Замещенные соединения хинолина и способы их использования

Настоящее изобретение относится к новым замещенным хинолинам общей формулы (I), где R¹ представляет собой гидроксиС_2-6 алкокси и R² является Н, С_1-10алкокси или гидроксиС_1-10алкокси; R³ является Н или F, R⁴ является Н, F, Cl, Br, I или СN; и X является СН или N, или к их стереоизомерам, таутомерам, или фармацевтически приемлемым солям. Данные соединения ингибируют активность протеин- и тирозинкиназы и клеточную активность, такую как пролиферация, дифференциация, апоптоз, миграция и инвазия. Изобретение предусматривает также фармацевтические композиции, включающие в себя такие соединения и способы использования соединений и композиций в лечении гиперпролиферативных нарушений у млекопитающих, особенно у людей. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 18 пр.

 

[001] Настоящая заявка подтверждает положительное решение в пользу предварительной заявки США №61/447,104, зарегистрированной 28 февраля 2011 г., содержание которой сим приложено со ссылкой на ее целостность.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[002] Настоящее изобретение относится к новым замещенным соединениям хинолина и его солям, которые используются в лечении гиперпролиферированных заболеваний, таких как различные виды рака у млекопитающих. В частности, изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность протеин- и тирозинкиназы, которое заключается в ингибировании межклеточной и/или внутриклеточной передачи сигнала. Изобретение также относится к способу использования таких соединений в лечении гиперпролиферированных заболеваний у млекопитающих, особенно у людей, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[003] Протеинкиназа представляет большую семью протеинов, которые играют центральную роль в регулировании широкого разнообразия клеточных процессов. Путем регулирования устанавливается массив траекторий передачи сигнала, метаболизм клеточного контроля протеинкиназы, прогрессия клеточного цикла, клеточная пролиферация и клеточная смерть, дифференциация и выживание. Имеется более 500 киназ в человеческом киноме и более 150 из них показаны или предполагаются к внесению в дебют и/или прогрессию различных человеческих заболеваний, включая воспалительные заболевания, сердечно-сосудистные заболевания, метаболические заболевания, нейродегенеративные заболевания и рак.

[004] Частичный список таких киназ включает abl, ААТК, ALK, Akt, Axl, bmx, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, csk, c-kit, c-Met, c-src, c-fins, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, DDR1, DDR2, EPHA, EPHB, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FER, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSG2, GSK, Hck, ILK, INSRR, IRAK4, ITK, IGF-1R, INS-R, Jak, KSR1, KDR, LMTK2, LMTK3, LTK, Lck, Lyn, MATK, MERTK, MLTK, MST1R, MUSK, NPR1, NTRK, MEK, MER, PLK4, PTK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, RET, ROR1, ROR2, RYK, ros, Ron, SGK493, SRC, SRMS, STYK1, SYK, TEC, ТЕК, TEX 14, TNK1, TNK2, TNNI3K, TXK, TYK2, Tyro-3, tie, tie2, TRK, Yes и Zap70.

[005] Протеин- и тирозинкиназы являются подклассом протеинкиназы. Их также можно классифицировать как рецептор ростового фактора (например, Axl, VEGFR, c-Met (HGFR), EGFR, PDGFR, и FGFR) или как нерецепторные киназы (например, c-src и bcr-abl). Рецепторные тирозинкиназы являются трансмембранными протеинами, которые обладают внеклеточным доменом связывания для ростовых факторов, трансмембранным доменом и внутриклеточным участком, который работает как киназа для фосфорилирования специфического тирозинового остатка в протеинах. Анормальное выражение или активность протеинкиназ было применено напрямую в патогенезе в бесчисленном количестве видов рака человека.

[006] Развитие кровеносных сосудов, образование новых капилляров из существующих кровеносных сосудов является необходимым процессом для развития органов во время эмбрионального развития и является критическим для женского репродуктивного цикла, воспаления, и залечивается в совершеннолетнем возрасте. Некоторые болезни известны в ассоциации с дерегулированным развитием кровеносных сосудов, например, образование новых глазных сосудов, таких как ретинопатия (включая диабетическую ретинопатию), возрастная дегенерация желтого пятна, псориаз, гемангиобластома, гемангиома, атеросклероз, воспалительное заболевание, такие как ревматоидное или ревматическое воспалительное заболевание, особенно артрит (включая ревматоидный артрит) или другие хронические воспалительные заболевания, такие как хроническая астма, артериальный или посттрансплантационный атеросклероз, эндометриоз и неопластические заболевания, например, так называемые солидные опухоли и жидкие опухоли (такие как лейкемия). Солидные опухоли, в частности, зависят от развития кровеносных сосудов, вырастая за пределы определенного критического размера с помощью побуждения новых капилляров, выходящих из существующих кровеносных сосудов для обеспечения их питанием, кислородом и выведения шлаков. В дополнение, развитие кровеносных сосудов способствует также передвижению метастазирования клеток опухоли в другие места.

[007] Рост новых сосудов и созревание являются очень сложными и согласованными процессами, которые требуют стимуляции с помощью определенного числа факторов роста, но передача сигнала сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) часто представляет критический шаг передачи данных в физиологическом развитии кровеносных сосудов и в патологическом развитии кровеносных сосудов. VEGF имеет связь и активируется с рецепторной тирозинкиназой, VEGFR. Три VEGFR изоформы определны в человеке: VEGFR-1 (Flt-1), FEGFR-2 (KDR/Flk-1) и VEGFR-3 (Flt-4). VEGFR-2 является промежуточным звеном для наибольшего числа клеточных ответов от VEGF, в частности, от их митогенных и ангиогенных эффектов. VEGFR-1 предназначена для модуляции передаваемого сигнала VEGFR-2 или для работы в качестве dummy/decoy (пустой/ложный) рецептора для изоляции VEGF от VEGFR-2. Выражение VEGFR-1 также вызывает повышение при гипоксии в аналогичном механизме для VEGF, через HIF-1; его функции могут варьироваться в зависимости от типа клетки и стадии развития. (Стуттфелд Е (Stuttfeld Е, Балимер-Хофер К (Balimer-Hofer K) (сентябрь 2009 г.)). «Структура и функционирование VEGF рецепторов» (Structure and function of VEGF receptors). «IUBMB Life 61 (9): 915-22.)»

[008] С тех пор как VEGFR-2 является основным промежуточным звеном сосудистой эндотелиальной клетки (ЕС) митогенез и выживание, а также развитие кровеносных сосудов и микрососудистой проницаемости; ожидается, что прямое ингибирование киназной активности VEGFR-2 станет результатом уменьшения развития кровеносных сосудов и супрессии роста опухоли. Кроме того, ингибирование VEGFR-2, имея своей целью генетически более стабильные эндотелиальные клетки реципиента вместо неустойчивой ткани опухоли, может уменьшить шанс устойчивого развития. Некоторые агенты, нацеленные на передачу сигнала VEGFR, вводимые или как индивидуальный агент, или в комбинации с химиотерапией, показали выгодное положение пациента со злокачественными опухолями на поздней стадии. («Целевая терапия VEGF: механизмы антиопухолевой активности.» (VEGF-targeted therapy: mechanisms of anti-tumor activity) «Nature Review Cancer», 2008 г., 8, 579; «Молекулярная база для эффективности сунитиниба и последующее клиническое развитие» (Molecular basis for sunitinib efficacy and future clinical development) «Nature Reviews Drug Discovery» 2007 г., 6>734; «Развитие кровеносных сосудов: организующий принцип для открытия лекарства?» (Angiogenesis: an organizing principle for drug discovery?) «Nature Reviews Drug Discovery)), 2007 г., 6, 273).

[009] c-Met также относится к рецептору фактора роста гепатоцита (HGFR), выраженного преимущественно в эпителиальных клетках, но идентифицированных в эндотелиальных клетках, миобластах, гематопоэтических клетках и мотонейронах. Естественным лигандом для с-Met является фактор роста гепотоцита (HGF), известный также как коэффициент рассеяния (SF). Как у эмбрионов, так и у взрослых, активированный c-Met стимулирует морфогенетическую программу, известную как инвазивный рост, которая стимулирует распространение клеток, разрыв внутриклеточных связей и миграцию клеток в направлении их окружающей среды. («От Tpr-Met до Met, онкогенезис и сосуды» «Onkogene» 2007 г., 26, 1276; «Met рецепторный тирозинкиназ как лечебная антираковая цель» «Canser Letter» 2009 г., 280, 1-14).

[010] Широкое разнообразие человеческих злокачественных опухолей показывает устойчивую c-Met стимуляцию, гиперэкспрессию или мутацию, включая рак молочной железы, печени, легких, яичников, почек, щитовидной железы, толстой кишки, ренальный рак, рак глиболастомы и простаты и т.д. c-Met может также применяться для атеросклероза и легочного фиброза. Инвазивный рост соответствующих раковых клеток сильно увеличивается при опухолестремальных взаимодействиях с вовлечением HGF/c-Met пути. Таким образом, большое количество данных, которые вовлечены в передачу сигналов c-Met при прогрессии и распространении различных видов рака, и расширенное понимание их роли в болезни существенно увеличило интерес к c-Met, как главных целей в разработке лекарства от рака. («Молекулярная терапия рака: могут ли наши ожидания лежать в области МЕТ» (Molecular cancer therapy: can our expectation be MET). «Euro. J. Cancer», 2008 г., 44, 641-651); «Нацеливание пути подачи сигнала c-Met при раке» (Targeting the c-Met Signaling Pathway in Cancer) «Clin. Cancer. Res.» 2006 г., 12, 3657). Агенты, нацеленные на путь подачи сигнала c-Met, находятся в настоящее время на клиническом исследовании. («Новые терапевтические ингибиторы пути подачи сигнала c-Met при раке» (Novel Therapeutic Inhibitors of the c-Met Signaling Pathway in Cancer.) «Clinical Cancer Research», 2009 г., 15, 2207). «Разработка лекарства ингибиторов МЕТ: пагубность и целесообразность целевого онкогена.» (Drug development of MET inhibitors: targeting oncogene addiction and expedience.) «Nature Review Drug Discovery)), 2008 г., 7, 504).

[011] Axl относится к подвиду рецепторных тирозинкиназ (RTKs), который включает Tyro3 и Mer (ТАМ). ТАМ рецепторы характеризуются комбинацией из двух иммуноглобулиноподобных областей и двойной фибронектин типа III повторяется во внеклеточной области и в области цитоплазмической киназы. Лигандами для ТАМ рецепторов являются Gas6 (подавляющего рост эффекта 6) и белок S, два витаминных K-зависимых белка, которые представляют 43% идентичной аминокислотной последовательности и разделяющего схожие доменные структуры («Фактор антикоагуляции белка S и его связующее, Gas6, являются лигандами для вида tyro 3/Axl рецепторных терозинкиназ» (The anticoagulation factor protein S and its relative, Gas6, are ligands for the Tyro 3/Axl family of receptor tyrosine kinases) «Cell», 1995 г., 80, 661-670; «Axl рецепторная тирозинкиназа, стимулированная с помощью витаминного K-зависимого белка, закодированного с помощью подавляющего рост гена 6.» (Axl receptor tyrosine kinase stimulated by the vitamin K-dependent protein encoded by growth-arrest-specific gene 6) «Nature», 1995 г., 373, 623-626).

[012] Надлежащее доказательство поддерживает роль Gas6/Axl системы при росте и выживании управляющей клетки в обычных клетках и раковых клетках (ТАМ рецепторная тирозинкиназа: биологическое функционирование, подача сигнала и потенциальная терапевтическая направленность на рак человека. (ТАМ receptor tyrosine kinase: biologic functions, signaling, and potential therapeutic targeting in human cancer) «Adv Cancer Res» 2008, 100, 35-83). Axl гиперэкспрессии и подачи сигнала применялся в различных злокачественных опухолях человека, таких как рак толстой кишки, молочной железы, глиомы, щитовидной железы, желудка, меланомы, легкого и карциномы почечного эпителия (RCC). Более подробно роль биологии Axl была испытана на глиоме, где отмечалась потеря подачи сигнала Axl уменьшила рост опухоли глиомы и в раке молочной железы, где определялась миграция управления клетки Axl, образование сосудов, реваскуляризация и рост опухоли. Axl был представлен как выполняющий многофункциональную роль в онкогенезе и что терапевтические антитела против Axl могут блокировать функционирование Axl не только в клетках злокачественной опухоли, но также и строме опухоли. Дополнительный эффект от ингибирования Axl с помощью анти-VEGF предполагает, что блокировка функции Axl может быть эффективным способом для повышения антиангиогенной терапии. («Axl как потенциальная терапевтическая цель для рака: роль Axl в росте опухоли, метастазе и развитии кровеносных сосудов.» (Axl as a potential therapeutic target in cancer: role of Axl in tumor growth, metastasis and angiogenesis.) «Oncogene», 2009 г., 28, 3442-3455; «ТАМ рецепторные тиразинкиназы: биологические функции, подача сигнала и потенциальная терапевтическая нацеленность при раке человека» (ТАМ Receptor Tyrosine Kinases: Biologic Functions, Signaling, and Potential Therapeutic Targeting in Human Cancer.) «Adv Cancer Res» 2008 г., 100, 35-83).

[013] Широко известно, что раковые клетки используют сложный механизм для обхода сильно упорядоченных клеточных процессов, таких как пролиферация, апоптоз и биологическое старение. Таким образом, большинство опухолей может избегать ингибирования единичной киназы. Широкий системный анализ коактивации опухолей с идентификацией рецепторной тирозинкиназы (RTK) является важным механизмом, с помощью которого раковые клетки достигают устойчивости к химическому воздействию. Одна из стратегий по преодолению коактивации RTKs может привлечь для синхронного терапевтического воздействия сложную RTKs с целью закрытия онкогенной подачи сигнала RTK и перейти к компенсаторному механизму. («Сети коактивации рецепторной тирозинкиназы для рака.» (Receptor Tyrosine Kinas Coactivation Networks in Cancer.) «Cancer Research», 2010 г., 70, 3857). Антиопухолевые способы в отношении подачи сигнала VEGFR, c-Met и Axl могут обойти возможность клеток опухоли преодолеть ингибирование VEGFR, c-Met (HGFR) и/или Axl самостоятельно и, таким образом, смогут предоставить улучшенные лекарственные средства против рака.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[014] Настоящее изобретение представляет новые соединния и способы для лечения клеточных пролиферативных заболеваний. Соединениями являются ингибиторы протеин- и тирозинкиназы. Предпочтение имеют соединения изобретения с многофункциональными ингибиторами, совместимым ингибированием, например, рецепторы подачи сигнала VEGFR, c-Met (HGFR) и Axl. Соответственно, изобретение предоставляет новые ингибиторы рецепторной подачи сигнала протеин- и тирозинкиназы, такие как, например, рецепторная подача сигнала VEGFR, рецепторная подача сигнала HGF и рецепторная подача сигнала Axl.

[015] Отдельно было обнаружено, что соединения настоящего изобретения и, таким образом, фармацевтически разрешенные композиции являются эффективными в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ, таких как VEGFR, c-Met и Axl. Соответственно изобретение предоставляет соединения, содержащиеся в формуле I:

и стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты и их соли, где каждый из R¹, R², R³, X определен здесь.

[016] Один аспект изобретения представляет композиции, включающие состав, который является ингибитором рецепторной тирозинкиназы или стереоизомером, геометрическим изомером, таутомером, сольватом, метаболитом, фармацевтически разрешенной солью из них и фармацевтически разрешенным носителем, наполнителем или растворителем. В некоторых вариантах изобретение предоставляет композиции, представляющие его состав, который является ингибитором рецепторной подачи сигнала FEGF, рецепторной подачей сигнала HGF и рецепторной подачей сигнала Axl или стериоизомером, геометрическим изомером, таутомером, сольватом, метаболитом, их фармацевтически разрешенной солью, и фармацевтически разрешенным носителем, наполнителем или растворителем. Кроме того, в других вариантах композиция включает в себя дополнительный терапевтический агент.

[017] Другой аспект изобретения представляет способ ингибирования протеин- и тирозинкиназы, способ, включающий в себя контакт киназы с составом в соответствии с настоящим изобретением или с композицией в соответствии с настоящим изобретением. В некоторых случаях изобретение предоставляет собой способ ингибирования рецепторной подачи сигнала VEGF, рецепторной подачи сигнала HGF и рецепторной подачи сигнала Axl, способ, включающий в себя контакт рецептора с составом в соответствии с настоящим изобретением или с композицией в соответствии с настоящим изобретением. Ингибирование активности рецепторной протеинкиназы, предпочтительно VEGF, HGF и Axl, где рецепторная подача сигнала может быть в клетке или в многоклеточном организме, если в многоклеточном организме способ в соответствии с настоящим аспектом изобретения включает в себя введение в организм смеси в соответствии с настоящим изобретением или композиции в соответствии с настоящим изобретением. В некоторых вариантах организм является млекопитающим. В других вариантах - человеком. Кроме того, еще в одном варианте способ включает в себя контакт киназы с дополнительным терапевтическим агентом.

[018] Другой аспект изобретения представляет способ ингибирования пролиферированной активности клетки, способ, включающий в себя контакт клетки с количеством смеси эффективного пролиферированного ингибирования с настоящим изобретением или ее композицией. Кроме того, в некоторых вариантах способ включает контакт клетки с дополнительным терапевтическим агентом.

[019] Иной аспект изобретения представляет способ лечения клеточного пролиферированного заболевания у пациента, способ, включающий введение пациенту эффективного терапевтического количества состава в соответствии с настоящим изобретением или его композицией при необходимости такого лечения. Кроме того, в некоторых вариантах способ включает введение дополнительного терапевтического агента.

[020] Следующий аспект изобретения представляет способ ингибирования роста опухоли у пациента, способ, включающий введение пациенту необходимого эффективного терапевтического количества смеси в соответствии с настоящим изобретением или его композицией. Кроме того, в некоторых случаях способ включает введение дополнительного терапевтического агента.

[021] Другой аспект изобретения включает способы подготовки, способы сепарирования и способы очищения соединений формулы (I).

[022] Только что предшествовавшие пункты резюмируют некоторые аспекты изобретения и не предназначаются для ограничения в свойствах. Данные аспекты и другие аспекты и варианты более подробно описаны ниже.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[023] Фиг.1 изображает шаги клеточного фосфорилирующего теста.

[024] Фиг.2 изображает представленные характеристики, которыми пример 1 ингибировал рост MDA-MB-231 ксенотрансплантантных опухолей у бестимусных «голых» мышей.

[025] Фиг.3 изображает представленные характеристики, которыми пример 2 ингибировал рост MDA-MB-231 ксенотрансплантантных опухолей у бестимусных «голых» мышей.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЯ И ОБЩАЯ ТЕРМИНОЛОГИЯ

[026] Теперь характеристики будут выполнены детально для некоторых вариантов изобретения, примеры которых проиллюстрированы в сопровождающих структурах и формулах. Изобретение предназначено для охвата всех вариантов, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в пределах объема настоящего изобретения, как определено в формулах. Квалифицированный специалист в данной области распознает много способов и материалов, которые схожи или эквивалентны описанным здесь и могут быть использованы на практике для настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничено в способах и материалах, описанных здесь. В случае, если один или несколько включенных литературных материалов, патентов или схожих материалов отличаются от или противоречат заявке, включая, но не ограничивая определенные условия, условия использования, описанные технические условия, или подобное, контролируемых настоящей заявкой.

