсилил.

Используемый в описании изобретения термин "защитная группа для C(O)OH" обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, третбутил, фенил, нафтил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, паранитробензил, параметоксибензил, бис(параметоксифенил)метил, ацетилметил, бензоилметил, паранитробензоилметил, парабромбензоилметил, параметансульфонилбензоилметил, 2-тетрагидропиранил 2-тетрагидрофуранил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, фталимидометил, сукцинимидометил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, 2-метилтиоэтил, фенилтиометил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, третбутилдиметилсилил, третбутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и третбутилметоксифенилсилил.

Используемый в описании изобретения термин "защитная группа для OH или SH" обозначает бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, третбутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфоний)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, S-бензилтиокарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил, бензоил, метил, третбутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, бензил(фенилметил), параметоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, трифенилметил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 1-этоксиэтил, метансульфонил, паратолуолсульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, третбутилдиметилсилил, третбутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и третбутилметоксифенилсилил.

Соединения

Настоящие соединения могут существовать в виде геометрических изомеров. Соединения этого изобретения могут содержать двойные связи углерод-углерод или двойные связи углерод-азот в E или Z конфигурации, где термин "E" представляет более высокий порядок заместителей на противоположных сторонах двойной связи углерод-углерод или углерод-азот, а термин "Z" представляет более высокий порядок заместителей на одной и той же стороне двойной связи углерод-углерод или углерод-азот в соответствии с правилами установления приоритета Кана -Ингольда - Прелога. Соединения этого изобретения могут также существовать в виде смеси "E" и "Z" изомеров. Заместители у циклоалкила или гетероциклоалкила обозначаются как находящиеся в цис- или транс-конфигурации. Кроме того, изобретение предполагает различные изомеры и их смеси, возникающие вследствие удаления заместителей в адамантановой кольцевой системе. Два заместителя у единственного кольца в адамантановой кольцевой системе обозначаются как находящиеся в Z или E относительной конфигурации. Например, смотрите публикации C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble, J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760 и E. L. Eliel and S.H. Wilen, (1994), Stereochemistry of Organic Compounds. New York, NY: John Wiley & Sons, Inc.

Соединения этого изобретения содержат асимметрически замещенные углеродные атомы в R или S конфигурации, для которой термины "R" и "S" определяются в соответствии с рекомендациями Международного союза теоретической и прикладной химии (IUPAC 1974 Recommendations http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2011150016&recNum=2&maxRec=3&office=&prevFilter=%26fq%3DPAF_M%3A%22ABBVIE+INC.%22%26fq%3DDP%3A2011&sortOption=Relevance&queryString=EN_TI%3A%28APOPTOSIS-INDUCING+AGENTS+FOR+THE+TREATMENT%29+&tab=PCTDescription" \l "H138 Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10.) Соединения, имеющие асимметрически замещенные углеродные атомы, с одинаковыми количествами R и S конфигураций, являются рацемическими при этих углеродных атомах. Атомам с избытком одной конфигурации относительно другой приписывается конфигурация, присутствующая в более высоком количестве, предпочтительно, при избытке около 85%-90%, более предпочтительно, при избытке около 95%-99%, и еще более предпочтительно, при избытке больше чем приблизительно 99%. Соответственно, это изобретение включает рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры, и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.

Соединения этого изобретения, содержащие NH, C(O)OH, OH или SH фрагменты, могут иметь присоединенные к ним фрагменты, образующие пролекарства. Фрагменты, образующие пролекарства, удаляются в результате метаболических процессов, и высвобождаются соединения, имеющие свободный гидроксил, амино или карбоновую кислоту in vivo. Пролекарства применяют корректировки таких фармакокинетических свойств соединений, как растворимость и/или гидрофобность, абсорбция в в желудочно-кишечном тракте, биодоступность, проникновение через ткани и коэффициент очищения.

Изотопно обогащенные или меченые соединения

Соединения изобретения могут существовать в изотопно меченой или изотопно обогащенной форме, содержащей один или более атомов, имеющих атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, соответствующих наиболее распространенной в природе форме. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными изотопами. Изотопы атомов, таких как водород, углерод, фосфор, сера, фтор, хлор и йод, включают, но этим не ограничивая, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O,³²P, ³⁵S,¹⁸F, ³⁶Cl и ¹²⁵I. Соединения, которые содержат другие изотопы этих и/или других атомов, входят в объем этого изобретения.

В другом варианте осуществления, изотопно меченые соединения содержат изотопы дейтерий (²H), тритий (³H) или ¹⁴C. Изотопно меченые соединения этого изобретения могут быть приготовлены с помощью стандартных методов, хорошо известных обычным специалистам в этой области. Такие изотопно меченые соединения могут быть легко получены с помощью методик, описанных в приведенных в описании изобретения примерах и схемах синтеза, путем замены немеченого реагента на легко доступный изотопно меченый реагент. В некоторых случаях, соединения могут быть подвергнуты обработке изотопно мечеными реагентами для обмена нормального атома на его изотоп, например, водород может быть замещен на дейтерий путем воздействия дейтерированной кислоты, такой как D₂SO₄/D₂O. Кроме того, подходящие методики и промежуточные соединения описываются, например, в публикациях Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al, J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); в патентных документах WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; патентах США №№ 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; и публикациях заявок на патент США №№ 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; и 20090082471, содержание которых приводится в описании настоящего изобретения путем ссылки на них.

Изотопно меченые соединения изобретения могут использоваться в качестве стандартов при определении эффективности ингибиторов Bcl-2 в анализах связывания. Содержащие изотоп соединения уже применяются в фармацевтических исследования для изучения in vivo метаболического пути соединений путем определения механизма действия и метаболического пути неизотопно меченого исходного соединения (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такие метаболические исследования являются очень важными для создания безопасных эффективных лекарственных средств, в силу того что как in vivo активное соединение, вводимое пациенту, так и метаболиты, образующиеся из исходного соединения, могут оказаться токсичными или канцерогенными (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol, 77, 79-88 (1999).

Кроме того, лекарственные средства, содержащие нерадиоактивный изотоп, такие как дейтерированные лекарственные средства, называемые "сильными наркотиками", могут быть использованы для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью Bcl-2. Увеличение количества изотопа, присутствующего в соединении, выше его распространенности в природе называют обогащением. Примеры степени обогащения включают приблизительно от 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до приблизительно 100 моль.%. Была осуществлена замена приблизительно до 15% нормального атома на тяжелый изотоп, и эта замена поддерживалась в течение времени от нескольких дней до нескольких недель у млекопитающих, включая грызунов и собак, при наблюдаемых минимальных побочных эффектах (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czajka D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201 : 357). Было обнаружено, что быстрая замена 15%-23% в жидкостях организма человека на дейтерий не приводит к токсическим последствиям (Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp. 125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).

Введение стабильного изотопа в лекарственное средство может изменять его физико-химические свойства, такие как pKa и растворимость в жирах. Эти эффекты и изменения могут воздействовать на фармакодинамическую ответную реакцию молекулы лекарственного средства, если изотопное замещение воздействует на область, вовлеченную во взаимодействие лиганд-рецептор. Несмотря на то, что некоторые физические свойства молекулы, меченной стабильным изотопом, отличаются от свойств немеченой молекулы, химические и биологические свойства являются одними и теми же, за одним важным исключением: вследствие увеличенной массы тяжелого изотопа, любая связь, включающая тяжелый изотоп и другой атом, будет более прочной, чем эта же связь между легким изотопом и этим атомом. Следовательно, включение изотопа в область метаболизма или ферментативного превращения будет замедлять указанные реакции, теоретически изменяя фармакокинетический профиль или эффективность по сравнению неизотопным соединением.

Один вариант осуществления этого изобретения, поэтому, относится к соединениям или терапевтически приемлемым солям, которые применяются в качестве селективных ингибиторов одного или более чем одного члена семейства антиапоптотических белков, имеющим формулу (I), (II) или (III)

где

A¹ представляет собой N или C(A²);

G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B;

где R^1B, или заместитель на R^1B, является замещенным, или дополнительно замещен с помощью S(O)₂(OH), C(O)OR⁵⁰OP(O)(OH)(OH), C(O)R⁵⁰OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R⁵⁰)NH₂, C(O)R⁵⁰C(O)NR⁵⁰; OR⁵⁰P(O)(OH)(OH), OP(O)(OH)(OH) или OC(O)CH₂OP(O)(OH)(OH);

R¹ и R^1B каждый независимо представляют собой R², R³, R⁴ или R⁵;

R^1A представляет собой C₁-C₆-алкил, C₃-C₆-алкенил или C₃-C₆-алкинил;

R^6A и R^6B представляют собой независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, R^6C;

R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R¹²представляет собой R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹⁶ представляет собой алкил, алкенил или алкинил;

R¹⁷ представляет собой R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ или R²¹;

R²¹ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R²², OR²², NHR²², N(R²²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR²², C(O)N(R²²)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R²² представляет собой R²³, R²⁴ или R²⁵;

R³¹ и R^31A представляют собой независимо F, Cl, Br или алкил или взятые вместе представляют собой C₂-C₅-спироалкил;

R³² представляет собой R³³, C(O)R³³ или C(O)OR³³;

R³³ представляет собой R³⁴ или R³⁵;

R³⁵представляет собой алкил, который незамещен или замещен с помощью R³⁶;

R⁴¹ представляет собой R⁴², R⁴³, R⁴⁴ или R⁴⁵;

R⁴⁶ представляет собой R⁴⁷, R⁴⁸ или R⁴⁹;

R⁵⁰ представляет собой R⁵¹, R⁵², R⁵ или R⁵⁴;

R⁵² представляет собой гетероарил;

где R^53B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵⁵ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил или R⁵⁶;

где алкил, алкенил и алкинил являются незамещенными, или замещены с помощью OCH₃; и

В одном варианте осуществления формулы (I), (II) или (III);

A¹ представляет собой C(A²);

A² представляет собой H;

B¹ представляет собой OR¹, или NHR¹;

D¹ представляет собой H;

E¹ представляет собой H;

Y¹ представляет собой NO₂;

G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B;

где R^1B, или заместитель на R^1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH);

R¹ и R^1B каждый независимо представляют собой R⁵;

R⁵ представляет собой алкил, который является независимо дополнительно незамещенным или замещен с помощью R⁷;

R⁷ представляет собой R¹⁰;

R¹⁰ представляет собой C₃-C₁₀-циклоалкил, каждый из которых имеет один или два CH₂ фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O;

R³⁰ представляет собой циклоалкил или циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N;

где R³⁰ замещен с помощью CH₂R³⁷;

R³⁷ представляет собой R⁴⁰, каждый из которых замещен с помощью R⁴¹;

R⁴⁰ представляет собой C₄-C₈-циклоалкенил;

R⁴¹ представляет собой R⁴²;

R⁴² представляет собой фенил;

где фрагменты, представленные с помощью R¹⁰, R⁴⁰ и R⁴², являются независимо незамещенными, дополнительно незамещенными, замещенными или дополнительно замещенными с помощью одного или двух, или трех, или четырех, или пяти независимо выбранных заместителей R⁵⁰, OR⁵⁰, F, Cl, Br или I;

R⁵⁰ представляет собой R⁵⁴; и

R⁵⁴ представляет собой алкил.

В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III), A¹ представляет собой C(A²); и A² представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; и B¹представляет собой OR¹, или NHR¹. В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹, или NHR¹; и D¹ представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹, или NHR¹; D¹ представляет собой H; и E¹ представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III), A¹ представляет собой C(A²); A²представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹; D¹ представляет собой H; E¹ представляет собой H; и Y¹ представляет собой NO₂.

В одном варианте осуществления формулы (I), (II) или (III), G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B. В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹, или NHR¹; D¹ представляет собой H; E¹ представляет собой H; Y¹ представляет собой NO₂; и G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B.

В одном варианте осуществления формулы (I), (II) или (III), G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B; где R^1B, или заместитель на R^1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH). В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹; D¹ представляет собой H; E¹ представляет собой H; Y¹ представляет собой NO₂; и G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B; где R^1B, или заместитель на R^1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH).

Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (I), (II) или (III), которые представляют собой

(5-{5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-l-ил)-2-[({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)карбамоил]фенокси}-7H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)метилдигидрофосфат;

транс-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(lH-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенокси)метил]циклогексилдигидрофосфат; и терапевтически приемлемые соли и их метаболиты.

Один вариант осуществления этого изобретения, поэтому, относится к соединениям или терапевтически приемлемым солям, которые применяют в качестве селективных ингибиторов одного или более чем одного члена семейства антиапоптотических белков, имеющих формулу (I)

где

A¹ представляет собой N или C(A²);

G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B;

R¹ и R^1B каждый независимо представляют собой R², R³, R⁴ или R⁵;

R^1A представляет собой C₁-C₆-алкил, C₃-C₆-алкенил или C₃-C₆-алкинил;

R^6A и R^6B представляют собой независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, R^6C;

R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R¹²представляет собой R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹⁶ представляет собой алкил, алкенил или алкинил;

R¹⁷ представляет собой R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ или R²¹;

R²⁰ представляет собой C₃-C₁₀-циклоалкил или C₄-C₁₀-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH₂ фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^20A; R^20Aпредставляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²² представляет собой R²³, R²⁴ или R²⁵;

R³¹ и R^31A представляют собой независимо F, Cl, Br или алкил или взятые вместе представляют собой C₂-C₅-спироалкил;

R³² представляет собой R³³, C(O)R³³ или C(O)OR³³;

R³³ представляет собой R³⁴ или R³⁵;

R³⁴ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^34A; R^34A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁵ представляет собой алкил, который незамещен или замещен с помощью R³⁶;

R⁴¹ представляет собой R⁴², R⁴³, R⁴⁴ или R⁴⁵;

R⁴⁶ представляет собой R⁴⁷, R⁴⁸ или R⁴⁹;

R⁵⁰ представляет собой R⁵¹, R⁵², R⁵ или R⁵⁴;

R⁵² представляет собой гетероарил;

где R^53B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵⁵ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил или R⁵⁶;

где алкил, алкенил и алкинил являются незамещенными, или замещены с помощью OCH₃; и

В одном варианте осуществления формулы (I),

A¹ представляет собой C(A²);

A² представляет собой H;

D¹ представляет собой H;

E¹ представляет собой H;

Y¹ представляет собой NO₂;

G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B;

где R^1B, или заместитель на R^1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH);

R¹ и R^1B каждый независимо представляют собой R⁵;

R⁷ представляет собой R¹⁰;

где R³⁰ замещен с помощью CH₂R³⁷;

R³⁷ представляет собой R⁴⁰, каждый из которых замещен с помощью R⁴¹;

R⁴⁰ представляет собой C₄-C₈-циклоалкенил;

R⁴¹ представляет собой R⁴²;

R⁴² представляет собой фенил;

где фрагменты, представленные с помощью R¹⁰, R⁴⁰, и R⁴² являются независимо незамещенными, дополнительно незамещенными, замещенными или дополнительно замещенными с помощью одного или двух, или трех, или четырех, или пяти независимо выбранных заместителей R⁵⁰, OR⁵⁰, F, Cl, Br или I;

R⁵⁰ представляет собой R⁵⁴; и

R⁵⁴ представляет собой алкил.

В другом варианте осуществления формулы (I), A¹ представляет собой C(A²); и A² представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; и D¹ представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; D¹ представляет собой H; и E¹ представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; D¹ представляет собой H; E¹ представляет собой H; и Y¹ представляет собой NO₂.

В одном варианте осуществления формулы (I), G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B. В другом варианте осуществления формулы (I), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; D¹ представляет собой H; E¹ представляет собой H; Y¹ представляет собой NO₂; и G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B

В одном варианте осуществления формулы (I), G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B; где R^1B, или заместитель на R^1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH). В другом варианте осуществления формулы (I), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; D¹ представляет собой H; E¹ представляет собой H; Y¹ представляет собой NO₂; и G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B; где R^1B, или заместитель на R^1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH).

Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (I), которые представляют собой

транс-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]-пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенокси)метил]циклогексилдигидрофосфат; и терапевтически приемлемые соли и их метаболиты.

где

A¹ представляет собой N или C(A²);

G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B;

R¹ и R^1B каждый независимо представляют собой R², R³, R⁴ или R⁵;

R^1A представляет собой C₁-C₆-алкил, C₃-C₆-алкенил или C₃-C₆-алкинил;

R^6A и R^6B представляют собой независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, R^6C;

R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R¹²представляет собой R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹⁶ представляет собой алкил, алкенил или алкинил;

R¹⁷ представляет собой R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ или R²¹;

R²² представляет собой R²³, R²⁴ или R²⁵;

R³¹ и R^31A представляют собой независимо F, Cl, Br или алкил или взятые вместе представляют собой C₂-C₅-спироалкил;

R³² представляет собой R³³, C(O)R³³ или C(O)OR³³;

R³³ представляет собой R³⁴ или R³⁵;

R³⁵ представляет собой алкил, который незамещен или замещен с помощью R³⁶;

R⁴¹ представляет собой R⁴², R⁴³, R⁴⁴ или R⁴⁵;

R⁴⁶ представляет собой R⁴⁷, R⁴⁸ или R⁴⁹;

R⁵⁰ представляет собой R⁵¹, R⁵², R⁵ или R⁵⁴;

R⁵² представляет собой гетероарил;

где R^53B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵⁵ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил или R⁵⁶;

где алкил, алкенил и алкинил являются незамещенными или замещены с помощью OCH₃; и

В одном варианте осуществления формулы (II),

A¹ представляет собой C(A²);

A² представляет собой H;

B¹ представляет собой OR¹, или NHR¹;

D¹ представляет собой H;

E¹ представляет собой H;

Y¹ представляет собой NO₂;

G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B;

где R^1B, или заместитель на R^1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH);

R¹ и R^1B каждый независимо представляют собой R⁵;

R⁷ представляет собой R¹⁰;

где R³⁰ замещен с помощью CH₂R³⁷;

R³⁷ представляет собой R⁴⁰, каждый из которых замещен с помощью R⁴¹;

R⁴⁰ представляет собой C₄-C₈-циклоалкенил;

R⁴¹ представляет собой R⁴²;

R⁴² представляет собой фенил;

где фрагменты, представленные с помощью R¹⁰, R⁴⁰, и R⁴², являются независимо незамещенными, дополнительно незамещенными, замещенными или дополнительно замещенными с помощью одного или двух, или трех, или четырех, или пяти независимо выбранных заместителей R⁵⁰, OR⁵⁰, F, Cl, Br или I;

R⁵⁰ представляет собой R⁵⁴; и

R⁵⁴ представляет собой алкил.

