Фармацевтическая субстанция соли аминокислоты l-лизина и эсцина


 


Владельцы патента RU 2569353:

Корпорация "АРТЕРИУМ" (UA)
Акционерное общество открытого типа "Галичфарм" (UA)

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической субстанции, которая представляет собой соль аминокислоты L-лизина и эсцина, при этом эсцин представляет собою смесь эсцина Iа, эсцина Ib, изоэсцина Iа и изоэсцина Ib, где соотношения суммы эсцина Iа и эсцина Ib к сумме изоэсцина Ia и изоэсцина Ib составляет 1,0-4,0:4,0-1,0, предпочтительно 3:2. Фармацевтическая композиция, содержащая указанную субстанцию, обладает противоотечным и противовоспалительным действием. Группа изобретений обеспечивает безопасный терапевтический профиль с уменьшенной частотой развития побочных реакций. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 5 пр., 6 табл.

 

Изобретение касается медицины и фармации, а именно получения новых лечебных средств, которые используют для лечения патологических состояний, которые сопровождаются явлениями отека и/или набухания головного и/или спинного мозга разной степени тяжести; отеками мягких тканей, в том числе с привлечением опорно-двигательного аппарата.

Известные лечебные средства на основе сапонина каштана конского - эсцина, в частности Аэсцина, которые имеют противоотечное действие [инструкция для медицинского применения препарата АЭСЦИН®, "Polfa" Kutno Pharmaceutical Company, Польша]. Известные свойства эсцина снижать сосудистую проницаемость [Matsuda Н., Li Y., Murakami Т., Ninomiya К., Yamahara J., Yoshikawa M. Effects of escins la, lb, lla, and lib from horse chestnut, the seeds of Aesculus hippocastanum L, on acute inflammation in animals. // Biol Pharm Bull. 1997 Oct; 20(10): 1092-5], за счет стабилизации эндотелиоцитов [Arnould Т., Janssens D., Michiels С, Remade J. Effect of aescine on hypoxia-induced activation of human endothelial cells. // Eur J Pharmacol. 1996 Nov 14; 315 (2): 227-33]. Также известно применение водорастворимой соли эсцина, а именно натрия эсцината, в виде внутривенных инъекций при лечении черепно-мозговой травмы, которая сопровождается отеком мозга [Put Т. Advances in the conservative treatment of acute traumatic cerebral edema. Controlled clinical trial with follow-up examination. MMW Munch Med Wochenschr 1979; 121 (31): 1019-22], а также при лечении посттравматических и постоперационных отеков мягких тканей [Wilhelm К, Feldmeier С.The prevention and treatment of post-operative and post-traumatic oedema. Chemical laboratory tests on the renal tolerance of beta-aescin (reparil) (author's transl). Med Klin. 1975 Dec 19; 70 (51-52): 2079-83]. Положительные результаты такого лечения были подтверждены результатами клинических исследований. Кроме того, по данным экспериментальных и клинических исследований, препараты эсцина имеют не только противоотечное, но и противовоспалительное и обезболивающее действие [Sirtori C.R. Aescin: pharmacology, pharmacokinetics and therapeutic profile. // Chem Pharm Bull (Tokyo). - 2001 May. - 49 (5)].

Наиболее близким к заявленному изобретению является препарат L-лизина эсцината® [инструкция для медицинского применения препарата L-лизина эсцината®, Корпорация «Артерiум», Украина], который содержит соль аминокислоты L-лизина и эсцина и пропиленгликоль и проявляет противовоспалительное, противоотечное и обезболивающее действие.

Недостатком использования данного препарата является узкий терапевтический диапазон, что обуславливает риск возникновения побочных реакций, таких как флебит и гемолиз, при введении терапевтической дозы, что составляет 5-10 мл, и низкая эффективность при применении меньших доз.

