Противосудорожное средство



Противосудорожное средство
Противосудорожное средство
Противосудорожное средство
Противосудорожное средство
Противосудорожное средство
Противосудорожное средство
Противосудорожное средство

 


Владельцы патента RU 2568841:

федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" (RU)
государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к лекарственным средствам, а именно к противосудорожным препаратам, используемым при лечении эпилепсии. В качестве соединения, обладающего противосудорожной активностью, предложен дигидрохлорид 9-диалкиламиноэтил-2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола общей формулы I. Технический результат: выявлена противосудорожная активность соединений, превышающая активность вальпроата натрия, при этом терапевтический индекс дигидрохлорида 9-диалкиламиноэтил-2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола был на порядок выше, чем у вальпроата натрия. 1 з.п. ф-лы, 3 табл.

Общая формула I

где Iа NR2 = диметиламино-

Iб NR2 = диэтиламино-

 

Изобретение относится к лекарственным средствам, а именно к противосудорожным препаратам, используемым при лечении эпилепсии. Эпилепсия - это хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными непровоцируемыми приступами нарушения двигательных, чувствительных, вегетативных, мыслительных или психических функций, возникающими вследствие чрезмерных нейронных разрядов [Реабилитация детей с эпилепсией: Методическое пособие / О.В. Халецкая, В.А. Воробьева, Н.В. Караштина, О.В. Конурина. Н. Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2001. С. 3].

В настоящее время фармакотерапия эпилепсии является одной из актуальных медицинских проблем. При этом за последние 15 лет в России не было зарегистрировано ни одного нового оригинального противоэпилептического препарата.

По данным Международной противоэпилептической лиги (МПЭЛ), в Западной и Центральной Европе эпилепсией страдают 6 млн человек, в течение ближайших 20 лет предположительно будут болеть около 15 млн. Соответствующие цифры для России ориентировочно составляют около полумиллиона больных эпилепсией при заболеваемости 54 тыс. в год [Зенков Л.Р. Лечение эпилепсии / Под ред. чл.-корр. РАМН Н.Н. Яхно. Москва, 2001. С. 8].

Альтернативные методы лечения только в редких случаях оказываются эффективными, при этом не существует профилактических мер по предотвращению развития эпилепсии. Противоэпилептические препараты первого и второго поколений представляются эффективными только в купировании остро возникающих приступов, а также некоторых симптомов, связанных с хроническим течением болезни [Белоусов Ю.Б. и др. Клинико-экономическая оценка эффективности лечения больных с эпилепсией // Качественная клиническая практика. - 2002. - №.3. - С. 54-59].

Известны средства, используемые при эпилепсии, - карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, этосуксимид, диазепам [Зенков Л.Р. Фармакологическое лечение эпилепсии // Русский медицинский журнал. - 2000. - Т. 8. - № 10. - С. 411-417].

Однако они вызывают серьезные побочные эффекты, которые связаны с воздействием на нервную систему и психическую сферу, а также прямым токсическим действием на внутренние органы. К наиболее частым побочным реакциям относятся: сонливость, снижение памяти, внимания, работоспособности, головокружение, тошнота, влияние на желудочно-кишечный тракт и печень, кроветворную систему, а также другие проявления, свойственные каждому препарату в отдельности [Glauser Т., Ben-Menachem E., Bourgeois В., Cnaan A., Chadwick D., Guerreiro С. et al. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes // Epilepsia. - 2006. - V. 47. - P. 1094-120]. Значительная выраженность этих проявлений и плохая переносимость напрямую отражается на качестве жизни пациентов и часто является поводом для поиска альтернативного препарата.

Известны средства - этосуксимид [Evason К. et al. Anticonvulsant medications extend worm life-span // science. - 2005. - Т. 307. - № 5707. - С. 258-262], фенитоин [Rajasekhar К.К. et al. Comparative study of conventional and microwave induced synthesis of selected heterocyclic molecules // International Journal of ChemTech Research. - 2010. - Т. 2. - №.1], примидон [Bogdanov G.N. et al. [Anticonvulsants as bioantioxidants under stress conditions] // Biomeditsinskaia khimiia. - 2008. - Т. 55. - № 4. - С. 519-524], бензодиазепины [Narayana В. et al. Synthesis of some new substituted triazolo [4, 3 - a] [1, 4] benzodiazepine derivatives as potent anticonvulsants // European journal of medicinal chemistry. - 2006. - Т. 41. - № 3. - С. 417-422] и др., относящиеся к гетероциклическим структурам.