В другом варианте осуществления формулы (II), A¹ представляет собой C(A²); и A² представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; и B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹. В другом варианте осуществления формулы (II), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹, или NHR¹; и D¹ представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹; D¹ представляет собой H; и E¹ представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹; D¹ представляет собой H; E¹ представляет собой H; и Y¹ представляет собой NO₂.

В одном варианте осуществления формулы (II), G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B. В другом варианте осуществления формулы (II), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹, или NHR¹; D¹ представляет собой H; E¹ представляет собой H; Y¹ представляет собой NO₂; и G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B.

В одном варианте осуществления формулы (II), G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B; где R^1B, или заместитель на R^1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH). В другом варианте осуществления формулы (II), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹; D¹ представляет собой H; E¹ представляет собой H; Y¹ представляет собой NO₂; и G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B; где R^1B, или заместитель на R^1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH).

где

A¹ представляет собой N или C(A²);

G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B;

R¹ и R^1B каждый независимо представляют собой R², R³, R⁴ или R⁵;

R^1A представляет собой C₁-C₆-алкил, C₃-C₆-алкенил или C₃-C₆-алкинил;

R^6A и R^6B представляют собой независимо выбранный алкил или, вместе с N, в которому они присоединены, R^6C;

R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R¹²представляет собой R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹⁶ представляет собой алкил, алкенил или алкинил;

R¹⁷ представляет собой R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ или R²¹;

R²² представляет собой R²³, R²⁴ или R²⁵;

R³¹ и R^31A представляют собой независимо F, Cl, Br или алкил или взятые вместе представляют собой C₂-C₅-спироалкил;

R³² представляет собой R³³, C(O)R³³ или C(O)OR³³;

R³³ представляет собой R³⁴ или R³⁵;

R³⁵представляет собой алкил, который незамещен или замещен с помощью R³⁶;

R⁴¹ представляет собой R⁴², R⁴³, R⁴⁴ или R⁴⁵;

R⁴⁶ представляет собой R⁴⁷, R⁴⁸ или R⁴⁹;

R⁵⁰ представляет собой R⁵¹, R⁵², R⁵ или R⁵⁴;

R⁵² представляет собой гетероарил;

где R^53B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵⁵ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил или R⁵⁶;

где алкил, алкенил и алкинил являются незамещенными или замещены с помощью OCH₃; и

В одном варианте осуществления формулы (III),

A¹ представляет собой C(A²);

A² представляет собой H;

B^! представляет собой OR¹ или NHR¹;

D¹ представляет собой H;

E¹ представляет собой H;

Y¹ представляет собой NO₂;

G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B;

где R^1B, или заместитель на R^1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH);

R¹ и R^1B каждый независимо представляют собой R⁵;

R⁷ представляет собой R¹⁰;

где R³⁰ замещен с помощью CH₂R³⁷;

R³⁷ представляет собой R⁴⁰, каждый из которых замещен с помощью R⁴¹;

R⁴⁰ представляет собой C₄-C₈-циклоалкенил;

R⁴¹ представляет собой R⁴²;

R⁴² представляет собой фенил;

где фрагменты, представленные с помощью R¹⁰, R⁴⁰ и R⁴² являются независимо незамещенными, дополнительно незамещенными, замещенными или дополнительно замещенными с помощью одного или двух, или трех, или четырех, или пяти независимо выбранных заместителей R⁵⁰, OR⁵⁰, F, Cl, Br или I;

R⁵⁰ представляет собой R⁵⁴; и

R⁵⁴ представляет собой алкил.

В другом варианте осуществления формулы (III), A¹ представляет собой C(A²); и A² представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; и B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹. В другом варианте осуществления формулы (III), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹; и D¹ представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹; D¹ представляет собой H; и E¹ представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹; D¹ представляет собой H; E¹ представляет собой H; и Y¹ представляет собой NO₂.

В одном варианте осуществления формулы (III), G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B. В другом варианте осуществления формулы (III), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹; D¹ представляет собой H; E¹ представляет собой H; Y¹ представляет собой NO₂; и G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B.

В одном варианте осуществления формулы (III), G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B; где R^1B, или заместитель на R^1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH). В другом варианте осуществления формулы (III), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹; D¹ представляет собой H; E¹ представляет собой H; Y¹ представляет собой NO₂; и G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B; где R^1B, или заместитель на R^1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH).

Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (III), которые представляют собой

где

A¹ представляет собой N или C(A²);

G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B;

R¹ и R^1B каждый независимо представляют собой R², R³, R⁴ или R⁵;

R^1A представляет собой C₁-C₆-алкил, C₃-C₆-алкенил или C₃-C₆-алкинил;

R^6A и R^6B представляют собой независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, R^6C;

R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R¹² представляет собой R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹⁶ представляет собой алкил, алкенил или алкинил;

R¹⁷ представляет собой R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ или R²¹;

R²² представляет собой R²³, R²⁴ или R²⁵;

где фрагменты, представленные с помощью R², R^2A, R³, R^3A, R⁴, R^4A, R⁶, R^6C, R⁸, R^8A, R⁹, R^9A, R¹⁰, R^10A, R¹³, R^13A, R¹⁴, R^14A, R¹⁵, R^15A, R¹⁸, R^18A, R¹⁹, R^19A, R²⁰, R^20A, R²³, R^23A, R²⁴, R^24A, R²⁵, R^25A, являются независимо незамещенными, дополнительно незамещенными, замещенными или дополнительно замещенными с помощью одного или двух, или трех, или четырех, или пяти независимо выбранных заместителей R⁵⁰, OR⁵⁰, SR⁵⁰, S(O)R⁵⁰, SO₂R⁵⁰, C(O)R⁵⁰, CO(O)R⁵⁰, OC(O)R⁵⁰, OC(O)OR⁵⁰, NH₂, NHR⁵⁰, N(R⁵⁰)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁰, C(O)N(R⁵⁰)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁵⁰, C(O)NHSO₂R⁵⁰, C(O)NR⁵⁵SO₂R⁵⁰, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁰, SO₂N(R⁵⁰)₂, CF₃, CF₂CF₃, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁵⁰, C(N)N(R⁵⁰)₂, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁵⁰представляет собой R⁵¹, R⁵², R⁵³или R⁵⁴;

R⁵² представляет собой гетероарил;

где R^53B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵⁵ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил или R⁵⁶;

где алкил, алкенил и алкинил являются незамещенными или замещены с помощью OCH₃; и

В одном варианте осуществления формулы (Ia), (IIa) или (IIIa),

A¹ представляет собой C(A²);

A² представляет собой H;

B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹;

D¹ представляет собой H;

E¹ представляет собой H;

Y¹ представляет собой NO₂;

G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B;

где R^1B, или заместитель на R^1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH);

R¹ и R^1B каждый независимо представляют собой R⁵;

R⁷ представляет собой R¹⁰;

где фрагменты, представленные с помощью R¹⁰, являются независимо незамещенными, дополнительно незамещенными, замещенными или дополнительно замещенными с помощью одного или двух, или трех, или четырех, или пяти независимо выбранных заместителей R⁵⁰, OR⁵⁰, F, Cl, Br или I;

R⁵⁰ представляет собой R⁵⁴, и

R⁵⁴ представляет собой алкил.

В другом варианте осуществления формулы (Ia), (IIa) или (IIIa), A¹ представляет собой C(A²); и A² представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (Ia), (IIa) или (IIIa), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; и B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹. В другом варианте осуществления формулы (Ia), (IIa) или (IIIa), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹; и D¹ представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (Ia), (IIa) или (IIIa), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹; D¹ представляет собой H; и E¹ представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (Ia), (IIa) или (IIIa), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹; D¹ представляет собой H; E¹ представляет собой H; и Y¹ представляет собой NO₂.

В одном варианте осуществления формулы (Ia), (IIa) или (IIIa), G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B. В другом варианте осуществления формулы (Ia), (IIa) или (IIIa), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹; D¹ представляет собой H; E¹ представляет собой H; Y¹ представляет собой NO₂; и G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B.

В одном варианте осуществления формулы (Ia), (IIa) или (IIIa), G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B; где R^1B, или заместитель на R^1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH). В другом варианте осуществления формулы (Ia), (IIa) или (IIIa), A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹; D¹ представляет собой H; E¹ представляет собой H; Y¹ представляет собой NO₂; и G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B; где R^1B, или заместитель на R^1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH).

Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (Ia), (IIa) или (IIIa), которые представляют собой

Фармацевтические композиции, комбинированные терапии, способы лечения и введения

Другой вариант осуществления включает фармацевтические композиции, содержащие соединение, имеющее формулу (I), и вспомогательное вещество.

Еще один вариант осуществления включает способы лечения рака у млекопитающего, включающие введение млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения, имеющего формулу (I).

Еще один вариант осуществления включает способы лечения аутоиммунного заболевания у млекопитающего, включающие введение млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения, имеющего формулу (I).

Еще один вариант осуществления относится к композициям для лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, Т-клеточных или В-клеточных лимфолейкозов, меланомы, миелоидного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки, где указанные композиции включают вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу (I).

Еще один вариант осуществления относится к способам лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, Т-клеточных или В-клеточных лимфолейкозов, меланомы, миелоидного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, где указанные методы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I).

Еще один вариант осуществления относится к композициям для лечения заболеваний, при течении которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, где указанные композиции включают вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу (I), и терапевтически эффективное количество одного дополнительного лекарственного средства или более чем одного дополнительного лекарственного средства.

Еще один вариант осуществления относится к способам лечения заболевания у пациента, при течении которого экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, где указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), и терапевтически эффективного количества одного дополнительного лекарственного средства или более чем одного дополнительного лекарственного средства.

Еще один вариант осуществления относится к способам лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, Т-клеточных или В-клеточных лимфолейкозов, меланомы, миелоидного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, где указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), и терапевтически эффективного количества одного дополнительного лекарственного средства или более чем одного дополнительного лекарственного средства.

Метаболиты соединений, имеющих формулу (I), образующиеся в результате in vitro или in vivo метаболических процессов, могут также применяться для лечения заболеваний, связанных с антиапоптотическими белками Bcl-2.

Конкретные предшественники соединений, которые могут быть метаболизированы in vitro или in vivo с образованием соединений, имеющих формулу (I), могут также применяться для лечения заболеваний, связанных с антиапоптотическими белками Bcl-2.

Соединения формулы (I) могут существовать в виде солей присоединения кислоты, солей присоединения основания или цвиттер-ионов. Соли соединений получают во время выделения или последующей очистки соединений. Соли присоединения кислоты соединений являются солями, получаемыми в результате реакции соединений с кислотой. Предполагается, что это изобретение включает в себя, например, ацетатные, адипатные, альгинатные, бикарбонатные, цитратные, аспартатные, бензоатные, бензолсульфонатные, бисульфатные, бутиратные, камфоратные, камфорсульфонатные, диглюконатные, формиатные, фумаратные, глицерофосфатные, глутаматные, гемисульфатные, гептаноатные, гексаноатные, гидрозлоридные, гидробромидные, гидройодидные, лактобионатные, лактатные, малеатные, мезитиленсульфонатные, метансульфонатные, нафтиленсульфонатные, никотинатные, оксалатные, памоатные, пектинатные, персульфатные, фосфатные, пикратные, пропионатные, сукцинатные, тартратные, тиоцианатные, трихлорацетатные, трифторацетатные, паратолуолсульфонатные и ундеканоатные соли соединений и их пролекарства. Соли присоединения основания соединений являются солями, получаемыми в результате реакции соединений с гидроксидом, карбонатом или бикарбонатом катионов, таких как литий, натрий, калий, кальций и мгний.

Соединения, имеющие формулу (I), могут быть введены, например, букально, офтальмически, перорально, осмотически, парентерально (внутримышечно, интраперитонеально, интрастернально, внутривенно, подкожно), ректально, местно, трансдермально или вагинально.

Терапевтически эффективные количества соединений, имеющих формулу (I), зависят от подвергаемого лечению реципиента, подвергаемого лечению расстройства и его тяжести, композиции, содержащей соединение, времени введения, способа введения, длительности лечения, активности соединения, его коэффициента очищения и от того, вводится или не вводится совместно другое лекарственное средство. Количество соединения этого изобретения, имеющего формулу (I), используемого для приготовления композиции, которую вводят ежедневно пациенту в виде разовой дозы или в виде дробных доз, составляет приблизительно от 0,03 до приблизительно 200 мг/кг массы тела. Композиции разовой дозы содержат эти количества или комбинацию их долей.

Соединения, имеющие формулу (I), могут быть введены вместе со вспомогательным веществом или без вспомогательного вещества. Вспомогательные вещества включают, например, инкапсулирующие материалы или добавки, такие как ускорители абсорбции, антиоксиданты, связующие, буферы, вещества для образования покрытия, окрашивающие вещества, разбавители, разрыхлители, эмульгаторы, сухие разбавители, наполнители, ароматизаторы, увлажнители, скользящие вещества, отдушки, консерванты, пропелленты, средства, облегчающие высвобождение из пресс-форм, стерилизующие вещества, подсластители, солюбилизаторы, смачивающие средства и их смеси.

Вспомогательные вещества для приготовления композиций, включающих соединение, имеющее формулу (I), для введения перорально в виде твердой лекарственной формы включают, например, агар, альгиновую кислоту, гидроксид алюминия, бензиловый спирт, бензилбензоат, 1,3-бутиленгликоль, карбомеры, касторовое масло, целлюлозу, ацетат целлюлозы, масло какао, кукурузный крахмал, кукурузное масло, хлопковое масло, кросс-повидон, диглицериды, этанол, этилцеллюлозу, этиллауреат, этилолеат, эфиры жирных кислот, желатин, масло из пророщенных зерен пшеницы, глюкозу, глицерин, арахисовое масло, гидроксипропилметилцеллюлозу, изопропанол, изотонический физиологический раствор, лактозу, гидроксид магния, стеарат магния, солод, маннит, моноглицериды, оливковое масло, арахисовое масло, соли фосфата калия, картофельный крахмал, повидон, пропиленгликоль, раствор Рингера, сафлоровое масло, сезамовое масло, натрий карбоксиметил целлюлозу, соли фосфата натрия, лаурилсульфат натрия, сорбит натрия, соевое масло, стеариновые кислоты, стеарилфумарат, сахарозу, поверхностно-активные вещества, тальк, трагакантовую камедь, тетрагидрофурфуриловый спирт, триглицериды, воду и их смеси. Вспомогательные вещества композиций, включающих соединение этого изобретения, имеющее формулу (I), для введения офтальмически или перорально в виде жидких лекарственных форм включают, например, 1,3-бутиленгликоль, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, этанол, эфиры жирных кислот и сорбитана, масло из пророщенных зерен пшеницы, арахисовое масло, глицерин, изопропанол, оливковое масло, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, сезамовое масло, воду и их смеси. Вспомогательные вещества для приготовления композиций, включающих соединение этого изобретения, имеющее формулу (I), для введения осмотически включают, например, хлорфторгидроуглероды, этанол, воду и их смеси. Вспомогательные вещества для приготовления композиций, включающих соединение этого изобретения, имеющее формулу (I), для введения парентерально включают, например, 1,3-бутандиол, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, декстрозу, масло из пророщенных зерен пшеницы, арахисовое масло, липосомы, олеиновую кислоту, оливковое масло, арахисовое масло, раствор Рингера, сафлоровое масло, сезамовое масло, соевое масло, U.S.P. или изотонический раствор хлорида натрия, воду и их смеси. Вспомогательные вещества для приготовления композиций, включающих соединение этого изобретения, имеющее формулу (I), для введения ректально или вагинально включают, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск и их смеси.

Предполагается, что соединения, имеющие формулу (I), могут применяться вместе с алкилирующими средствами, ингибиторами ангиогинеза, антителами, антиметаболитами, антимитотиками, антипролиферативными средствами, антивирусными средствами, ингибиторами киназы Аврора, другими ингибиторами промоторов апоптоза (например, Bcl-xL, Bcl-w и Bfl-1), активаторами сигнального пути рецепторов смерти, ингибиторами Bcr-Abl киназы, антителами BiTE (биспецифических активаторов Т-клеток), конъюгатами антитело-лекарственное средство, модификаторами биологического ответа, ингибиторами циклинзависимой киназы, ингибиторами клеточного цикла, ингибиторами циклооксигеназы-2, связывающими белками с двойственным переменным доменом (DVD), ингибиторами рецептора гомолога вирусного онкогена лейкоза (ErbB2), ингибиторами фактора роста, ингибиторами белков теплового шока (HSP)-90, ингибиторами деацетилазы гистонов (HDAC), гормональными лекарственными средствами, иммунологическими лекарственными средствами, ингибиторами белков апоптоза (IAP), интеркалирующими антибиотиками, ингибиторами киназы, ингибиторами кинезина, ингибиторами Jak2, ингибиторами мишени рапамицина у млекопитающих, микроРНК, ингибиторами митоген-активируемой внеклеточной сигнал-регулируемой киназы, мультиспецифически связывающими белками, нестероидными противовоспалительными препаратами (NSAID), ингибиторами полиАДФ (аденозиндифосфат) - рибоза полимеразы (PARP), химиотерапевтическими препаратами платины, ингибиторами polo-подобной киназы (Plk), ингибиторами фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), ингибиторами протеосомы, пуриновыми аналогами, пиримидиновыми аналогами, ингибиторами рецептора тирозинкиназы, ретиноидами/дельтоидами, растительными алкалоидами, малыми интерфирирующими рибонуклеиновыми кислотами (siRNA), ингибиторами топоизомеразы, ингибиторами убиквитин-лигазы и другими подобными лекарственными средствами, и в комбинации с одним или более из этих средств.