Изложенное выше обосновывает целесообразность получения лечебного средства, которое проявляет большее противоотечное и противовоспалительное действие и имеет более безопасный терапевтический профиль по сравнению с существующим аналогом.

В основу изобретения положена задача - разработать фармацевтическую субстанцию и приемлемую фармацевтическую композицию путем использования существующих разновидностей эсцина, которые будут иметь выраженное противоотечное действие в сочетании с противовоспалительным и обезболивающим действием и уменьшенной частотой развития побочных реакций по сравнению с существующим аналогом.

Решение поставленной задачи обеспечивает получение соли аминокислоты L-лизина и смеси тритерпеновых сапонинов, а именно эсцина Ia, эсцина Ib, изоэсцина Ia, изоэсцина Ib (суммарный эсцин), которые получают из плодов каштана видов Aesculus hippocastanum, Aesculus turbinate, Aesculus chinensis или Aesculus chinensis var. wilsonii.

Неожиданно мы определили, что терапевтический эффект соли аминокислоты L-лизина и эсцина зависит от соотношения суммы эсцина Ia и эсцина Ib (β-эсцина) к сумме изоэсцина Ia и изоэсцина Ib (α-эсцина), а именно использования суммарного эсцина с соотношением β-эсцина к α-эсцину 2-9: 8-1 для получения соли аминокислоты L-лизина и суммарного эсцина с заданным соотношением компонентов, а также исключение пропиленгликоля из состава фармацевтической композиции, что позволяет достигнуть лучшего терапевтического эффекта от ее применения и обеспечить меньшую частоту побочных реакций по сравнению с аналогом.

Субстанцию соли L-лизина и суммарного эсцина с заданным соотношением β-эсцина к α-эсцину (β:α) получают путем использования коммерчески доступных субстанции L-лизина, эсцина Ia, эсцина Ib, изоэсцина Ia и изоэсцина Ib, которые можно приобрести, например, в таких компаниях: Chengdu Biopurify Phytochemicals Ltd., Китай, AvaChem Scientific, США, ChromaDex, США. Кроме того, можно выделить как суммарный эсцин, так и отдельные субстанции эсцина Ia, эсцина Ib, изоэсцина Ia и изоэсцина Ib из плодов каштана видов Aesculus hippocastanum, Aesculus turbinate, Aesculus chinensis или Aesculus chinensis var. wilsonii любым путем, которые описаны, например, в US Patent 3,163,636, 1961 / Genuine escin from horse chestnut estracts, and process of producing the same; J. Chen, W. Li, B. Yang, X. Guo, F. Sen-Chun Lee, X. Wang. Determination of four major saponins in the seeds of Aesculus chinensis Bunge using accelerated solvent extraction followed by high-performance liquid chromatography and electrospray-time of flight mass spectrometry / Analytica Chimica Acta 596 (2007) 273-280; F. Wei, L.-Y. Ma, W.-T. Jin, S.-Ch. Ma, G-Zh. Han, I.A. Khan, and R.-Ch. Lin. Antiinflammatory Triterpenoid Saponins from the Seeds of Aesculus chinensis / Chem. Pharm. Bull. 52 (10) (2004) 1246-1248; M.Yoshikawa, T.Murakami, H.Matsuda, J.Yamahara, N.Murakami, I.Kitagawa. Bioactive saponins and glycosides. III.1) Horse chestnut. (1): The structures, inhibitory effects on ethanol absorption, and hypoglycemic activity of escins Ia, Ib, IIa, IIb, and IIIa from the seeds of Aesculus hippocastanum L. / Chem. Pharm. Bull. 44 (1996) 1454-1464.