Известны средства с ГАМК-эргическим действием (прогабид, тиагабин) [Sato К. et al. An analysis of anticonvulsant actions of GABA agonists (progabide and baclofen) in the kindling model of epilepsy // Epilepsy research. - 1990. - Т. 5. - №.2. - С. 117-124] [Winhusen Т.М. et al. A placebo-controlled screening trial of tiagabine, sertraline and donepezil as cocaine dependence treatments // Addiction. - 2005. - Т. 100. - № s1. - С. 68-77]. Однако данные препараты проявляют значительную токсичность и могут обладать проконвульсивной активностью [Stahl, S. Stahl′s Essential Psychopharmacology: Prescriber′s Guide. Cambridge University Press: New York, NY. 2009. Р. 523-526].

Наряду с этим обнаружены производные бензимидазола проявляющие агонистическое взаимодействие с ГАМК-А рецепторами [Larsen J.S. et al. Benzimidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex: пат. 8492408 США. - 2013]. Данный класс веществ рассматривается как высокоперспективный в отношении поиска новых антиконвульсивных средств [Jain P. et al. Design, synthesis and biological evaluation of some novel benzimidazole derivatives for their potential anticonvulsant activity // Archives of pharmacal research. - 2010. - Т. 33. - № 7. - С. 971-980].

Наиболее часто применяемым противосудорожным средством, рекомендуемым ВОЗ при эпилепсии, является вальпроат натрия [Зенков Л.Р. Фармакологическое лечение эпилепсии // Русский медицинский журнал. - 2000. - Т. 8. - № 10. - С. 411-417].

Вальпроат натрия эффективно подавляет коразоловые судороги.

Однако его противосудорожная активность остается недостаточно высокой.

Техническим результатом изобретения является повышение противосудорожной активности.

Технический результат достигается дигидрохлоридом 9-диалкиламиноэтил-2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола общей формулы I:

где Iа NR2 = диметиламино- (РУ-1192)

Iб NR2 = диэтиламино- (РУ-1193)

Дигидрохлорид 9-(2-диметиламиноэтил)-2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола и дигидрохлорид 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола известны как обладающие гемореологическими свойствами (патент РФ №2290404, МПК C07D 487/04, 2005 г.), проявляющие антиагрегантную, антиоксидантную, антиаритмическую, различные виды рецепторной активностей (В.А. Анисимова, А.А. Спасов, И.Е. Толпыгин, В.И. Минкин и др. Хим.-фарм. журнал, 2010, т.44, №7, с. 7-13). В предлагаемом случае соединения проявляют противосудорожное действие, новое в ряду имидазо[1,2-а]бензимидазола.

Ниже приведены испытания противосудорожной активности соединений I.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объекты исследования: соединение РУ-1192 (дигидрохлорид 9-(2-диметиламиноэтил)-2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола) и РУ-1193 дигидрохлорид 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола, синтезированные в НИИ физической и органической химии Южного федерального университета (НИИ ФОХ ЮФУ). Эксперименты проводили в соответствии с правилами лабораторной практики (GLP), со статьей 11 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. №61-Ф3 «Об обращении лекарственных средств» (Собрание законодательства Российской Федерации, 2010, №16, ст. 1815; №31, ст. 4161), «Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» под ред. Р.У. Хабриева, М.: ОАО «Издательство “Медицина”». Москва, 2005.

Исследования проведены на 250 самцах белых нелинейных мышей массой 20-22 г, содержащихся в условиях вивария (температура 22-24°С, относительная влажность воздуха 40-50%) с естественным световым режимом на стандартной диете лабораторных животных в соответствии с ГОСТ Р 50258 92 [1993] с соблюдением правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ, регламентированных ГОСТ Р 51000.3 96 [1996] и ГОСТ Р 51000.4 96 [1996], а также правил и Международных рекомендаций «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях» [European convention for the protection of vertebral animals used for experimental and other scientific purpose: Council of Europe 18.03.1986. - Strasbourg, 1986. - 52 p/].