Антитела BiTE представляют собой биспецифические антитела, которые побуждают T-клетки атаковать раковые клетки в результате одновременного связывания двух клеток. Т-клетки затем атакуют раковые клетки-мишени. Примеры антител BiTE включают адекатумомаб (Micromet MT201), блинатумомаб (Micromet MT103) и другие подобные антитела. Не основываясь на кокой-либо теории, модно предположить, что одним из механизмов, по которому T-клетки вызывают раковых клеток-мишеней, является экзоцитоз компонентов цитолитических гранул, которые включают перфорин и гранзим B. В связи с этим, было показано, что Bcl-2 ослабляет индуцирование апоптоза, как перфорином, так и гранзимом B. Эти данные позволяют предположить, что ингибирование Bcl-2 может усиливать цитотоксические эффекты, вызываемые T-клетками при их направленном воздействии на раковые клетки (V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).

SiRNA представляют собой молекулы, имеющие эндогенные РНК- основания или химически модифицированные нуклеотиды. Модификации не нарушают клеточной активности, а даже, в некоторой степени, приводят к повышенной стабильности и/или повышенной клеточной активности. Примеры химических модификаций включают фосфотиоатные группы, 2'-деоксинуклеотид, 2'-OCH₃-содержащие рибонуклеотиды, 2'-F-рибонуклеотиды, 2'-метоксиэтил- рибонуклеотиды, их комбинации и другие подобные модификации. siRNA могут иметь различную длину (например, 10-200 пар нуклеотидов) и структуру (например, шпилек, одиночных/двойных спиралей, петель, ников/гэпов, нарушенных комплементарностей), и они процессируются в клетках для обеспечения активного подавления транскрипции гена. Двухспиральные siRNA (dsRNA) могут иметь одинаковое число нуклеотидов на каждой спирали (тупые концы) или асимметрические концы (выступы). Выступ 1-2 нуклеотидов может присутствовать на смысловой и/или антисмысловой спирали, а также присутствовать на 5'- и/или 3'-концах данной спирали. Например, было показано, что siRNAs, нацеленные на Mcl-1, повышают активность ABT-263, (то есть, N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил-бензолсульфонамида) или ABT-737 (то есть, N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамида) во многих линиях опухолевых клеток (Tse et. al, Cancer Research 2008, 68(9), 3421 и references therein).

Многовалентные связывающие белки представляют собой связывающие белки, включающие два или более антигенсвязывающих сайтов. Мультивалентные связывающие белки конструируют так, чтобы они имели три или более антигенсвязывающих сайтов, и обычно они являются не встречающимися в природе антителами. Термин "мультиспецифический связывающий белок" обозначает связывающий белок, способный связывать две или более родственных или неродственных мишений. Связывающие белки с двойственным переменным доменом (DVD) представляют собой четырехвалентные или мультивалентные связывающие белки, включающие два или более антигенсвязывающих сайтов. Такие двойственные переменные домены (DVD) могут быть моноспецифическими (то есть, способными связывать один антиген) или мультиспецифическими (то есть, способными связывать два или более антигенов). Связывающие белки с двойственным переменным доменом (DVD), включающие два полипептида с двойственным переменным доменом с тяжелой цепью и два полипептида с двойственным переменным доменом с легкой цепью, обозначают как DVD Ig. Каждая половина DVD Ig включает полипептид с двойственным переменным доменом с тяжелой цепью, полипептид с двойственным переменным доменом с легкой цепью, и два антигенсвязывающих сайта. Каждый связывающий сайт включает переменный домен с тяжелой цепью и переменный домен с легкой цепью, суммарно 6 CDR, участвующих в антигенсвязывании, на один антигенсвязывающий сайт. Мультиспецифические DVD включают DVD, связывающие белки которых связывают DLL4 и VEGF, или C-met и EFGR, или ErbB3 и EGFR.

Алкилирующие средства включают алтретамин, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, бросталлицин, бусульфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, ХЛОРЕТАЗИН^®(ларомустин, VNP 40101M), циклофосфамид, декарбазин, эстрамустин, фотемустин, глуфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамид, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, N-оксид азотистого иприта, ранимустин, темозоломид, тиотепа, ТРЕАНДА^®(бендамустин), треосульфан, рофосфамид и другие подобные средства.

Ингибиторы ангиогенеза включают ингибиторы эндотелиальных клеточно-специфических рецепторных тирозинкиназ (Tie-2), ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы рецептор инсулинового фактора роста-2 (IGFR-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-2 (MMP-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), ингибиторы рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR), аналоги тромбоспондина, ингибиторы рецепторной тирозинкиназы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) и другие подобные ингибиторы.

Антиметаболиты включают АЛИМТА^® (пеметрексед динатрия, LY231514, MTA), 5-азацитидин, КСЕЛОДА^® (капецитабин), кармофур, ЛЕУСТАТ^® (кладрибин), клофарабин, цитарабин, цитарабин окфосфат, цитозина арабинозид, децитабин, дефероксамин, доксифлуридин, эфлорнитин, EICAR (5-этенил-1-β-D-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамид), эноцитабин, этнилцитидин, флударабин, 5-фторурацил в чистом виде или в комбинации с лейковорином, ГЕМЗАР^® (гемцитабин), гидроксимочевина, АЛКЕРАН^®(мелфалан), меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, метотрексат, микофеноловую кислоту, неларабин, нолатрексед, окфосфат, пелитрексол, пентостатин, ралтитрексед, рибавирин, триапин, триметрексат, S-1, тиазофурин, тегафур, TS-1, видарабин, UFT и другие подобные антиметаболиты.

Антивирусные препараты включают ритонавир, гидроксихлорохин и другие подобные средства.

Ингибиторы киназы Аврора включают ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, ингибиторы A-специфической киназы Аврора, ингибиторы B-специфической киназы Аврора и ингибиторы киназы пан-Аврора и другие подобные ингибиторы.

Ингибиторы белка Bcl-2 включают AT-101 ((-)госсипол), ГЕНАСЕНС^® (G3139 или облимерсен (Bcl-2-нацеленный антисмысловой олигонуклеотид)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (ABT-263), GX-070 (обатоклакс) и другие подобные ингибиторы.

Ингибиторы Bcr-Abl киназы включают ДАЗАТИНИБ^® (BMS-354825), ГЛИВЕК^® (иматиниб) и другие подобные ингибиторы.

Ингибиторы CDK включают AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC-202, R-росковитин), ZK-304709 и другие подобные ингибиторы.

COX-2 ингибиторы включают ABT-963, АРКОКСИА^® (эторикоксиб), БЕКСТРА^® (вальдекоксиб), BMS347070, ЦЕЛЕБРЕКС^® (целекоксиб), COX-189 (люмиракоксиб), CT-3, ДЕРАМАКС^® (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил-1H-пиррол), MK-663 (эторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, ВИОКС^® (рофекоксиб) и другие подобные ингибиторы.

EGFR ингибиторы включают ABX-EGF, анти-EGFR иммунолипосомы, EGF-вакцину, EMD-7200, ЭРБИТУКС^® (цетуксимаб), HR3, IgA антитела, ИРЕССА^®(гефитиниб), ТАРЦЕВА^® (эрлотиниб или OSI-774), TP-38, слитый белок EGFR, ТАЙКЕРБ^® (лапатиниб) и другие подобные ингибиторы.

Ингибиторы ErbB2 рецептора включают CP-724-714, CI-1033 (канертиниб), ГЕРЦЕПТИН^® (трастузумаб), ТАЙКЕРБ^® (лапатиниб), ОМНИТАРГ^® (2C4, пертузумаб), TAK-165, GW-572016 (ионафарниб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 вакцину), APC-8024 (HER-2 вакцину), анти-HER/2neu биспецифическое антитело, B7.her2IgG3, AS HER2 трифункциональные биспецифические антитела, mAB AR-209, mAB 2B-1 и другие подобные ингибиторы.

Ингибиторы деацетилазы гистонов включают депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), TSA, вальпроевую кислоту и другие подобные ингибиторы.

Ингибиторы HSP-90 включают 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданамицин, IPI-504, KOS-953, МИКОГРАБ^®(человеческое рекомбинантное антитело для HSP-90), NCS-683664, PU24FC1, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090 VER49009 и другие подобные ингибиторы.

Ингибиторы белков апоптоза включают HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 и другие подобные ингибиторы.

Конъюгаты антитело-лекарственное средство включают анти-CD22-MC-MMAF, анти-CD22-MC-MMAE, анти-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 и другие подобные конъюгаты.

Активаторы сигнального пути рецепторов смерти включают TRAIL (связанный с фактором некроза опухолей лиганд, индуцирующий апоптоз), антитела или другие средства, которые целенаправленно воздействуют на TRAIL или рецепторы смерти (например, DR4 и DR5) такие как Апомаб, конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145, (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 и трастузумаб.

Ингибиторы кинезина включают Eg5 ингибиторы, такие как AZD4877, ARRY-520; ингибиторы CENPE, такие как GSK923295A, и другие подобные ингибиторы.

Ингибиторы JAK-2 включают CEP-701 (лесауртиниб), XL019 и INCB018424 и другие подобные ингибиторы.

Ингибиторы MEK включают ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 и другие подобные ингибиторы.

Ингибиторы mTOR включают AP-23573, CCl-779, эверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус, АТФ-конкурирующие ингибиторы TORC1/TORC2, включающие PI-103, PP242, PP30, Torin 1 и другие подобные ингибиторы.

Нестероидные противовоспалительные препараты включают АМИГЕСИК^® (сальсалат), ДОЛОБИД^® (дифлунизал), МОТРИН^®(ибупрофен), ОРУДИС^® (кетопрофен), РЕЛАФЕН^® (набуметон), ФЕЛЬДЕН^®(пироксикам), ибупрофеновый крем, АЛИВ^® (напроксен) и НАПРОСИН^® (напроксен), ВОЛЬТАРЕН^® (диклофенак), ИНДОЦИН^® (индометацин), КЛИНОРИЛ^® (сулиндак), ТОЛЕКТИН^® (толметин), ЛОДИН^® (этодолак), ТОРАДОЛ^®(кеторолак), DAYPRO^® (оксапрозин) и другие подобные препараты.

Ингибиторы PDGFR включают C-451, CP-673, CP-868596 и другие подобные ингибиторы.

Химиотерапевтические препараты платины включают цисплатин, ЭЛЕКСАТИН^® (оксалиплатин), эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, ПАРАПЛАТИН^® (карбоплатин), сатраплатин, пикоплатин и другие препараты.

Ингибиторы polo-подобной киназы включают BI-2536 и другие подобные ингибиторы.

Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) включают вортманнин, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 и другие подобные ингибиторы.

Аналоги тромбоспондина включают ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 и другие подобные соединения.

Ингибиторы VEGFR включают АВАСТИН^® (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, АНГИОЗИМ™ (рибозим, который ингибирует ангиогенез (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) и Chiron (Emeryville, CA)), акситиниб (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, МАКУГЕН (пегаптамиб), НЕКСАВАР^® (сорафениб, BAY43-9006), пазопаниб (GW-786034), ваталаниб (PTK-787, ZK-222584), СУТЕНТ^® (сунитиниб, SU-11248), VEGF-ловушку, ЗАКТИМА™ (вандетаниб, ZD-6474) и другие подобные ингибиторы.

Антибиотики включают интеркалирующие антибиотики акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адриамицин, БЛЕНОКСАН^® (блеомицин), даунорубицин, КЕЛИКС^® или МИОЦЕТ^®(липосомальный доксорубицин), элсамитруцин, эпирбуцин, гларбуицин, ЗАВЕДОС^® (идарубицин), митомицин C, неморубицин, неокарзиностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, ВАЛСТАР^® (валрубицин), зиностатин и другие подобные антибиотики.

Ингибиторы топоизомеразы включают акларубицин, 9-аминокамптотецин, амонафид, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BN-80915, КАМПТОСАР^®(иринотекана гидрохлорид), камптотецин, КАРДИОКСАН^® (дексаразоксин), дифломотекан, эдотекарин, ЭЛЛЕНС^® или ФАРМОРУБИЦИН^® (эпирубицин), этопозид, эксатекан, 10-гидроксикамптотецин, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, оратецин, пирарбуцин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан и другие подобные ингибиторы.

Антитела включают АВАСТИН^® (бевацизумаб), CD40-специфические антитела, chTNT-1/B, деносумаб, ЭРБИТУКС^® (цетуксимаб), HUMAX-CD4^®(занолимумаб), IGF1R-специфические антитела, линтузумаб, ПАНОРЕКС^® (эдреколомаб), РЕНКАРЕКС^® (WX G250), РИТУКСАН^®(ритуксимаб), тицилимумаб, трастузимаб, CD20 антитела типа I и II, GA101, офатумумаб, ABT-806 (mAb-806), ErbB3 специфические антитела, BSG2 специфические антитела, DLL4 специфические антитела и C-met специфические антитела и другие подобные антитела.

Гормональные препараты включают АРИМИДЕКС^® (анастрозол), АРОМАЗИН^® (экземестан), арзоксифен, КАСОДЕКС^® (бикалутамид), ЦЕТРОТИД^® (цетрореликс), дегареликс, деслорелин, ДЕСОПАН^® (трилостан), дексаметазон, ДРОГЕНИЛ^® (флутамид), ЭВИСТА^® (ралоксифен), АФЕМА™ (фадрозол), ФАРЕСТОН^® (торемифен), ФАСЛОДЕКС^® (фулвестрант), ФЕМАРА^® (летрозол), форместан, глюкокортикоиды, ГЕКТОРОЛ^® (доксеркалциферол), РЕНАГЕЛ^®(севеламера карбонат), лазофоксифен, леупролида ацетат, МЕГЕЙС^® (мегестерол), МИФЕПРЕКС^® (мифепристон), НИЛАНДРОН™ (нилутамид), НОЛВАДЕКС^® (тамоксифена цитрат), ПЛЕНАКСИС™ (абареликс), преднизон, ПРОПЕЦИЯ^® (финастерид), рилостан, СУПРЕФАКТ^® (бусерелин), ТРЕЛСТАР^®(рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (LHRH)), ВАНТАС^® (имплантат гистрелина), ВЕТОРИЛ^® (трилостан или модрастан), ЗОЛАДЕКС^® (фосрелин, гозерелин) и другие подобные препараты.

Дельтоид и ретиноиды включают сеокальцитол (EB1089, CB1093), лексакальцитрол (KH1060), фенретинид, ПАНРЕТИН^® (алиретиноин), АТРАГЕН^® (липосомальный третиноин), ТАРГРЕТИН^®(бексаротен), LGD-1550 и другие подобные соединения.

Ингибиторы PARP включают ABT-888 (велипариб), олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 и другие подобные ингибиторы.

Растительные алкалоиды включают, но этим не ограничивая, винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и другие подобные алкалоиды.

Ингибиторы протеасомы включают ВЕЛКЕЙД^® (бортезомиб), MG132, NPI-0052, PR-171 и другие подобные ингибиторы.

Примеры иммунологических препаратов включают интерфероны и другие иммуностимулирующие препараты. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1a, АКТИММУН^® (интерферон гамма-1b) или интерферон гамма-n1, их комбинации и другие подобные интерфероны. Другие препараты включают АЛЬФАФЕРОН^®, (IFN-a), BAM-002 (окисленный глутатион), БЕРОМУН^® (тасонермин), БЕКСАР^® (тозитумомаб), КАМПАТ^® (алемтузумаб), CTLA4 (антиген 4 цитотоксического лимфоцита), декарбазин, денилейкин, эптатузумаб, ГРАНОЦИТ^® (ленограстим), лентинан, альфа интерферон из лейкоцитов, имиквимод, MDX-010 (анти-CTLA-4), вакцина против меланомы, митумомаб, молграмостим, МИЛОТАРГ™ (гемтузумаб озогамицин), НЕЙПОГЕН^®(филграстим), OncoVAC-CL, ОВАРЕКС^® (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFGl), ПРОВЕНГ^® (сипулеуцел-T), саргарамостим, сизофилан, тецелейкин, ТЕРАЦИС^® (бацилла Кальметта-Герена), убенимекс, ВИРУЛИЗИН^® (иммунотерапевтическое средство, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (специфическое вещество Маруямы (SSM)), WF-10 (тетрахлордекаоксид (TCDO)), ПРОЛЕЙКИН^® (альдеслейкин), ЗАДАКСИН^® (тималфазин), ЗЕНАПАКС^® (даклизумаб), ЗЕВАЛИН^® (90Y-ибритумомаб тиуксетан) и другие подобные препараты.

Модификаторы биологического ответа представляют собой лекарственные средства, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживание, рост или дифференцировка клеток тканей, для того чтобы они проявляли противоопухолевую активность, и они включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил PF-3512676 (CpG-8954), убенимекс и другие подобные средства.

Пиримидиновые аналоги включают цитарабин (ara C или арабинозид C), цитозин арабинозид, доксифлуридин, ФЛУДАРА^® (флударабин), 5-FU (5-фторурацил), флоксуридин, ГЕМЗАР^®(гемцитабин), ТОМУДЕКС^® (ралтитрексед), ТРОКСАТИЛ™ (триацетилуридин троксацитабин) и другие подобные препараты.

Пуриновые аналоги включают ЛАНВИС^® (тиогуанин) и ПУРИ-НЕТОЛ^® (меркаптопурин).

Антимитотические средства включают батабулин, эпотилон D (KOS-862), N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, иксабепилон (BMS 247550), паклитаксел, ТАКСОТЕР^® (доцетаксел), PNU100940 (109881), патупилон, XRP-9881 (ларотаксел), винфлунин, ZK-EPO (синтетический эпотилон) и другие подобные средства.

Ингибиторы убиквитин-лигазы включают ингибиторы MDM2, такие как нутлины, ингибиторы NEDD8, такие как MLN4924, и другие подобные ингибиторы.

Соединения этого изобретения могут также быть использованы в качестве радиосенсибилизаторов, которые повышают эффективность лучевой терапии. Примеры лучевой терапии включают дистанционную лучевую терапию, телетерапию, брахитерапию и лучевую терапию с герметизированным, негерметизированным источником излучения и другие подобные виды лучевой терапии.