[027] В данном контексте следующие определения могут применяться, если не указано по-другому. Для целей настоящего изобретения химические элементы определены в соответствии с периодической системой химических элементов Д.И. Менделеева, вариантом CAS и Руководством по химии и физике (Handbook of Chemistry and Physics), 75^oe издание 1994 г. Дополнительно общие принципы органической химии описаны в «Орнанической химии» (Organic Chemistry), Томас Соррелл (Thomas Sorrell). «University Science Books, Sausalito:» 1999 г. и «Углубленная органическая химия Марча» (March′s Advanced Organic Chemistry), Мишель Б. Смит (Michael В. Smith) и Джерри Марч (Jerry March), «John Wiley & Sons», Нью-Йорк: 2007 г., полный текст которой включен здесь в качестве ссылки.

[028] В настоящем описании соединения изобретения факультативно могут быть замещены с помощью одного или нескольких заместителей, таких, которые проиллюстрированы в общем плане ниже, или которые показаны с помощью соответствующих классов, подклассов и видов изобретения. Будет принято во внимание, что фраза «замещено факультативно» используется попеременно с фразой «замещено или не замещено». В общем, термин «замещено», сопровождается ли он термином «факультативно» или нет, ссылается на замещение одного или нескольких гидрогенных радикалов в приведенной структуре радикалом специфицированного заместителя. Если не определено по-другому, то факультативная замещаемая группа может иметь заместителя на каждой замещаемой позиции группы. Если более чем одна позиция в приведенной структуре может быть замещена более чем одним заместителем, выбранным из специфицированной группы, то заместитель может быть как тем же самым, так и отличаться от каждой позиции.

[029] Термин «алкил» или «алкильная группа», используемый здесь, относится к насыщенному линейному или с разветвленной цепью моновалентному углеводородному радикалу с одним или двадцатью углеродными атомами, где алкильный радикал может быть независимо факультативно замещен одним или несколькими заместителями, описанными ниже. Если не определено по-другому, алкильные группы содержат 1-20 углеродных атомов. В некоторых вариантах алкильные группы содержат 1-10 углеродных атомов. В других вариантах алкильные группы содержат 1-8 углеродных атомов. В других вариантах алкильные группы содержат 1-6 углеродных атомов и еще в некоторых вариантах алкильные группы содержат 1 -4 углеродных атома.

[030] Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются, метил (Me, -CH3), этил (Et, -СН₂СН₃), 1-пропил (n-Pr, n-пропил, -СН2СН2СН3), 2-пропил (i-Pr, i-пропил, - СН(СН₃)₂), 1-бутил (n-Bu, n-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, i-бутил, -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (s-Bu, s-бутил, -СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил (t-Bu, t-бутил, -С(СН₃)₃), 1-пентил (n-пентил, -СН₂СН2СН2СН₂СН₃), 2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентил (-СН(СН₂СН₃)₂), 2-метил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутил (-СН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3-метил-1-бутил (-СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-1-бутил (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), 1-гексил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-гексил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₂СН₃), 3-гексил (-СН(СН₂СН₃)(СН₂СН₂СН₃)), 2-метил-2-пентил (-С(СН₃)₂СН₂СН₂СН₃), 3-метил-2-пентил (~СН(СН₃)СН(СН₃)СН₂СН₃), 4-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(СН₃)(СН₂СН₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(СН₂СН₃)СН(СН₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН(СН₃)₂), 3,3- диметил-2-бутил (-СН(СН₃)С(СН₃)₃, 1-гептил, 1-октил и подобные.

[031] Термины «алкил» и префикс «алк-», используемый здесь, включены как в прямую цепь, так и в разветвленную насыщенную углеродную цепь.

[032] Термин «алкокси», используемый здесь, относится к алкиловой группе, как и в предыдущем случае, присоединен к основному углеродному атому через атом кислорода. Если не определено по-другому, то алкоксильные группы содержат 1-20 атомов углерода. В некоторых вариантах алкоксильные группы содержат 1-10 атомов углерода. В других вариантах алкоксильные группы содержат 1-8 атомов углерода. В некоторых других вариантах алкоксильные группы содержат 1-6 атомов углерода и еще в некоторых вариантах алкоксильные группы содержат 1 -4 атомов углерода.

[033] Примеры алкоксильных групп включают, но не ограничиваются, метокси (МеО, - ОСН3), этокси (EtO, -ОСН2СН3), 1-пропокси (n-Pro, n-пропокси, -ОСН2СН2СН3), 2-пропокси (i-PrO, i-пропокси, -ОСН(СН3)₂), 1-бутокси (n-BuO, n-бутокси, ОСН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропокси (i-BuO, i-бутокси, -ОСН₂СН(СН₃)2), 2-бутокси (s-BuO, s-бутокси, -ОСН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропокси (t-BuO, t-бутокси, -ОС(СН₃)3), 1-пентокси (n-пентокси, -ОСН2СН2СН2СН₂СН₃), 2-пентокси (-ОСН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентокси (-ОСН(СН₂СН₃)₂), 2-метил-2-бутокси (-ОС(СН₃)2СН2СН₃), 3-метил-2-бутокси (-ОСН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3-метил-I-бутокси (-ОСН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-1-бутокси (-ОСН₂СН(СН₃)СН₂СН₃) и подобные.

[034] Термин «гидроалкокси» включает линейные или разветвленные алкоксильные радикалы, замещенные одним или несколькими гидроксильными радикалами. Если не оговорено по-другому, то гидроксиалкоксильные группы содержат 1-20 атомов углерода. В некоторых вариантах гидроксиалкоксильные группы содержат 1-10 атомов углерода. В других вариантах гидроксиалкоксильные группы содержат 1-8 атомов углерода. В оставшихся других вариантах гидроксиалкоксильные группы содержат 1-6 атомов углерода и в еще иных вариантах гидроксиалкоксильные группы содержат 1-4 атома углерода. В некоторых вариантах гидроксиалкоксильные группы содержат 1-4 гидроксильные группы. В других вариантах гидроксиалкоксильные группы содержат 1-3 гидроксильные группы. В оставшихся других вариантах гидроксиалкоксильные группы содержат 1-2 гидроксильные группы и в еще некоторых вариантах гидроксиалкоксильные группы содержат одну гидроксильную группу.

[035] Примеры гидроксиалкоксильных групп включают, но не ограничиваются, гидроксиэтокси (-ОСН₂СН₂ОН), 2-гидроксипропокси (-ОСН₂СН(ОН)СН₃), 3-гидроксипропокси (-ОСН₂СН₂СН₂ОН), -ОСН₂СН(ОН)СН₂ОН, -ОСН(СН₃)(СН₂ОН), - ОСН₂СН(ОН)СН₂СН₃, -ОСН2СН₂СН(ОН)СН₃, -OCH2CH2CH2CH2OH, ОСН₂С(ОН)(СН₃)₂, -ОСН₂СН(СН₂ОН)₂, -ОСН₂СН(СН₃)(СН₂ОН), ОСН₂С(ОН)(СН₃)(СН₂ОН), -ОСН(СН₃)СН(ОН)СН₃, -ОСН(СН₂ОН)СН₂СН₃, -ОС(СН₃)₂(СН₂ОН), -ОС(СН₃)(СН₂ОН)₂ и подобные.

[036] Термины «галоалкил» и «галоалкокси» подразумевают алкил или алкокси, в зависимости от ситуации замещение может быть одним или несколькими атомами галогена.

[037] Термин «углеродное кольцо», «карбоциклил», «карбоциклическое кольцо» и «циклоалифатический» относится к моновалентному или мультивалентному неатомному, насыщенному или частично насыщенному кольцу, обладая 3 или 12 атомами углерода как моноциклическая, бициклическая или трициклическая система колец. Подходящие циклоалифатические группы включают, но не ограничиваются, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил. Более того примеры циклоалифатических групп включают циклопропил, циклобутил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил и подобное.

[038] Термин «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический», который попеременно используется здесь, относится к моноциклической, бициклической или трициклической системе колец, в которой один или несколько элементов колец являются независимо отобранным гетероатомом, полностью насыщенным или содержащим один или несколько ненасыщенных единиц, но который не является ароматическим, потому что имеет единственную точку присоединения к остатку молекулы. Одно или несколько колец атомов имеют факультативное независимое замещение одним или несколькими заместителями, описанными здесь. В некоторых вариантах, «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический» является моноциклической группой, которая имеет от 3 до 7 элементов колец (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, отобранных от N, О, Р и S, где S или Р замещаются факультативно одним или несколькими атомами кислорода для образования группы SO или SO₂, РО или PO₂, или бицикл, который имеет от 7 до 10 элементов колец (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, отобранных от N, О и S, где S и Р замещаются факультативно одним или несколькими атомами кислород для образования группы SO или SO₂, PO или PO₂.

[039] Гетероциклил может быть углеродным радикалом или гетероатомным радикалом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются, пирролидинил, тетрогидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохиналин. Примеры гетероциклической группы, где 2 кольцевых углеродных атома замещены охо (=O) половинами, являются пиримидиндионил и 1, 1-диоксотиоморфолинил. В данном случае гетероциклические группы имеют независимое факультативное замещение одним или несколькими заместителями, описанными здесь.

[040] Термин «гетероатом» понимается как один или несколько атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния, включая любые оксидные формы азота, серы или фосфора; кватернизированная форма любой основы азота; или замещаемого азота гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролил), NH (как в пирролидинил) или NR (как в N-замещенном пирролидинил).

[041] Термин "галоген» подразумевает F, Cl, Br или I.

[042] Термин «Н» указывает на одиночный гидрогенный атом. Данный радикал может быть прикреплен, например, к атому кислорода для образования гидроксильного радикала.

[043] Термин «арил» используется отдельно или как часть большей половины, как в «аралкил», «аралкокси» или «арилоксиалкил», относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим карбоноциклическим системам колец, имея, в общем, от 6 до 14 элементов колец, где, по крайней мере, одно кольцо в системе является ароматическим, где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 элементов колец и которое имеет единственную точку присоединения к остатку молекулы. Термин «арил» может использоваться попеременно с термином «арильное кольцо». Примеры арильных колец могут включать фенил, нафтил и антрацен.

[044] Термин «гетероарил» используется отдельно или как часть большей половины, как в «гетероаралкил» или «гетероарилалкокси», относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим системам колец, имея, в общем, от пяти до 14 элементов колец, где, по крайней мере, одно кольцо в системе является ароматическим, по меньшей мере, одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов, где каждое кольцо в системе содержит от 5 до 7 элементов колец и которое имеет единственную точку присоединения к остатку молекулы. Термин «гетероарил» может использоваться попеременно с термином «гетероарильное кольцо» или термином «гетероароматический».

[045] Более того, примеры гетероарильных колец включают следующие моноциклы: 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, пиразолил (напрмер, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пиразинил, 1,3,5-триазинил и следующие бициклы: бензимидазолил, бензофурил, бензотиофенил, индолил (например, 2-индолил), пуринил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).

[046] Термины «карбокси» или «карбоксил», используемые отдельно или с другими терминами, такими как «карбоксиалкил», обозначают -CO₂H. Термин «карбонил», используемый отдельно или с другими терминами, такими как «аминокарбонил», обозначает -(С=O)-.

[047] Термин «алкиламино» охватывает «N-алкиламино» и «N,N-диалкиламино», где аминогруппы независимо замещаются одним алкильным радикалом или двумя алкильными радикалами соответственно. Из более предпочтенных алкиламинных радикалов являются «нижние алкиламинные» (lower alkylamino) радикалы, имеющие один или два алкильных радикала соответственно. Более предпочтительными алкиламинными радикалами являются «нижние алкиламильные» радикалы, имющие один или два алкильных радикала от одного до шести атомов углерода, присоединенные к атому азота. Подходящими алкиламинными радикалами могут быть моно или диалкиламинные радикалы, такие как N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино и подобные.

[048] Термин «ариламино» обозначает аминогруппы, которые замещены одним или двумя арильными радикалами, такими как N-фениламино. Более того, ариламинные радикалы могут быть замещены долей арильного кольца радикала.

[049] Термин «аминоалкил» охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, имеющие от одного до десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или более аминорадикалами. Более предпочтительными аминоалкильными радикалами являются «нижние амноалкильные» радикалы, имеющие от донного до шести атомов углерода и один или более аминорадикалов. Примеры таких радикалов включают аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминобутил и аминогексил.

[050] Термин «ненасыщенный», используемый здесь, подразумевает, что половина имеет одну или более единиц ненасыщенности.

[051] Термин «включающий» понимается как открытое окончание, включая указанное соединение, но не исключающий других элементов.

[052] Как описано здесь, связь, установленная от заместителя до центра кольца внутри системы колец (как показано ниже), представляет замещение заместителем в какой-либо замещаемой позиции на кольцах, к которым он присоединяется. Например, рисунок а представляет возможное замещение в какой-либо из позиций на В кольце, показанном на рисунке b.

[053] Если не установлено по-другому, то структуры, указанные здесь, также предполагают включение всех изомерных (например, энантиомерных, дисастереомерных и геометрических (или конформационных) форм структуры; например, R и S являются конфигурациями для каждого ассиметричного центра, (Z) и (Е) изомеры с двойной связью и (Z) и (Е) являются конформационными изомерами. Таким образом, одиночные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси данных соединений входят в объем изобретения.

[054] Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам различных энергий, которые являются взаимозаменяемыми посредством низкоэнергетического барьера. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропические таутомеры) включают взаимные конверсии посредством миграции протона, такие как кето-енольные и имине-енаминные изомеризации. Валентные таутомеры включают взаимные преобразования при реорганизации некоторых из соединительных электронов.

[055] Если не установлено по-другому, то все таутомерные формы соединений изобретения входят в объем изобретения. Дополнительно, если не определено по-другому, структуры, указанные здесь, предназначаются для включения соединений, которые отличаются в наличии одного или более обогащенных изотопами атомов.

[056] Термин «пролекарство», используемый здесь, представляет состав, который трансформировался в живом организме в состав формулы I. Такая трансформация может происходить, например, при гидролизе в крови или ферментативной трансформации пролекарственной формы в исходную форму в крови или ткани. Пролекарствами соединений изобретения могут быть, например, сложные эфиры. Сложными эфирами, которые можно использовать в качестве пролекарств в настоящем изобретении, являются фениловые сложные эфиры, алифатические сложные эфиры (C₁-C₂₄), ацилоксиметиловые сложные эфиры, карбонаты и аминокислотные сложные эфиры. Например, состав изобретения, который содержит ОН группу, может быть ацилированным в данной позиции в его пролекарственной форме. Другие пролекарственные формы включают фосфаты, такие как, например, фосфаты, получаемые из фосфонации OH группы на исходной смеси. Подробное обсуждение пролекарств приведено в Т. Хигучи (Т. Higuchi) и В. Стелла (V. Stella), «Пролекарства как новая система поставки» (Pro-dugs as Novel Delivery Systems), том 14 из «A.C.S. Sysposium Series», Эдвард Б. Роше (Edward В. Roche), издано, «Биорециркуляционные носители в структуре лекарства» (Bioreversible Carriers in Drug Design), «American Pharmaceutical Association and Pergamon Press», 1987 г., Дж. Раутио и другие (J. Rautio et al), «Пролекарства: дизайн и клинические применения», «Nature Review Drug Discovery)), 2008 г., 7, 255-270 и С.Дж. Хекер и другие (S. J. Hecker et al),

«Пролекарства фосфатов и фосфонатов» (Prodrugs of Phosphates and Phosphonates), «Journal of Medicinal Chemistry)), 2008, 51, 2328-2345, каждый из которых приведен здесь в ссылке.

[057] «Метаболит» это продукт, произведенный путем метаболизма в составе указанной смеси или ее соли. Метаболиты смеси могут быть идентифицированы с использованием стандартной техники, известной в своем роде, и ее активности, определенной путем использования тестов, таких как описанных здесь. Такие продукты могут быть результатом, например, окисления, сокращения, гидролиза, амидирования, деамидирования, этерификации, деэстерификации, ферментативного расщепления и подобное из вводимой смеси. Соответственно изобретение включает метаболиты соединений изобретения, включая соединения, произведенные с использованием процесса, включающего контакт смеси данного изобретения с млекопитающим на период времени, достаточного для получения результата его продукта обмена веществ.

[058] Стереохимические определения и соглашения, используемые здесь, в общем, соответствут С.П. Паркер (S.P. Parker), издание, «Словарь химических терминов Макграв-Хилл» (McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms) (1984 г.) «McGraw-Hill Book Company)), Нью-Йорк; и Елиел, E (Eliel, E) и Вилен, С (Wilen S.), «Стереохимия органических смесей» (Stereochemistry of Organic Compounds), «John Wiley & Sons, Inc.», Нью-Йорк, 1994 г. Соединения изобретения могут содержать асиметричные или киральные центры и таким образом, существовать в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений изобретения, включая, но не ограничиваясь, являются энантиомерами и атропизомерами, а также смеси из них, такие как рацемические смеси, образуют части настоящего изобретения. Много органических смесей существует в оптически активных формах, то есть они имеют возможность вращать плоскость плоско-поляризованного света. В описании оптически активного состава префиксы D и L или R и S используются для указания абсолютной конфигурации молекулы над ее киральным(и) центром(ами). Префиксы d и l или (+) и (-) используются для определения знака вращения плоскополяризованного света смеси, (-) или l предполагает, что смесь левовращающаяся. Префиксы смеси (+) или d являются правовращающимися. Для приведенной химической структуры данные стереоизомеры являются идентичными, кроме их зеркального отражения друг друга. Специфический стереоизомер может также иметь ссылку как энантиомер, и смесь таких изомеров часто называется энантиомерная смесь. Смесь 50:50 энантиомеров имеет ссылку как рацемическая смесь или рацемат, который может появляться там, где нет стереоселекции или стереоспецифичности в химической реакции или процессе. Термины «рацемическая смесь» и «рацемат» относятся к эквимолярной смеси двух енантиомерных видов, разделенных оптической активностью.

[059] «Фармацевтически разрешенная соль», используемая здесь, относится к органическим или неорганическим солям состава изобретения. Фармацевтически разрешенные соли такого вида хорошо известны. Напрмер, С.М. Берге и другие (S.М. Berge et al), описывает фармацевтически разрешенные соли подробно в «J. Pharmaceutical Sciences», 66: 1-19, 1977 г., которые включены здесь в ссылке. Примеры фармацевтически разрешенных нетоксичных солей включают, но не ограничиваются, соли аминогруппы, образованной с помощью неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота или с помощью органических кислот, таких как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с применением других способов, используемых в таком виде, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически разрешенные соли включают адипат, алгинат, аскорбат, аспаратат, бензолсульфонат, бензонат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил, сульфат, малат, малеат, малонат, матансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, палмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, р-толуолсульфанат, ундеканоат, соли валериановой кислоты и подобное. Соли, полученные из соответствующих основ, включают щелочные металл, щелочноземельный металл, аммоний и N⁺(C_1-4 алкил)₄ соли. Данное изобретение также предполагает кватернизацию каких-либо основных азотосодержащих групп соединений, раскрытых здесь. Вода или маслорастворимые, или растворимые продукты могут быть получены с помощью такой кватернизации. Представленные щелочные или щелочноземельные соли металлов включают натрий, литий, калий, кальций, магнезии и подобное. Более того, фармацевтически разрешенные соли включают, если необходимо, нетоксичный аммоний, четверной аммоний и аминные катионы, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, С_1-8 сульфонат и арильный сульфонат.