Способ получения соли аминокислоты L-лизина и суммарного эсцина с заданным соотношением β-эсцина к α-эсцину происходит по той самой схеме, что и способ получения соли аминокислоты L-лизина и эсцина, который известен из патента Украины №22509 от 22.05.1997, с тем отличием, что использованная субстанция эсцина уже имеет заданное соотношения β-эсцина к α-эсцину. Субстанцию суммарного эсцина с заданным соотношением β-эсцина к α-эсцину получают общеизвестными среднему специалисту методами в данной области техники, например путем смешения с заданным соотношением субстанций β-эсцина и α-эсцина или путем стандартизации субстанции эсцина путем смешения разных серий субстанций эсцина и/или дополнительного введения β-эсцина или α-эсцина для достижения их заданного соотношения.

Для проверки наличия вышеуказанного технического результата были поставлены эксперименты, которые отображены в примерах ниже.

Пример 1. Получение первичных растворов

Для получение тестовых растворов использованы коммерческие субстанции α-эсцина и β-эсцина (Chengdu Biopurify Phytochemicals Ltd., Китай), субстанция L-лизина, чистый пропиленгликоль, 96% этанол, 0,9% раствор натрия хлорида и вода для инъекций.

Первичные растворы соли L-лизина и α-эсцина и соли L-лизина и β-эсцина получали путем растворения 150 мг (точное взвешивание при перерасчете на 100% вещество) соответствующей субстанции эсцина (α- или β-) в 3 мл 0,646% (m/V) раствора основы L-лизина (при комнатной температуре, при необходимости растворения субстанции эсцина использовали ультразвуковую баню).

Раствор №1. Первичный раствор соли α-эсцина и L-лизина доводили изотоническим раствором натрия хлорида до 15 мл.

Раствор №2. Первичный раствор соли β-эсцина и L-лизина доводили изотоническим раствором натрия хлорида к 15 мл.

Раствор №3. 10 мл раствора №1 доводили изотоническим раствором натрия хлорида до 100 мл с последующей стерильной фильтрацией.

Раствор №4. 10 мл раствора №2 доводили изотоническим раствором натрия хлорида до 100 мл с последующей стерильной фильтрацией.

Раствор №5. До 1 мл раствора №1 прибавляли 2 мл чистого пропиленгликоля и доводили объем водой для инъекций до 10 мл с последующей стерильной фильтрацией.

Раствор №6. К 1 мл раствора №2 прибавляли 2 мл чистого пропиленгликоля и доводили объем водой для инъекций до 10 мл с последующей стерильной фильтрацией.

Раствор №7. К 4 мл раствора №1 прибавляли 8 мл 96% этанола и доводили объем водой для инъекций до 10 мл с последующей стерильной фильтрацией.

Раствор №8. К 4 мл раствора №2 прибавляли 8 мл 96% этанола и доводили объем водой для инъекций до 10 мл с последующей стерильной фильтрацией.

Пример 2. Изучение противоотечной активности субстанций солей L-лизина и суммарного эсцина с различными соотношениями α-эсцина и β-эсцина.

Исследования проводились на 110 белых крысах-самцах линии Вистар массой 120-160 г. Животных содержали в стандартных условиях вивария. В каждой группе было по 10 животных, которые различались метками, нанесенными раствором фукорцина на разных участках тела. Группы были однородными по возрасту и массе животных. Для воспроизведение отека использовали модель карагенанового воспаления стопы. Для этого с помощью инсулинового шприца с тонкой иголкой каждой крысе в левую заднюю лапку субплантарно вводили 0,1 мл 1% суспензии карагенана (Sigma) в физиологическом растворе. Объем лапы определяли с помощью водного плетизмометра (Ugo Basile, Италия) непосредственно перед исследованием, а также через 1, 2, 4 и 6 часов после введения карагенана. Рассчитывали прирост объема лапки. Полученные результаты подлежали статистической обработке с помощью программы статистического анализа AnalystSoft, StatPlus, версия 2009.

Рабочие растворы получали непосредственно перед введением путем смешения в стерильных условиях растворов №3 и №4 в заданных объемных соотношениях (α:β): 1:15, 1:9, 1:4, 2:3, 1:1, 3:2, 4:1, 9:1 и 15:1.