Кроме того, соединения, имеющие формулу (I), могут быть объединены с другими химиотерапевтическими средствами, такими как АБРАКСАН™ (ABI-007), ABT-100 (ингибитор фарнезилтрансферазы), АДВЕКСИН^® (вакцина Ad5CMV-p53), АЛТОКОР^® или МЕВАКОР^® (ловастатин), АМПЛИГЕН^® (poly I:poly C12U, синтетическая РНК), АПТОСИН^® (эксисулинд), АРЕДИА^® (памидроновая кислота), арглабин, L-аспарагиназа, атаместан (1-метил-3,17-дион-андроста-1,4-диен), AVAGE^® (тазаротен), AVE-8062 (производное комбретастатина) BEC2 (митумомаб), кахектин или кахексин (фактор некроза опухолей), канваксин (вакцина), ЦЕАВАК^® (противораковая вакцина), CELEUK^® (целмолейкин), CEPLENE^® (гистамина дигидрохлорид), ЦЕРВАРИКС^® (вакцина против человеческого папилломавируса), CHOP^® (C: ЦИТОКСАН^®(циклофосфамид); H: АДРИАМИЦИН^® (гидроксидоксорубицин); O: Винкристин (ОНКОВИН^®); P: преднизон), CYPAT™ (ципротерона ацетат), комбрестатин A4P, DAB(389)EGF (каталитические и транслокационные домены дифтеротоксина, слитого с помощью His-Ala линкера с человеческим эпидермальным фактором роста) или TransMID-107R™ (токсины дифтерии), дакарбазин, дактиномицин, 5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA), энилурацил, EVIZON™ (скваламина лактат), ДИМЕРИЦИН^® (T4N5 липосомный лосьон), дискодермолид, DX-8951f (эксатекана мезилат), энзастаурин, EPO906 (эпитилон B), ГАРДАСИЛ^®(тетравалентная рекомбинантная вакцина против человеческого папилломавируса (типа 6, 11, 16, 18)), ГАСТРИММУН^®, ГЕНАСЕНС^®, GMK (вакцина на основе конъюгата с ганглиозидом), GVAX^® (вакцина против рака предстательной железы), галофугинон, гистерелин, гидроксикарбамид, ибандроновая кислота, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (цинтредекин бесудотокс), экзотоксин IL-13-pseudomonas, интерферон-α, интерферон-γ, JUNOVAN™ или МЕПАКТ™ (мифамуртид), лонафарниб, 5,10-метилентетрагидрофолат, милтефозин (гексадецилфосфохолин), НЕОВАСТАТ^®(AE-941), НЕУТРЕКСИН^® (триметрексата глюкуронат), НИПЕНТ^®(пентостатин), ОНКОНАС^® (фермент рибонуклеаза), ОНКОФАГ^® (вакцинотерапия меланомы), ОНКОВАКС^® (IL-2 вакцина), ОРАТЕЦИН™ (рубитекан), ОСИДЕМ^® (средство на основе антител для клеточной терапии), ОВАРЕКС^® MAb (мышиное моноклональное антитело), паклитаксел, ПАНДИМЕКС™ (агликон сапонинов из женьшеня, включающий 20(S)протопанаксадиол (aPPD) и 20(S)протопанаксатриол (aPPT)), панитумумаб, ПАНВАК^®-ВФ (исследовательская противораковая вакцина), пегаспаргаза, ПЭГИНТЕРФЕРОН A, феноксодиол, прокарбазин, ребимастат, РЕМОВАБ^® (катумаксомаб), РЕВЛИМИД^® (леналидомид), RSR13 (эфапроксирал), СОМАТУЛИН^® ЛА (ланреотид), СОРИАТАН^® (ацитретин), стауроспорин (стауроспоры стрептомицетов), талабостат (PT100), ТАРГРЕТИН^® (бексаротен), ТАКСОПРЕКСИН^® (дегидроандростерон-паклитаксел), ТЕЛЦИТА^®(канфосфамид, TLK286), темилифен, ТЕМОДАР^® (темозоломид), тесмилифен, талидомид, THERATOPE^® (STn-KLH), тимитак (2-амино-3,4-дигидро-6-метил-4-оксо-5-(4-пиридилтио)хиназолина дигидрохлорид), TNFERADE™ (аденовектор: носитель ДНК, содержащий ген для фактора некроза опухолей-α), ТРАКЛИР^® или ЗАВЕСКА^®(бозентан), третиноин (Ретин-A), тетрандрин, ТРИСЕНОКС^® (триоксид мышьяка), ВИРУЛИЗИН^®, украин (производное алкалоидов из растения чистотела большого), витаксин (антитело anti-alphavbeta3), КСИТРИН^® (мотексафин гадолиния), КСИНЛАЙ™ (атрасентан), КСИОТАКС™ (паклитаксел полиглумекс), ЙОНДЕЛИС^® (трабектедин), ZD-6126, ЗИНЕКАРД^® (дексразоксан), ЗОМЕТА^® (золедроновая кислота), зорубицин и другие подобные химиотерапевтические средства.

Данные

Определение возможности применения соединений, имеющих формулу (I), в качестве связывающих антиапоптотические белки Bcl-2 и ингибиторов этих белков осуществляли с помощью анализа "Разрешенного во времени резонансного переноса энергии флуоресценции (TR-FRET)". Антитела Tb-anti-GST поставляла фирма Invitrogen (номер по каталогу PV4216).

Синтез зонда

Все реагенты использовались в том виде, в котором приобретались у поставщика, если не указано иначе. Реагенты для пептидного синтеза, включающие диизопропилэтиламин (DIEA), дихлорметан (DCM), N-метилпирролидон (NMP), 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), N-гидроксибензотриазол (HOBt) и пиперидин, поставлялись фирмами Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA или American Bioanalytical, Natick, MA. Картриджи, предварительно загруженные 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) аминокислотой (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-T(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH), приобретали у фирм ABI или Anaspec, San Jose, CA. для пептидного синтеза (смолу Fmoc-Rink amide MB HA) и Fmoc-Lys(Mtt)-OH поставляла фирма Novabiochem, San Diego, CA. Индивидуальный изомер сукцинимидилового эфира 6-карбоксифлуоресцеина (6-FAM-NHS) приобретали у фирмы Anaspec. Трифторуксусную кислоту (TFA) поставляла фирма Oakwood Products, West Columbia, SC. Тиоанизол, фенол, триизопропилсилан (TIS), 3,6-диокса-1,8-октандитиол (DODT) и изопропанол поставляла фирма Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Масс-спекты лазерной десорбции-ионизации в присутствии матрицы (MALDI-MS) регистрировали на приборе Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS. Масс-спектры ионизацией электрораспылением (ESI-MS) регистрировали на приборе Finnigan SSQ7000 (фирмы Finnigan Corp., San Jose, CA) как в режиме определения отрицательных ионов, так и в режиме определения положительных ионов.

Общая методика твердофазного пептидного синтеза (SPPS)

Пептиды синтезировали с помощью не более чем 250 мкмоль предварительно загруженной смолы Ванга/резервуара на синтезаторе пептидов ABI 433A, используя масштаб 250 мкмоль для циклов Fastmoc™-сочетания. Использовали предварительно загруженные картриджи, содержащие 1 ммоль стандартных Fmoc-аминокислот, кроме положения присоединения флуорофора, когда загружали в картридж 1 ммоль Fmoc-Lys(Mtt)-OH, при непрерывной регистрации электропроводности с обратной связью. N-терминальное ацетилирование осуществляли путем использования в картридже 1 ммоль уксусной кислоты при стандартных условиях сочетания.

Удаление 4-метилтритила (Mtt) из лизина

Смолу из синтезатора дважды промывали дихлорметаном и хранили во влажном состоянии. Через слой смолы в течение 30 минут пропускали 150 мл смеси 95:4:1 дихлорметан:триизопропилсилан:трифторуксусная кислота. Смесь приобретала темно-желтый цвет, который затем превращался в бледно-желтый. Через слой в течение 15 минут пропускали 100 мл N,N-диметилформамида. Затем смолу дважды промывали Ν,Ν-диметилформамидом и фильтровали. Реакция с нингидрином показывала сильный сигнал первичного амина.

Смола, меченная с помощью 6-карбоксифлуоресцеин-NHS (6-FAM-NHS)

Смолу обрабатывали 2 эквивалентами 6-FAM-NHS в 1% DIEA/N,N-диметилформамид и перемешивали или встряхивали при температуре окружающей среды в течение ночи. После завершения обработки, давали возможность жидкости стечь со смолы, дважды промывали Ν,Ν-диметилформамидом, дважды промывали 1 x DCM и 1 x метанолом и сушили с получением оранжевой смолы, которая давала отрицательный результат при реакции с нингидрином.

Общая методика отщепления и снятия защиты со связанного со смолой пептида

Пептиды отделяли от смолы путем встряхивания течение 3 часов при температуре окружающей среды в коктейле для расщепления, состоящим из 80% TFA, 5% воды, 5% тиоанизола, 5% фенола, 2,5% TIS, и 2,5% EDT (1 мл/0,1 г смолы). Смолу отфильтровывали и дважды споласкивали с помощью TFA. фильтратов испаряли TFA, и осаждали продукт с помощью эфира (10 мл/0,1 г смолы), извлекали центрифугированием, дважды промывали эфиром (10 мл/0,1 г смолы) и сушили с получением неочищенного пептида.

Общая методика очистки пептидов

Неочищенные пептиды очищали на системе препаративной ВЭЖХ Gilson с использованием программного продукта для анализа Unipoint® (фирмы Gilson, Inc., Middleton, WI) на радиальной колонке с компрессией, содержащей два 25×100 мм сегмента, упакованных с помощью Delta-Pak™ C 18 15 мкм частиц с размером пор 100 Å, и элюировали с помощью одного из градиентных методов, приведенных ниже. При одном вводе пробы очищали от одного до двух миллилитров раствора неочищенного пептида (10 мг/мл в 90% DMSO/вода). Пики, содержащие продукт (продукты) из каждого цикла, объединяли и лиофилизировали. Все препаративные циклы очистки проводили при расходе 20 мл/мин элюентов в виде буфера A: 0,1% TFA-вода и буфера B: ацетонитрил.

Общая методика проведения аналитической ВЭЖХ

Аналитическую ВЭЖХ проводили на системе Hewlett-Packard 1200 series с детектором на диодной матрице и флуоресцентным детектором Hewlett-Packard 1046A с использованием программного продукта HPLC 3D ChemStation version A.03.04 (фирмы Hewlett-Packard, Palo Alto, CA) на колонке 4,6×250 мм YMC, упакованной ODS-AQ 5 мкм частицами с размером пор 120 Å, и элюировали с помощью одного из градиентных методов, приведенных ниже, после предварительного установления равновесия с исходными условиями в течение 7 минут. Элюенты представляли собой буфер A: 0,1% TFA-вода и буфер B: ацетонитрил. Расход для всех градиентов составлял 1 мл/мин.

F-Bak: Пептидный зонд ацетил-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-F AM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH₂

Смолу Fmoc-Rink amide MBHA наращивали с помощью общей методики пептидного синтеза с получением защищенного связанного со смолой пептида (1,020 г). Удаляли Mtt, метили с помощью 6-FAM-NHS и отщепляли и снимали защиту, как описано выше, с получением неочищенного продукта в виде оранжевого твердого вещества (0,37 г). Этот продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. Фракции, соответствующие главному пику, очищали с помощью аналитической ВЭЖХ с обращенной фазой, и чистые фракции выделяли и лиофилизировали, при этом главный пик давал названное соединение (0,0802 г) в виде желтого твердого вещества; MALDI-MS m/z=2137,1 [(M+H)⁺].

Альтернативный синтез пептидного зонда F-Bak: ацетил-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH₂

Защищенный пептид собирали на 0,25 ммоль смоле Fmoc-Rink amide MBHA (Novabiochem) на автоматическом пептидном синтезаторе Applied Biosystems 433 A, проводя циклы сочетания Fastmoc™, с использованием картриджей, предварительно загруженных 1 ммоль аминокислоты, исключая лизин, меченый с помощью флуоресцеин(6-FAM), где 1 ммоль Fmoc-Lys(4-метилтритил) взвешивали в картридже. N-терминальную ацетильную группу вводили путем добавления в картридж 1 ммоль уксусной кислоты и проведения описанной выше реакции сочетания. Селективное удаление 4-метилтритильной группы осуществляли с помощью раствора 95:4:1 DCM:TIS:TFA (объемное соотношение), пропускаемого через смолу в течение 15 минут, и затем прерывания реакции с помощью потока диметилформамида. Индивидуальный изомер 6-карбоксифлуоресцеин-NHS реагировал с лизином боковой цепи в 1% DIEA в Ν,Ν-диметилформамиде и завершение взаимодействия подтверждали с помощью реакции с нингидрином. Пептид отщепляли из смолы и снимали защиту с боковых цепей путем обработки с помощью 80:5:5:5:2,5:2,5 TFA/вода/фенол/тиоанизол/триизопропилсилан: 3,6-диокса-1,8-октандитиол (объемное соотношение), и неочищенный пептид извлекали осаждением с помощью диэтилового эфира. Неочищенный пептид очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой, и его чистоту и идентичность подтверждали с помощью аналитической высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой и лазерной десорбционной масс-спектрометрии в присутствии матрицы (m/z = 2137.1 ((M+H)⁺)).

Анализ с помощью разрешенного во времени резонансного переноса энергии флуоресценции (TR-FRET)

Типичные соединения последовательно разбавляли в диметилсульфоксиде (DMSO), начиная с 50 мкΜ (2x начальной концентрации; 10% DMSO), и 10 мкл переносили в 384-луночный планшет. Затем в каждую лунку добавляли 10 мкл смеси белок/зонд/антитело до конечных концентраций, приведенных в таблице 1. Затем образцы перемешивали на шейкере в течение 1 минуты и инкубировали в течение еще 3 часов при комнатной температуре. Для каждого анализа, в каждый планшет вводили зонд/антитело и белок/зонд/антитело в качестве отрицательного и положительного контроля, соответственно. Флуоресценцию измеряли на приборе Envision (фирмы Perkin Elmer), используя 340/35 нм фильтр возбуждения и 520/525 нм (F-Bak пептид) и 495/510 нм (Tb-меченое анти-гистидин антитело) эмиссионные фильтры. Константы ингибирования (Ki) приведены в таблице 2 ниже, и их определяли с помощью уравнения Вэнга (Wang Z.-X. An Exact Mathematical Expression Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBSLett. 1995, 360:111-4).

Таблица 1 Белок, зонд и антитело, применяемые в анализах TR-FRET
Белок	Зонд	Белок (нМ)	Зонд (нМ)	Антитело	Антитело (нМ)
GST-Bcl-2	F-Bak пептидный зонд ацетил-(SEQ ID NO: 1 GQVGRQLAIIGDK(6- FAM) SEQ ID NO: 2 INR-амид)	1	100	Tb-анти-GST	1
6-FAM = 6-карбоксифлуоресцеин; Tb = тербий; GST = глутатион- S-трансфераза

Затем образцы перемешивали на шейкере в течение 1 минуты и инкубировали в течение еще 3 часов при комнатной температуре. Для каждого анализа, в каждый планшет вводили зонд/антитело и белок/зонд/антитело в качестве отрицательного и положительного контроля, соответственно. Флуоресценцию измеряли на приборе Envision (фирмы Perkin Elmer), используя 340/35 нм фильтр возбуждения и 520/525 нм (F-Bak пептид) и 495/510 нм (Tb-меченое анти-гистидин антитело) эмиссионные фильтры.

Константы ингибирования (Κi) для соединений согласно изобретению приведены в таблице 2 ниже. Когда Ki для соединения представлено как ">" (больше чем) конкретное численное значение, это означает, что величина сродства к связыванию является большей, чем пределы обнаружения используемого анализа. Когда Ki для соединения представлено как "<" (меньше чем) конкретное численное значение, это означает, что величина сродства к связыванию является меньшей, чем пределы обнаружения используемого анализа.

Таблица 2 Связывание Bcl-2 Ki (мкΜ) при использовании анализа TR-FRET
Пример №	TR-FRET связывание: Bcl-2 Ki (мкМ)
1	<0,000010
2	<0,000010
3	<0,000010
4	<0,000010
5	<0,000010

Константа ингибирования (Κi) представляет собой константу диссоциации комплекса фермент-ингибитор или комплекса белок/малая молекула, где малая молекула представляет собой ингибирующее связывание одного белка с другим белком. Поэтому, большое значение Κi указывает на низкое сродство к связыванию, а малое значение Κi указывает на высокое сродство к связыванию.

В таблице 2 приведены данные по константам ингибирования при ингибировании белка Bcl-2 с помощью Bak BH3 пептидного зонда, и эти данные указывают, что соединения согласно изобретению имеют высокое сродство при связывании антиапоптотического белка Bcl-2. Поэтому, предполагается, что эти соединения могут применяться при лечении заболеваний, в процессе которых экспрессируется антиапоптотическоий белок Bcl-2.

Анализ жизнеспособности клеток RS4;11

Линию клеток острого лимфобластного лейкоза (ALL) RS4;11 использовали в качестве первичной линии клеток человека для оценки клеточной активности селективных в отношении Bcl-2 средств in vitro и их активности in vivo. Предшествующие исследования показали на основе анализа профиля BH3, митохондриального анализа, который позволяет классифицировать блоки во внутреннем апоптотическом пути, что выживание клеток RS4;11 сильно зависит от BCL-2, и эти клетки чувствительны к действию ингибитора ABT-737 членов семейства Bcl-2 (Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309). Распространение Bcl-2, образовавшего комплекс с проапоптотическим BH3 белком Bim, в клетках RS4;11 позволяет предположить, что эти клетки являются "примированными" или они более подвержены клеточной гибели в результате антагонизма антиапоптотического белка Bcl-2, от которого зависит их выживание.