[060] «Сольват» относится к соединению или комплексу одного или нескольких сольватных молекул и составу изобретения. Примеры растворителей, которые формируют сольваты, включают, но не ограничиваются, воду, изопропанол, этанол, метанол, диметилсульфоксид, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулярным растворителем является вода.

[061] Термин «защитная группа» или «ЗГ» (PG) относится к заместителю, который полностью предназначен для блокировки или защите специфической функциональности при взаимодействии с другими функциональными группами в смеси. Например, «амино-защитная группа» является заместителем, присоединенным к аминогруппе, которая блокирует или защищает аминную функциональность в составе. Подходящие амино-защитные группы включают ацетил, трехфтористый ацетил, t-бутоксикарбонил (ВОС, Boc), бензилоксикарбонил (CBZ, Cbz) и 9-фторенилметиленоксикарбонил (Fmoc). Подобным образом «гидрокси-защитная группа» относится к заместителю гидроксигруппы, которая блокирует или защищает гидроксильную функциональность. Соответствующие защитные группы включают ацетил и силил. «Карбокси-защитная группа» относится к заместителю карбоксильной группы, которая блокирует или защищает карбоксильную функциональность. Общие карбокси-защитные группы включают -CH₂CH₂SO₂Ph, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил) этокси-метил-1, 2-(р-толуолсульфонил) этил, 2-(р-нитрофенилсульфонил)-этил, 2-(дифенилфосфино)-этил, нитроэтил и подобное. Для общего описания защитных групп и их использования смотрите Т.В. Грин (Т.W. Greene), «Защитные группы в органическом синтезе» (Protective Goups in Organic Synthesis), «John Wiley & Sons», Нью-Йорк, 1991 г.; и П.Дж. Коциенски (P.J. Kocienski), «Защитные группы» (Protecting Groups), «Thieme», Штуттгарт, 2005 г.

ОПИСАНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[062] Настоящее изобретение представляет соединения хинолина, солей и, таким образом, фармацевтическую технологию приготовления лекарственных средств, которые потенциально используются в лечении заболеваний, условий и нарушений, смоделированных рецепторными тирозинканазами, в особенности VEGFR, c-Met и Axl рецептором. Особым образом настоящее изобретение представляет соединения формулы I:

также здесь определены стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты и их соли, где представлен каждый из R1, R2, R3, R4 и X.

[063] В некоторых вариантах формулы (I), каждый из R¹ и R² независимо являются Н, аклокси или гидроксиалкокси; R³ является Н или F; R⁴ является Н, F, Cl, Br, I, CN, аклил, галоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; и X является СН или N;

[064] В другом варианте R¹ является гидрокси С_2-6 алкокси; R² является Н или метокси; R³ является Н или F; R⁴ является Н, F, Cl, Br, I, CN, C_1-3 галоалкил, С_2-5 гетероциклил, С_2-5 гетероциклил C_1-3 алкил, С_3-6 циклоалкил, С_3-6 циклоалкил C_1-3 алкил; и X является СН или N.

[065] В ином варианте R¹ является С_2-6 алкокси; R² является Н или метокси; R³ является Н или F; R⁴ является Н; и X является СН.

[066] В другом варианте R¹ является С_2-6 алкокси; R² является Н; R³ является Н или F; R⁴ является Н; X является СН.

[067] В ином варианте R¹ является -ОСН₂С(ОН)(СН₃)₂, -(R)-ОСН₂СН(ОН)СН₃,

и -(S)-OCH₂CH(OH)CH₃; R² является Н; R³ является F; R⁴ является Н; и X является СН.

[068] В другом варианте R¹ является -ОСН₂С(ОН)(СН₃)₂, -(R)-ОСН₂СН(ОН)СН₃,

и -(S)-OCH₂CH(OH)CH₃; R² является Н; R³ является Н; R⁴ является Н; и X является СН.

[068] В ином варианте R¹ является -ОСН₂С(ОН)(СН₃)₂, -(R)-ОСН₂СН(ОН)СН₃,

и -(S)-OCH₂CH(OH)CH₃; R² является Н; R³ является Н; R⁴ является Н; и X является СН.

[069] Некоторые неограничивающие примеры состава раскрыты здесь и их фармацевтически разрешенные соли и их сольваты показаны в следующей таблице 1

[070] Настоящее изобретение включает также использование состава изобретения или фармацевтически разрешенной соли из него в производстве медикамента для лечения как острого, так и хронического гиперпролиферативного болезненного заболевания и/или опосредованного болезненного состояния развития кровеносных сосудов, включая те, которые описаны ранее. Соединения настоящего изобретения используются в производстве противоракового лекарства. Соединения настоящего изобретения также используются в производстве лекарства для ослабления или предотвращения нарушений путем ингибирования протеинкиназ. Данное изобретение включает фармацевтическую композицию, включающую эффективное количество состава формулы I в связи с, по меньшей мере, одним фармацевтически разрешенным носителем, вспомогательным лекарственным веществом или растворителем.

[071] Настоящее изобретение включает также способ лечения гиперпролиферации и соответствующих нарушений развития кровеносных сосудов в объекте, имеющем или восприимчивом к такому нарушению, способ, включающий лечение объекта с помощью терапевтически эффективного количества состава формулы I.

[072] Если не определено по-другому, то все стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, соли и фармацевтически разрешенные пролекарства соединений изобретения входят в объем изобретения.

[073] В определенных вариантах соль является фармацевтически разрешенной солью. Фраза «фармацевтически разрешенный» указывает, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, входящими в технологию приготовления лекарственного средства, и/или млекопитающим, которым производится его лечение.

[074] Соединения изобретения также включают соли таких соединений, которые не обязательно являются фармацевтически разрешенными солями, и которые могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов для приготовления и/или очищения соединений формулы I и/или для сепарации энантиомеров соединений формулы I.

[075] Нужная соль может быть приготовлена с помощью любого подходящего способа, доступного в таком виде, например, лечение нейтрального основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные, или с помощью органической кислоты, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолиевая кислота, салициловая кислота, пираносидиловая кислота (pyranosidyl acid), такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидрокси кислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глютаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как р-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или подобное.

КОМПОЗИЦИЯ, ТЕХНОЛОГИИ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И ВВЕДЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[076] В соответствии с одним аспектом изобретение содержит фармацевтические композиции, которые включаются в состав формулы I, состав, приведенный в таблице 1 и фармацевтически разрешенный носитель, вспомогательное лекарственное вещество или среду. Количество состава в композициях изобретения присутствует в таком размере, который является эффективным для выявляемого ингибирования протеинкиназы в биологическом примере или в пациенте.

[077] Также принимается во внимание то, что определенные соединения настоящего изобретения могут существовать в свободной форме для проведения лечения или, где это необходимо, в качестве фармацевтически разрешенного деривата из него. В соответствии с данным изобретением фармацевтически разрешенный дериват включает, но не ограничивается, фармацевтически разрешенное пролекарство, соли, сложные эфиры, соли таких сложных эфиров или любой иной продукт присоединения или дериват, который при введении в пациента в случае необходимости способен прямо или косвенно взаимодействовать с составом, как описывается здесь, иным способом, или в качестве метаболита, или же его остатком.

[078] Как описано выше, фармацевтически разрешенные композиции настоящего изобретения дополнительно включают в себя фармацевтически разрешенный носитель, вспомогательное лекарственное вещество или среду, которая, в данном употреблении, включает любые или все растворители, разбавители или другую жидкую среду, дисперсивные или суспензивные вспомогательные вещества, поверхностно-активные агенты, изотонические агенты, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие материалы, смазочные материалы и подобное, насколько это подходит к каждой конкретной лекарственной форме. «Ин Ремингтон: наука и практика в фармакологии» (In Remington: The Science and Practice of Pharmacy), 21 издание, 2005 г., издано «D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia)) и «Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)), издано Дж. Сварбрик (J. Swarbrick) и Дж. К. Боялан (J. С.Boyalan), 1998-1999 гг., Марцел Деккер (Marcel Dekker), Нью-Йорк, содержание каждой, которая указана здесь в ссылке, раскрыто различными с помощью различных носителей, используемых в технологии формирования фармацевтически разрешенных композиций и известных техник для их приготовления. Кроме тех случаев, когда обычная среда переноса очень сильно не совместима с компонентами изобретения, как в случае получения нежелательного биологического эффекта, или при взаимодействии иным способом вредоносного характера с любым(и) другим(и) компонентом(амии) фармацевтически разрешенной композиции, ее использование рассматривается о вхождении в объем изобретения.

[079] Несколько примеров материалов, которые можно использовать в качестве фармацевтически разрешенных носителей, включают, но не ограничиваются, ионообменники, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота или сорбит калия, частичные глицеридовые смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, натрия моногидрофосфат, дикалий фосфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремнезем, магния трисиликат, поливинилпорролидон, полиакрилаты, воски, полиэтелен-полиоксипропилен-блоксополимеры, ланолин, сахары, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее дериваты, такие как натриевая карбоксиметил целлюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошковый трагакант, солод; желатин; тальк; наполнители, такие как кокосовое масло и суппозиторные воски; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложнее эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроокись алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический солевой раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, высвобождающие агенты, глазировочные средства, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции в соответствии с решением разработчика рецептуры.

[080] Композиции по настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально, путем ингаляции, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин «парентеральный», используемый здесь, включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, внутрисиновиальные, интрастернальные, интратекальные, внутриглазные, внутрипеченочные, внутриочаговые и внутричерепные техники инъекций или инфузий. Предпочтительнее композиции вводить перорально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильной инъекционной формой композиций по данному изобретению может быть водная или масляная суспензия. Эти суспензии могут быть получены в соответствии с способами, известными в данной области с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиол. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые подходят для использования, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды.

[081] Для этой цели любое мягкое нелетучее масло может быть использовано, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, используются в приготовлении инъецируемых препаратов, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно их полиоксиэтилированные версии. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергатор, такие как карбоксиметилцеллюлоза или аналогичные диспергирующие агенты, которые обычно используются в составе фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans и другие эмульгаторы или усилители биодоступности, применяемые при изготовлении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, могут также использоваться для приготовления лекарственного средства.

[082] Фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению могут быть введены перорально в любой орально приемлемой лекарственной формы, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае с таблетками для перорального применения, обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Обычно добавляются также смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы пригодные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда требуются водные суспензии для перорального применения, активный ингредиент комбинируют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. Подсластители, вкусовые добавки или красители также могут быть добавлены по желанию.

[083] Кроме того, фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению можно применять в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены путем смешивания агента с подходящим не раздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

[084] Фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению можно также вводить местно, особенно когда цель лечения включает участки или органы, легко доступные для местного применения, в том числе заболеваний глаз, кожи или нижнего отдела кишечника. Подходящие композиции для местного применения могут быть легко получены для каждой из этих областей или органов.

[085] Местное применение для нижних отделов кишечного тракта может быть осуществлено в ректальной суппозиторной форме (смотри выше) либо с помощью подходящего вида клизмы. Местно трансдермальные пластыри могут быть также использованы. Для местного применения фармацевтически приемлемые композиции могут быть приготовлены в виде соответствующей мази, содержащей активное соединение, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного введения соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, состав полиоксипропилена, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции могут быть приготовлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные соединения, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически разрешенных носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, цетиловые эфиры воска, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

[086] Для офтальмологического применения фармацевтически приемлемые композиции могут быть приготовлены, например, в виде микронизированных суспензий в изотоническом рН стерильном физиологическом растворе или другом водном растворе, или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом рН стерильном физиологическом растворе или другом водном растворе или с, или без консерванта, такого как бензилалконийхлорид. Кроме того, для офтальмологического применения фармацевтически приемлемые композиции могут быть изготовлены в виде мази, такой как вазелин. Фармацевтически приемлемые композиции данного изобретения могут также вводиться с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают в соответствии с методиками, хорошо известными в области фармацевтических препаратов, и могут быть приготовлены в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других традиционных растворяющих или диспергирующих агентов.

[087] Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничиваются ими, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, растворяющие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, и их смеси. Кроме инертных разбавителей оральные композиции могут также включать вспомогательные лекарственные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые и ароматизирующие агенты.

[088] Препараты для инъекций, например, стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии могут быть получены в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиол. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, являются вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели любое мягкое нелетучее масло может быть использовано, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, используются в получении инъецируемых препаратов.

[089] Инъекционные составы могут быть стерилизованы, например, фильтрованием через удерживающий бактерии фильтр или включением стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы перед использованием в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде. Для того чтобы продлить действие состава по настоящему изобретению, часто желательно замедлить абсорбцию состава из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Скорость поглощения состава затем зависит от скорости его растворения, что, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Кроме того, растворение или суспендирование состава в масляном носителе завершает отложенную абсорбцию парентерально вводимого состава формы.

[090] Инецируемые депо-формы получают путем формирования микрокапсульных матриц состава в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения и полимера и природы конкретного используемого полимера, скоростью высвобождения соединения можно управлять. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Депо инъекционных технологий приготовления лекарственных средств также получают путем включения соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.

[091] Композиции для ректального или вагинального введения являются предпочтительными суппозиториями, которые могут быть получены путем смешивания соединения по настоящему изобретению с подходящими не раздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в ректальной или вагинальной полости и высвобождают активный состав.

[092] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активный состав смешивают, по крайней мере, с одним инертным фармацевтически разрешенным наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат и/или а) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийска камедь, с) увлажнители, такие как глицерин, d) дезинтегрирующими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) агентами, замедляющими растворение, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированные формы могут также содержать буферные агенты.

[093] Твердые композиции подобного типа могут также применяться в качестве наполнителей в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах с использованием таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в фармацевтической технологии приготовления лекарственных средств. Они могут факультативно содержать замутняющие агенты и могут также быть композицией, в которой они высвобождают активный(ые) ингредиент(ы) только или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, факультативно замедленным образом. Примеры внедряющих композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа могут также применяться в качестве наполнителей в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах с использованием таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные взвешенные полителенгликоли и тому подобное.

[094] Активные соединения могут быть также в форме микрокапсул с одним или несколькими наполнителями, как указано выше. Твердые дозированные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, контролирующие высвобождение покрытия и другие покрытия, хорошо известные в фармацевтической разработке видов лекарственных средств. В таких твердых лекарственных формах активный состав может быть смешан, по крайней мере, с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также включать, как это принято в обычной практике, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, таблетировочные смазочные материалы и другие таблетировочные вспомогательные средства, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае с капсулами, таблетками и пилюлями лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.

Они могут факультативно содержать умиротворяющие агенты и быть композицией, которая высвобождает только активный(ые) ингредиент(ы), преимущественно в определенной части кишечного тракта, факультативно замедленным образом. Примеры внедряющих композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски.

[095] Лекарственные формы для местного или трансдермального введения состава по данному изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляторы или пластыри. Активное соединение смешивают в стерильных условиях с фармацевтически разрешенным носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Офтальмологические разработки, ушные капли, и глазные капли также рассматриваются как входящие в объем данного изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает применение трансдермальных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество в обеспечении контролируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования соединения в соответствующей среде. Необходимые агенты также могут быть использованы для увеличения потока состава через кожу. Скорость может регулироваться либо с помощью мембраны, регулирующей скорость, или диспергированием состава в полимерной матрице или геле.

[096] Соединения изобретения предпочтительно разрабатывают по рецептуре в форме единицы дозирования для простоты введения и однородности дозы. Выражение "форма единицы дозирования", используемое здесь, относится к физически дискретной единице агента, подходящей для подвергаемого лечению пациента. Следует понимать, однако, что общая суточная доза соединений и композиций настоящего изобретения будет определяться лечащим врачом в рамках тщательного медицинского обследования.

Конкретный уровень эффективной дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от различных факторов, включая расстройства, подлежащие лечению, и тяжести заболевания, активности конкретно используемого состава, конкретной композиции, возраста, веса тела, общего состояние здоровья, пола и режима питания пациента, времени введения, пути введения и скорости экскреции конкретного используемого состава; продолжительности лечения; препаратов, применяемых в сочетании или одновременно с конкретным используемым составом и подобных факторов, хорошо известных в области медицины.

[097] Количество соединений по настоящему изобретению, которое может быть объединено с материалами-носителями для получения композиции в единичной лекарственной форме, будет варьироваться в зависимости от подвергаемого лечению реципиента, от конкретного способа введения. Предпочтительно, композиции должны быть составлены таким образом, чтобы дозу от 0,01-200 мг/кг веса тела/день ингибитора можно было вводить пациенту, получающему данные композиции.

[098] Соединения настоящего изобретения можно вводить в виде единичного фармацевтического агента или в комбинации с одним или несколькими другими дополнительными терапевтическими (фармацевтическими) агентами, где комбинация не вызывает неприемлемые побочные эффекты. Это может иметь особое значение при лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак. В этом случае, состав данного изобретения может быть объединен с известными цитотоксическими агентами, ингибиторами сигнальной трансдукции или с другими противораковыми агентами, а также с добавками и их комбинациями. В случае данного использования дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения конкретного заболевания или состояния, известны как "подходит для заболевания или состояния, подлежащего лечению».

Используемый здесь термин "дополнительные терапевтические агенты" подразумевает включение химиотерапевтических агентов и других антипролиферативных агентов.

[099] Например, химиотерапевтические агенты или другие антипролиферативные агенты могут быть объединены с соединениями настоящего изобретения для лечения пролиферативного заболевания или рака. Примеры химиотерапевтических средств или другие антипролиферативные агенты включают ингибиторы HDAC, в том числе, но не ограничиваясь этим, SAHA, MS-275, MGO 103 и описанные в WO 2006/010264, WO 03/024448, WO 2004/069823, US 2006 / 0058298, US 2005/0288282, WO 00/71703, WO 01/38322, WO 01/70675, WO 03/006652, WO 2004/035525, WO 2005/030705, WO 2005/092899 и деметилирования агентов, включая, но не ограничиваясь, 5-aza-dC, Vidaza и Decitabine, и те, описанные в US 6,268137, US 5,578,716, US 5,919,772, US 6,054,439, US 6,184,211, US 6,020,318, US 6,066,625, US 6,506,735, US 6,221,849, US 6,953,783, US 11/393,380.