Растворы вводили из расчета 10 мл/кг массы крысы в предварительно катетеризованную бедренную вену непосредственно после субплантарной инъекции карагенана. Животным контрольной группы вводили физиологический раствор (10 мл/кг). Дополнительно 10 крысам вводили раствор лечебного средства L-лизина эсцината 0,1% из расчета 10 мл/кг.

Как свидетельствуют данные эксперимента (таблица 1), противоотечное действие наблюдали во всех группах экспериментального лечения, тем не менее, величина эффекта в разных группах существенно отличалась. Наименьший антиэксудативный эффект, который достигал порога статистической значимости лишь на 2-м часу эксперимента, отмечен при введении растворов с соотношением α:β 9:1, 15:1 и 1:15. В целом зависимость эффекта от соотношения α:β носила колоколообразный характер с максимумом при соотношении α:β=1:4-3:2, что было неожиданным результатом и не следовало из имеющейся информации об эсцине. Антиэксудативный эффект, который длился до четвертого часа исследования, был отмечен в диапазоне соотношений α- и β-эсцинов в составе субстанции от 1:9 до 4:1.

Таблица 1
Динамика прироста объема лапки крыс при карагенановом воспалении на фоне экспериментального лечения с применением субстанций солей L-лизина и суммарного эсцина с различными соотношениями α-эсцина и β-эсцина
№ группы Растворы, которые вводятся Прирост объема лапки, мл (среднее арифметическое±стандартная погрешность)
1 час 2 часа 4 часа 6 часов
1. Контроль (0,9% NaCl) 0,33±0,041 0,76±0,039 1,02±0,042 0,83±0,054
2. L-лизина эсцината 0,22±0,032* 0,55±0,031* 0,77±0,035* 0,67±0,039*
3. Раствор субстанции 1:15 0,26±0,040 0,61±0,035* 0,91±0,038 0,77±0,040
4. Раствор субстанции 1:9 0,24±0,034 0,58±0,040* 0,85±0,038* 0,75±0,044
5. Раствор субстанции 0,21±0,020* 0,52±0,029* 0,73±0,029* 0,68±0,027*
6. Раствор субстанции 2:3 0,17±0,037* 0,47±0,042* 0,71±0,032* 0,63±0,040*
7. Раствор субстанции 1:1 0,22±0,032* 0,50±0,035* 0,75±0,041* 0,67±0,045*
8. Раствор субстанции 3:2 0,20±0,031* 0,53±0,037* 0,74±0,039* 0,66±0,035*
9. Раствор субстанции 4:1 0,25±0,045 0,52±0,042* 0,83±0,048* 0,74±0,051
10. Раствор субстанции 9:1 0,29±0,041 0,64±0,038* 0,92±0,037 0,82±0,042
11. Раствор субстанции 15:1 0,31±0,045 0,67±0,035* 0,90±0,042 0,80±0,038
- p<0,05 по сравнению с группой №1

Пример 3. Изучение противоотечной активности фармацевтических композиций солей L-лизина и суммарного эсцина с различными соотношениями α-эсцина и β-эсцина с этанолом.

Исследования проводились по методике, детально описанной в примере №2, на 40 белых крысах-самцах линии Вистар массой 120-160 г. Известна способность этанола подавлять пенообразование растворов солей эсцина. Как пример приемлемой фармацевтической композиции была взята композиция 0,1% новой соли L-лизина и эсцина и 20% этанола. 20% этанол использовали в хорошо изученном лечебном средстве L-лизина эсцината, 0,1% растворе для инъекций. Рабочие растворы получали непосредственно перед введением путем смешения растворов №7 и №8 в соотношении (α:β) 1:9, 2:3 и 4:1.