Противосудорожную активность оценивали на стандартной модели эпилептогенеза, вызванного подкожным введением антагониста ГАМК рецепторов коразолом («SIGMA», США) [Swinyard, 1969].

Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в скрининговой дозе 10 мг/кг. Препарат сравнения - вальпроат натрия («Конвулекс», Австрия) вводили аналогично, но в дозе 100 мг/кг. Контрольным животным инъецировали эквивалентный объем растворителя (дистиллированная вода). Противосудорожную активность веществ оценивали по способности предотвращать развитие клонических судорог продолжительностью более 3 секунд, а также регистрировали выживаемость животных.

Для исследуемых соединений и эталонного препарата определяли величины ЭД50 методом наименьших квадратов.

Острая токсичность изучалась на 60 белых нелинейных мышах-самцах массой 18-22 г при внутрибрюшинном введении. Расчет ЛД50 производили по классическому методу Личфилда-Вилкоксона с использованием регрессионной статистики (Microsoft Excel), позволяющей рассчитывать этот показатель на основе результатов фармакологических испытаний изучаемых веществ по тестам с альтернативной формой реакции.

В качестве интегрального показателя условной широты терапевтического действия (ТИ) использовали условный терапевтический индекс соединений, который рассчитывали как отношение ЛД50 к ЭД50.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью стандартных пакетов статистических программ Statistica 6,0 (StatSoft, Inc., США), Microsoft Office Excel 2003 (Microsoft, США) с использованием непараметрического метода сравнения независимых групп Манна-Уитни (U-test), рангового однофакторного анализа Крускала-Уоллиса.

Уровень значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИСПЫТАНИЙ

В таблице 1 приведены данные о влиянии исследуемых веществ (10 мг/кг, в/бр) и препарата сравнения - вальпроата натрия (100 мг/кг, в/бр) на развитие клонических судорог продолжительностью более 3 секунд у мышей в тесте антагонизма с коразолом.

Как видно, в тесте судорог, вызванных коразолом, соединения РУ-1192 [2-(4-хлорфенил)-9-диметиламиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазол) и РУ-1193 [2-(4-хлорфенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазол) проявляют дозозависимое противосудорожное действие.

В таблице 2 приведены данные о влиянии исследуемых веществ (10 мг/кг, в/бр) и препарата сравнения - вальпроата натрия (100 мг/кг, в/бр) на выживаемость мышей в тесте антагонизма с коразолом.

Как видно, соединения существенно повышают уровень выживаемости животных по сравнению с группой негативного контроля на указанной модели хемоиндуцированногоэпилептогенеза.

Для соединений (РУ-1192, РУ-1193) рассчитаны медианные эффективные дозы для противосудорожного действия, а также изучена острая токсичность. В таблице 3 приведены величины противосудорожной активности (ЭД50), показатель острой токсичности (ЛД50) и терапевтический индекс (ТИ=ЛД50/ЭД50) исследуемых веществ РУ-1192, РУ-1193 и вальпроата натрия в тесте судорог с коразолом

Примечание:* - по данным Register of Toxic Effects of Chemical Substances.

Как видно, соединения РУ-1192 и РУ-1193 проявляют выраженную противосудорожную активность и превосходят референтный препарат по уровню ЭД50 и величине терапевтического индекса в 16,5 и 11,2; 4,7 и 2,7 раз соответственно.

1. Применение дигидрохлорида 9-диалкиламиноэтил-2-(4-хлорфенил)-имидазо[1,2-а]бензимидазола общей формулы I:

где Iа NR2 = диметиламино-
Iб NR2 = диэтиламино-
в качестве соединения, обладающего противосудорожной активностью

2. Применение по п. 1 для изготовления противосудорожного средства.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, в частности к нейрохимии, патофизиологии, неврологии и психиатрии, и касается выявления противосудорожного действия цитиколина.

Изобретение относится к производным 1,2,4-триазолона и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают антагонистической активностью в отношении рецептора V1b аргинина-вазопрессина.