[0100] В другом варианте настоящего изобретения, например, химиотерапевтические агенты или другие антипролиферативные агенты могут быть объединены с соединениями настоящего изобретения для лечения пролиферативных заболеваний и рака. Примеры известных химиотерапевтических агентов включают, но не ограничиваются ими, например, другие виды терапии или противораковые агенты, которые могут быть использованы в комбинации с оригинальными противораковыми агентами настоящего изобретения и включают хирургию, радиотерапию (только в нескольких примерах применяется гамма-излучение, нейтронная лучевая терапия, электронно-лучевая радиотерапи, протонная терапия, брахитерапия, и системные радиоактивные изотопы), эндокринная терапия, таксаны (таксол, таксотер и т.д.), производные платины, модификаторы биологического ответа (вот некоторые из них: интерфероны, интерлейкины и факторы некроза опухоли (TNF), рецепторы целеуказания TRIAL, агенты), гипертермия и криотерапия, агенты для ослабления любых побочных эффектов (например, противорвотные средства) и другие разрешенные химиотерапевтические препараты, в том числе, но не ограничиваясь, алкилирующие препараты (мехлорэтамин, хлорамбуцил, циклофосфамид, мелфалан, ифосфамид), антиметаболиты (метотрексат, пеметрекседа и т.д.), пуриновые антагонисты и пиримидиновые антагонисты (6-меркаптопурин, 5-фторурацил, цитарабил, гемцитабин), веретенные яды (винбластин, винкристин, винорелбин, паклитаксел), подофиллотоксины (этопозид, иринотекан, топотекан), антибиотики (доксорубицин, блеомицин, митомицин), нитрозомочевина (кармустин, ломустин), неорганические ионы (цисплатин, карбоплатин), ингибиторы клеточного цикла (ингибиторы митотического кинезина KSP, CENP-E и ингибиторы CDK), ферменты (аспарагиназа) и гормоны (тамоксифен, лейпролид, флутамид и мегестрол), гливек(ТМ), адриамицин, дексаметазон и циклофосфамид. Антиангиогенные агенты (авастин и др.). Моноклональные антитела (белимумаб (бнлиста) (bnlysta)), брентуксимаб (адсетрис), цетуксимаб (эрбитукс), гемтузумаб (милотарг), ипилимумаб (ервой), офатумумаб (арзерра), панитумумаб (вектибикс), ранибизумаб (луцертис (lucertis)), ритуксимаб (ритуксан), тозитумомаб (бексар (bexxar)), трастузумаб (герцептин)). Ингибиторы киназы (иматиниб (гливек), сунитиниб (сутент), сорафениб (нексавар), цетуксимаб (эрбикукс), трастузумаб (герцептин), эрлотиниб (тарцева), гефитиниб (иресса), дазатиниб (спрайсел), нилотиниб (тасигна), лапатиниб (тайкерб), кризотиниб (ксалкори), руксолитиниб (джакафи), вемурафениб (зелбораф), вандетаниб (капрелса), пазопаниб (вотриент) и др.). Агенты ингибирующих или активирующих рак путей, таких как mTOR, HIF (фактор индуцированной гипоксии) путей (например, эверолимус и темсиролимус) и другие. Для более полного обсуждения обновленной терапии рака смотрите http://www.nci.nih.gov/, список FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами (США)) утвержденных препаратов в области онкологии на http://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htm, и «The Merck Manual», восемнадцатое издание 2006 г., полное содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки.

[0101] В другом варианте соединения настоящего изобретения могут быть совмещены с цитотоксическими противораковыми агентами. Примеры таких агентов можно найти в 13-м издании «The Merck Index» (2001). Эти агенты включают, но не ограничиваются, аспарагиназу, блеомицин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, коласпазу, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), эпирубицин, этопозид, 5-фторурацил, гексаметилмеламин, гидроксимочевину, ифосфамид, иринотекан, лейковорин, ломустин, мехлоретамин, 6-меркаптопурин, месну, метотрексат, митомицин С, митоксантрон, преднизолон, преднизон, прокарбазин, ралоксифен, стрептозоцин, тамоксифен, тиогуанин, топотекан, винбластин, винкристин и виндезин.

[0102] Другие цитотоксические препараты, пригодные для использования с соединениями изобретения, включают, но не ограничиваются ими, эти соединения признаны для использования в лечении опухолевых заболеваний, таких, как, например, описанных в «Goodman и Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics)) (Гудман и Гилман Фармакологическая основа терапии) (девятая редакция, 1996 г., «McGraw-Hill»). Эти агенты включают, но неограничиваются, аминоглютетимид, L-аспарагиназу, азатиоприн, 5-азацитидину кладрибин, бусульфан, диэтилстилбестрол, 21, 2′-дифтордиоксицитидин, доцетаксел, эритрогидроксинониладенин, этинилэстрадиол, 5-фтордезоксиуридин, 5-фтордезоксиуридин монофосфат, флударабин фосфат, флуоксиместерон, флутамид, гидроксипрогестерон капроат, идарубицин, интерферон, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, мелфалан, митотан, паклитаксел, пентостатин, N-фосфоноацетил-L-аспартат (PALA), пликамицин, семустин, тенипозид, тестостерон пропионат, тиотепа, триметилмеламин, уридин и винорелбин.

[0103] Другие цитотоксические противораковые агенты, пригодные для использования в комбинации с соединениями изобретения, также включают недавно обнаруженные цитотоксические принципы, такие как оксалиплатин, гемцитабин, капецитабин, эпотилон и природные или синтетические производные, темозоломид (Квинн (Quinn) и другие, Дж. Слин (J. Clin). «Oncology» (Онкология) 2003 г., 21 (4), 646-651), тоситумомаб (бексар), трабедектин (Видал (Vidal) и другие, Труды Американского общества клинической онкологии (Proceedings of the American Society for Clinical Oncology) 2004 г., 23, краткое изложение 3181) и ингибиторы веретенообразныого белка кинезины (kinesin spindle protein) Eg5 (Вуд (Wood) и другие, «Curr. Opin. Pharmacol.» 2001, 1, 370-377).

[0104] В другом варианте соединения настоящего изобретения могут быть объединены с другими ингибиторами сигнальной трансдукции. Примеры таких агентов включают в себя, но ни в коем случае не ограничиваются, антитела терапии, такие как герцептин (трастузумаб), эрбитукс (цетуксимаб), ервой (ипилимумаб) и пертузумаб. Примеры такой терапии включают также, но ни в коем случае не ограничиваются, низкомолекулярные ингибиторы киназы, такие как иматиниб (гливек), сунитиниб (сутент), сорафениб (нексавар), эрлотиниб (тарцева), гефитиниб (иресса), дазатиниб (спрайсел), нилотиниб (тасигна), лапатиниб (тайкерб), кризотиниб (ксалкори), руксолитиниб (джакафи), вемурафениб (зелбораф), вандетаниб (капрелса), пазопаниб (вотриент), афатиниб, ализертиб, амуватиниб (amuvatinib), акситиниб, босутиниб, бриваниб, канертиниб, кабозантиниб, седираниб, креноланиб, дабрафениб, дакомитиниб (dacomitinib), данусертиб, довитиниб, форетиниб, ганетеспиб, ибрутини, инипариб, ленватиниб, линифаниб, линситиниб, маситиниб, момелотиниб (momelotinib), мотесаниб, нератиниб, нирапариб (niraparib), опрозомиб (oprozomib), олапариб, пиктилисиб (pictilisib), понатиниб, квизартиниб, регорафениб, ригосертиб, рукапариб, саракатиниб, саридегиб (saridegib), тандутиниб, тасоцитиниб, телатиниб, тивантиниб, тивозаниб, тофацитиниб, траметиниб, ваталаниб, велипариб, висмодегиб, воласертиб, BMS-5402I5, BMS777607, JNJ38877605, TKI258, GDC-0941 (Фолкес (Folkes) и другие, «J. Med. Chem.» 2008 г., 51, 5522), BZE235 и другие.

[0105] В другом варианте соединения настоящего изобретения могут быть объединены с ингибиторами гистондезацетилазы. Примеры таких средств включают в себя, но ни в коем случае не ограничиваются, субероиланилид гидроксамовую кислоту (SAHA), LAQ-824 (Оттманн (Ottmann) и другие, Труды Американского общества клинической онкологии (Proceedings of the American Society for Clinical Oncology) 2004 г., 23, краткое изложение 302), LBH-589 (Бек (Beck) и другие, Труды Американского общества клинической онкологии (Proceedings of the American Society for Clinical Oncology) 2004 г., 23, краткое изложение 3025), MS-275 (Риан (Ryan) и другие, Труды Американского общества клинической онкологии (Proceedings of the American Society for Clinical Oncology) 2004 г., 45, краткое изложение 2452), FR-901228 (Пикарз (Piekarz) и другие, Труды Американского общества клинической онкологии (Proceedings of the American Society for Clinical Oncology) 2004 г., 23, краткое изложение 3028) и MGCDOI 03 (US 6,897,220).

[0106] В другом варианте соединения настоящего изобретения могут быть объединены с другими противораковыми агентами, такими как ингибиторы протеасомы и m-TOR ингибиторами. Они включают в себя, но ни в коей мере не ограничиваются, бортезомиб и CCI-779 (By (Wu) и другие, Труды Американского общества клинической онкологии (Proceedings of the American Society for Clinical Oncology) 2004, 45, краткое изложение 3849).

Соединения настоящего изобретения могут быть объединены с другими противораковыми агентами, такими как ингибиторы топоизомеразы, в том числе, но не ограничиваясь, камптотецин.

[0107] Эти дополнительные агенты могут быть введены отдельно от содержащей состав композиции, как часть составной схемы приема лекарств. Кроме того, эти средства могут быть частью разовой лекарственной формы, смешанной вместе с составом данного изобретения в единую композицию. При введении части составной схемы приема лекарств, два активных агента могут вводиться синхронно, последовательно или в течение периода времени по отношению друг к другу, который приведет к желаемой активности агентов.

[0108] Количество, как состава, так и дополнительного терапевтического агента (в таких композициях, которые содержат дополнительный терапевтический агент, как описано выше), который может быть объединен с материалами-носителями для получения разовой лекарственной формы, будет варьироваться в зависимости от подлежащего лечению реципиента и конкретного способа введения. Как правило, количество дополнительного терапевтического агента, присутствующего в композиции настоящего изобретения, не будет больше, чем количество, которое обычно можно вводить в композицию, содержащую терапевтический агент в качестве единственного активного агента. Предпочтительное количество дополнительного терапевтического агента в описанных здесь композициях распространяется в интервале от примерно 50% до 100% количества, обычно присутствующего в композиции, содержащей этот агент в качестве единственного терапевтически активного агента. В тех композициях, которые содержат дополнительный терапевтический агент, дополнительный терапевтический агент и состав данного изобретения могут действовать синергически.

ПРИМЕНЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ И КОМПОЗИЦИЙ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0109] Настоящее изобретение охватывает фармацевтические композиции, которые включают состав формулы I или состав, поименованный в таблице 1, и фармацевтически разрешенный носитель, вспомогательное лекарственное вещество или среду. Количество состава в композиции изобретения является таким, которое является эффективным при обнаружении ингибирования протеинкиназы, например VEGFR, Axl и c-Met ингибирующей активности. Соединения настоящего изобретения являются полезными в терапии в качестве агентов антинеоплазии или могут свести к минимуму вредные эффекты подачи сигнала VEGFR, Axl и c-Met.

[0110] Соединения настоящего изобретения могут быть полезными, но не ограничиваться этим, для профилактики или лечения пролиферативного заболевания, состояния или расстройства у пациента путем введения пациенту соединения или композиции изобретения в эффективном количестве. Такие заболевания, состояния или нарушения включают рак, в частности, метастатический рак, атеросклероз и фиброз легких.

[0111] Соединения изобретения будут полезны при лечении новообразований, включая рак и метастазы, включая, но не ограничиваясь ими: карциному, таких как рак мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почек, печени, легких (в том числе мелкоклеточный рак легких), пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы и кожи (включая плоскоклеточный рак); гемопоэтические опухоли лимфоидного происхождения (в том числе лейкемия, острый лимфоцетарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома, лимфома Ходжкина, лимфома не-Ходжкина, лимфома волосатой клетки и лимфома Беркитта); гемопоэтические опухоли миелоидного происхождения (в том числе острые и хронические миелогенные лейкозы, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз), опухоли мезенхимального происхождения (включая фибросаркома и рабдомиосаркома и другие саркомы, например, мягких тканей и костей), опухоли центральной и периферической нервной системы (в том числе астроцитома, нейробластома, глиома и шванном) и другие опухоли (в том числе меланома, семинома, тератокарцинома, остеосаркома, пигментная ксенодерома, кератоктантома, фолликулярный рак щитовидной железы и саркома Капоши).

[0112] Соединения также были бы полезны для лечения офтальмологических заболеваний, таких как отторжение трансплантата роговицы, глазной неоваскуляризации, неоваскуляризации сетчатки, включая неоваскуляризацию после травмы или инфекции, диабетическая ретинопатия, ретролентальную фиброплазию и неоваскулярную глаукому, ишемию сетчатки, кровоизлияние в стекловидное тело, язвенные заболевания, такие как язва желудка; патологические, но не злокачественные условия, такие как гемангиома, в том числе инфантильная гемангинома, ангиофиброма носоглотки и асептического некроза кости; и нарушения женской репродуктивной системы, такие как эндометриоз. Соединения также являются полезными для лечения отека и условий сосудистой проницаемости.

[0113] Соединения настоящего изобретения также подходят для лечения диабетических состояний, таких как диабетическая ретинопатия и микроангиопатия. Кроме того, соединения настоящего изобретения полезны в снижении кровотока в опухоли у субъекта. Соединения настоящего изобретения могут к тому же использоваться в снижении метастаз опухоли у субъекта.

[0114] Кроме пользы для лечения человека эти соединения могут быть также использованы в ветеринарии для лечения домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих, грызунов и тому подобное. Более предпочтительными животными являются лошади, собаки и кошки. Используемые здесь соединения настоящего изобретения включают их фармацевтически разрешенные производные.

[0115] Если множественное число используется для соединений, солей и т.п., то это, тем не менее, понимается как один состав, соль и тому подобное.

[0116] Способ лечения, который включает введение состава или композиции настоящего изобретения, может, кроме того, дополнительно включать в себя введение пациенту дополнительного терапевтического агента (комбинированная терапия), выбранного из: химиотерапевтического или антипролиферативного агента или противовоспалительного агента, в котором дополнительный терапевтический агент является подходящим для подвергаемого лечению заболевания и дополнительный терапевтический агент вводят совместно с составом или композицией изобретения в качестве единичной лекарственной формы или отдельно от состава или композиции, как часть составной лекарственной формы. Дополнительный терапевтический агент можно вводить одновременно, как состава настоящего изобретения, или в другое время. В последнем случае введение может колебаться в пределах, например, 6 часов, 12 часов, 1 дня, 2 дней, 3 дней, 1 недели 2 недель 3 недель, 1 месяца или двух месяцев.

[0117] Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования роста клеток, который ускоряет VEGFR, Axl или c-Met, включающий контактирование клетки с составом или композицией изобретения, таким образом вызывая ингибирование роста клеток. Примеры клетки, чей рост может быть подавлен, включают: клетки рака молочной железы, колоректальный рак клетки, клетки рака легкого, папиллярная карцинома, клетка рака предстательной железы, клетки лимфомы, клетки рака толстой кишки, клетки поджелудочной железы, клетки рака яичников, раковые клетки шеи, клетки рака центральной нервной системы, клетки остеогенной саркомы, почечно-клеточной карциномы, клетки гепатоцеллюлярной карциномы, клетки рака мочевого пузыря, клетки карциомы желудка, клетки плоскоклеточного рака головы и шеи, клетки меланомы или клетки лейкоза.

[0118] Настоящее изобретение относится к способу ингибирования VEGFR, Axl или c-Met киназной активности в биологическом образце, который включает контактирование биологического образца с составом или композицией изобретения. Термин "биологический образец", используемый здесь, означает образец вне живого организма, и включает, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; материал биопсии, полученный от млекопитающего, или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, кал, сперму, слезы или другие жидкости организма или их экстракты. Ингибирование активности киназы, в частности, VEGFR, Axl или c-Met киназной активности в биологическом образце, является полезным для различных целей, известных специалистам в данной области. Примеры таких целей включают, но не ограничиваются ими, переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологических образцов и биологические исследования.

[0119] В некоторых вариантах настоящего изобретения "эффективное количество" или "эффективная доза" состава или фармацевтически разрешенной композиции является количество, эффективное для лечения или уменьшения тяжести одного или более из указанных выше нарушений. Компонеты и композиции, в соответствии со способом настоящего изобретения, могут быть введены с использованием любого количества и любого пути введения, эффективного для лечения или уменьшения тяжести нарушения или заболевания. Точно требуемое количество будет изменяться от субъекта к субъекту в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного агента, способа его введения и тому подобное. Состав или композиция могут быть также введены с одним или более иными терапевтическими агентами, как описано выше.

[0120] Соединения данного изобретения или их фармацевтические композиции могут быть, кроме того, использованы для покрытия имплантируемых медицинских устройств, таких как протезы, искусственные клапаны, сосудистые трансплантаты, стенты и катетеры. Сосудистые стенты, например, были использованы для преодоления рестеноза (повторного сужения стенки сосуда после травмы). Тем не менее, пациенты, использующие стенты или другие имплантируемые устройства, подвергаются риску образования тромбов или активации тромбоцитов. Эти нежелательные эффекты могут быть предотвращены или смягчены предварительным покрытием устройства фармацевтически разрешенной композицией, содержащей состав данного изобретения.

[0121] Подходящие покрытия и общая подготовка покрытых имплантируемых устройств описаны в патенте США Nos. 6,099,562; 5,886,026 и 5,304,121, содержание каждого из которых включено здесь в качестве ссылки. Покрытия обычно биосовместимых полимерных материалов, таких как гидрогельный полимер, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвини л ацетат и их смеси. Кроме того, покрытия могут быть факультативно дополнительно покрыты подходящим верхним слоем фторсиликона, полисахарида, полиэтиленгликоля, фосфолипида или их комбинациями для придания характеристик контролируемого высвобождения в композицию. Имплантируемые устройства, покрытые составом данного изобретения, являются еще одним вариантом настоящего изобретения. Соединения также могут быть нанесены на имплантируемые медицинские устройства, такие как шарики или совместно сформированные с полимером или другой молекулой для создания "лекарственного депо" (drug depot), таким образом, лекарство может высвобождаться более длительный временной промежуток, чем введение водного раствора лекарства.

ОБЩАЯ ПРОЦЕДУРА СИНТЕЗА

[0122] Для того, чтобы проиллюстрировать изобретение, включены следующие примеры. Тем не менее, следует понимать, что эти примеры не ограничивают изобретение и упомянуты лишь в качестве способа практического применения изобретения.

[0123] Как правило, соединения данного изобретения могут быть получены способами, описанными здесь, где заместители те же самые, что и определенные выше для формулы I, за исключением упомянутых ниже. Следующие неограничивающие схемы и примеры представлены для дальнейшей иллюстрации изобретения. Специалистам в данной области будет понятно, что химические реакции, описанные здесь, могут быть легко адаптированы для получения ряда других соединений изобретения, а также альтернативные способы приготовления соединений данного изобретения считаются входящими в объем данного изобретения. Например, синтез без приведенных соединений согласно изобретению может быть успешно выполнен с помощью модификаций, понятных для специалистов в данной области, например, путем соответствующей защиты мешающих групп, используя другие подходящие реагенты, известные в данной области, отличные от описанных, и/или путем рутинных модификаций условий реакции. Кроме того, другие реакции, раскрытые здесь или известные в данной области, будут признаны, как применимые для приготовления других соедирений изобретения.

[0124] В описанных ниже примерах, если не указано иное, все температуры приведены в градусах Цельсия. Реагенты были приобретены у коммерческих поставщиков, таких как «Aldrich Chemical Company», «Arco Chemical Company» и «Альфа Chemical Company», «Shanghai Medpep.Co Ldt», «Aladdin-Shanghai Jinchun Reagents, Ltd», и были использованы без дополнительной очистки, если не указано иное. Общие растворители были приобретены у коммерческих поставщиков, таких как «Shantou Xilong Chemical Factory», «Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd.», «Guangzhou Reagent Chemical Factory», «Tainjin YuYu Fine Chemical Ltd.», «Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd.», и «Qingdao Ocean Chemical Factory».

[0125] Безводная THF (тетрогидрофолевая кислота), диоксан, толуол, эфир и другие были получены путем смешивания растворителя с натрием. Безводный CH₂Cl₂ и CHCl₃ были получены при смешивании растворителя с CaH₂. EtOAc, PE, гексан, DMA и DMF обрабатывали перед использованием безводным Na₂SO₄.