В результате проведенных исследований было показано, что все три композиции имеют статистически значимый антиэксудативный эффект по сравнению с контрольной группой. Наибольший в количественном отношении и самый продолжительный (6 часов) эффект был зафиксирован в группе животных, которым вводили композицию, которая содержала соли α- и β-эсцина в соотношении 2:3, что подтверждает результаты исследований, приведенных в таблице 2.

Таблица 2
Динамика прироста объема лапки крыс при карагенановом воспалении на фоне экспериментального лечения с применением субстанций солей L-лизина и суммарного эсцина с различными соотношениями α-эсцина и β-эсцина и композиций на их основе
№ группы Растворы, которые вводятся Прирост объема лапки, мл (среднее арифметическое±стандартная погрешность)
1 час 2 часа 4 часа 6 часов
1. Контроль (0,9% NaCl) 0,33±0,041 0,76±0,039 1,02±0,042 0,83±0,054
2. Композиция соли эсцина 1:9 с 20% этанолом 0,22±0,045 0,55±0,048* 0,83±0,045* 0,72±0,051
3. Композиция соли эсцина 2:3 с 20% этанолом 0,18±0,035* 0,47±0,037* 0,72±0,044* 0,65±0,035*
4. Композиция соли эсцина 4:1 с 20% этанолом 0,27±0,035 0,53±0,040* 0,86±0,042* 0,76±0,045
- p<0,05 по сравнению с группой №1

Пример 4. Сравнение гемолитической активности солей L-лизина и суммарного эсцина с различными соотношениями α-эсцина и β-эсцина.

Характерной особенностью сапонинов есть гемолитическая активность. Гемолиз - еще один из основных факторов, который ограничивает применение высоких доз эсцина в клинической практике. Высокая гемолитическая активность сапонинов приводит к флебитам и появлению других нежеланных побочных реакций при внутривенном введении. Принцип метода исследования гемолитической активности состоит в определении концентрации гемоглобина, высвобожденного из гемолизованных эритроцитов, после удаления из раствора целых эритроцитов. Суспензии отмытых эритроцитов человека и растворов исследованных субстанций, которые предварительно получали путем серийных разведений (таблица 3), инкубировали при температуре +36°C-+37°C в буферном физиологическом растворе (БФР) с pH 7,4 на протяжении часа. Далее целые эритроциты отделяли путем центрифугирования при 2700 об/мин на протяжении 10 минут. Жидкость над осадком помещали в кювету спектрофотометра с толщиной слоя 10 мм и измеряли оптическое поглощение при длине волны 523 нм. Процент гемолизованных эритроцитов рассчитывали, как соотношение оптических поглощений тестового и контрольного (полностью гемолизованного) растворов с учетом поглощения раствора, который не содержал эритроцитов. За гемолитический титр принимали величину максимального разведения рабочего раствора, в котором наблюдали существенный гемолиз. Существенным считали гемолиз больше 5% эритроцитов.

Таблица 3
Получение растворов для оценки гемолитической активности
Кратность разведения Компоненты (мл)
Исследованный раствор Отмытые эритроциты БФР Вода для инъекции
х32 0,0625 0,2 1,74 -
х64 0,031 0,2 1,77 -
х128 0,016 0,2 1,78
х256 0,0078 0,2 1,79 -
х512 0,0039 0,2 1,8 -
х1024 0,002 0,2 1,8 -
Контроль 1 1 - 1 -
Контроль 2 - 0,2 1,8 -
Контроль 3 - 0,2 - 1,8
Примечание: контроль 1 - контроль оптического поглощения раствора без эритроцитов, контроль 2 - контроль спонтанного гемолиза, контроль 3 - полный гемолиз

Исследованные растворы получали, как описано в примерах №2 и №3. Дополнительно тестировали готовое лечебное средство L-лизина эсцината, 0,1% раствор для инъекций, и 0,1% раствора солей L-лизина и суммарного эсцина с соотношением α:β=2:3, который дополнительно содержал 20% пропиленгликоля. Последний получали путем смешения растворов №5 и №6 в соотношении 3:2 (α:β=2:3). В исследованиях использована венозная кровь здорового добровольца, взятая после подписания формы осведомленного соглашения. С целью уменьшения ошибки каждый опыт повторяли 4 раза. Полученные результаты подлежали статистической обработке с помощью программы статистического анализа AnatystSofl, StatPlus, версия 2009.