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для лечения парциальных припадков эпилепсии. Для этого пациенту назначают каннабидиол (CBD) в виде выделенного соединения или растительного экстракта в количестве, которое обеспечивает суточную дозу по меньшей мере 400 мг.
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии и педиатрии, и может быть использовано для выбора пациентов с хроническими тикозными расстройствами (ХТР) для назначения лечения вальпроатами.
Изобретение относится к медицине, в частности к композиции, содержащей по меньшей мере один полисахарид, имеющий от 15 до 50% 1-6 глюкозидных связей, содержание восстанавливающего сахара менее 20%, коэффициент полидисперсности менее 5, среднечисловую молекулярную массу с показателем Mn менее 4500 г/моль и по меньшей мере одно активное вещество для лечения стресса, тревоги и депрессивного поведения, нарушений сна, неврозов навязчивых состояний, булимии и эпилепсии у людей или животных.
Группа изобретений относится к медицине, а именно к способу лечения или профилактики эпилепсии. Для этого пациенту со сниженной концентрацией BDNF в сыворотке и/или плазме крови вводят рекомбинантный интерлейкин-2 человека.
Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии и неврологии, и касается лечения эпилепсии. Для этого вводят противоэпилептические препараты и иммуномодуляторы, причем в качестве иммуномодуляторов используют природные пероральные трансфер-факторы, «Трансфер-фактор» или «Трансфер-фактор эдвенсд».

Группа изобретений относится к медицине. Описана фармацевтическая композиция, содержащая ацетат ликарбазепина, предпочтительно ацетат эсликарбазепина, в комбинации с приемлемыми эксципиентами, в частности связующим веществом и разрыхлителем.

Предложена группа изобретений, касающаяся нового применения соли бицикло[2.2.2]октан-2-карбоновой кислоты. Предложено её применение для лечения дисфории у субъекта, страдающего эпилепсией, для лечения алкогольной зависимости, для снижения уровня маркера функции печени, выбранного из ACT (аспартатаминотрансфераза), АЛТ (аланинаминотрансфераза) или билирубина у человека, для снижения скорости оседания эритроцитов, а также для снижения числа или силы припадков у эпилептиков в суточной дозе по меньшей мере 400 мг.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где А является тиазолилом, оксазолилом, тиенилом, фурилом, имидазолилом, пиразолилом или оксадиазолилом (структуры которых приведены в п.1 формулы изобретения), R1 представляет собой C1-6алкил; R2 представляет собой (i) фенил, замещенный галогеном; C1-6алкилом, необязательно замещенным морфолином или C1-6диалкиламино; C1-6алкокси, необязательно замещенным галогеном; или гетероциклилом, где гетероциклильный заместитель выбран из морфолина; пиразолила, необязательно замещенного C1-6алкилом; пиперидинила; пирролидинила; оксадиазолила, замещенного C1-6алкилом; фурила, замещенного C1-6алкилом; диоксидоизотиазолидинила; триазолила; тетразолила, замещенного C1-6алкилом, тиадиазолила, замещенного C1-6алкилом; тиазолила, замещенного C1-6алкилом; пиридила; или пиразинила; (ii) замещенный или незамещенный гетероциклил, выбранный из хинолинила; пиридила, замещенного C1-6алкокси или морфолинилом; или бензо [d] [1, 2, 3] триазолила, замещенного C1-6алкилом; R3 представляет собой фенил, замещенный 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена; C1-6алкила; C1-6алкокси, необязательно замещенного галогеном; гидроксигруппой; циано; или -C(=O)ORa, где Ra представляет собой фенил; R4 представляет собой водород, C1-6алкил или C1-6галогеналкил.

Фармацевтическая композиция с каппа-опиоидной агонистической активностью, проявляющая анальгетический эффект, согласно первому варианту содержит в качестве действующего начала дигидрохлорид 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-α]бензимидазола, а в качестве вспомогательных веществ корригент изотоничности, выбранный из солей органических и неорганических кислот, полиолов, аминокислот.
Раскрыты фармацевтическая антибактериальная композиция и способы лечения или предупреждения бактериальных инфекций с её использованием или с использованием сочетания её ингредиентов (варианты).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому химическому веществу - 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекану.

Изобретение относится к новым (R)-стереоизомерам замещенных 2-тиоксо-имидазолидин-4-онов формулы 1 или их спироаналогам, которые обладают свойствами антагониста андрогенового рецептора, к вариантам способа их получения и к промежуточным соединениям 2.1-.2.4 для получения соединений формулы 1.