[0126] Реакции, приведенные ниже, выполнялись обычно при положительном давлении азота или аргона или сушильной трубой (если не указано иначе) в безводном растворителе, реакционные колбы были, как обычно, снабжены резиновыми перегородками для введения субстратов и реагентов с помощью шприца. Посуда была высушена в печи и/или высушена нагреванием.

[0127] Колоночная хроматография была проведена с использованием колонн с силикагелем. Силикагель (300-400 меш) был приобретен у «Qingdao Ocean Chemical Factory». ¹H NMR-спектры были записаны с помощью спектометра Bruker 400 МГц при температуре окружающей среды. ¹Н NMR спектры были получены как CDCl₃, d₈-DMSO, CD₃OD или d₆-раствора ацетона (записано в м.д.) с использованием TMS (0 м.д.) или хлороформ (7,25 м.д.) в качестве эталона. Когда сообщался пик кратности, то были использованы следующие сокращения: (s) с (синглет), (d) д (дублет), (t) т (триплет), (m) м (мультиплет), (br) ш (расширено), (dd) дд (двойной дублет), (dt) дт (дублет триплетов).

Коэффициент связи, если он указан, приведен в герцах (Гц).

[0128] Низкое разрешение масс-спектроскопии (МС), как правило, определяется на Agilent 1200 Series LCMS (Zorbax SB-C18, 2,1×30 мм, 4 micorn, 10 минут разгон, скорость потока 0,6 мл/мин, от 5 до 95% (0,1% муравьиной кислоты в CH₃CN) в (0,1% муравьиной кислоты в H₂O)) с ультрафиолетовым детектированием при 210/254 нм и режим низкого резонансного электрораспыления (ESI).

[0129] Чистота соединений оценивалась по Agilent 1100 Series высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) с ультрафиолетовым детектированием при 210 нм и 254 нм. Колонна обычно работала при 40°C.

Следующие сокращения используются в описании:

НОАс уксусная кислота

MeCN, CN₃CH ацетонитрил

NH₃ аммиак

NH₄Cl хлорид аммония

НВТА О-бензотриазол-1-yl-N,N,N′,N′-тетраметилурония

HATU 0-(7-азабензотриазол-1 yl)-N,N,N′,N′-тетраметилурония гексафторфосфат

ByBop бензотриазол-1-yl-окси-трипирролидино-фосфония гексафторфосфат

Pd₂(dba)₃, бис(дибензилиденацетон) палладий

BINAP 2,2′-бис(дифенилфосфино)-1,1′-бинафтил

ТЕАС бис(тетраэтиламмоний)карбонат

BBr₃ трибромид бора

BSA бычий сывороточный альбумин

ВОС, BOc бутилоксикарбонил

Ca(SO₃CF₃)₂ кальция трифторметил сульфонат

Cs₂CO₃ карбонат цезия

CHCl₃ хлороформа

CDCl₃ хлороформ дейтерированный

Cu медь

CuI йодид меди(I)

Et₂O диэтиловый эфир

DBU 1,8-диазабицикло[5 АО]ундек-7-ене

DIBAL гидрид диизобутилалюминия

DIAD диизопропилазодикарбоксилат

DIEA или DIPEA диизопропилэтиламин

DEAD диметилазодикарбоксилат

DMF-диметил формамид

DMAP 4-диэтиламинопиридин

DMSO диметилсульфоксид

EDC, EDCI 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид

dppa дифенилфосфорилазид

EtOAc, EA, этилацетат

FBS фетальная бычья сыворотка

г грамм

ч час

HBr бромистоводородная кислота

HCl соляная кислота

HOBt гидрат 1-гидроксибензотриазол

Н₂ водород

H₂O₂ перекись водорода

Fe железо

LiHMDS литий бис(триметилсилил)-амид

LDA литийдиизопропиламид

MCPBA метахлорпербензойная кислота

MgSO₄ сульфат магния

MeOH метанол CH₃OH

MeI метилйодид

2-MeTHF2-метил тетрагидрофуран

CH₂Cl₂, DCM метиленхлорид

NMP N-метилпирролидинон

мЛ, мл миллилитр

N₂азот

Pd/C палладий на угле

Pd(OAc)₂ ацетат палладия

Pd(OH)₂ гидроксид палладия

Pd(PPh₃)₄ тетракистрифенилфосфинпалладий

Pd(dppf)Cl₂l, I-бис(дифенилфосфино)ферроцен хлорид палладия

РЕ петролейный эфир (60-90°C)

PBS фосфатный буферный солевой раствор

POCl₃ хлорокид фосфора

K₂CO₃ карбонат калия гидроксид

KOH гидроксид калия

RT rt r.t. комнатная температура

Rt время удерживания

NaHCO₃ бикарбонат натрия

NaBH₄ боргидрид натрия

NaBH₃CN цианоборгидрид натрия

NaOtBu терт-бутоксид натрия

NaOH гидроксид натрия

NaCl₂O хлорид натрия

NaCl хлорид натрия

NaH₂PO₄ натрия бифосфат

NaH гидрид натрия

NaI йодид натрия

Na₂SO₄ сульфат натрия

TBTU О-бензотриазол-yl-N,N,N′,N′-тетраметилурония тетрафторборат

THF тетрагидрофуран

Et₃N, TEA триэтиламин

TFA трифторуксусная кислота

Р(t-Bu)₃ три(терт-бутил)фосфин

H₂O вода

PG: Защитная группа; Ar: замещенный арил или гетероарил; Е-О: группа определяется R¹

[0130] Необходимый ингибитор киназы хинолина 8 может быть приготовлен с помощью процесса, показанного на схеме 1, где R¹, R², R³, R⁴ и X определены здесь. Замещенный арил 1 нитруют для введения состава 2 с помощью подходящего реагента нитрирования, такого как HNO₃ при соответствующей температуре, такой как 0°C. Группа NO₂ затем восстанавливается с помощью восстанавливающего агента, такого как Fe или Zn порошок или восстановителя SnCl₂ или в условиях гидрирования в присутствии Pd катализатора, такого как Pd/C. Анилин 3 конденсируют с формиатом (например, этиловый эфир муравьиной кислоты) при основном условии для добавления замещенного хинолина 4. Гидроксильная группа в положении 4 преобразуется в Cl с использованием хлорирующего агента, такого как POCl₃ или SOCl₂ в условиях нагревания, получая хинолина хлорид 5. Сочетание 5 с соответствующими арилпроизводными (со свободной группой ОН) дает замещенные диариловые эфиры 6. Защитная группа PG удаляется с получением состава 7, который конденсируют с E-L (L = подходящая замещаемая группа, такая как OMs, Cl, Br или I, Е-О представляет собой фрагмент, определяемый R¹), для получения соединение 8.

Схема 2

«condensation / конденсация»; «deprotection / снятие защиты»; «1)Е coupling / Е соединение»; «2)Nitro reduction / Восстановление азота»

[0131] Кроме того, ингибиторы киназы 13 могут приготавливаться с использованием процесса, как указано на схеме 2. Конденсация 9 в условиях нагревания с нитро-арил производными дает состав 10. Снятие защиты для удаления защитной группы PG приводит к составу 11. Добавление группы Е через соединение процесса, следующего за восстановлением азотной группы, дает состав 12. Соединение анилина 12 с кислотой в присутствии связующего реагента, такого как EDCI или HATU образует необходимые ингибиторы киназы 13.

ПРИМЕРЫ

Пример 1 N-(3фтор-4-((7-((2-гидрокси-2-метелпропокси)хинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид

Шаг 1) 5-(((3-(бензилокси)фенил)амино)метилен)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион

[0132] К раствору 3-(бензилокси)бензенамин (970 г, 4,9 моль, «Wuhan Xinghuayuan Tech. Co. Ltd.») и 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (842,3 г, 5,8 моль) в безводном ЕЮН (970 мл) добавляли триэтоксиметан (865,7 г, 5,8 моль). Суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и продолжали перемешивать еще в течение 2 часов. Суспензию фильтровали, и твердое вещество перемешивали в безводном EtOH (970 мл) в течение 2 часов, собирая путем фильтрования. Твердое вещество сушили в вакууме при 45°C с получением указанного в заголовке состава в виде бледно-желтого твердого вещества (1,7 кг 96,5%).

MS (ESI, отрицательный ион) м/з: 352,3 [М-1];

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 1,71 (с, 6Н), 5,16 (с, 2Н), 6,91 (dd, J=2,0 Гц, J=8,0 Гц, 1Н), 7,13 (dd, J=1,6 Гц, J=8,0 Гц, 1Н), 7,32-7,36 (м, 3Н), 7,39-7,43 (м, 2Н), 7,48 (d, 7-7,2 Гц, 1Н), 8,63 (d, J=14,4 Гц, 1Н), 11,23 (d, J=14,4 Гц, 1Н).

Стадия 2) 7-(бензилокси)хинолин-4-ol

[0133] К раствору 5-((3-(бензилокси)фениламино)-метилен)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (300 г, 849,8 моль) в 1,2-дихлорбензол (3 л, аладдин (Aladdin)) нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры с последующим дальнейшим охлаждением на бане со льдом в течение 2 часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, перемешивая с МеОН (300 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили в вакууме при 45°C, получая указанное в заголовке соединение в виде светлого твердого вещества (103 г; 48,5%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 252,2 [М+1];

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 5,23 (с, 2Н), 5,98 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,02 (t, 2Н), 7,41 (t, 1Н), 7,45 (t, J=6,8 Гц, J=7,6 Гц, 2Н), 7,52 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,84 (t, J=6,4 Гц, J=6,0 Гц, 1Н), 8,03 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 11,60 (с, 1Н).

Шаг 3) 7-(бензилокси)-4-хлорхинолин

[0134] К суспензии 7-(бензилокси)хинолин-4-ol (72 г, 287 ммоль) в толуоле (134 мл) добавляли трихлорид фосфора (44 г, 287 ммоль, «Tianjin FuChen Chem. Co. Ltd.»). Суспензию нагревали до 120°C в течение 1 часа. Реакционную смесь затем охлаждали до 70°C и разбавляли EtOAc (600 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при охлаждении до 15°C на ледяной бане. Смесь была нейтрализована 3 М NaOH водным раствором до pH 7-8 при поддержании температуры раствора до 20°C. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке состава в виде бледно-желтого твердого вещества (70,8 г, 91,6%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 270,1 [М+1];

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 5,31 (с, 2Н), 7,35 (t, 1Н), 7,42 (t, J=7,2 Гц, J=7,6 Гц, 2Н), 7,47 (dd, J=2,8 Гц, J=9,2 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,13 (t, J=4,8 Гц, J=4,0 Гц, 2Н), 8,11 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 8,75 (d, J=4,8 Гц, 1Н).

Шаг 4) 7-(бензилокси)-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)хинолин

[0135] К суспензии 7-(бензилокси)-4-хлорхинолин (45 г, 0,17 моль) и 2-фтор-4-нитрофенол (28,9 г, 0,18 моль) в толуоле (42 мл) добавляли DIPEA (25,9 г, 0,2 моль). Суспензию нагревали до 115°C в течение 12 часов, а затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этанолом (45 мл), перемешивали при 60°C в течение 30 минут, а затем охлаждали до 0°C на ледяной бане. Твердое вещество собирали фильтрованием, сушили в вакууме при 45°C в течение 24 часов, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-серого твердого вещества (59,1 г, 91%)

MS (ESI, положительный ион) м/з: 391,1 [М+1];

¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 5,33 (с, 2Н), 6,79 (d, 7=4.8 Гц, 1Н), 7,37 (t, 1Н), 7,39-7,44 (m, 3Н), 7,52-7,57 (m, 3Н), 7,64 (t, 7=8,4 Гц, 7=8,8 Гц, 1Н), 8,16-8,21 (m, 2Н), 8,46 (dd, 7=2,8 Гц, 7=10,4 Гц, 1Н), 8.71 (d, 7=4,8 Гц, 1H).

Шаг 5) 4-(2-фтор-4-нитрофенокси)хинолин-7-ol

[136] Суспензию 7-(бензилокси)-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)хинолин (100 г, 256,4 ммоль) в диоксане (425 мл) и конц. HCl (425 мл, 5,1 моль) перемешивали при 100°C в течение 24 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество собирали путем фильтрации. После этого твердое вещество суспендировали в безводном этаноле (100 мл) и перемешивали в течение 2 часов. Твердое вещество собирали и сушили в вакууме при 60°C в течение 12 часов с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно твердого вещества (73,3 г, 85%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 301 [М+1];

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 7,06-7,07 (d, 7=6,8 Гц, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,89-7,94 (m, 1H), 8,28-8,30 (d, 7=8,8 Гц, 1H), 8,41-8,43 (d, 7=9,6 Гц, 1H), 8,51 -8,54 (d, 7=10 Гц, 1H), 8.94-8.96 (d, 7=6,4 Гц, 1H), 12,00 (s, 1H).

Шаг 6) 1-((4-(2-фтор-4-нитрофенокси)хинолин-7-yl)-окси)-2-метилпропан-2-ol

[0137] К раствору 4-(2-фтор-4-нитрофенокси)хинолин-7-о1 (60 г, 0,2 моль) в THF/H₂O (1 л, THF/H₂O=1:1, объем/объем) добавили NaOH (24 г, 0,6 моль) при комнатной температуре, а затем оксид изобутилена (144 г, 2 моль). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 10 часов, затем разбавляли EtOAc (1 л). Полученный раствор промывали 1 М водным раствором NaOH (500 мл × 4). Органический слой отделяли, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток промывали 500 мл петролейного эфира и собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке состава в виде светло-желтого твердого вещества (31,6 г, 42,5%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 373,1 [М+1];

¹Н NRM (400 МГц, CDCl₃): δ 1,41 (s, 6Н), 2,28 (s, 1Н), 3,98 (s, 2Н), 6,53-6,54 (d, 7=5,2 Гц, 1Н), 7,26-7,36 (m, 2Н), 7,45-7,46 (d, 7=2,4 Гц, 1Н), 8,12-8,20 (m, 3Н), 8,69-8,70 (d, 7=4,8 Гц, 1Н).

Шаг 7) 1-((4-(4-амино-2-фторфенокси)хинолин-7-yl)окси)-2-метилпропан-2-ol

[0138] К смеси л-((4-(2-фтор-4-нитрофенокси)хинолин-7-yl)окси)-2-метилпропан-2-ol (10,04 г, 27 ммоль) и HCOOK (15,87 г, 189 ммоль) в THF/H₂O (54 мл, THF/H₂O=4:1) добавили каталитическое количество Pd/C (5%, 53%~55% воды содержание, м/д). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 5 часов, а затем разбавляли THF/H₂O (40 мл, объем/объем = 1:1). Полученную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток промывали EtOH/H₂O (30 мл × 3, объем/объем = 5:1), и сушили в вакууме при 45°C в течение 24 часов с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-серого твердого вещества (8,1 г, 87%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 343,1 [М+1];

¹H NMR (400 МГц, CdCl₃): δ 1,40 (s, 6Н), 3,81 (s, 2Н), 3,96 (s, 2Н), 6,39-6,40 (d, 7=4,0 Гц, 1Н), 6,49-6,57 (m, 2Н), 7,00-7,05 (d, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,39 (s, 1Н),8.27-8,30 (d, 7=6,0 Гц, 1Н), 8,57-8,58 (d, 7=4,0 Гц, 1Н).

Шаг 8) N-(3-фтор-4-((7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)хинолин-4-yl)окси)-фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4 карбоксамид

[0139] К раствору 1-((4-(4-амино-2-фторфенокси)хинолин-7-yl)окси)-2-метилпропан-2-ol (5 г, 14,6 ммоль), 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоновая кислота (3,46 г, 14,9 ммоль) и НОАТ (0,39 г, 2,9 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли EDCI (3,35 г, 17,5 ммоль). Смесь перемешивали при 41°C в течение 6 часов, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (30 мл). Полученную суспензию фильтровали и твердое вещество промывали 95% этанолом (50 мл × 2). Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме при 45°C в течение 6 часов с получением указанного в заголовке состава в виде белого твердого вещества (6,35 г, 78%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 557,2 [М+1]; LC-MS Rt: 2,905 мин;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 10,89 (s, 1H), 8,60 (d, 7=5,2 Гц, 1H), 8,30 (d, 7=9,2 Гц, 1H), 7,94-7,91 (dd, 7=12,4 Гц, 1H), 7,59-7.55 (m, 2H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 3H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,43-6,41 (d, 7=5,3 Гц, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,34 (s, 1H), 1,41 (s, 6H).

Пример 2 (R)-(3-фтор-4-((7-(2-гидроксипропокси)хинолин-4-yl)окси)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-Дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид

Шаг 1) 4-(4-амино-2-фторфенокси)хинолин-7-ol

[0140] К смеси 7-(бензилокси)-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)хинолин (16,38 г, 42 ммоль) и HCOONH₄ (26,46 г, 420 ммоль) в смешанном растворе EtOH/H₂O (84 мл, объем/объем = 4:1) добавили каталитическое количество Pd/C (0,50 г, 5% суммы, 53%~55% воды, вес/вес). Реакционную смесь перемешивали при 30 в течение 24 часов и контролировали с помощью LC-MS. После полного расхода 7-(бензилокси)-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)хинолин, 6 М HCl (80 мл) добавляли к реакционной смеси, пока твердое вещество не растворилось. Полученный раствор фильтровали. Добавляли насыщенный водный NaHCO₃ раствор (210 мл) к фильтрату для регулирования конечного значения pH до 6,0~6,5 с последующим добавлением смеси воды (20 мл) и CH₂Cl₂ (50 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали смесью MeOH/DCM (50 мл, объем/объем = 1/1) и сушили в вакууме при 45°C с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (11,0 г; 92%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 271,2 [М+1]; LC-MS Rt: 2,421 мин;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 5,47 (s, 2Н), 6,30-6,31 (d, J=4 Гц, 1Н), 6,45-6,47 (d, J=8 Гц, 1H), 6,53-6,56 (d, J=12 Гц, 1H), 7,04-7,08 (t, 1H), 7,17-7.19 (d, J=8 Гц, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,14-8,16 (d, J=8 Гц, 1H), 8,50-8,51 (d,. J=4 Гц, 1H), 10,28 (s, 1H).

Стадия 2) N-(,3-фтор-4-((7-гидроксихинолин-4-yl)окси)(фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил 2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид

[0141] К раствору 4-(4-амино-2-фторфенокси)хинолин-7-о1 (10 г, 37,0 ммоль), 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил 1-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота (10 г; 44,4 ммоль) НОАТ (0,5 г, 3,7 ммоль) в DMF (50 мл) и толуола (30 мл) добавляли EDCI (8,5 г, 44,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение ночи, затем разбавляли водой (100 мл) и продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 2 часов. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали смесью 95% этанола (50 мл) и DCM (25 мл) и затем обрабатывали 3 М соляной кислоты (10,5 мл). Полученный твердый продукт собирали и перекристаллизовывали из смеси 95% EtOH и H₂O (90 мл, EtO/H₂O=5:1, объем/объем) с получением указанного в заголовке состава в виде белого твердого вещества (11,7 г, 60,8%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 485,2 [М+1];

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 2,72 (s, 3Н), 3,38 (s, 3Н), 6,40 (s, 1Н), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,36-7,46 (m, 4H), 7,53-7,60 (m, 3Н), 8,01 (d, J=12,4 Гц, 1H), 8.20 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 10,98 (s, 1H).