Таблица 4
Результаты оценки гемолитической активности солей L-лизина и суммарного эсцина с различными соотношениями суммы эсцина Iа и эсцина Ib к сумме изоэсцина Ia и изоэсцина Ib и композиций на их основе
Исследований раствор Процент гемолизованных эритроцитов (среднее арифметическое±стандартная погрешность) Гемолитический
х32 х64 х128 х256 х512 х1024 титр
Раствор 1:19 100 100 100 50±9,1 7,5±1,1 1,9±0,6 512
Раствор 1:9 100 100 100 44±6,3 7,2±1,2 1,2±0,4 512
Раствор 1:4 100 100 93±9,7 47±8,7 6,3±1,1 2,2±0,7 512
Раствор 2:3 100 96±4,2 85±12,4 37±5,1 5,1±2,0 0,9±0,4 512
Раствор 1:1 100 100 84±10,3 38±6,2 5,2±0,9 1,8±0,8 512
Раствор 3:2 100 100 93±9,4 34±5,7 4,8±1,5 0,9±0,3 256
Раствор 4:1 100 100 82±11,8 29±3,9 4,8±1,2 0,8±0,3 256
Раствор 9:1 100 92±7,8 84±7,5 31±5,7 4,6±1,2 0,9±0,5 256
Раствор 19:1 100 100 82±6,8 32±4,9 4,5±1,3 0,8±0,4 256
L-лизина эсцината 100 100 100 75±10,6 20,5±2,3 2,5±0,7 512
Раствор 2:3+20% ЕТ 100 100 92±10,5 45±7,8 9,4±2,8 1,6±0,5 512
Раствор 2:3+20% ПГ 100 100 100 72±9,1 16,7±3,6 2,1±0,4 512

Примечания: ЕТ - этанол; ПГ - пропиленгликоль; спонтанный гемолиз составил 0,7%.

Как свидетельствуют результаты эксперимента, гемолитическая активность раствора солей L-лизина и суммарного эсцина существенно не изменялась в пределах α:β=1:4-9:1. При соотношении α:β=1:9 и 1:19 гемолитическая активность увеличивалась, что не противоречит известным литературным данным о большей гемолитической активности β-эсцина и его солей. Прибавление этанола к раствору соли L-лизина и эсцина существенно не влияло на гемолитическую активность, что свидетельствует о приемлемости этанола в составе фармацевтической композиции. Прибавление пропиленгликоля к раствору соли L-лизина и эсцина существенно увеличило его гемолитическую активность. Гемолитическая активность лечебного средства L-лизина эсцината, 0,1% раствора для инъекций была больше, чем в растворе эсцина, что можно пояснить наличием пропиленгликоля в составе готового лечебного средства.

Таким образом, учитывая результаты предыдущего исследования, можно сделать вывод о том, что подбор оптимального соотношения суммы эсцина Ia и эсцина Ib к сумме изоэсцина Ia и изоэсцина Ib может увеличить эффективность лечебного средства, при этом существенно не влияя на его токсичность. Кроме того, исключение пропиленгликоля из состава лечебного средства может способствовать уменьшению частоты и тяжести побочных реакций.

Пример 5. Сравнение влияния солей L-лизина и суммарного эсцина на состояние венозной стенки и окружающих тканей кроля при внутривенном введении.