Клетки RS4;11 культивировали в среде RPMI-1640, дополненной с помощью 2 мМ L-глутамина, 10% FBS, 1 мМ пирувата натрия, 2 мМ HEPES, 1% пенициллина/стрептомицина (фирмы Invitrogen), 4,5 г/л глюкозы и поддерживаемой при температуре 37°C и концентрации 5% CO₂. Для испытания клеточной активности соединений in vitro, клетки обрабатывали при плотности 50000 клеток на лунку в 96-луночных титрационных микропланшетах в присутствии 10% человеческой плазмы течение 48 часов в камере с увлажнением, содержащей 5% CO₂. Значения клеточной цитотоксичности EC₅₀ оценивали с помощью CellTiter Glo (фирмы Promega) в соответствии с инструкциями производителя. EC₅₀ определяли как процент жизнеспособных клеток после обработки по отношению к необработанным контрольным клеткам.

Таблица 3 Значения EC₅₀(мкΜ) для клеток RS4;11
ПРИМЕР #	ЕС₅₀
1	0,31
2	0,18
3	0,041
4	>1
5	0,042

В таблице 3 продемонстрирована возможность применения соединений, имеющих формулу I, для ингибирования антиапоптотического белка Bcl-2 в случае клеток. На основе анализа профиля BH3, митохондриального анализа, который позволяет классифицировать блоки во внутреннем апоптотическом пути, было показано, что выживание линии клеток острого лимфобластного лейкоза (ALL) RS4;11 сильно зависит от BCL-2, и эти клетки чувствительны к действию ингибитора ABT-737 членов семейства Bcl-2 (Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309). Способность соединений убивать клетки RS4;11 является прямым измерением способности соединений ингибировать функцию антиапоптотического белка Bcl-2. Соединения формулы I являются очень эффективными при уничтожении клеток RS4;11, что демонстрируется их низкими значениями EC₅₀.

Нейтральная форма соединений является обычной и характеризуется значительно более высокой способностью к проникновению, чем заряженная форма (Chakrabarti, A.C.; Clark-Lewis, I.; Harrigan, P.R.; Cullis, P.R. Biophysical Journal. 1992, 61, 228-234). Кроме того, присутствие заряженного остатка может в результате снижать скорость проницаемости в 10¹⁰ раз по сравнению со скоростью проницаемости, наблюдаемой для соответствующих нейтральных соединений (Ellens, FL; Eddy, E.P.; Lee, C; Dougherty, P.; Lago, A.; Xiang, J.; Elliot, J.D.; Cheng, FL; Ohlstein, E.; Smith, P. Advanced Drug Delivery Reviews. 1997, 23, 99-109). Соединения этого изобретения содержат фосфатную группу, которая, как предполагается, является отрицательно заряженной при физиологическом значении pH, помимо ацилсульфонамидного фрагмента, который, как предполагается, также является отрицательно заряженным при физиологическом значении pH. Поэтому, предполагается, что соединения изобретения, которые содержат много отрицательных зарядов при физиологическом значении pH, не должны обладать способностью проникать через мембрану клеток RS4;11 и индуцировать апоптоз, или запрограммированную гибель клеток. Как показано в таблице 3, соединения этого изобретения неожиданно проявляют способность проникать через клеточную мембрану и индуцировать запрограммированную гибель клеток.

Определение растворимости

Используемые реагенты включали 0,1н HCl, JT Baker Lot G08515; и 50 мМ фосфат pH 7,4, μ=0,155 w/NaCl, NB93214-089. Используемые оборудование/приборы включали весы: Mettler Toledo, UMX2, LC805269; пипетку Rainin: 1000 мкл RF09683, 200 мкл RF20783; водяную баню: Vankel, LC 954896, установленную на 25°C и 25 оборотов в минуту, термометр: TB085699); и водяную баню: Vankel, LC 127535, установленную на 37°C и 25 оборотов в минуту, термометр: TB096544).

Испытания примеров соединений проводили в водной среде при 25°C или 37°C. Избыточное количество нерасфасованного лекарственного средства взвешивали и смешивали с аликвотой заданной среды во флаконе из прозрачного стекла. Флакон закрывали крышкой и оборачивали алюминиевой фольгой, затем встряхивали в водяной бане в соответствующих случаях при 25°C или 37°C. После установления равновесия, образцы извлекали из водяной бани и измеряли конечные значения pH. Суспензии фильтровали через шприцевые фильтры Millex-LG 4 мм, 0,2 мкм (гидрофильная мембрана из политетрафторэтилена, Millipore, Lot Ν9JΝ70696). Каждый фильтр использовали только для одного образца, и первые три капли отбрасывали. Фильтрат подвергали анализу после соответствующего разбавления таким же растворителем, который использовался для исходного раствора. Каждый эксперимент воспроизводился три раза. Концентрацию образца вычисляли с помощью калибровочной кривой для соединения.

Таблица 4 Растворимость в воде при pH 7,4
Пример	Растворимость в воде (pH 7,4, мкг/мл)
1	>1159
2	>4820
3	>10850
4	169
5	>6580
1M	<1
2B	<4
3E	<1
6	<1
7	<1
nd = не определяли

Данные таблицы 4 демонстрируют повышенную растворимость в воде соединений примеров 1-5, которые являются соединениями изобретения, по сравнению с исходными соединениями примеров 1M, 2B, 3E, 6 и 7.

По поводу важности наличия соответствующей растворимости в случае твердой пероральной лекарственной формы с немедленным высвобождением, можно найти соответствующие документы Управление по контролю продуктов питания и лекарственных средств Министерства здравоохранения и социального обеспечения США. Альтернативная программа исследований In vivo биодоступности и биоэквивалентности твердых пероральный лекарственных форм с немедленным высвобождением на основе биофармацевтической системы классификации. Центр по оценке и исследованию лекарственных средств Управления по контролю продуктов питания и лекарственных средств (CDER) [в онлайновом режиме], August 2000 [найдено 19 мая 2010 года]. Ссылка в интернете: URL: http://www.fda.gov/ downloads/http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/ Guidances/ucm070246.pdf.

Сообщение о влиянии растворимости на пероральную биодоступность лекарственных средств можно найти в WEI-QUIN TONG. Оценка пригодности разработки для отбора потенциального лекарственного средства. Интегрированный процесс разработки лекарственного продукта, Университет штата Юта [в онлайновом режиме], July 17-19, 2006 [найдено 14 мая 2010 года]. Ссылка в интернете:URL: http://www.pharmacy.utah.edu/pharmaceutics/pdf/ Developability.pdf.

Предполагается, что так как соединения, имеющие формулу I, связывают Bcl-2, они могут также применяться в качестве соединений, связывающих антиапоптотические белки, имеющие тесное структурное подобие с Bcl-2, такие как, например, антиапоптотические белки Bcl-X_L, Bcl-w, Mcl-1 и Bfl-1/A1.

Роль белков Bcl-2 при раке мочевого пузыря, раке мозга, раке молочной железы, раке костного мозга, раке шейки матки, хроническом лимфолейкозе, раке ободочной и прямой кишки, раке пищевода, гепатоцеллюлярном раке, лимфобластном лейкозе, фолликулярной лимфоме, Т-клеточных или В-клеточных лимфолейкозах, меланоме, миелоидном лейкозе, миеломе, раке ротовой полости, раке яичников, немелкоклеточном раке легкого, раке предстательной железы, мелкоклеточном раке легкого, хроническом лимфолейкозе, миеломе, раке предстательной железы, раке селезенки и других подобных злокачественных заболеваниях описана в находящейся в общем владении заявке PCT US 2004/36770, опубликованной как WO 2005/049593, и PCT US 2004/37911, опубликованной как WO 2005/024636.

Роль белков Bcl-2 при артрите описана в находящейся в общем владении предварительной заявке на Патент США 60/988479.

Роль белков Bcl-2 при отторжении трансплантата костного мозга описана в находящейся в общем владении заявке на Патент США No. 11/941196.

Сверхэкспрессия белков Bcl-2 взаимосвязана с резистентностью к химиотерапии, исходом заболевания, развитием заболевания, прогнозом в целом или их комбинацией при различных видах рака и расстройствах иммунной системы. Виды раков включают, но этим не ограничивая, типы гематологических и солидных опухолей, такие как невринома слухового нерва, острый лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз (моноцитарный, миелобластный, аденокарциному, ангиосаркому, астроцитому, миеломоноцитарный и промиелоцитарный), острый Т-клеточный лейкоз, базально-клеточный рак, карциному желчного протока, рак мочевого пузыря, рак мозга, рак молочной железы (включая эстроген-рецептор положительный рак молочной железы), бронхогенный рак, лимфому Беркита, рак шейки матки, хондросаркому, хордому, хориокарциному, хронический лейкоз, хронический лимфолейкоз, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) дейкоз, хронический миелоидный лейкоз, рак толстой кишки, рак ободочной и прямой кишки, краниофарингиому, цистаденокарциному, диспролиферативные изменения (дисплазии и метаплазии), эмбриональный рак, рак эндометрия, эндотелиальный рак, эпендимому, эпителиальный рак, эритролейкоз, рак пищевода, эстроген-рецептор положительный рак молочной железы, эссенциальный тромбоцитоз, опухоль Юинга, фибросаркому, рак желудочно-кишечного тракта, герминогенную опухоль яичка, гестациозное трофобластическое заболевание, глиобластому, рак головы и шеи, болезнь тяжелых цепей, гемангиобластому, гепатому, гепатоцеллюлярный рак, нечувствительный к гормональной терапии рак предстательной железы, лейомиосаркому, липосаркому, рак легкого (включая мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого), лимфангиоэндотелиальную саркому, лимфангиосаркому, лимфобластный лейкоз, лимфому (лимфому, включая диффузную В-крупноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому, лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому), злокачественные новообразования и гиперпролиферативные заболевания мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легкого, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, Т-клеточные или В-клеточные лимфолейкозы, лейкоз, медуллярный рак, медуллобластому, меланому, менингиому, мезотелиому, множественную миелому, миелоидный лейкоз, миелому, миксосаркому, нейробластому, олигодендроглиому, рак ротовой полости, остеогенную саркому, рак яичников, рак поджелудочной железы, папиллярную аденокарциному, папиллярную карциному, периферическую Т-клеточную лимфому, пинеалому, истинную полицитемию, рак предстательной железы (включая нечувствительный к гормональной терапии (резистентный) рак предстательной железы), рак прямой кишки, почечноклеточный рак, ретинобластому, рабдомиосаркому, саркому, карциному сальных желез, семиному, рак кожи, мелкоклеточный рак легкого, солидные опухоли (карциномы и саркомы), рак желудка, плоскоклеточную карциному, синовиому, карциному потовых желез, рак яичка (включая герминогенный рак яичка), рак щитовидной железы, макроглобулинемию Вальденстрема, опухоли яичек, рак матки, опухоль Вильмса и другие подобные заболевания.

Также предполагается, что соединения, имеющие формулу (I), могут ингибировать рост клеток, экспрессирующих белки Bcl-2, при онкологическом заболевании или новообразовании у детей, включающем эмбриональную рабдомиосаркому, острый лимфобластный лейкоз у детей, острый миелоидный лейкоз у детей, альвеолярную рабдомиосаркому у детей, анапластическую эпендимому у детей, анапластическую крупноклеточную лимфому у детей, анапластическую медуллобластому у детей, атипичную тератоидную/рабдоидную опухоль центральной нервной системы у детей, бифенотипический острый лейкоз у детей, лимфому Беркитта у детей, онкологические заболевания из семейства опухолей Юинга у детей, такие как примитивные нейроэктодермальные опухоли, диффузную анапластическую опухоль Вильмса у детей, опухоль Вильмса с благоприятной гистологией у детей, глиобластому у детей, медуллобластому у детей, нейробластому у детей, нейробластому у детей, состоящую из миелоцитов, онкологические заболевания у детей из В-клеток-предшественников (такие как лейкоз), остеосаркому у детей, рабдоидную опухоль почек у детей, рабдомиосаркому у детей и T-клеточные онкологические заболевания у детей, такие как лимфома и рак кожи, и другие подобные заболевания.

Аутоиммунные заболевания включают синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, гемолитическую анемию, воспалительные заболевания и тромбоцитопению, острое или хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органа, болезнь Аддисона, аллергические заболевания, алопецию, гнездную алопецию, атероматозное заболевание/артериосклероз, атеросклероз, артрит (включая остеоартрит, ювенильный хронический артрит, септический артрит, артрит Лайма, псориатический артрит и реактивный артрит), аутоиммунное буллезное заболевание, абеталипопротеинемию, заболевания, связанные с приобретенным иммунодефицитом, острое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органа, приобретенный акроцианоз, острые и хронические паразитарные или инфекционные процессы, острый панкреатит, острую почечную недостаточность, острую ревматическую атаку, острый поперечный миелит, аденокарциномы, эктопические систолы предсердий, синдром (острой) дыхательной недостаточности у взрослых, комплекс СПИД-деменция, алкогольный цирроз печени, поражение печени, индуцированное алкоголем, гепатит, индуцированный алкоголем, аллергический конъюнктивит, аллергический контактный дерматит, аллергический ринит, аллергию и астму, отторжение аллотрансплантата, дефицит альфа-1- антитрипсина, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, анемию, стенокардию, анкилозирующий спондилит, связанный с заболеванием легких, дегенерацию клеток переднего рога спинного мозга, цитотоксичность, опосредованную антителом, антифосфолипидный синдром, реакции антирецепторной гиперчувствительности, артериальные и периферические аневризмы, расслоение аорты, артериальную гипертензию, артериосклероз, артериовенозную фистулу, артропатию, астению, астму, атаксию, атопическую аллергию, фибрилляцию предсердий (постоянную или пароксизмальную), трепетание предсердий, атриовентрикулярную блокаду, атрофический аутоиммунный гипотиреоз, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный гепатит типа-1 (классический аутоиммунный или люпоидный гепатит), аутоиммунную опосредованную гипогликемию, аутоиммунную нейтропению, аутоиммунную тромбоцитопению, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, В-клеточную лимфому, отторжение трансплантата кости, отторжение трансплантата костного мозга (BMT), облитерирующий бронхиолит, блокаду пучка Гиса, ожоги, кахексию, аритмию сердца, синдром нарушения сократительной функции сердца, опухоли сердца, кардиомиопатию, воспалительную реакцию при экстрапульмональном кровообращении, отторжение трансплантата хряща, мозжечковые кортикальные дегенерации, мозжечковые расстройства, хаотическую или многоочаговую предсердную тахикардию, расстройства, связанные с применением химиотерапии, хламидию, холецистит, хронический алкоголизм, хронический активный гепатит, синдром хронической усталости, хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органа, хроническую эозинофильную пневмонию, хронические воспалительные патологии, хронический кандидоз кожи и слизистых, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), хроническую интоксикацию салицилатами, неклассифицируемое вариабельное иммунодефицитное состояние (неклассифицируемую вариабельную гипогаммаглобулинемию), конъюнктивит, интерстициальное заболевание легких, связанное с болезнью соединительной ткани, контактный дерматит, аутоиммунную гемолитическую анемию с неполными тепловыми агглютининами, легочное сердце, болезнь Крейтцфельда-Якоба, криптогенный аутоиммунный гепатит, криптогенный фиброзирующий альвеолит, сепсис с отрицательными результатами посева, кистозный фиброз, расстройства, связанные с использованием при лечении цитокинов, болезнь Крона, деменцию боксеров, демиелинизирующие заболевания, геморрагическую форму лихорадки денге, дерматит, склеродермию, дерматологические состояния, заболевание легких, связанное с дерматомиозитом/ полимиозитом, диабет, диабетическое атеросклеротическое заболевание, сахарный диабет, болезнь диффузных телец Леви, дилатационную кардиомиопатию, дилатационную конгестивную кардиомиопатию, дискоидную красную волчанку, расстройства подкорковых узлов, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, синдром Дауна в среднем возрасте, интерстициальное заболевание легких, индуцированное приемом лекарственных средств, гепатит, индуцированный приемом лекарственных средств, нарушения движений, индуцированные приемом лекарственных средств, которые блокируют рецепторы допамина в центральной нервной системе, чувствительность к лекарственному средству, экзему, энцефаломиелит, эндокардит, эндокринопатию, энтеропатический синовит, эпиглоттит, заражение вирусом Эпштейна-Барра, эритромелалгию, экстрапирамидные и церебральные расстройства, семейный гематофагоцитарный лимфоцитарный гистиоцитоз, отторжение имплантанта эмбрионального тимуса, атаксию Фридрейха, функциональные заболевания периферических артерий, женское бесплодие, фиброз, легочный фиброз, грибковый сепсис, газовую гангрену, язву желудка, гигантоклеточный артериит, гломерулярный нефрит, гломерулонефриты, синдром Гудпасчера, аутоиммунный зобный гипотиреоз (болезнь Хашимото), подагрический артрит, отторжение трансплантата любого органа или ткани, реакцию трансплантата против хозяина, грам-отрицательный сепсис, грам-положительный сепсис, гранулему, вызванную внутриклеточными организмами, заражение стрептококками группы B (GBS), болезнь Грейвса, гемосидероз, связанный с заболеванием легких, волосатоклеточный лейкоз, болезнь Галлервордена-Шпатца, тиреоидит Хашимото, сенную лихорадку, отторжение трансплантата сердца, гемохроматоз, гемопоэтические злокачественные новообразования (лейкоз и лимфома), гемолитическую анемию, гемолитический уремический синдром/тромболитическую тромбоцитопеническую пурпуру, геморрагию, пурпуру Геноха-Шенлейна, гепатит A, гепатит B, гепатит C, ВИЧ-инфекцию/ВИЧ-нейропатию, болезнь Ходжкина, гипопаратиреоз, хорею Гентингтона, гиперкинетические двигательные расстройства, реакции гиперчувствительности, гиперчувствительный пневмонит, гипертироидизм, гипокинетические двигательные расстройства, оценку гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, идиопатическую болезнь Аддисона, идиопатическую лейкопению, идиопатический фиброз легких, идиопатическую тромбоцитопению, идиосинкразическое заболевание печени, атрофию остистой мышцы в младенческом возрасте, инфекционные болезни, воспаление аорты, воспалительное заболевание кишечника, инсулинозависимый сахарный диабет, интерстициальный пневмонит, иридоциклит/увеит/неврит зрительного нерва, ишемическое-реперфузионное повреждение, ишемический инсульт, ювенильную злокачественную анемию, ювенильный ревматоидный артрит, ювенильную атрофию остистой мышцы, саркому Капоши, синдром Кавасаки, отторжение трансплантата почки, легионеллы, лейшманиоз, лепру, повреждения кортико-спинальной системы, линеарное IgA заболевание, жировой отек, отторжение трансплантата печени, болезнь Лайма, лимфедему, лимфоцитарное инфильтративное заболевание легкого, малярию, идиопатическое или по неустановленной причине мужское бесплодие, злокачественный гистиоцитоз, злокачественную меланому, менингит, менингококкемию, микроскопический васкулит почек, мигрень, митохондриальное мультисистемное расстройство, смешанное заболевание соединительной ткани, смешанное заболевание соединительной ткани, связанное с болезнью легких, моноклональную гаммапатию, множественную миелому, множественные системные дегенерации (Менцель Дежерин-Томас Ши-Драгер и Мачадо-Джозеф), миалгический энцефалит/синдром хронической усталости, миастению gravis, микроскопический васкулит почек, внутриклеточную микобактерию авиум, туберкулезную бациллу, миелодиспластический синдром, инфаркт миокарда, ишемические нарушения сердечной мышцы, носоглоточную карциному, хроническое заболевание легких у новорожденных, нефрит, нефроз, нефротический синдром, нейродегенеративные заболевания, неврогенные мышечные атрофии, нейтропеническую лихорадку, неалкогольный стеатогепатит, оклюзию брюшной аорты и ее ветвей, окклюзионные артериальные расстройства, отторжение трансплантата органа, орхит/эпидидимит, орхит/методики обратной вазэктомии, органомегалию, остеоартроз, остеопороз, нарушение овуляции, отторжение трансплантата поджелудочной железы, паразитарные болезни, отторжение трансплантата паращитовидной железы, болезнь Паркинсона, воспалительное заболевание тазовых органов, вульгарную пузырчатку, эксфолиативную пузырчатку, пемфигоид, вечный ринит, заболевание перикарда, периферическое атеросклеротическое заболевание, периферические васкулярные нарушения, перитонит, пернициозную анемию, факогенный увеит, пневмоцистную пневмонию, пневмонию, синдром POEMS (синдром полиневропатии, органомегалии, эндокринопатии, моноклональной гаммапатии и изменений кожи), послеперфузионный синдром, синдром после применения искусственного кровообращения, кардиотомический синдром после инфаркта миокарда, постинфекционное интерстициальное заболевание легких, преждевременную овуляцию, билиарный первичный цирроз печени, первичный склерозирующий гепатит, первичную микседему, первичную легочную гипертензию, первичный склерозирующий холангит, первичный васкулит, прогрессирующий супрануклеарный паралич, псориаз, псориаз типа 1, псориаз типа 2, псориатическую артропатию, вторичную легочную гипертензию относительно заболевания соединительной ткани, легочные проявления узелкового полиартериита, поствоспалительное интерстициальное заболевание легких, лучевой фиброз, лучевую терапию, феномен и болезнь Рейно, болезнь Рейно, болезнь Рефсума, систематическую тахикардию с узкими комплексами QRS, болезнь Рейтера, заболевание почек неустановленного происхождения, реноваскулярную гипертензию, реперфузионное повреждение, рестриктивную кардиомиопатию, ревматоидный артрит, связанный с интерстициальным заболеванием легких, анкилозирующий спондилит, саркоидоз, синдром Шмидта, склеродермию, сенильную хорею, сенильную деменцию с тельцами Леви, синдром сепсиса, септический шок, серонегативные артропатии, шок, серповидноклеточную анемию, болезнь Сьегрена, связанную с заболеванием легких, синдром Сьегрена, отторжение кожного аллотрансплантата, синдром изменений кожи, отторжение трансплантата тонкой кишки, аутоиммунность сперматозоидов, множественный склероз (все подтипы), спинальную атаксию, спиноцеребеллярные дегенерации, спондилоартропатию, спорадическую полигландулярную недостаточность типа I, спорадическую полигландулярную недостаточность типа II, болезнь Стилла, стрептококковый миозит, инсульт, структурные повреждения мозжечка, подострый склерозирующий панэнцефалит, симпатическую офтальмию, коматозное состояние, сифилис сердечнососудистой системы, системную анафилактическую реакцию, синдром системной воспалительной реакции, системные проявления ювенильного ревматоидного артрита, системную эритематозную волчанку, заболевание легких, связанное с системной эритематозной волчанкой, склеродермию, интерстициальное заболевание легких, связанное со склеродермией, T-клеточный или острый лимфолейкоз по франко-американо-британской классификации, болезнь Такаясу/артериит, телеангиэктазию, типа Th2 и типа Th1 опосредованные заболевания, облитерирующий тромбангиит, тромбоцитопению, тиреоидит, токсичность, синдром токсического шока, трансплантаты, травму/геморрагию, аутоиммунный гепатит типа-2 (гепатит с анти-LKM антителами), резистентность к инсулину типа B с акантокератодермией, реакции гиперчувствительности типа III, гиперчувствительность типа IV, артропатию при язвенном колите, язвенный колит, нестабильную стенокардию, уремию, уросепсис, уртикарию, увеит, пороки клапанов сердца, варикозное расширение вен, васкулит, заболевание легких при диффузном васкулите, заболевания вен, тромбоз вен, фибрилляцию желудочков, острое заболевание печени при витилиго, вирусные и грибковые инфекции, вирусный энцефалит/асептический менингит, связанный с вирусом гемофагоцитарный синдром, гранулематоз Вегенера, синдром Вернике-Корсакова, болезнь Вильсона, отторжение ксенотрансплантата любого органа или ткани, иерсинии и связанную с сальмонеллой артропатию и другие подобные заболевания.