Шаг 3) (R)-N-(3-фтор-4-((7-(2-гидроксипропокси)хинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил1-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид

[0142] К смеси N-(3-фтор-4-((7-гидроксихинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 0,21 ммоль) и Cs₂CO₃ (337 мг, 1,03 ммоль) в 10 мл DMF добавляли (R)-2-метилоксиран (5 мл, 71,60 ммоль). Реакцию разогревали до 40°C и перемешивали в течение двух дней. Смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1:15 (объем/объем) MeOH/DCM) для получения указанного в заголовке состава в виде белого твердого вещества (60 мг, 54%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 543,2 [М+1]; LC-MS Rt: 2,983 мин;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl³): δ 1,33-1,36 (d, J=6,3 Гц, 3Н), 2,80 (s, 3Н), 3,37 (s, 3Н), 3,95-4,02 (m, 1Н), 4,09-4,15 (m, 1H), 4,25-4,35 (m, 1H), 6,40-6,50 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,13-7,21 (t, J=8,5 Гц, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,39-7,42 (s, 1H), 7,43-7,52 (m, 1H), 7,53-7,60 (m, 2H), 7,89-7,96 (d, J=12,5 Гц, 1H), 8,26-8,31 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,57-8,61 (d, J=5,0 Гц, 1H), 10,88 (s, 1H).

Пример 3. (S)-Н-(3-фтор-4-((7-(2-гидроксипропокси)хинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид

[0143] Указанный в заголовке состав подготовили в соответствии с методикой, описанной в примере 2, используя N-(3-фтор-4-((7-гидроксихинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (1,00 г, 2,07 ммоль), (S)-2-метилоксиран (1,44 мл, 20,70 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,35 г, 4,14 ммоль) в 10 мл DMF. Указанный в заголовке состав получали в виде белого твердого вещества (663 мг, 55%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 543,2 [М+1]; LC-MS Rt: 2,935 мин;

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 1,30-1,40 (d, J=6,3 Гц, 3Н), 2,79 (s, 3Н), 3,36 (s, 3Н), 3,96-4,02 (dd, J₁=7,5 Гц, J₂=9,5 Гц, 1H), 4,08-4,14 (dd, J=3,3 Гц, J₂=9,5 Гц, 1H), 4,25-4,34 (m, 1H), 6,40-6,50 (dd, J₁=1,0 Гц, J₂=5,2 Гц, 1H), 7,13-7,19 (t, J=8,6 Гц, 1H), 7,22-7,26 (dd, J₁=2,5 Гц, J₂=9,2 Гц, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,39-7,41 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,53-7,59 (m, 2H), 7,90-7,95 (dd, J₁=2,5 Гц, J₂=12,5 Гц, 1H), 8,26-8,30 (d, J=9,2 Гц, 1H), 8,57-8,60 (d, J=5,3 Гц, 1H), 10,88 (s, 1H).

Пример 4 N-(3-фтор-4-((7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-6-метоксихинол-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидрол-1Н-пиразол-4-карбоксамид

[0144] К смеси N-(3-фтор-4-((7-гидрокси-6-метоксихинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота (5,00 г, 9,73 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,35 г, 4,14 ммоль) в DMF/t-BuOH (15,60 мл/3,90 мл) добавляли оксид изобутилена (8,60 мл, 97,30 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение трех дней. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1:25 (объем/объем) = метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке состава в виде белого твердого вещества (2,28 г, 40%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 587,2 [М+1]; LC-MS Rt: 2,911 мин;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 1,41 (s, 6Н), 2,79 (s, 3Н), 3,36 (s, 3Н), 3,99 (s, 2Н), 4,01 (s, 3Н), 6,41-6,46 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7,14-7,22 (t, J=8,6 Гц, 1H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,39-7,43 (s, 1H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,53-7,60 (m, 3H), 7,90-7,97 (dd, J₁=2,3 Гц, J₂=12,5 Гц, 1H), 8,46-8,50 (d, J=5,3 Гц, 1H), 10,89 (s, 1H).

Пример 5 N(3-фтор-4-((7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)хинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-гидрохлорида карбоксамид

[0145] К раствору N-(3-фтор-4-((7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)хинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (300 мг, 0,54 ммоль) в DCM/MeOH (30 мл, объем/объем = 1:2) добавили 1 N HCl в EtOAc (5,4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали этанолом (20 мл) с получением указанного в заголовке состава в виде белого твердого вещества (304 мг, 95,2%)

¹Н NRM (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 1,27 (s, 6Н), 2,71 (s, 3Н), 3,40 (s, 3Н), 3,98 (s, 2Н), 6,92 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 7,41 (m, 3Н), 7,53 (m, 2H), 7,57 (m, 4H), 8,05 (dd, J=2,4 Гц, 1H), 8,46 (d, J=9,2 Гц, 1H), 8,91 (d, J=5,20 Гц, 1H), 11,04 (s, 1H).

Пример 6 N-(3-фтор-((4-((7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)хинолин-4-yl)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид малеат

[0146] Указанный в заголовке состав приготовлен в соответствии с методикой, описанной в примере 5, с использованием N-(3-фтор-4-((7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)хинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-7-пиразол-4-карбоксамид (1000 мг, 1,80 ммоль) в DCM/MeOH (45 мл, объем/объем = 1:2) и раствора малеиновой кислоты (220 мг, 1,90 ммоль) в МеОН (2 мл). Указанный в заголовке состав был получен в виде белого твердого вещества (973 мг, 80,5%).

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 1,26 (s, 6Н), 2,71 (s, 3Н), 3,92 (s, 2Н), 6,20 (s, 1Н); 6,58 (d, 5,2 Гц, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,41 (m, 4H), 7,50 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,99 (d, J=12,8 Гц, 1H), 8,28 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,68 (d, J=4,80 Гц, 1H), 10,99 (s, 1H).

Пример 7 N-(3-фтор-4-((7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)хинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид р-толуолсульфонат

[147] Указанный в заголовке состав был приготовлен в соответствии с методикой, описанной в примере 5, с использованием N-(3-фтор-4-((7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)хинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид (1,0 г, 1,80 ммоль) в DCM/MeOH (45 мл, объем/объем = 1:2) и раствор р-толуолсульфоновой кислоты (325 мг, 1,89 ммоль) в МеОН (2 мл). Указанный в заголовке состав был приготовлен в виде твердого вещества белого цвета (910 мг, 70%).

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 1,39 (s, 6Н), 2,35 (s, 3Н), 2,80 (s, 3Н), 3,39 (s, 3Н), 4,14 (s, 2Н), 6,68 (d, 6,4 Гц, 1Н), 7,18 (m, 3Н), 7,35 (m, 3Н), 7,45 (m, 2Н), 7,55 (m, 2Н), 7,86 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 8,00 (dd, J=2,4 Гц, 1Н), 8,07 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,38 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,69 (d, 7=6,80 Гц, 1Н), 11,01 (s, 1Н).

Пример 8 N-(3-фтор-4-((7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)хинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида бензолсульфонат

[148] Указанный в заголовке состав был приготовлен в соответствии с методикой, описанной в примере 5, с использованием N-(3-фтор-4-((7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)хинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (650 мг, 1,17 ммоль) в DCM/MeOH (30 мл, объем/объем = 1:2) и раствора бензолсульфоновой кислоты (194 мг, 1,22 ммоль) в МеОН (1,5 мл). Указанный в заголовке состав был получен в виде белого твердого вещества (595 мг, 71,5%).

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 1,27 (s, 6Н), 2,71 (s, 3Н), 3,98 (s, 2Н), 6,94 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 7,41 (m, 3Н), 7,51 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,57 (m, 5H), 8,05 (dd, J=2,0 Гц, 1H), 8,47 (d, J=9,2 Гц, 1H), 8,93 (d, J=6,80 Гц, 1H), 11,05 (s, 1H).

Пример 9 N-(4-((7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)хинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид

Шаг 1) 7-(бензилокси)-4-(4-нитрофенокси)хинолин

[149] К суспензии 7-(бензилокси)-4-хлорхинолин (10 г, 37,1 ммоль) и 4-нитрофенол (6,2 г, 44,5 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли DIPEA (6,2 г, 48,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 115°C в течение 12 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. DCM (50 мл) добавляли к смеси и полученный раствор промывали 1 М NaOH (30 мл каждый) несколько раз, пока водяная фаза не стала бесцветной. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением коричневого твердого вещества (13,2 г, 95,7%). Это твердое вещество перемешивали в 95% этаноле (30 мл) при комнатной температуре в течение 12 часов и фильтрировали с получением указанного в заголовке состава в виде серо-коричневого твердого вещества (12,1 г, 91,7%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 373,1 [М+1];

¹H-NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 5,32 (s, 2Н), 6,86-6,88 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,35-7,36 (t, 1H), 7,38-7,40 (m, 1H), 7,42-7,44 (m, 2H), 7,52-7,54 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,56-7,57 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,06-8,08 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,32-8,34 (m, 2H), 8,74-8,75 (d, J=4,0 Гц, 1H).

Шаг 2) 4-(4-нитрофенокси)хинолин-7-ol

[150] К смеси 7-(бензилокси)-4-(4-нитрофенокси)хинолин (10,85 г, 29,14 ммоль) и 1,4-диоксан (38 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (38 мл). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при температуре 100°C в течение 9 часов, контролировали с помощью TLC и LC-MS. После полного расхода 7-(бензилокси)-4-(4-нитрофенокси)хинолин, смесь охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество собирали и перемешивали в 95% EtOH (30 мл) в течение 2 часов. Указанный в заголовке состав собирали фильтрованием в виде твердого вещества бежевого цвета (8,25 г, 88,7%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 283,1 [М+1];

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 6,94-6,96 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 7,51-7,53 (dd, J=2,24 Гц, J=2,24 Гц, 1H), 7,70-7,75 (m, 3H), 8,41-8,48 (m, 3H), 8,92-8,94 (d, J=6,6 Гц, 1H), 11,93 (s, 1H).

Шаг 3) 2-метил-1-((4-(4-нитрофенокси)хинолин-7-yl)окси)пропан-2-о1

[151] В колбу, содержащую 4-(4-нитрофенокси)хинолин-7-ol (14,45 г, 45,33 ммоль) добавляли раствор гидроксида натрия (3,63 г, 90,66 ммоль) в воду/95% EtOH (90 мл/10 мл), затем оксид изобутилена (12,12 мл, 136 ммоль, предварительно охлажденный до 0°C). После перемешивания при 45°C в течение 10 минут, было добавлено больше оксида изобутилена (12,12 мл, 136 ммоль, предварительно охлажденного до 0°C). Реакцию продолжали при перемешивании в течение дополнительных 12 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и продолжали перемешивать в течение 4 часов, затем охлаждали до 0°C и перемешивали в течение дополнительных 10 минут. Полученное твердое вещество было профильтровано, а затем растворено в DCM (130 мл). Раствор фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток промывали в нефтяном эфире (30 мл) и сушили в вакууме при 45°C в течение ночи, получая указанный в заголовке состав в виде желтого твердого вещества (6,86 г, 42,7%).

Шаг 4) 1-(4-(4-аминофенокс)хинолин-7-yl)-2-метилпропан-2-ol

[152] К раствору 2-метил-1-((4-(4-нитрофенокси)-хинолин-7-yl)окси)пропан-2-ol (2,8 г, 7,9 ммоль) и HCOOK (4,6 г, 55,3 ммоль) в воде (4 мл) и THF (12 мл) добавляли 10% Pd/C (0,24 г). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 21 часа и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали через слой целита. Органический слой был отделен и промыт солевым раствором (20 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (15 мл). Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме и остаток сушили в вакууме при 50°C в течение ночи с получением указанного в заголовке состава в виде желтого твердого вещества (2,5 г, 97,7%).

MS (ESI, положит иона.) м/з: 325,2 [М+1];

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 1,27 (s, 6Н), 3,16-3,17 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 3,89 (s, 2H), 4,73 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,36-6,37 (d, J=4,0 Гц, 1H), 6,66-6,68 (m, 2H), 6,91-6,93 (m, 2H), 7.26-7,29 (dd, J=2,52 Гц, J=2,48 Гц, 1H), 8,74 -8,75 (d, J=4,0 Гц, 1H).

Шаг 5) N-(4-((7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)хинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид

[0153] К раствору 1-((4-(4-аминофенокси)хинолин-7-yl)окси)-2-метилпропан-2-ol (3,75 г, 11,6 ммоль) в DCM (31 мл) была добавлена 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота (2,7 г, 11,8 ммоль), НОАТ (0,32 г, 2,32 ммоль), EDCI (2,7 г, 13,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, затем охлаждали до 45°C и продолжали перемешивать в течение 4 часов. Дополнительно было добавлено EDCI (0,4 экв., 0,90 г, 4,64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 45°C. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавили смесью этилацетата EtOAc (30 мл) и воды (30 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, смесь фильтровали. Это твердое вещество перемешивали в 95% EtOH (15 мл) при -5°C в течение 5 часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, сушили в вакууме при 50°C в течение ночи с получением указанного в заголовке состава в виде серо-белого твердого вещества (3,04 г, 48,87%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 539,2 [М+1];

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 1,40 (s, 6Н), 2,80 (s, 3Н), 3,36 (s, 3Н), 3,97 (s, 2Н), 6,45-6,46 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,11-7,13 (d, J=8,56 Гц, 2Н), 7,36-7,39 (m, 3Н), 1 Al - 7,49 (d, J=6,8 Гц, 1Н); 7,54-7,58 (m, 2Н), 7,74-7,76 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 8,25-8,27 (d, J=9,04 Гц, 1Н), 8,56-8,57 (d, J=5,08 Гц, 1Н).

¹³C-NMR (100 МГц, DMSO-d₆): δ 11,46, 26,63, 33,31, 48,62, 68,63, 76,24, 97,04, 108,13, 119,04, 120,75, 121,56, 122,81, 127,19, 128,91, 129,51, 133,02, 136,46, 148,93, 151,82, 153,75, 160,37, 161,18, 161,24, 163,05.

Пример 10 N-(4-((7-(2-гидроксиэтокси)хинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид

phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazolc-4-carboxamide

Шаг 1) 2-((4-(4-нитрофенокси)хинолин-7-yl)этанол

[154] К раствору 4-(4-нитрофенокси)хинолин-7-ol (2,82 г, 10 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли КОН гранулы (1,12 г, 20 ммоль) и 2-бромэтанол (1,87 г, 15 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали до 45°C и перемешивали в течение 12 часов. После этого смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/PE = 1:1) с получением указанного в заголовке состава в виде бледно-желтого твердого вещества (417 мг, 12,8%).

MC (ESI, положительный ион) м/з: 327,1 [М+1].

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 8,74 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 8,34 (dd, J₁=2,2 Гц, J₂=7,0 Гц, 2H), 8,06 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,31 (dd, J₁=2,5 Гц, J₂=9,2 Гц, 1H), 4,97 (t, J=5,5 Гц, 1H), 4,18 (t, J₁=4,7 Гц, J₂=5,0 Гц, 2H), 3,80 (м, 2H).

Шаг 2) 2-((4-(4-аминофенокси)хинолин-7-yl)окси)этанол

[0155] К суспензии 2-((4-(4-нитрофенокси)хинолин-7-yl)окси)этанол (0,32 г; 1 ммоль), HCOOK (0,59 г, 7 ммоль) в воде (1 мл) и THF (3 мл) добавляли 10% Pd/C (0,03 г). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 4 часов. Смесь разбавляли с помощью EtOAc (5 мл), фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме, промывали смесью 95% этанолом (1 мл) и водой (5 мл). Твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили в вакууме при 50°C в течение ночи с получением указанного в заголовке состава в виде бледно-желтого твердого вещества (140 мг, 47,3%).

MC (ESI, положительный ион) м/з: 297,2 [М+1].

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 8,54 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,19 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,36 (d, J=2,5 Гц, 1H); 7,26 (dd, J₁=2,5 Гц, J₂=9,1 Гц, 1H), 6,92 (dd, J₁=2,1 Гц, J₂=6,7 Гц, 2H), 6,66 (dd, J₁=2,2 Гц, J₂=6,7 Гц, 2H), 6,36 (d, J=5,3 Гц, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,96 (s, 1H), 4,16 (t, J₁=4,7 Гц, J₂=5,0 Гц, 2H), 3,80 (t, J=4,6 Гц, 2H).

Шаг 3) N-(4-((7-(2-гидроксиэтокси)хинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид

[0156] К раствору 2-((4-(4-аминофенокси)хинолин-7-yl)окси)этанола (0,14 г, 0,5 ммоль), 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (0,11 г, 0,51 ммоль) в DCM (1,5 мл) добавляли HOAT (0,014 г, 0,1 ммоль) и EDCI (0,11 г, 0,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Охлажденную смесь разбавляли водой (30 мл) и фильтровали. Твердое вещество собирали и перемешивали в смеси EtOAc (3 мл) и воде (3 мл) в течение ночи. Твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили в вакууме при 50°C в течение 9 часов, получая указанный в заголовке состав в виде серо-белого твердого вещества (180 мг, 74,7%).

МС (ESI, положительный ион) м/з: 511,3 [М+1].

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10,83 (s, IH), 8,59 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 8,20 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,73 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,59 (t, J-7,6 Гц, 2Н), 7,52 (m, 1Н), 7,43 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 7,39 (s, 1Н), 7,29 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,24 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,47 (d, J=5,2 Гц, Ш), 4,95 (t, J=5,4 Гц, 1Н), 4,17 (t, J=4,4 Гц, 2Н), 3,80 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 3,34 (s, 3Н), 2,71 (s, 3Н).

Пример 11 (R)-N-(4-((7-(2-гидроксипропокси)хинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид

Шаг 1) (R)-1-((4-(4-нитрофенокси)хинолин-7-yl)окси)пропан-2-ol

[157] К суспензии 4-(4-нитрофенокси)-хинолин-7-ol (10 г, 35,5 ммоль) в THF (35 мл)/водн. NaOH (37,8 г, 7,4%), добавляли (R)-2-метилоксиран (10,3 г, 177,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 18 часов, затем концентрировали в вакууме. Смесь разбавляли EtOAc (50 мл). Органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE = 1:1) с получением указанного в заголовке состава в виде желтого твердого вещества (3,6 г, 29,9%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 341,10 [М+1];

Шаг 2) (R)-1((4-(4-аминофенокси)хинолин-7-yl)окси)пропан-2-ol

К суспензии (R)-1-((4-(4-нитрофенокси)-хинолин-7-yl)окси)пропан-2-о1 (3,6 г, 10,6 ммоль) и HCOOK (6,2 г, 74,1 ммоль) в THF/H₂O (33 мл/ 11 мл) добавляли каталитическое количество 10% Pd/C (33 мг). После перемешивания при 73°C в течение 5 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь фильтровали через слой целита и осадок на фильтре промывали DCM (50 мл). Органическую фазу отделяли, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE = 1:1) с получением указанного в заголовке состава в виде желтого твердого вещества (2,5 г, 76,2%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 311,2 [М+1];

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 1,32 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 4,00-4,04 (m, 2Н), 4,18-4,20 (m, 1H), 6,42 (d, J=5,44 Гц, IH), 6,80-6,82 (m, 2Н), 6,92-6,94 (m, 2Н), 7,26-7,31 (m, 2Н), 8,24 (d, J=9,04 Гц, 1H), 8,45 (d, J=5,44 Гц, 1Н).