Развитие флебита в месте инъекции является наиболее распространенным осложнением терапии с использованиям лечебного средства L-лизина эсцината, 0,1% раствора для инъекций. Известно, что как эсцин, так и дополнительные вещества в составе лечебного средства, в частности пропиленгликоль, при внутривенном введении могут вызывать развитие флебита. Данный эксперимент проведен с целью выяснения эффекта от исключения пропиленгликоля из состава лечебного средства на его действие как местного раздражителя.

Исследования проводились по модифицированной методике Shintani et al. (1967) [Gad, Shayne С.Drug safety evaluation / John Wiley and Sons, New York, 2002, 1007p.]. Использовано 18 кролей-самцов, распределенных на 6 групп по 3 животных. После окончания 10-дневной акклиматизации 1 и 2 группам животных делали внутривенную инъекцию 0,5 мл неразбавленного лечебного средства L-лизина эсцината, 0,1% раствора для инъекций. Аналогично кролям 3 и 4 групп вводили стерильный 0,1% раствор солей L-лизина и суммарного эсцина в соотношении α:β=2:3 в физиологическом растворе натрия хлорида. Животным 5 и 6 групп вводили стерильный 0,1% раствор солей L-лизина и суммарного эсцина в соотношении α:β=2:3 в 20% пропиленгликоле (методика получения приведена в предыдущем исследовании). Исследуемые растворы вводили в крайнюю вену слева от уха. Одновременно в контралатеральную вену вводили 0,9% раствор натрия хлорида в количестве 0,5 мл (негативный контроль). Все растворы вводились одноразово болюсно.

После инъекций за состоянием животного велось ежедневное наблюдение. Через 24 и 72 часа после инъекций путем передозирования тиопенталового наркоза проводилось выведение из исследования животных 1, 3, 5 и 2, 4, 6 группы соответственно.

Части уха с зонами инъекций ампутировали. С помощью лупы проводили исследования тканей в месте инъекции. Реакцию в месте введения оценивали по специальной шкале (таблица 5).

Таблица 5
Шкала оценки действие препарата как местного раздражителя при внутривенном введении
Характеристика тканей на месте инъекции Балл
Видимой реакции нет 0
Незначительная гиперемия на месте инъекции 1
Умеренная гиперемия и/или изменение цвета вены и окружающих тканей на месте инъекции 2
Выраженное изменение цвета вены и окружающих тканей на месте инъекции по сравнению с окружающими тканями с частичной или полной окклюзией вены 3

Рассчитывали средний балл для всех 6 животных, которые получали данный тестовый раствор, по которому проводилась оценка результатов:

- 0,0-0,4 - действие местного раздражения отсутствует;

- 0,5-1,4 - слабое действие местного раздражения;

- 1,5-2,4 - умеренное действие местного раздражения;

- 2,5 и больше - выраженное действие местного раздражения.

Таблица 6
Результаты оценки влияния соли L-лизина и суммарного эсцина на состояние венозной стенки и окружающих тканей кроля при внутривенном введении
Исследованный раствор Средний балл Баллы по каждому животному
Исследование Контроль Исследование Контроль
L-лизина эсцината 0,1% ГЛ3 0,83 0 24 час - 1,1,2
72 час - 0,1,0
24 час - 0,0,0
72 час - 0,0,0
Раствор соли L-лизина и эсцина 0,1% α:β=2:3 0,33 0 24 час- 0,1,1
72 час - 0,0,0
24 час - 0,0,0
72 час - 0,0,0
Раствор соли L-лизина и эсцина 0,1% α:β=2:3+20% ПГ 1 0,33 24 час - 2,0,2
72 час - 0,1,1
24 час - 0,0,1
72 час - 0,1,0

В результате проведенного исследования (таблица 6) было установлено, что лечебное средство L-лизина эсцината, 0,1% раствор для инъекций, как и раствор суммарного эсцина в 20% пропиленгликоле, вызывал на месте инъекции умеренное раздражающее действие на венозную стенку и окружающие ткани. Неожиданно было обнаружено, что раствор соли L-лизина и суммарного эсцина в физиологическом растворе местного раздражающего действия не имел. Полученные результаты позволяют допустить, что развитие флебита на месте инъекции L-лизина эсцината в значительной степени обусловлено наличием в составе готового лечебного средства пропиленгликоля, а исключение последнего позволит существенно снизить частоту развития побочных реакций.