Изобретение относится к 5,5-конденсированным гетероариленовым соединениям IIIB, где U2, V1, V2 и W1 выбраны из О, N, NH, S или CR3a; U1, W2, X1 и X2 представляют собой С или N; R1 и R2 представляет собой водород, -С(О)CH(NR1bR1c)R1a, -С(О)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a или -C(O)OR1a; R3a представляет собой водород или R3; R3 представляет собой галоген или -C(O)OR1a; L1 и L2 являются такими, как указано в формуле изобретения, каждый Z1 и Z2 представляет собой связь или -О-; каждый Rla, R1b и R1c представляет собой водород, C1-6 алкил или C6-14 арил; или Rlb и Rlc вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил; q, r, s, t и u равны 1.

Изобретение относится к фармацевтической композиции с каппа-опиоидной агонистической активностью, проявляющей анальгетический эффект. Фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего начала дигидрохлорид 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-α]бензимидазола, а в качестве вспомогательных веществ наполнители, связывающие, скользящие и пленочные покрытия, в указанных в формуле изобретения количествах.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии и анестезиологии, и может быть использовано при проведении переднекамерной анестезии и расширения зрачка при операциях на переднем сегменте глаза в эксперименте.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где R1 представляет собой гидроксиадамантил, метоксикарбониладамантил, карбоксиадамантил, аминокарбониладамантил или аминокарбонилбицикло[2.2.2]октанил и где A представляет собой CR5R6; или фенил, хлорбензил, бензил, хлорфенилэтил, фенилэтил, дифторбензил, дихлорфенил, трифторметилфенил или дифторфенилэтил и где A представляет собой CR5R6; R2 и R3 вместе с атомом азота N* и атомом углерода С*, к которому они присоединены, образуют группу или ; R4 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкоксиалкил, арилалкил, арилалкоксигруппу, арилалкоксиалкил, гидроксиалкил, арил, гетероарилалкил, гетероарилоксиалкил, замещенный арил, замещенный гетероарилалкил или замещенный гетероарилоксиалкил, где замещенный арил, замещенный гетероарилалкил и замещенный гетероарилоксиалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, цианогруппы, галогена, галогеналкила, гидроксигруппы и алкоксигруппы; R5 представляет собой водород; R6 представляет собой водород;, а также их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов 11b-HSD1.

Изобретение относится к области органической химии, а именно гетероциклическому соединению формулы I и его фармацевтически приемлемой соли, где, если валентность позволяет, i представляет собой 1 или 2, R1 представляет собой H; линейную (C1-C4) алкильную группу, R2 представляет собой H, Cl или F, X представляет собой либо N, либо CR3, R3 представляет собой H; галоген; линейную (C1-C4) алкильную или (C1-C4) алкоксильную группу, Y представляет собой ; Z представляет собой O или NRx, Rx представляет собой H или линейный или разветвленный (C1-С4) алкил, k равно 2, 3 или 4, n и p независимо представляют собой 2, и сумма n+p не может превышать 4, Т представляет собой Н или линейную (С1-С4) алкильную группу; Т′ представляет собой линейную C1-C3 алкильную цепь, замещенную либо (C1-C6)-диалкиламиногруппой, либо 5-6-членным насыщенным гетероциклом, содержащим один атом азота и необязательно содержащим второй гетероатом, выбранный из O, такое гетероциклическое кольцо необязательно является замещенным у атомов азота (C1-C4) алкильной цепью; или 5-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один атом азота, такое гетероциклическое кольцо необязательно является замещенным у атомов азота (C1-C4) алкильной цепью; r представляет собой ноль, 1; R′ представляет собой ди(C1-C4)алкиламино, (C1-C4)алкокси; за исключением указанных в пункте соединений.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения трициклических производных имидазо[1,2-а]бензимидазола общей формулы I или галогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия общей формулы II в качестве средства, обладающего кардиопротекторным действием с высокой эффективностью.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована при лечении инфекционных заболеваний. Фармацевтическая композиция содержит один бета-лактамный антибиотик или его фармацевтически приемлемую соль, сульбактам или его фармацевтически приемлемую соль и транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль. Способы по изобретению касаются лечения бактериальной инфекции путем введения указанной композиции. Использование изобретений позволяет повысить эффективность лечения бактериальных инфекций. 6 н. и 19 з.п. ф-лы, 4 табл., 2 пр.
Наверх