Шаг 3) (R)-N-(4-((7-(2-гидроксипропокси)хинолин-4-yl)Фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид

[0158] К раствору (11)-1-((4-(4-аминофенокси)хинолин-7-yl)окси)пропан-2-о1 (2,5 г, 11,9 ммоль), 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2,0 г, 8,6 ммоль) и НОАТ (0,2 г, 1,6 ммоль) в DCM (35 мл) добавляли EDCI (1,9 г, 9,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 43°C в течение 12 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли смесью DCM и H₂O (50 мл/50 мл). Органическую фазу отделяли, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,6 г, 14,3%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 525,20 [М+1];

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 1,34 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 2,80 (s, 3Н), 3,36 (s, 3Н), 3,96-4,13 (m, 2Н), 4,29-4,30 (m, 1Н), 6,45 (d, J=5,28 Гц, 1Н), 7,11-7,13 (m, 2Н), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 3Н), 7,45-7,49 (m, IH), 7,54-7,57 (m, 2Н), 7,74-7,76 (m, 2Н), 8,25 (d, J=9,16 Гц, 1Н), 8,56 (d, J=5,28 Гц, 1Н).

Пример 12 (S)-N-(4-((7-(2-гидроксипропокси)хинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид

phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole-4-carboxamide

[159] Указанный в заголовке состав приготавливали в соответствии с процедурой, описанной в примере 11, используя (S)-1-((4-(4-аминофенокси)хинолин-7-yl)окси)пропан-2-ol (3,24 г; 10,5 ммоль), 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2,55 г, 11,0 ммоль), EDCI (2,4 г, 12,5 ммол) и НОАТ (0,28 г, 2,1 ммоль) в DCM (21 мл). Необработанный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc) с получением указанного в заголовке состава в виде желтого твердого вещества (1,82 г, 33,2%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 525,20 [М+1];

¹Н NMR (400 МГц, CdCl₃): δ 1,34 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 2,81 (s, 3Н), 3,35 (s, 3Н), 3,95-4,13 (m, 2Н), 4,28-4,29 (m, 1Н), 6,44 (d, J=5,28 Гц, 1H), 7,11-7,13 (m, 2H), 7,22-7,24 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 3H), 7,46-7,49 (m, 1H), 7,55-7,58 (m, 2H), 7,74-7,76 (m, 2H), 8,26 (d, J=9,16 Гц, 1H), 8,56 (d, 7=5,28 Гц, 1H).

Пример 13 N-(3-фтор-4-((7-(2-гидроксиэтокси)хинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид

Химическая формула: C₂₉H₂₅FN₄O₅

Точный вес: 528,18

[0160] Указанный в заголовке состав получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 10 с использованием 2-((4-(4-амино-2-фторфенокси)хинолин-7-yl)окси)этанола (90 мг; 0,28 ммоль)], 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (67,8 мг, 0,29 ммоль), EDCI (65,9 мг, 0,34 ммоль) и НОАТ (8 мг, 0,06 ммоль) в DCM (3 мл). Необработанный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ: этилацетат = 1:1 до EtOAc) с получением указанного в заголовке состава в виде светло-желтого твердого вещества (70 мг; 46,3%).

LC-MS (ESI, положительный ион) м/з: 529 [М+1], Rt=3,062 мин;

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 2,71 (s, 3Н), 3,32 (s, 3Н), 3,78-3,82 (dd, 7=5,32 Гц, J=9,92 Гц, 2Н), 4,16-4,19 (t, J=5,04 Гц, J=9,76 Гц, 2Н), 4,94-4,96 (t, J=5,48 Гц, 7=11,04 Гц, 1Н), 6,47-6,48 (dd, 7=0,84 Гц, J=5,24 Гц, 1Н), 7,30-7,36 (m, 2Н), 7,40-7,45 (m, 4Н), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,53-7,61 (m, 2Н), 7,96-8,00 (dd, 7=2,4 Гц, 13,08 Гц, 1Н), 8,22 (d, 7=9,16 Гц, 1Н), 8,60 (d, 7=5,2 Гц, 1Н), 10,97 (s, 1Н).

Пример 14 N-(3-фтор-4-(7-((1-гидрокси-2-метилпропан-2-yl)окси)хинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид

Шаг 1) 2-((4-(2-фтор-4-нитрофенокси)хинолин-7-yl)-2-метилпропановая кислота

[161] К смеси 4-(2-фтор-4-нитрофенокси)хинолин-7-ol (5 г, 16,7 ммоль) и NaOH (6,7 г, 166,7 ммоль) в ацетоне (67 мл) добавляли каплями хлороформ (21,9 г, 183,3 ммоль) при комнатной температуре. После того, как смесь становилась коричневого цвета, реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Добавляли воду (10 мл), затем добавляли к реакционной смеси и полученный раствор доводили до pH 3~4 с помощью раствора 1N HCl. Полученную смесь концентрирували в вакууме, а затем экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органическую фазу отделяли, концентрировали в вакууме и обрабатывали 95% этанолом (10 мл). Полученный твердый продукт собирали фильтрацией, сушили в вакууме в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (2,34 г, 36,4%).

LC-MS (ESI, положительный ион) м/з: 387 [М+1];

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 1,92 (s, 6Н), 6,48-6,49 (m, 1Н), 7,27-7,40 (m, 2Н), 7,82 (d, 1Н J=2,44 Гц), 8,13-8,19 (m, 3Н), 8,54 (d, J=5,6 Гц, 1Н).

Шаг 2) метил 2-((4-(2-фтор-4-нитрофенокси)хинолин-7-yl)-2-метилпропаноат

[0162] К раствору 2-((4-(2-фтор-4-нитрофенокси)-хинолин-7-yl)окси)-2-метилпропионовой кислоты (3 г, 7,75 ммоль), EDCI (1,8 г, 9,3 ммоль) и HOAT (0,2 г, 1,6 ммоль) в CH₂Cl₂ (60 мл) добавляли CH₃OH (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем разбавляли 20 мл CH₂Cl₂. Органическую фазу отделяли, промывали водой (20 мл) и концентрировали в вакууме. Необработанный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc = 2:1) с получением указанного в заголовке состава в виде желтого масла (3 г, 96,5%).

Шаг 3) 2-((4-(2-фтор-4-нитрофенокси)хинолин-7-yl)-2-метилпропан-1-ol

[0163] К раствору метил 2-((4-(2-фтор-4-нитрофенокси)хинолин-7-yl)окси)-2-метилпропаноат (3 г, 7,5 ммоль) в THF (25 мл) добавляли LiAlH₄ (0,34 г, 9 ммоль) порциями при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 4 часов и затем гасили H₂O (30 мл). Органический растворитель удаляли в вакууме и остаток разбавляли DCM (100 мл). Органическую фазу отделяли, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Указанный в заголовке состав получали в виде желтого твердого вещества (0,95 г, 34,1%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 373 [М+1];

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 1,47 (s, 6Н), 3,72 (s, 2Н), 6,55-6,56 (m, 1Н), 7,27-7,38 (m, 2Н), 7,72 (d, 7=2,28 Гц, 1Н), 8,13-8,19 (m, 3Н), 8,71 (d, 7=5,12 Гц, 1Н).

Шаг 4) 2-((4-(4-амино-2-фторфенокси)хинолин-7-yl)окси)-2-метилпропан-1-ol

[0164] К раствору 2-((4-(2-фтор-4-нитрофенокси)хинолин-7-yl)окси)-2-метилпропан-1-ol (5,8 г, 15,6 ммоль) в THF (23 мл) добавляли раствор HCOOK (9,16 г, 10,9 ммоль) в воде (7,8 мл), а затем каталитическое количество Pd/C (5%, 53% ~ 55% содержание воды). Смесь нагревали до 45°C и перемешивали в течение 12 часов и после этого фильтровали через слой целита. Органическую фазу отделяли, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением желтой твердой пены. Указанный в заголовке состав очищали хроматографией на силикагеле (EtOAc/DCM = 1/1) с получением светло-желтого твердого вещества (4,0 г, 75%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 343,1 [М+1];

HPLC: Rt: 7,467 мин, степень чистоты: 99,17% при 254 нм и 99,09% при 210 нм;

¹H-NMR (400 МГц, DMSO-d₆): 51,33 (s, 6H), 3,49 (s, 2H), 5,05 (s, 1H), 5,49 (d, J=7,0 Гц, 2H), 6,43 (dd, J=1,0 Гц, J=5,18 Гц, 1H), 6,48 (dd, J=1,92 Гц, J=8,0 Гц, 1H), 6,56 (dd, J=2,52 Гц, J=13,16 Гц, 1H), 7,08 (t, J=8,96 Гц, J=18,04 Гц, 1H), 7,34 (dd, J=2,36 Гц, J=9,0 Гц, 1H), 7,56 (d, J=2,28 Гц, 1H), 8,21 (d, J=9,08 Гц, 1H), 8,60 (d, J=5,2 Гц, 1H).

Шаг 5) N-(3-фтор-4-((7-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-yl)окси)хинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид

[0165] К раствору 2-((4-(4-амино-2-фторфенокси)хинолин-7-yl)окси)-2-метилпропан-1-ol (2,84 г, 8,3 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (1,97 г, 8,4 ммоль), EDCI (1,92 г, 10,0 ммоль) и HOAT (0,23 г, 1,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 4 часов и затем концентрировали в вакууме. Остаток перемешивали в 95% EtOH (50 мл)/вода (30 мл) и после этого фильтровали с получением указанного в заголовке состава в виде светло-желтого твердого вещества (3,52 г; 76,2%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 557,2 [М+1];

¹H NMR(400 МГц, CDCl₃): δ 10,88 (s, 1Н), 8,62-8,60 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,31-8,28 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,94-7,93 (dd, J=12,4 Гц, 1H), 7,66-7,65 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,37-7,35 (d, J=7,4 Гц, 2H), 7,32-7,30 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7.26-7.24 (dd J=12,4 Гц, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6,45-6,44 (d, J=5,1 Гц, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,44 (s, 6H).

Пример 15 N-(4-((7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-6-метоксихинолин-4-yl)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид

Этап 1) 1-(4-бензилокси-3-метоксифенил)этанон

[0166] Смесь 4-гидрокси-3-метоксиацетофенона (40 г, 240 ммоль), бензилбромид (34,1 мл, 260 ммоль) и карбонат калия (50,0 г, 360 ммоль) в DMF (800 мл) перемешивали при 40°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь льда и воды (2000 мл). Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали водой и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке состава в виде белого твердого вещества (60,66 г, 98%).

MS (ESI, положительный ион) м/г: 257,2 [М+1].

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 7,55-7,54 (d, J=2 Гц, 6Н), 7,51-7,49 (dd, J=2,04 Гц, J=8,36 Гц, 1Н), 7,45-7,43 (m, 2Н), 7,40-7,36 (m, 2Н), 7,34-7,32 (d, J=7,16 Гц, 1Н), 6,90-6,88 (d, J-8,36 Гц, 1Н), 5,23 (s, 2Н), 3,94 (s, 3Н), 2,55 (s, 3Н).

Этап 2) 1-(4-бензилокси-5-метокси-2-нитрофенил)этанон

[0167] К раствору 1-(4-бензилокси-3-метоксифенил)этанона (51,3 г, 200 ммоль) в DCM (750 мл) при 0°C добавляли азотную кислоту (68%), 21 мл, 300 ммоль) каплями в течение 20 минут, после чего серную кислоту (98%, 16,3 мл, 300 ммоль) в течение 40 минут. Дополнительно была добавлена каплями азотная кислота (14,3 мл, 200 ммоль) в течение еще 20 минут. Реакционную смесь затем промывали водой до рН 7~8, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из этанола (850 мл) с получением указанного в заголовке состава в виде светло-желтого твердого вещества (40 г, 68%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 302,1 [М+1];

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 7,66 (s, 1Н), 7,46-7,35 (m, 5H), 6,76 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).

Шаг 3) 1-(2-амино-4-(бензилокси)-5-метоксифенил)этанон

[0168] Суспензию 1-(4-бензилокси-5-метокси-2-нитрофенил)этанона (36,00 г, 120 ммоль), железного порошка (26,80 г, 480 ммоль) и HCOONH₄ (31,53 г, 500 ммоль) в смеси толуол/вода (500 мл/500 мл) перемешивали при 103°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc (500 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и фильтрували через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке состава в виде желтого твердого вещества (32,1 г, 99%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 272,2 [М+1];

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 7,46-7,35 (m, 5Н), 7,15 (s, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).

Шаг 4) 7-(бензилокси)-6-метоксихинолин4-ol

[0169] К раствору 1-(2-амино-4-(бензилокси)-5-метоксифенил)этанона (29,00 г, 108 ммоль) в DME (700 мл) добавляли порциями метоксид натрия (46,70 г, 864 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавили этиловый эфир муравьиной кислоты (64 мл, 648 ммоль) и продолжали размешивать в течение 8 часов. Смесь разбавляли H₂O (500 мл) и нейтрализовали 1 N HCl. Полученный твердый продукт собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме в течение ночи с получением указанного в заголовке состава в виде желтого твердого вещества (15,9 г, 53%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 282,2 [М+1];

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 11,58 (s, 1Н), 7,77-7,75 (d, J=6,84 Гц, 1H), 7,49-7,36 (m, 6H), 5,95-5,93 (d, J=6,72 Гц, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).

Шаг 5) 7-(бензилокси)-4-хлоро-6-метоксихиналин

[0170] К раствору 7-(бензилокси)-6-метоксихинолин-4-ol (24,60 г, 87,45 ммоль) в толуоле (75 мл) медленно добавляли оксихлорид фосфора (90 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc (200 мл). Полученный раствор порциями выливали в смесь льда и 3 N NaOH. PH смеси доводили с помощью 3 N NaOH до 7~8. Органическую фазу отделяли, промывали водой (200 мл), затем солевым раствором (100 мл) и концентрированием в вакууме. Указанный в заголовке состав получали в виде белого твердого вещества (22,1 г, 84,5%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 300,01 [М+1];

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 8,60-8,59 (d, J=4,84 Гц, 1H), 7,55-7,54 (m, 6H); 5,95-5,93 (d, J=6,72 Гц, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,97 (s, 3H).

Шаг 6) 7-(бензилокси)-6-метокси-4-(4-нитрофенокси)хинолин

[0171] К суспензии 7-(бензилокси)-4-хлор-6-метоксихинолина (20,00 г; 70,92 ммоль) и р-нитрофенола (13,83 г, 100 ммоль) в ксилоле (40 мл) и N-этилдиизопропиламин (90 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOH (200 мл). Твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили в вакууме при 60°C в течение ночи с получением указанного в заголовке состава в виде бледно-желтого твердого вещества (22,6 г, 84,3%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 403,1 [М+1];

¹H-NMR (400 МГц, CDCl₃): 5 8,60-8,58 (d, J=5,12 Гц, 1Н), 8,33 (s, 2Н), 8,31-8,31 (d, J=2,08 Гц, 1Н), 7,53-7,50 (d J=8,04 Гц, 3Н), 7,52-7,33 (m, 4Н), 7,25-7,24 (d, J=2,08 Гц, 1Н), 6,68-6,67 (d, J=5,12 Гц, 1Н), 5,33 (s, 2Н), 4,00 (s, 3Н).

Стадия 1) 4-(4-аминофенокси)-6-метоксихинолин-7-ol

[0172] К суспензии 7-(бензилокси)-6-метокси-4-(4-нитрофенокси)хинолин (43,00 г, 120 ммоль), 10% Pd/C (4,30 г) и HCOOK (89,93 г, 600 ммоль) в МеОН/H₂O (345 мл/200 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc (300 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток промывали водой, сушили в вакууме при 60°C в течение ночи с получением указанного в заголовке состава в виде желтого твердого вещества (28,8 г, 95,5%).

MS (ESI, положит иона.) м/з: 283,1 [М+1];

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10,03 (s, 1Н), 8,36-8,35 (d, J=5,2 Гц, IH), 7,48 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,92-6,90 (dd, J=6,72 Гц, J=2 Гц, 2H), 6,67-6,65 (dd, J=6,68 Гц, J=2,08 Гц, 1H), 6,30-6,28 (d, J=5,24 Гц, 1H) 5,14 (s, 2H), 3,93 (s, 3H).

Шаг 8) N-(4-((7-гидрокси-6-метоксихинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид

[0173] К раствору 4-(4-аминофенокси)-6-метоксихинолин-7-о1 (3,61 г, 12,8 ммоль) и 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2,85 г, 12,27 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли EDCI (2,81 г, 14,66 ммоль) и НОАТ (0,33 г, 2,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 10 часов, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли H₂O (200 мл). Твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили в вакууме при 60°C в течение ночи с получением указанного в заголовке состава в виде белого твердого вещества (5,7 г, 89,9%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 497,2 [М+1].

¹Н NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10,99 (s, 1Н), 10,11 (s, IH), 7,84-7,82 (d, J=8,76 Гц, 2H), 7,78-7,76 (d, J=7,64 МГц, 2H), 7,62-7,58 (t, J=7,84 Гц, 2H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,46-7,43 (m, 4H), 6,42 (s, 1H), 6,03-6,01 (d, J=7,68 Гц, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,72 (s, 3H).

Шаг 9) N-(4-((7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-6-метоксихинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид

[0174] К раствору N-(4-((7-гидрокси-6-метоксихинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид (4,93 г, 9,93 ммоль) и оксида изобутилена (8,8 мл, 100 ммоль) в DMF/H₂O (21 мл/4 мл) добавляли K₂CO₃ (2,74 г, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 12 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали водным раствором NaH₂PO₄ (насыщенный раствор, 10 мл), чтобы довести рН смеси до 7~8. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали EtOAc/EtOH (80 мл/15 мл). Указанный в заголовке состав получали в виде бледно-желтого твердого вещества (1,93 г, 34,3%).

MS (ESI, положительный ион) м/г: 569,2 [М+1].

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 10,83 (s, 1Н), 8,40-8,46 (d, J=5,32 Гц, 1Н), 7,77-7,75 (dd, J=2,08 Гц, 6,8 Гц, 2Н), 7,58-7,36 (m, 7Н), 7,15-7,13 (d, J=8,92 Гц, 2Н), 6,49-6,47 (d, J=5,32 Гц, 1Н), 4,01 (s, 3Н), 3,99 (s, 1Н), 3,37 (s, 3Н), 2,81 (s, 3Н), 1,41 (s, 6Н).

Пример 16 (S)-N-(4-((7-(2-гидроксипропокси)-6-метоксихинолин-4-yl)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид

[175] Указанный в заголовке состав получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 15, используя N-(4-((7-гидрокси-6-метоксихинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид (4,93 г, 9,93 ммоль), (8)-2-метилоксиран (8,8 мл, 150 ммоль) и K₂CO₃ (2,74 г; 19,8 ммоль) в DMF/H₂O (21 мл/4 мл). Указанный в заголовке состав очищали колоночной хроматографией на силикагеле (DCM/MeOH = 50/1 до 20/1) и получали в виде светлого твердого вещества (2,1 г, 38,3%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 555,2 [М+1].