Схемы реакций и проведение экспериментов

Следующие сокращения имеют указанные значения. ADDP обозначает 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин; AD-mix-β обозначает смесь (DHQD)₂PHAL, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃, и K₂SO₄; 9-BBN обозначает 9-борабицикло(3.3.1)нонан; Boc обозначает третбутоксикарбонил; (DHQD)₂PHAL обозначает аддукт ди(этиловый эфир гидрохинидина) с 1,4-фталазиндиилом; DBU обозначает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен; DIBAL обозначает гидрид диизобутилалюминия; DIEA обозначает диизопропилэтиламин; DMAP обозначает N,N-диметиламинопиридин; DMF обозначает Ν,Ν-диметилформамид; dmpe обозначает 1,2-бис(диметилфосфино)этан; DMSO обозначает диметилсульфоксид; dppb обозначает 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан; dppe обозначает 1,2-бис(дифенилфосфино)этан; dppf обозначает 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; dppm обозначает 1,1-бис(дифенилфосфино)метан; EDAOHCl обозначает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид; Fmoc обозначает флуоренилметоксикарбонил; HATU обозначает O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N'N'N'-тетраметилурония гексафторфосфат; HMPA обозначает гексаметилфосфорамид; IPA обозначает изопропиловый спирт; MP-BH3 обозначает макропористый метилполистиролцианоборгидрид триэтиламмония; TEA обозначает триэтиламин; TFA обозначает трифторуксусную кислоту; THF обозначает тетрагидрофуран; NCS обозначает N-хлорсукцинимид; NMM обозначает N-метилморфолин; NMP обозначает N-метилпирролидин; PPh₃ обозначает трифенилфосфин.

Следующие далее схемы приводятся для того, чтобы обеспечить в наиболее удобной форме и нетрудное для понимания описание методик и концептуальных аспектов этого изобретения. Соединения этого изобретения могут быть получены методами химического синтеза, примеры которых приводятся в описании изобретения. Следует иметь в виду, что порядок стадий в методах синтеза может быть изменен, что реагенты, растворители и условия реакции могут быть заменены на специально упомянутые реагенты, растворители и условия реакции, и что, в необходимых случаях, склонные к реакционному воздействию фрагменты могут быть защищены, и с них может быть удалена защита.

СХЕМА 1

Соединения формулы (4) могут быть получены, как показано на СХЕМЕ 1, могут быть использованы, как показано на СХЕМЕ 7, для получения соединений формулы (I), которые являются типичными соединениями настоящего изобретения. Соединения формулы (1), где R представляет собой алкил, могут быть превращены в соединение формулы (2) путем использования R³⁷CH²MgX¹, где X¹ представляет собой галоген, в растворителе, таком как, но этим не ограничивая, эфир или тетрагидрофуран. Соединения формулы (3) могут быть получены из соединений формулы (2) путем использования сильного основания, такого как NaH и R⁵⁰X², где X² представляет собой галоген, и R⁵⁰ определяется в описании изобретения. Соединения формулы (3) при обработке водным раствором NaOH или LiOH дают соединения формулы (4).

СХЕМА 2

Как показано на СХЕМЕ 2, соединения формулы (5) могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями формулы (6) и с восстановителем с получением соединений формулы (7). Примеры восстановителей включают боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, нанесенный на полимер цианоборгидрид, и другие подобные восстановители. Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как, но этим не ограничивая, метанол, тетрагидрофуран и дихлорметан или их смеси. Соединения формулы (8) могут быть получены из соединений формулы (7), как показано на СХЕМЕ 1, могут быть использованы, как показано на СХЕМЕ 7, для получения соединений формулы (I).

СХЕМА 3

Соединения формулы (9), при взаимодействии с соединением формулы (10), где X представляет собой галоген или трифлат, и с основанием, дает соединение формулы (11). Применяемые в этой реакции основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и другие подобные основания. Соединения формулы (13), где R⁴¹ определен в описании изобретения для заместителей на R³⁷, могут быть получены из соединений формулы (11) и соединений формулы (12) с использованием условий реакции сочетания Сузуки, которые известны специалистам в этой области, и описание которых легко найти в литературе. Соединения формулы (14) могут быть получены из соединений формулы (13), как показано на СХЕМЕ 1, могут быть использованы, как показано на СХЕМЕ 7, для получения соединений формулы (I).

СХЕМА 4

Как показано на СХЕМЕ 4, соединения формулы (17) могут быть получены из соединений формулы (15) и соединений формулы (16), где R представляет собой алкил и R⁴¹ определен в описании изобретения, с использованием условий реакции сочетания Сузуки, которые известны специалистам в этой области, и описание которых легко найти в литературе. Соединения формулы (17) могут быть восстановлены в соединения формулы (18) с помощью восстановителя, такого как LiAlH₄, в растворителе, таком как, но этим не ограничивая, диэтиловый эфир или THF. Соединения формулы (19) могут быть получены из соединений формулы (18) с использованием условий реакции с реагентом Десс-Мартина или окисления по Сверну, которые известны специалистам в этой области, и описание которых легко найти в литературе. Соединения формулы (19) могут быть подвергнуты взаимодействию с соединением формулы (5) и восстановителем с получением соединений формулы (20). Примеры восстановителей включают боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, нанесенный на полимер цианоборгидрид, и другие подобные восстановители. Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как, но этим не ограничивая метанол, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан и дихлорметан или их смеси. Соединения формулы (21) могут быть получены из соединений формулы (20), как показано на СХЕМЕ 1, могут быть использованы, как показано на СХЕМЕ 7, для получения соединений формулы (I).

СХЕМА 5

Как показано на СХЕМЕ 5, соединения формулы (22), где R представляет собой алкил, могут быть превращены в соединения формулы (23) путем реакции первых, где X¹ представляет собой Cl, Br, I, или CF₃SO₃-, и соединений формулы R^50A-OH, где R^50A представляет собой 1H-пирроло[2,3-b]пиридинил, и катализатора, в присутствии или отсутствии первого основания. Примеры катализаторов включают толуольный комплекс трифторметансульфоната меди(I), PdCl₂, Pd(OAc)₂, и Pd₂(dba)₃. Примеры первых оснований включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, Cs₂CO₃, Na₂CO₃, K₃PO₄ и их смеси.

Соединения формулы (22) могут быть также превращены в соединения формулы (23) путем реакции первых, когда X¹ представляет собой Cl, F, или NO₂, и соединений формулы R^50A-OH с первым основанием. Примеры первых оснований включают триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Cs₂CO₃, Na₂CO₃, K₃PO₄ и их смеси.

СХЕМА 6

Соединения формулы (18) могут быть подвергнуты взаимодействию с метилсульфонилхлоридом и основанием, таким как, но этим не ограничивая, триэтиламин, затем с N-t-бутоксикарбонилпиперазином, с получением соединений формулы (24). Соединения формулы (25) могут быть получены путем реакции соединений формулы (24) с триэтилсиланом и трифторуксусной кислотой. Соединения формулы (25) могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями формулы (26) и ΗΚ₂ΡO₄ с получением соединений формулы (27) в растворителе, таком как, но этим не ограничивая, диметилсульфоксид. Соединения формулы (28) могут быть получены из соединений формулы (27), как показано на СХЕМЕ 1, могут быть использованы, как показано на СХЕМЕ 7, для получения соединений формулы (I).

СХЕМА 7

Как показано на СХЕМЕ 7, соединения формулы (32), которые могут быть получены, как описано в изобретении, могут быть превращены в соединения формулы (33) путем реакции первых с аммиаком. Соединения формулы (33) могут быть превращены в соединения формулы (I) путем реакции первых и соединений формулы (4), (8), (14), (21), (23), (28) или (38) и реагента реакции сочетания, в присутствии или отсутствии первого основания. Примеры реагентов реакции сочетания включают 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида гидрохлорид, 1,1'-карбонилдиимидазол и бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония гексафторфосфат. Примеры первых оснований включают триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, 4-(диметиламино)пиридин и их смеси.

СХЕМА 8

Соединения формулы (33), полученные, как показано на СХЕМЕ 7, могут также быть превращены в соединения формулы (I) путем реакции первых и соединений формулы (34) и первого основания. Примеры первых оснований включают, но этим не ограничивая, гидрид натрия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 4-(диметиламино)пиридин и их смеси.

СХЕМА 9

Как показано на СХЕМЕ 9, соединения формулы (35), где L представляет собой O, могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями формулы (36), с получением соединений формулы (37). Реакцию обычно проводят при повышенных температурах в растворителе, таком как, но этим не ограничивая, диметилсульфоксид, и реакция может требовать применения основания, такого как, но этим не ограничивая, фосфат калия, карбонат калия и другие подобные основания. Соединения формулы (38) могут быть получены из соединений формулы (37), как показано на СХЕМЕ 1, и могут быть использованы, как показано на СХЕМЕ 7, для получения соединений формулы (I).

СХЕМА 10

Соединения формулы (39), где Y определен в описании изобретения для заместителей на R³⁷, могут быть получены из соединений формулы (39A), где X представляет собой галоген или трифлат, и Y представляет собой B(OH)₂ с использованием условий реакции сочетания Сузуки, которые известны специалистам в этой области, и описание которых легко найти в литературе. Соединения формулы (39) могут быть подвергнуты взаимодействию с третбутил пиперазин-1-карбоксилатом и восстановителем, таким как триацетоксиборгидрид натрия, с получением соединений формулы (40). Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как, но этим не ограничивая, метиленхлорид. Соединения формулы (41) могут быть получены из соединений формулы (40) путем реакции последних с R⁵⁰X, где X представляет собой галоген, и NaH в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, и затем полученное вещество может быть обработано триэтилсиланом и трифторуксусной кислотой в дихлорметане. Соединения формулы (41) могут быть использованы, как показано на СХЕМЕ 9, где CH₂R³⁷ описан в формуле (41).

СХЕМА 11

Как показано на СХЕМЕ 11, замещенные пиперазин-2-оны, где R⁵⁰ представляет собой алкил, могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями формулы (6a) и восстановителем, таким как триацетоксиборгидрид натрия, в дихлорметане с получением соединений формулы (42). Соединения формулы (42) могут быть восстановлены в соединения формулы (43) с помощью восстановителя, такого как, но этим не ограничивая, алюмогидрид лития, в растворителе, таком как, но этим не ограничивая, тетрагидрофуран. Соединения формулы (43) могут быть использованы, как показано на СХЕМЕ 9, где CH₂R³⁷ описан в формуле (43).

СХЕМА 12

Соединения формулы (43), которые являются типичными соединениями формулы (I), могут быть получены, как показано на СХЕМЕ 12. Соединения формулы (39), где L представляет собой R¹, OR¹ или NHR¹; и A¹, E¹, Y¹ и D¹ определяются в описании изобретения, могут быть подвергнуты взаимодействию с дитретбутилдиизопропилфосфорамидитом и тетразолом с получением соединений формулы (40). Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как, но этим не ограничивая, тетрагидрофуран, при низкой температуре, затем подогревают до комнатной температуры. Непосредственно в реакционную смесь может быть добавлен пероксид водорода с получением соединений формулы (41). Реакцию обычно проводят при комнатной температуре. Соединения формулы (41) могут быть подвергнуты реакции сочетания с соединениями формулы (41A), где R³⁰ определен в описании изобретения, с использованием условий реакции сочетания, которые известны специалистам в этой области, и описание которых легко найти в литературе, с получением соединений формулы (42). Соединения формулы (42) могут быть подвергнуты взаимодействию с кислотой, такой как, но этим не ограничивая, трифторуксусная кислота, с получением соединений формулы (43), которые являются типичными соединениями этого изобретения. Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как, но этим не ограничивая, дихлорметан.

СХЕМА 13

Соединения формулы (46), которые являются типичными соединениями формулы (III), могут быть получены, как показано на СХЕМЕ 13. Соединения формулы (44), где A¹, B¹, E¹, Y¹, D¹ и R³⁰ определяются в описании изобретения, могут быть обработаны дитретбутилхлорметилфосфатом в присутствии основания, такого как, но этим не ограничивая, N,N-диизопропилэтиламин, с получением соединений формулы (45) и формулы (45A). Реакцию обычно проводят при повышенных температурах, необязательно, с использованием микроволновой печи, в растворителе, таком как, но этим не ограничивая, дихлорметан. Соединения формулы (45) могут быть подвергнуты взаимодействию с кислотой, такой как, но этим не ограничивая, трифторуксусная кислота, с получением соединений формулы (46), которые являются типичными соединениями этого изобретения. Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как, но этим не ограничивая, дихлорметан.