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 10,78 (s, 1Н), 8,46-8,47 (d, J=5,28 Гц, 1Н), 7,74-7,77 (d, J=8,92 Гц, 2Н), 7,56-7,58 (m, 3Н), 7,47-7,49 (m, 1Н), 7,41 (s, IH), 7,36-7,38 (m, 2Н), 7,12-7,14 (d, J=8,88 Гц, 2Н), 6,47-6,48 (d, J=5,28 Гц, 1Н), 4,32-4,36 (m, 2Н), 4,17 (s, 3Н), 4,14-4,17 (m, 1H), 3,36 (s, 3Н), 2,80 (s, 3Н), 1,32-1,34 (d, J=6,4 Гц, 3Н).

Пример 17 (R)-(N-(4-((7-(2-гидроксипропокси)-6-метоксихинолин-4-yl)окси)фенил-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид

[0176] Указанный в заголовке состав получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 15, используя N-(4-((7-гидрокси-6-метоксихинолин-4-yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид (5,5 г, 11,1 ммоль), (R)-2-метилоксиран (8 мл, 111 ммоль) и K₂CO₃ (3,1 г, 222,2 ммоль) в DMF/H₂O (25 мл/5 мл). Необработанный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (DCM/MeOH (объем/объем=40/1)), получая указанный в заголовке состав в виде серо-белого твердого вещества (1,5 г, 25%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 555,2 [М+1].

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 1,32-1,34 (d, J=8 Гц, 3Н), 2,80 (s, 3Н), 3,36 (s, 3Н), 3,96 (s, 3Н), 3,99 (m, 1H), 4,33-4,36 (m, 2Н), 6,46-6,48 (d, J=5,28 Гц, 1Н), 7,12-7,14 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,36-7,40 (m, 3Н), 7,47-7,44 (m, 1Н), 7,54-7,58 (m, 3Н), 7,74-7,77 (m, 2Н), 8,46-8,47 (d, J=4 Гц, 1Н).

Пример 18 N-(4-((7-(2-гидроксиэтокси)-6-метоксихинолин-4-yl)окси)фенил) 1,5 диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид

[0177] Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 15, используя N-(4-((7-гидрокси-6-метоксихинолин-4yl)окси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид (5 г, 10 ммоль) оксиран (5,8 мл, 100 ммоль) и K₂CO₃ (2,74 г, 2 ммоль) в DMF/Н₂О (24 мл/6 мл). Необработанный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (DCM/MeOH = 30/л), с получением указанного в заголовке состава в виде бледно-белого твердого вещества (0,8 г, 15%).

MS (ESI, положительный ион) м/з: 541,2 [М+1].

¹Н NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 10,83 (s, 1Н), 8,45-8,46 (d, J=5,24 Гц, 1Н), 7,71-7,74 (m, 2Н), 7,57-7,61 (m, 2Н), 7,49-7,53 (m, 2Н), 7,42-7,44 (m, 2Н), 7,39 (s, 1H), 7,22-7,24 (d, J=8,92 Гц, 2H), 6,46-6,47 (d, J=5,2 Гц, 1H), 4,16 (t, J=5,0 Гц, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ

[0178] Эффективность соединений изобретения в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ, таких как c-Met, VEGFR и Axl с относительной активностью и в качестве противоопухолевых агентов в ксенотрансплантных моделях на животном могут быть оценены следующим образом. Результаты анализа показывают, что некоторые соединения настоящего изобретения эффективно ингибируют c-Met, VEGF-R2 и Axl фосфорилирование в клетках и демонстрируют сильную, зависящую от дозы, противоопухолевую активность в определенных ксенотрансплантатных моделях.

Анализы киназы

[0179] Анализы киназы могут быть выполнены путем измерения включения - ³³Р АТР в иммобилизованном миелиновом основном белоке (МВР). Высоко связующие белые 384-луночные планшеты (Greiner) кокрывают МВР (Sigma # М-1891) путем инкубации 60 мкл/лунка 20 мкг/мл МВР в трис-буферном солевом растворе (TBS; 50 мм Трис, pH 8,0, 138 мм NaCl, 2,7 мМ KCl) в течение 24 часов при 4°C. Планшеты промывают 3 раза со 100 мкл TBS. Реакции киназы проводятся в суммарном объеме 34 мкл в киназном буфере (5 мм N-2-гидроксиэтилпиперазин-N′-2-этансульфоновая кислота (Hepes) рН 7,6, 15 мм NaCl, 0,01% бычьего гамма-глобулина (Sigma # 1-5506), 10 мм MgCl₂, 1 мм DTT, 0,02%) ТритонХ-100). Разведение состава проводят в DMSO и добавляют в аналитические лунки в конечной концентрации DMSO 1%. Каждая точка данных измеряется в двух экземплярах и, по крайней мере, два дублирующих анализа выполняются для каждого индивидуального определения состава. Фермент добавлен, например, до конечной концентрации 10 нм или 20 нм. Обчыно, смесь немеченого АТР и - ³³Р АТР добавляют, чтобы начать реакцию (2×10⁶ импульсов в минуту - ³³Р АТР на лунку (3000 Ки/ммоль) и 10 мкм немеченого АТР. Реакции проводят в течение 1 часа при комнатной температуре со встряхиванием. Планшеты промываются 7 раз с TBS, с последующим добавлением 50 мкм/лунка сцинтилляционной жидкости (Wallac). Планшеты считываются с использованием счетчика Wallac Trilux. Это только один формат таких анализов; возможны также и различные другие форматы, известные специалистам в данной области.

[0180] Вышеуказанная процедура анализа может быть использована для определения IC₅₀ на ингибирование и/или константы ингибирования Ки. IC₅₀ определют как концентрацию состава, необходимую для уменьшения активности фермента на 50% в условиях анализа. Объем IC₅₀ рассчитывается путем подготовки 10 точечной кривой с использованием журнала серии разведении ½ (например, типичная кривая может быть подготовлена с использованием следующих концентраций состава; 100 мкм, 30 мкм, 10 мкм, 3 мкм, 1 мкм, 0,3 мкм, 0,1 мкм, 0,03 мкм, 0 мкм).

[0181] Анализы киназы, описанные здесь, проводились фирмой «Millipore UK Ltd, Dundee Technology Park, Dundee DD2 1SW, UK» Великобритания.

Анализ c-Met (h)

[0182] Met (h) инкубируют с 8 мкм MOPS, pH 7,0, 0,2 мм EDTA, 250 мкм KKKSPGEYVNIEFG, 10 мм MgAcetate и [γ-³³Р-АТР] (удельная активность прибл. 500 имп/пмоль, с требуемой концентрацией). Реакцию инициируют добавлением смеси Mg-ATP. После инкубации в течение 40 минут при комнатной температуре реакцию останавливают добавлением 3%-ного раствора фосфорной кислоты. После этого 10 мкл реакционной смеси наносят на Р30 Filtermat и промывают три раза в течение 5 минут в 75 мм фосфорной кислоты и один раз метанолом перед сушкой и сцинтилляционным счетчиком.

Анализ KDR (h) (VEGF-R2 (h))

[0183] KDR (h) инкубируют 8 мм MOPS pH 7,0, 0,2 мм EDTA, 0,33 мг/мл основного белка миелина, 10 мм Mg ацетат и [γ-³³Р-АТР] (необходимая удельная активность прибл. 500 ипм/пмоль). Реакцию инициируют добавлением смеси MgATP. После инкубации в течение 40 минут при комнатной температуре реакцию останавливают добавлением 3%-ного раствора фосфорной кислоты. 10 мкл реакции затем наносят на P30 Filtermat и промывают три раза в течение 5 минут в 75 мм фосфорной кислоты и один раз в метаноле перед сушкой и сцинтилляционным счетчиком.

Анализ Axl (h)

[0184] Axl (h) инкубируют 8 мм MOPS рН 7,0, 0,2 мм EDTA, 250 мкм KKSRGDYMTMQIG, 10 мм Mg ацетата и [γ-³³Р-АТР] (необходимая удельная активность прибл. 500 имп/пмоль). Реакцию инициируют добавлением смеси MgATP. После инкубации в течение 40 минут при комнатной температуре реакцию останавливают добавлением 3%-ного раствора фосфорной кислоты. 10 мкл реакции затем наносят на РЗО Filtermat и промывают три раза в течение 5 минут в 75 мм фосфорной кислоты и один раз в метаноле перед сушкой и сцинтилляционным счетчиком.

[0185] Описанные здесь соединения показывают сильную активность в анализах c-Met (h), KDR (h) и Axl (h). В таблице 2 использовано IC50s некоторых описанных примеров в анализах c-Met (h), KDR (h) и Axl (h).

Таблица 2
Пример #	IC50 (нм)
c-Met (h)	KDR (h)	Axl (h)
Пример 1	19	37	11
Пример 2	7	23	ND
Пример 4	10	40	17
Пример 9	13	ND	5
Пример 11	15	ND	ND
Пример 12	13	ND	ND
Example 14	27	ND	ND
ND: не определено

Анализы клеточного фосфорилирования

[0186] Как правило, клетки предварительно инкубируют с тестируемыми соединениями, чтобы произвести тщательнее связывание мишени. Аутофосфорилированию был определен уровень техники Сэндвич-ELISA. Величины IC₅₀ определены путем тестирования 8 концентраций соединений в полулогарифмических шагах (каждой концентрации в дубликатах). Шаги клеточного анализа фосфорилирования показаны на фиг.1. Анализы клеточного фосфорилирования, описанные здесь, проводились фирмой «ProQinase GmbH», Breisacher STRAβE 117 D-79106, Фрайбург, Германия.

Анализ c-Met фосфорилирования:

[0187] Колония клеток аденокарциномы желудка человека MKN45, как известно, сверхэкспрессирует c-Met. Сверхэкспрессия c-Met приводит к конститутивному, лиганд-независимому автофосфорилированию киназы. При добавлении SU11274 уровни phospho-MET в значительной степени уменьшаются, и, таким образом, достигается динамическое поведение для определения ингибирующих потенциалов соединений. Сигнал phospho-MET впоследствии определяется количественно через технику Sandwich-ELISA. Анализ проверяется на основе известных ингибиторов активности киназы МЕТ.

Анализ VEGF-R2 фосфорилирования:

[0188] Бессмертные человеческие эндотелиальные клети пупочной вены (HUE), как известно, сверхэкспрессируют человеческий VEGF-R2. Стимуляция этих клеток с его физиологическим лигандом VEGF-A приводит к надежному аутофосфорилированию рецептора. Соединения преинкубированы до стимуляции клеток, чтобы позволить тщательное связывания мишени. Стимуляционные условия оптимизированы, чтобы определить дозы ингибирования сигнала phospho-VEGF-R2, который затем определяется количественно с помощью техники Sandwich-ELISA. Анализ проверяется на основе известных ингибиторов VEGF-R2 киназной активности.

Анализ Axl фосфорилирования:

[0189] Анализ клеточного AXL фосфорилирования был сгенерирована на фоне мышиных эмбриональных фибробластов (MEF). Клетки были трансфицированы для выражения полнометражного AXL белка. После клональной селекции была получена трансформированная клеточная колония с высоким уровнем автофосфорилированного AXL. При добавлении стауроспорина уровни phospho-AXL в значительной степени уменьшились, и, таким образом, было достигнуто динамическое поведение для определения ингибированных потенциалов соединений. Уровни PhosphoAXL количественно определяются техникой Sandwich-ELISA.

Анализ ингибирования размера опухоли (TGI)

[0190] Соединения, описанные здесь, обычно проявляют сильную активность в анализах клеточного фосфорилирования c-Met, VEGF-R2 и Axl (h). Например, IC50s из примера 1 был 6,9, 1,7 и <1,0 нм в анализах клеточного фосфорилирования c-Met, VEGF-R2 и Axl соответственно.

Модели ксенотрансплантатых опухолей

[0191] Эффективность описанных здесь соединений оценивали в стандартной мышиной модели онкогенеза. Опухолевые клетки человека (клетки глиобластомы U87MG, клетки аденокарциномы желудка MKN45, почечные клетки карциномы Caki-1, клетки гепатокарциномы HUH 7, эпителиальные клетки аденокарциномы легких NCI-H441, клетки аденокарциномы молочной железы MDA-MB-231, клетки гепатомы SMMC-7721, все из АТСС) были применены в культуре, собраны и введены подкожно на задней части 6-7 недельных самок бестимусных «голых» мышей (BALB/cA не/не, «Shanghai SLAC Laboratory Animal, Со.») (n=10 для группы, получающей носитель, n=8 для каждой дозирующей группы). Когда опухоли достигли объема 100-250 мм³, животных случайным образом делили на контролькую группу, получающую носитель (например, 2% НРМС+1% Tween-80 в воде), и составную группу. Последующее введение состава через желудочный зонд (например, 3-50 мнк/доза, растворенный в 2% НРМС+1% Tween-80 в воде) начинается в любом месте от дня 0 до дня 15 после появления симптома заражени клетками опухоли и обычно продолжается один раз день в течение всего срока эксперимента. Исследования с использованием моделей животных с ксенотрансплантатой опухолью, описанные здесь, проводились институтом «Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences», 555 Zu Chong Zhi Road, Zhang Jiang Hi-Tech Park, Pudong, Шанхай, 201203, Китай.

Анализ подавления роста опухоли (TGI)

[0192] Прогрессия опухолевого роста оценивалась по объемам опухолей и регистрировалась как функция времени. Длинные (L) и короткие (W) оси подкожных опухолей измерялись с помощью штангельциркуля два раза в неделю, а объем опухоли (TV) рассчитывался как (Д × Ш²)/2). TGI рассчитывали по разности между средними объемами опухолей, подверженных лечению носителем мышей, и мышей, подверженных лечению лекарством, выраженное в процентах от среднего объема опухоли в подверженной лечению носителем контрольной группы, со следующим соотношением:

[0193] Начальный статистический анализ выполнен с помощью анализи повторных замеров отклонения (RMANOVA). Следуя прямому тестированию «Scheffe psot hoc testing» для множественных сравнений. Сам носитель (2% НРМС+1% Tween-80 или подобное) представляет собой отрицательный контроль.

[0194] Фиг.2 демонстрирует эффекты ингибирования роста опухоли примера 1 в модели аденокарциномы молочной железы MDA-MB-231. Пример 1 вводили перорально (п.о.) дозами по 10, 20 и 40 мг/кг один раз в день (QD) в течение 21 дня подряд. Все дозы были проведены статистически достоверно. Зависимое от дозы подкожное ингибирование роста опухолей MDA-MB-231 было проведено на бестимусных «голых» мышах. В последний день лечения (день 21) дозы 10, 20 и 40 мг/кг уменьшили средний объем опухоли на 97%. 112% и 120% (TGI) соответственно в сравнение со средним объемом опухоли группы, получающей лечение носителем.

[0195] Фиг.3 демонстрирует эффекты ингибирования роста опухоли примера 2 в модели аденокарциномы молочной железы MDA-MB-231. Пример 2 вводился перорально (п.о.) для доз 10, 20 и 40 мг/кг один раз в день (QD) в течение 21 дня подряд. Все дозы были проведены статистически достоверно. Зависимое от дозы подкожное ингибирование роста опухолей MDA-MB-231 было проведено на бестимусных «голых» мышах. В последний день лечения (день 21) дозы 10, 20 и 40 мг/кг уменьшили средний объем опухоли на 72%, 87% и 96% (TGI) соответственно в сравнение со средним объемом опухоли группы, получающей лечение носителем.

[0196] Пример 1 вводился перорально (п.о.) один раз в день (QD) в течение 14-21 дня на различных ксенотрансплантантных моделях животных. При дозе 20 мг/кг пример 1 произвел статистически достоверное ингибирование роста соответствующих опухолей, выращенных подкожно в бестимусных «голых» мышах. Выборочное ксенотрансплантантное изучение результатов примеров 1, 2 и 9 приведено в таблице 3.

Таблица 3
TGI% (в последний день дозировки)	Ксенотрансплантантные модели (схема дозировок, дни)
MKN45 (16 дней)	Caki-1 (21 день)	NCI-Н441 (21 день)	Huh-7 (14 дней)	U87MG (16 дней)	MDA-МВ-231 (21 день)
Пример 1	97	87	97	53	98	97
(20 mpg)	(20 mpg)	(20 mpg)	(20 mpg)	(10 mpg)	(10 mpg)

Пример 2	22 (20 mpg)	ND	ND	ND	ND	72 (10 mpg)
Пример 9	ND	ND	ND	ND	97 (10 mpg)	ND
ND: не определено; mpg: мг/кг.

[0197] В заключение необходимо отметить, что имеются альтернативные пути применения настоящего изобретения. Таким образом, настоящие варианты необходимо рассматривать как пояснительные, а не как рестриктивные, и изобретение не ограничивается в деталях, указанных здесь, а может быть модифицировано в объеме и эквиваленте прилагаемых формул изобретения. Все публикации и патенты, указанные здесь, включены в ссылке.

1. Соединение формулы (I):

или стереоизомер, таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой гидроксиС_2-6алкокси и R² является Н, С_1-10 алкокси или гидроксиС_1-10алкокси; R³ является Н или F, R⁴ является Н, F, Cl, Br, I или СN; и X является СН или N.

2. Соединение по п. 1, где R³ является Н или F; R² является Н или метокси; и R⁴ является Н, F, Cl, Br, I или CN.

3. Соединение по п. 1, где R² является Н или метокси; R³ является Н или F; R⁴ является Н или F; X является СН.

4. Соединение по п. 1, где R² является Н; R³ является Н или F; R⁴ является Н; и X является СН.

5. Соединение формулы (I), имеющее одну из следующих структур:


и

или стереоизомер, таутомер, или фармацевтически приемлемая соль.

6. Фармацевтическая композиция, предназначенная для использования в превентивных, управляющих целях, целях лечения или уменьшения степени тяжести пролиферативного нарушения у пациента, включающая соединение по любому из пп. 1-5 и фармацевтически разрешенный носитель, наполнитель, разбавитель, адъювант, среду или ее комбинацию.

7. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что пролиферативное нарушение является метастатическим раком, раком толстой кишки, аденокарциномой желудка, раком мочевого пузыря, раком молочной железы, раком почки, раком печени, раком легкого, раком щитовидной железы, раком головы и шеи, раком предстательной железы, раком поджелудочной железы, раком ЦНС, глиобластомой, миелопролиферативным нарушением, атеросклерозом или фиброзом легкого.

8. Фармацевтическая композиция, включающая соединения по любому из пп. 1-5 и фармацевтически приемлемый наполнитель, вспомогательное вещество, разбавитель, адъювант, носитель или комбинацию перечисленных веществ, предназначенная для ингибирования протеинкиназной активности в биологическом образце вне живого организма.

9. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что протеинкиназы представляют собой рецепторы тирозинкиназ.

10. Фармацевтическая композиция по п. 9, отличающаяся тем, что рецепторы тирозинкиназ являются VEGFR, c-Met и Axl.

11. Соединение по любому из пп. 1-5, предназначенное для использования в превентивных, управляющих целях, целях лечения или уменьшения степени тяжести пролиферативного нарушения у пациента.

12. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что пролиферативное нарушение является метастатическим раком, раком толстой кишки, аденокарценомой желудка, раком мочевого пузыря, раком груди, раком почки, раком печени, раком легких, раком щитовидной железы, раком головы и шеи, раком простаты, раком поджелудочной железы, раком ЦНС (центральной нервной системы), глиобластомой, миелопролиферативным нарушением, атеросклерозом или фиброзом легких.

13. Способ ингибирования протеинкиназы на биологическом образце, который включает в себя контакт биологического образца с соединением по любому из пп. 1-5.

14. Способ по п. 11, где протеинкиназа является рецепторной протеинкиназой.

15. Способ по п. 12, где рецепторной протеинкиназой является VEGFR, с-Met и Axl.