Следующие далее примеры приводятся для того, чтобы обеспечить в наиболее удобной форме и нетрудное для понимания описание методик и концептуальных аспектов этого изобретения. Соединениям в примерах дали химические названия с помощью программного продукта ACD/ChemSketch Version 12.01 (13 May 2009), фирмы Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), или ChemDraw® Ver. 9.0.5 (фирмы CambridgeSoft, Cambridge, MA). Промежуточным соединениям давали химические названия с помощью программного продукта ChemDraw® Ver. 9.0.5 (фирмы CambridgeSoft, Cambridge, MA).

ПРИМЕР 1

ПРИМЕР 1A

метил 4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат

К суспензии NaH (предварительно промытого в гексане 17 г) в дихлорметане (700 мл) добавляли по каплям 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут, смесь охлаждали до -78°C, и добавляли трифторуксусный ангидрид (40 мл). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением названного соединения.

ПРИМЕР 1B

метил 2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-карбоксилат

Соединение ПРИМЕРА 1A (62,15 г), 4-хлорфенилбориновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в смеси 2:1 диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70°C течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли эфир (4×200 мл), и смесь фильтровали. Объединенный эфирный раствор концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 1C

(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол

К смеси LiBH₄ (13 г), соединения ПРИМЕРА 1B (53,8 г) и эфира (400 мл) медленно добавляли метанол (25 мл) с помощью шприца. Смесь перемешивали при комнатной температуре течение 24 часов. Реакцию останавливали с помощью 1н HCl при охлаждении льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали эфиром (3×100 мл). Экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 0-30% этилацетатом в гексанах, с получением названного соединения.

ПРИМЕР 1D

третбутил 4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

Метансульфонилхлорид (7,5 мл) добавляли с помощью шприца к соединению ПРИМЕРА 1C (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CH₂Cl₂ (500 мл) при 0°C, и смесь перемешивали течение 1 минуты. Добавляли N-третбутоксикарбонилпиперазин (25 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре течение 24 часов. Суспензию промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 10-20% этилацетатом в гексанах с получением названного соединения.

ПРИМЕР 1E

1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин

Соединение ПРИМЕРА 1D (200 мг) и триэтилсилан (1 мл) перемешивали в дихлорметане (15 мл) и трифторуксусной кислоте (15 мл) течение 1 часа. Смесь концентрировали, экстрагировали этилацетатом, дважды промывали водным раствором NaH₂PO₄ и солевым раствором, и сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением названного соединения.

ПРИМЕР 1F

5-бром-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин

К смеси 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (15,4 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 1M гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране (86 мл), и через 10 минут добавляли триизопропилхлорсилан (18,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли эфиром, и полученный раствор дважды промывали водой. Экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 10% этилацетатом в гексанах с получением названного соединения.

ПРИМЕР 1G

1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол

К смеси соединения ПРИМЕРА 1F (24,3 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при -78°C добавляли 2,5M BuLi (30,3 мл). Через 2 минуты добавляли триметилборат (11,5 мл), и смесь подогревали до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали три раза этилацетатом, и объединенные экстракты промывали солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт помещали в тетрагидрофуран (200 мл) при 0°C, и добавляли 1M NaOH (69 мл), затем 30% H₂O₂ (8,43 мл), и раствор перемешивали в течение 1 часа. Добавляли Na₂S₂O₃ (10 г), и доводили величину pH до 4-5 с помощью концентрированной HCl и твердого NaH₂PO₄. Раствор экстрагировали дважды этилацетатом, и объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 5-25% этилацетатом в гексанах с получением названного соединения.

ПРИМЕР 1H

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторбензоат

Смесь соединения ПРИМЕРА 1G (8,5 г), метил 2,4-дифторбензоата (7,05 г) и K₃PO₄ (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли эфиром (600 мл), и промывали дважды водой и солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 2-50% этилацетатом в гексанах с получением названного соединения.

ПРИМЕР 1I

метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Смесь соединения ПРИМЕРА 1H (1,55 г), соединения ПРИМЕРА 1E (2,42 г) и HK₂PO₄ (1,42 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли эфиром (400 мл), и промывали три раза 1M водным раствором NaOH и солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 10-50% этилацетатом в гексанах с получением названного соединения.

ПРИМЕР 1J

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-бензойная кислота

Соединение ПРИМЕРА 1I (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1M NaOH (6 мл) при 50°C перемешивали течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к водному раствору NaH₂PO₄ и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали солевым раствором и концентрировали с получением названного соединения.

ПРИМЕР 1K

(4-метоксициклогексил)метанамин

(4-Метоксифенил)метанамин (1,0 г) в этаноле (10 мл) обрабатывали с помощью 5% Rh-Al₂O₃ (99,8 мг, 0,048 ммоль) в атмосфере H₂ (500 фунтов на квадратный дюйм) при 50°C течение 16 часов. Добавляли еще 5% Rh-Al₂O₃ (0,4 г). Полученную смесь перемешивали в атмосфере H₂ (500 фунтов на квадратный дюйм) при 60°C течение 2 часов. Нерастворимый материал отфильтровали, и фильтрат концентрировали с получением смеси цис- и тран-продукта в виде масла, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 1L

Транс-4-((4-метоксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,098 г) и соединение ПРИМЕРА 1K (1 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (0,871 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, элюируя 40-55% ацетонитрилом в 0,1% трифторуксусной кислоте в воде в течение 25 минут.

EXAMPLE 1M

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Смесь соединения ПРИМЕРА 1L (35 мг), соединения ПРИМЕРА 1J (53 мг), 4-диметиламинопиридина (46 мг) и 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида гидрохлорида (21,5 мг) в дихлорметане перемешивали в течение ночи и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя 40% - 70% ацетонитрилом в 0,1% трифторуксусной кислоте в воде в течение 40 минут. Требуемые фракции концентрировали с удалением ацетонитрила, нейтрализовывали с помощью NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и сушили с получением названного соединения. ¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1 H), 11,37 (с, 1 H), 8,52-8,62 (м, 2 H), 8,04 (д, 1 H), 7,79 (дд, 1 H), 7,47-7,55 (м, 3 H), 7,34 (д, 2 H), 7,02-7,09 (м, 3 H), 6,68 (дд, 1 H), 6,39 (дд, 1 H), 6,19 (д, 1 H), 3,21-3,27 (м, 5 H), 3,02-3,12 (м, 5 H), 2,75 (с, 2 H), 2,20 (с, 4 H), 2,14 (с, 2 H), 1,93-2,04 (м, 4 H), 1,79 (д, 2 H), 1,55-1,65 (м, 1 H), 1,38 (т, 2 H), 0,97-1,12 (м, 4 H), 0,92 (с, 6 H).

ПРИМЕР 1N

К раствору соединения ПРИМЕРА 1M (1,2 г) в ацетонитриле (20 мл) добавляли дитретбутилхлорметилфосфат (1,1 г) и N,N-диизопропилэтиламин (1,2 мл). Смесь нагревали в микроволновом реакторе фирмы Biotage при 80°C течение 1,5 часов и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (5 мл), обрабатывали трифторуксусной кислотой (5 мл) течение 1 часа и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой и элюировали 40%-65% ацетонитрилом в 0,1% трифторуксусной кислоте в воде с получением названного соединения в виде соли трифторуксусной кислоты. ¹H ЯМР(300 МГц, ДМСО-d₆) δ ppm 8,73 (д, 1 H), 8,60 (т, 1 H), 8,53 (д, 1 H), 8,46 (д, 1 H), 7,98 (д, 1 H), 7,81 (дд, 1 H), 7,57 (д, 1 H), 7,40 (д, 2 H), 7,15 (д, 1 H), 7,09 (д, 2 H), 6,85 (д, 1 H), 6,79 (дд, 1 H), 6,46 (д, 1 H), 6,25 (д, 2 H), 3,28 (м, 4 H), 3,22 (с, 3 H), 3,03 (м, 3 H), 2,25 (м, 3 H), 2,01 (м, 5 H), 1,78 (м, 3 H), 1,61 (м, 2 H), 1,46 (м, 4 H), 1,03 (м, 6 H), 0,95 (с, 6 H).

ПРИМЕР 2

ПРИМЕР 2 A

3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Смесь 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (2,18 г), 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина (1,14 г) и триэтиламина (1 г) в тетрагидрофуране (30 мл) перемешивали в течение ночи, нейтрализовывали с помощью концентрированной HCl и концентрировали. Остаток суспендировали в этилацетате, и осадки собирали, промывали водой и сушили с получением названного соединения.

ПРИМЕР 2B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение ПРИМЕРА 1J (3,39 г), соединение ПРИМЕРА 2A (1,87 г), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида гидрохлорид (2,39 г) и 4-диметиламинопиридин (1,09 г) перемешивали в CH₂Cl₂ (40 мл) течение 24 часов. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 25-100% этилацетатом в гексанах, затем 10% метанолом в этилацетате с 1% уксусной кислоты с получением продукта в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР(300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) 11,65 (шир. с, 1H), 8,55 (шир. с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,33 (д, 2H), 7,08 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,30 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,61 (дд, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,24 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 2C

Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в ПРИМЕРЕ 1N, заменяя соединение ПРИМЕРА 1M на соединение ПРИМЕРА 2B. ¹H ЯМР(300 МГц, ДМСО-D₆) δ ppm 8,72 (д, 1 H), 8,61 (т, 1 H), 8,53 (т, 1 H), 8,46 (д, 1 H), 7,98 (д, 1 H), 7,82 (дд, 1 H), 7,57 (д, 1 H), 7,39 (д, 2 H), 7,19 (д, 1 H), 7,09 (д, 2 H), 6,84 (д, 1 H), 6,79 (дд, 1 H), 6,46 (д, 1 H), 6,25 (д, 2 H), 3,85 (м, 6 H), 3,29 (м, 8 H), 2,23 (м, 3 H), 2,03 (с, 3 H), 1,89 (м, 2 H), 1,62 (м, 3 H), 1,46 (т, 2 H), 1,27 (м, 3 H), 0,95 (с, 6 H).

ПРИМЕР 3

ПРИМЕР 3A

1,6-диоксаспиро[2.5]октан-2-карбонитрил

Смесь тетрагидропиран-4-она (10 мл) и хлорацетонитрила (6,4 мл) в третбутаноле (10 мл) перемешивали течение 10 минут. К этому раствору добавляли раствор третбутоксида калия (12,11 г) в 200 мл третбутанола при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакционную смесь перемешивали течение 16 часов, разбавляли водой и медленно останавливали реакцию с помощью 1н водного раствора HCl. Растворитель частично удаляли на роторном испарителе. Затем экстрагировали эфиром (5×200 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали, и фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния с помощью смеси от 3:7 до 1:1 этилацетат:гексаны с получением названного соединения.

ПРИМЕР 3B

2-(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-гидроксиацетонитрил

Соединение ПРИМЕРА 3A (11,5 г) в дихлорметане (40 мл) в полипропиленовом сосуде обрабатывали по каплям смесью 70% фтористый водород-пиридин (10,4 мл) при 0°C. Раствор подогревали до комнатной температуры в течение 3 часов и перемешивали в течение еще 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и выливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃. Осторожно добавляли дополнительное количество твердого NaHCO₃ до тех пор, пока не прекращалось выделение пузырьков. Органический слой отделяли, и водный слой три раза экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (каждый раз по 150 мл). Объединенные органические слои промывали 5% HCl (два раза по 50 мл), солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением требуемого продукта, который непосредственно использовали на следующей стадии.

ПРИМЕР 3C

(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол

Раствор соединения ПРИМЕРА 3B (11,7 г, 74 ммоль) в 2-пропаноле (150 мл) и воде (37,5 мл) охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли NaBH₄ (4,20 г, 111 ммоль). Раствор перемешивали и подогревали до комнатной температуры в течение 3 часов. Реакцию останавливали с помощью ацетона и реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 часа. Прозрачную жидкость отделяли от твердого вещества декантацией. Для промывки твердого вещества использовали дополнительное количество этилацетата (2×100 мл), и смесь декантировали. Объединенные органические растворы концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью 1:1 этилацетат:гексаны, с получением названного соединения.

ПРИМЕР 3D

4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Соединение ПРИМЕРА 3C (2,0 г) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (2,84 г) в тетрагидрофуране (30 мл) обрабатывали с помощью 60% NaH (1,377 г) в течение ночи. Смесь выливали в воду, нейтрализовывали с помощью 10% HCl и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали со смесью этилацетата и гексана с получением названного соединения.

ПРИМЕР 3E

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Названное соединение получали в соответствии с методиками, описанными в ПРИМЕРЕ 1M, заменяя соединение ПРИМЕРА 1L на соединение ПРИМЕРА 3D. ¹H ЯМР (диметилсульфоксид-d₆), 11,64 (с, 2H), 8,33 (с, 1H), 8,00-8,01 (м, 2H), 7,39-7,57 (м, 4H), 7,33 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,54 Гц, 2H), 6,65 (дд, J=9, 1,98 Гц, 1H), 6,37-6,38 (м, 1H), 6,19 (д, J=1,53 Гц, 1H), 4,35 (д, J=20,75 Гц, 2H), 3,74-3,78 (м, 2H), 3,55-3,60 (м, 2H), 3,07 (шир., 4H), 2,80 (шир., 2H), 2,25 (шир., 4H), 2,13 (шир., 2H), 1,81-1,94 (м, 6H), 1,38 (т, J=6,26 Гц, 2H), 0,91 (с, 6H).

ПРИМЕР 3F

Названное соединение получали в соответствии с методиками, описанными в ПРИМЕРЕ 1N, заменяя соединение ПРИМЕРА 1M на соединение ПРИМЕРА 3E. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ppm 8,72 (д, 1 H), 8,43 (д, 1 H), 8,36 (д, 1 H), 8,09 (дд, 1 H), 7,95 (д, 1 H), 7,59 (д, 1 H), 7,53 (д, 1 H), 7,40 (д, 2 H), 7,09 (д, 2 H), 6,84 (д, 1 H), 6,80 (дд, 1 H), 6,49 (д, 1 H), 6,25 (д, 2 H), 4,42 (д, 3 H), 3,79 (м, 6 H), 2,21 (м, 3 H), 2,03 (с, 3 H), 1,85 (м, 6 H), 1,46 (т, 2 H), 0,95 (с, 6 H).

ПРИМЕР 4

ПРИМЕР 4A

4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 2A, используя 3-амино-2,2-диметилпропан-1-ол вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина.

ПРИМЕР 4B

дитретбутил 2,2-диметил-3-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пропилфосфат

К раствору соединения ПРИМЕРА 4A (540 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли дитретбутил диизопропилфосфорамидит (0,84 мл) и 0,45 M 1H-тетразол (7,91 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре течение 1,5 часов и охлаждали до 0°C. Добавляли 30% пероксид водорода (0,82 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре течение 30 минут. Добавляли ледяную воду и бисульфит натрия (1,1 г). Полученную смесь разбавляли дихлорметаном, и органический слой тщательно промывали водой до тех пор, пока величина рН водного слоя не становилась нейтральной. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 0-66% этилацетатом в дихлорметане, с получением названного соединения.

ПРИМЕР 4C

3-(4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)-2,2-диметилпропилдитретбутилфосфат

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1M, используя соединение ПРИМЕРА 4B вместо соединения ПРИМЕРА 1L.

ПРИМЕР 4D

Соединение ПРИМЕРА 4C (250 мг) в дихлорметане (25 мл) при 0°C обрабатывали трифторуксусной кислотой (4 мл). Смесь перемешивали при 0°C течение 30 минут, и при комнатной температуре течение 1 часа, и концентрировали. Остаток растворяли в ацетонитриле, и добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ до тех пор, пока не устанавливалось значение pH 9, затем добавляли насыщенный раствор Na₂CO₃ (0,5 мл). Смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью ВЭЖХ и элюировали 30%-70% метанолом в воде с получением названного соединения. ¹H ЯМР(400 МГц, ДМСО-d₆) δ ppm 8,41 (с, 1 H), 8,21 (с, 1 H), 7,83 (д, 1 H), 7,52 (д, 1 H), 7,25-7,42 (м, 4 H), 6,89-7,09 (м, 4 H), 6,64 (с, 1 H), 6,29 (д, 1 H), 6,08 (д, 1 H), 2,91-3,12 (м, 6 H), 2,68-2,79 (м, 2 H), 2,06-2,26 (м, 6 H), 1,88-1,99 (м, 2 H), 1,37 (с, 2 H), 0,67-0,98 (м, 12 H).

ПРИМЕР 5

ПРИМЕР 5A

Транс-4-(4-(третбутилдиметилсилилокси)циклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 3D, заменяя соединение ПРИМЕРА 3C на транс-(4-(третбутилдиметилсилилокси)циклогексил)метанол (полученный в соответствии с методиками, описанными в патентном документе WO 2008/124878).

ПРИМЕР 5B

4-((транс-4-гидроксициклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Раствор соединения ПРИМЕРА 5A (630 мг) в метаноле (5 мл) и дихлорметане (5 мл) обрабатывали концентрированной HCl (1,5 мл) в течение 1 часа, и смесь концентрировали. Остаток сушили под вакуумом с получением названного соединения.

ПРИМЕР 5C

дитретбутил транс-4-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)циклогексилфосфат

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 4B, используя соединение ПРИМЕРА 5В вместо соединения ПРИМЕРА 4A.

ПРИМЕР 5D

Транс-4-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофенокси)метил)циклогексилдитретбутилфосфат

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1M, используя соединение ПРИМЕРА 5C вместо соединения ПРИМЕРА 1L.

ПРИМЕР 5E

транс-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилцикло-гекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенокси)метил]циклогексилдигидрофосфат

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 4D, используя соединение ПРИМЕРА 5D вместо соединения ПРИМЕРА 4C. ¹H ЯМР(400 МГц, ДМСО-d₆) δ ppm 11,61 (с, 1 H), 8,09 (с, 1 H), 7,90 (с, 1 H), 7,65-7,80 (м, 1 H), 7,59 (д, 1 H), 7,20-7,41 (м, 4 H), 6,97-7,08 (м, 3 H), 6,49-6,66 (м, 1 H), 6,21-6,30 (м, 2 H), 3,73-3,97 (м, 2 H), 2,98 (с, 4 H), 2,69 (д, 2 H), 2,14 (с, 7 H), 1,94 (с, 2 H), 1,57-1,81 (м, 3 H), 1,37 (с, 2 H), 1,11 (д, 4 H), 0,91 (с, 6 H).

ПРИМЕР 6

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1M, используя соединение ПРИМЕРА 4A вместо соединения ПРИМЕРА 1L. ¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 11,35 (с, 1H), 8,96 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 5,10 (т, 1H), 3,29 (д, 1H), 3,24 (д, 1H), 3,07 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (д, 12H).

ПРИМЕР 7

Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1M, используя соединение ПРИМЕРА 5B вместо соединения ПРИМЕРА 1L. ¹H ЯМР(400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,27 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 7,95-8,08 (м, 2H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,32-7,40 (м, 3H), 7,01-7,07 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,54 (д, 1H), 3,96-4,06 (м, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,84 (с, 2H), 2,05-2,39 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,46-1,93 (м, 5H), 1,39 (т, 2H), 0,98-1,29 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).

1. Соединение, имеющее формулу (IIIa)

или его терапевтически приемлемая соль,
где
А¹ представляет собой С(А²);
А² представляет собой Н;
В¹ представляет собой OR¹ или NHR¹, где R¹ представляет собой C₁-алкил замещенный R¹⁰;
D¹ представляет собой Н;
Е¹ представляет собой Н; и
Y¹ представляет собой NO₂;
G¹ представляет собой C₁-алкил замещенный OP(O)(ОН)(ОН);
R¹⁰ представляет собой С₆-циклоалкил, каждый из которых имеет один СН₂ фрагмент, незамененный или замененный с помощью независимо выбранного О;
где фрагмент, представляющий собой R¹⁰, является незамещенным или замещенным одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R⁵⁰, OR⁵⁰, F, Cl, Br, и I; и
R⁵⁰ представляет собой C₁-алкил.

2. Соединение по п.1 или его терапевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
(5-{5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенокси}-7Н-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)метилдигидрофосфата;
{5-[5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]карбамоил}фенокси]-7Н-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}метилдигидрофосфата; и
(5-{5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[({4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)карбамоил]фенокси}-7Н-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)метилдигидрофосфата.

3. Соединение или его терапевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]-2,2-диметилпропилдигидрофосфата; и
транс-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенокси)метил]циклогексилдигидрофосфата.

4. Фармацевтическая композиция для лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидной злокачественной опухоли Т-клеточного или В-клеточного происхождения, лимфолейкозов, меланомы, миелоидного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки, включающая вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-3.

5. Способ лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидной злокачественной опухоли Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелоидного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, где указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его терапевтически приемлемой соли по любому из пп.1-3.

6. Способ лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидной злокачественной опухоли Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелоидного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, где указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его терапевтически приемлемой соли по любому из пп.1-3 и терапевтически эффективного количества одного дополнительного лекарственного средства или более чем одного дополнительного лекарственного средства.

Изобретение относится к соединению формулы (I), в котором X и Х1 независимо представляют собой CR4 или N; Y и Y1 независимо представляют собой C или N; Z и Z1 независимо представляют собой CR6, NR7, N, О или S; R1 и R2 независимо выбраны из C1-C7-алкила, C3-C8-циклоалкила, или R1 и R2, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют спиробициклическую насыщенную кольцевую систему, включающую от 5 до 12 кольцевых атомов, включающую гетероатомы, выбранные из N, О, или 4-, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О, S, который может содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена; R3 представляет собой C1-C7-алкил; R4 представляет собой водород, C1-C7-алкил, C1-C7-галогеналкил или галоген; R5 представляет собой фенил или гетероарил, при этом обе группы возможно содержат в качестве заместителя C1-C7-алкил, галоген, C1-C7-алкоксигруппу; R6 представляет собой водород, C1-C7-алкил или R5 и R6, совместно с Y1 и атомом Z, к которому они присоединены, образуют фенильное кольцо, возможно замещенное C1-C7-алкилом, галогеном; R7 представляет собой C1-C7-алкил, C3-C8-циклоалкил, C1-C7-галогеналкил, C1-C7-алкоксиалкил, фенил, гетероарил или C1-C7-алкил, возможно замещенный фенилом или C3-C8-циклоалкилом, или R5 и R7, совместно с Y1 и атомом Z, к которому они присоединены, образуют гетероарил, возможно замещенный C1-C7-алкилом, C1-C7-галогеналкилом; W выбирают из этилена, возможно замещенного C1-C7-алкилом, и к его физиологически приемлемым солям.

Азабициклосоединение и его соль // 2565078

Изобретение относится к новым азабициклическим соединениям, представленным приведенной ниже общей формулой (I), или к их фармацевтически приемлемым солям. Данные соединения демонстрируют ингибирующую активность в отношении HSP90 и ингибирующее клеточную пролиферацию действие.

Ингибиторы репликации вич // 2564445

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где: R1 представляет собой СН3, СН2СН3, Cl, Br, CHF2 или CF3; R2 представляет собой Н, ОН или F; X представляет собой СН2 или О при условии, что когда R1 представляет собой СН3 и R2 представляет собой Н, тогда X представляет собой О; и к применению таких соединений в качестве ингибиторов репликации ВИЧ.6 н.

Способ получения производных 7-(гетеро)арил-4,5,6,7-тетрагидро[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридина // 2563254

Изобретение относится к способу получения производных 7-(гетеро)арил-4,5,6,7-гетрагидро[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридина общей формулы II, где Ar означает фенил, возможно содержащий алкильные или алкокси-заместители, или пиридил, заместители R1 и R2 одинаковы и означают C(O)OR, где R - алкил, заключающемуся в том, что 1-азидо-1-[(гетеро)арил]пропан общей формулы I, где Ar, R1 и R2 имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с пропаргилбромидом в среде толуола и сухого ДМФА в объемном соотношении 1:1 при комнатной температуре и в присутствии суспензии NaH в минеральном масле, предварительно приготовленной при 0°C.

Сульфонамидные соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении trpm8 // 2563030

Изобретение относится к новым сульфонамидным соединениям указанной ниже струтуры или к его фармацевтически приемлемой соли, где : бициклический ароматический гетероцикл, состоящий из пиридина, конденсированного с бензолом; один из Y и Z является CR2d, а другой - химической связью; кольцо В является (а) моно- или бициклическим ароматическим углеводородом, имеющим 6-11 атомов углерода в качестве кольцевых атомов; (b) 5-11-членным моно- или бициклическим ароматическим гетероциклом, содержащим атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; или (с) 4-12-членным моно- или бициклическим неароматическим гетероциклом, содержащим атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; кольцо С: бензол, R1: (а) Н; (b) C1-С6алкил, который необязательно может быть замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, оксо и гидрокси; (с) С3-С7циклоалкил; (d) C1-С6алкокси-группу; или (е) галоген, каждый из R2a, R2b, R2c и R2d независимо представляет собой (а) Н; (b) C1-С6 алкил, который необязательно может быть замещен 1-3 группами, выбранными из C1-С6алкокси-группы, галогена и гидрокси; (с) С3-С7циклоалкил; (d) C1-С6алкокси-группу; (е) фенил; (f) 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; (g) 5-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; или (h) галоген, каждый из R3a, R3b, R3c и R3d независимо означает (а) Н; (b) C1-С6алкил, который необязательно может быть замещен 1-7 группами, выбранными из С3-С7циклоалкила (в котором циклоалкил необязательно может быть замещен 1 группой, выбранной из C1-С6алкила и C1-С6галогеноалкила), C1-С6алкокси-группы, C1-С6галогеноалкокси, галогена и гидрокси; (с) С3-С7циклоалкил; (d) C1-С6алкокси-группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 группами, выбранными из С3-С7циклоалкила, C1-С6алкокси-группы и галогена; (е) С3-С7циклоалкокси-группу; (f) фенил, который необязательно может быть замещен 1 группой, выбранной из галогена; (g) 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; (h) фенокси-группу; (j) галоген; или (k) гидрокси, каждый из R5 и R6: Н, n означает 0 или 1, X является (а) карбокси-группой; (b) C1-С6алкоксикарбонилом; (с) гидрокси-C1-С6-алкилом, (d) аминокарбонилом, где атом азота необязательно может быть замещен одной группой, выбранной из C1-С6алкила, C1-С6алкокси-группы и нитрила; или (е) С2-С7алканоила.

Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms // 2562977

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, которые являются ингибиторами cFMS и полезны при лечении костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и обезболивании.

Новые аналоги сс-1065 и их конъюгаты // 2562232

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где DB представляет собой ДНК-связывающую группу и представляет собой группу DB1, R1 представляет собой галоген; R2, R2′, R3, R3′, R4, R4′, R12 и R19 представляют собой Н, X2 представляет собой C(R14)(R14′) и где R14′ и R7′ отсутствуют, что дает двойную связь между атомами, несущими R7′ и R14′; R5, R6 и R7 независимо выбраны из Н и Re, где Re выбран из C1-3алкила; R5′+R6′ отсутствуют, что дает двойную связь между атомами, несущими R5′ и R6′; X1 представляет собой О; X3 выбран из N и NR15; X4 представляет собой CR16; X5 представляет собой О; X6 выбран из CR11, CR11(R11′) и N; X7 выбран из CR8, CR8(R8′), NR8 и N; X8 выбран из CR9, CR9(R9′), NR9 и N; X9 выбран из CR10, CR10(R10′) и N; X11 представляет собой С; X12 выбран из С и N; X34 представляет собой С; подразумевает, что указанная связь может быть необязательно делокализованной, двойной связью; R8 представляет собой Н и N(Rh)С(О)Ri; R8′, R9, R9′, R10, R10′, R11, R11′, R15, R16′ представляют собой Н, Rh представляет собой Н; Ri выбран из С6-С9арила и индола, замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, NH2, О(СН2СН2О)2-4Н и O(СН2СН2О)2-4СН3; а и b независимо выбраны из 0 и 1; при условии, что кольцо В в DB1 представляет собой гетероцикл.

Соединения замещенных диазепанов в качестве антагонистов орексиновых рецепторов // 2561727

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами антагониста орексинового рецептора.

Хелаты марганца и их применение в качестве контрастных агентов в магнитно-резонансной визуализации (mpb) // 2561718

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой X представляет собой C1-С6алкил; Y представляет собой C1-С6алкил или -Н; R представляет собой С1-С6алкил, -N(С1-С6алкил)2, -O(С1-С6алкил), -NMe2, -NH2, -ОМе, -ОН или -Н; Z представляет собой Mn(II) или -Н, при условии, что если Z представляет собой Mn(II), то две Z-содержащие группы X имеют один общий Mn(II).

Антибактериальные средства на основе четвертичных аммониевых солей // 2561281

Изобретение относится к новым производным пиридоксина общей формулы (I), обладающим высокой антибактериальной активностью. где при R1+R2=-С(СН3)2-, R3+R4=-CH2N+(C8H17)2CH2-, n=1, X=Cl, m=0, при R1=R2=Η, R3+R4=-CH2N+(C8H17)2CH2-, n=1, Χ=Cl, m=1, при R1+R2=-С(СН3)2-, R3=R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=2, Χ=Cl, m=0, при R1=R2=Η, R3+R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=2, X=Cl, m=1, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=1, X=Br, m=0, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C18H37, n=1, X=Br, m=0, при R1=R2=H, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=1, X=Br, m=1, при R1=R2=H, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C18H37, n=1, X=Br, m=1, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2N+(CH3)2C8H17, R4=Η, n=1, X=Cl, m=0, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2N+(CH3)2C18H37, R4=Η, n=1, X=Cl, m=0, при R1=R2=R4=H, R3=CH2N+(CH3)2C8H17, n=1, X=Cl, m=1, при R1=R2=R4=H, R3=CH2N+(CH3)2C18H37, n=1, X=Cl, m=1. Изобретение может найти применение в медицине и ветеринарии.

Способ термохимиолучевого лечения злокачественных глиом головного мозга // 2567836

Изобретение относится к медицине, онкологии и предназначено для лечения злокачественных глиом головного мозга. В послеоперационном периоде проводят дистанционную лучевую терапию и химиотерапию.

Производные арилметокси изоиндолина и композиции, включающие их, и способы их применения // 2567753

Изобретение относится к соединениям формулы (I), (II), (III) и (VI), обладающим свойствами ингибитора TNF-α, и их фармацевтическим солям и стереоизомерам, а также фармацевтической композиции на их основе и способу лечения с их использованием.

Соединения, пригодные для лечения рака // 2567752

Изобретение относится к применению соединения формулы (I), где означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N и, когда V представляет собой N, V находится в мета- или пара-положении к Z, R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (С1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С4)алкокси, группы фенокси и (С1-С3)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой, R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу, n равно 1, 2 или 3, n′ равно 1 или 2, R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2, группы морфолинил, N-метилпиперазинильной группы, (С1-С3)фторалкильной группы и группы (С1-С4)алкокси, R″ представляет собой атом водорода, Z, Y, X, W, T, U независимо представляют собой N или С, и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, X и W представляют собой N, и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, X и W представляет собой N, или любой из его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

Средство для селективной апоптотической элиминации опухолевых клеток // 2567670

Изобретение относится к микробиологической промышленности и может быть использовано в биотехнологии, генетической инженерии, медицине и ветеринарии. Предложено применение РНКаза Bacillus sp.

Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики рака // 2567657

Изобретение относится к области биохимии, в частности к лекарственному средству для лечения или профилактики рака, содержащему антитело в качестве активного ингредиента, которое обладает иммунологической реактивностью по отношению к белку CAPRIN-1.

Антитела против vegf и их применения // 2567639

Изобретения относятся к области биотехнологии. Предложены: варианты моноклонального антитела против VEGF или его антигенсвязывающего фрагмента, которые характеризуются тем, что содержат 6 CDR и при этом возможно замену Т51А в CDR-L2, а также имеют одну или комбинацию замен по сравнению с антителом бевацизумабом, а именно: 1.

Bir домен iap связывающие соединения // 2567544

Изобретение относится к соединениям формулы 1, где G представляет собой группу (1) , где R9 представляет собой арил, необязательно замещенный C1-C3алкокси или галогеном; или (2) замещенное или незамещенное азольное или пиррольное кольцо, конденсированное с замещенным или незамещенным арилом, гетероарилом, C5-C6циклоалкилом или гетероциклилом, или к его фармацевтически приемлемым солям, способам его получения и применению при лечении пролиферативных расстройств, таких как рак.

Кристаллическая безводная дельта-модификация n-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе // 2567537

Изобретение относится к кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 9,637 - 69,1%; 7,928 - 29,2%; 6,415 - 100%; 5,819 - 39,4%; 5,529 - 3,0%; 4,941 - 27,2%; 4,887 - 5,6%; 4,549 - 72,6%; 4,092 - 3,8%; 4,037 - 3,2%; 3,847 - 35,0%; 3,782 - 5,8%; 3,751 - 5,2%; 3,642 - 3,9%; 3,607 - 2,7%; 3,442 - 16,6%; 3,383 - 3,0%; 3,183 - 27,4%; 3,122 - 21,7%; 3,099 - 5,6%; 2,958 - 6,9%; 2,905 - 3,4%; 2,763 - 7,5%; 2,757 - 7,8%; 2,694 - 9,2%; 2,551 - 12,6%; 2,516 - 2,6%; 2,463 - 3,9%; 2,292 - 3,9%; 2,270 - 5,0%; 2,137 - 4,0%; 2,112 - 3,5%; 2,024 - 3,7%; 1,906 - 3,4%; 1,867 - 3,0%; 1,780 - 6,0%.

Кристаллическая ε-модификация n-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1н-пиррол-3-карбоксамид малата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе // 2567535

Изобретение относится к новой кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата, к способу получения и к её применению для приготовления фармацевтической композиции в качестве противоопухолевого средства ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний.

Карбоксамидные соединения и их применение в качестве ингибиторов кальпаина // 2567392

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым карбоксамидным соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 является фенил-С1-С6-алкилом, где фенил может быть незамещенным или замещенным 1 радикалом R1c; где R1c выбирают независимо из галогена, С1-С6-алкила, C1-C6-алкокси, где С1-С6алкильные группы могут быть частично или полностью галогенированы или могут иметь 1, 2 или 3 заместителя R1a, и -(CH2)p-NRc6Rc7, где р=0, 1, где R1a выбирают независимо из NRa6Ra7, Ra6 представляет собой С1-С6-алкил, Ra7 представляет собой С1-С6-алкил, или два радикала Ra6 и Ra7, или Rc6 и Rc7 образуют вместе с атомом N азотсодержащий 6-членный насыщенный гетероцикл, который может необязательно иметь 1 дополнительный гетероатом О в качестве члена кольца, R2 представляет собой фенил, пиридил, где фенил может быть незамещенным или может иметь 1 заместитель R2c; где R2c имеет одно из значений, указанных для R1c; R3 представляет собой С1-С6-алкил, С3-С6-алкенил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С2-алкил, где С1-С6алкил, является незамещенным или имеет 1 заместитель Rxa, где Rxa имеет одно из значений, указанных для R1a; R5 представляет собой галоген или С1-С2-алкил, где m является 0 или 1; n является 0.

Ингибиторы 1 киназы контрольной точки клеточного цикла для усиления днк-повреждающих агентов // 2567044

Предложено применение ингибитора киназы 1 контрольной точки клеточного цикла (СНК1), представляющего собой некоторые производные N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил), или N-(5-бром-4-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)никотинамид, для усиления ДНК-повреждающего агента, причем первая доза указанного ингибитора вводится через 1 сутки после ДНК-повреждающего агента, вторая доза - через двое суток после ДНК-повреждающего агента.