Таким образом, заявленное изобретение исполняет поставленную задачу относительно получения лечебного средства, которое имеет выраженное противоотечное действие в соединении с противовоспалительным и обезболивающим действием и уменьшенной частотой проявления побочных реакций.

1. Фармацевтическая субстанция, которая представляет собой соль аминокислоты L-лизина и эсцина, отличающаяся тем, что эсцин представляет собой смесь эсцина Ia, эсцина Ib, изоэсцина Ia и изоэсцина Ib, где соотношение суммы эсцина Ia и эсцина Ib к сумме изоэсцина Ia и изоэсцина Ib составляет 1,0-4,0:4,0-1,0.

2. Фармацевтическая субстанция по п.1, отличающаяся тем, что соотношение суммы эсцина Ia и эсцина Ib к сумме изоэсцина Ia и изоэсцина Ib составляет 3:2.

3. Фармацевтическая композиция, проявляющая противоотечное и противовоспалительное действие и содержащая фармацевтическую субстанцию по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к медицине и касается применения фармацевтически активного релаксина Н2 для получения лекарственного средства для лечения нефрогенного несахарного диабета у субъекта, нуждающегося в этом.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для инфильтрации зоны операции при липосакции или устранения лимфедемы, включающую физиологический раствор, 0,5% раствор наропина и фосфатидилхолин при соотношении 9:1:6 соответственно на 10-15 см3 жировой клетчатки.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 4-гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиду, который обладает диуретической активностью.

Предложено средство, обладающее мочегонным и противовоспалительным действием. Показано, что натриевая соль 4-карбоксифенил-O-β-D-глюкопиранозида увеличивала суточный диурез в 2 и более раза, при этом экскреция ионов натрия и калия снижалась по сравнению с контролем; его противовоспалительная активность была несколько выше, чем у нимесулида.

Изобретение относится к фармакологии, а именно к применению П-метил-фенил-O-D-глюкопиранозида в качестве средства, обладающего мочегонным действием, обладающего высокой диуретической и низкой салуретической активностью.

Изобретение относится к фармакологии, а именно к применению 2-нафтил-О-D-глюкопиранозида в качестве средства, обладающего мочегонным действием, обладающего высокой диуретической и низкой салуретической активностью.

Изобретение относится к биологически активным пептидам, способным предотвращать острое повышение проницаемости сосудистого эндотелия при введении реципиенту. Предложен пептид формулы H-(N-Me)-Arg-Lys-Lys-Tyr-Lys-Tyr-Arg-D-Arg-Lys-NH2.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается создания средства растительного происхождения на основе биологически активных веществ льнянки обыкновенной, обладающего диуретическим и антикоагулянтным действием.

Изобретение относится к фармакологии, а именно к лекарственному средству, обладающему мочегонным действием группы акваретиков и может быть использовано для лечения нефритов, пиелонефротов, циститов, гипертонической болезни, симптоматических гипертензий, заболеваний, сопровождающихся развитием отечного синдрома, так как это вещество усиливает выделение организмом воды, способствуя тем самым уменьшению отеков.

Изобретение относится к фармакологии, а именно к лекарственному средству, обладающему мочегонным действием группы акваретиков, и может быть использовано для лечения нефритов, пиелонефротов, циститов, гипертонической болезни, симптоматических гипертензий, заболеваний, сопровождающихся развитием отечного синдрома, так как это вещество усиливает выделение организмом воды, способствуя тем самым уменьшению отеков.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому пиразолопиридиновому производному формулы (I), а также к его таутомеру, геометрическому изомеру, оптически активным формам, таким как энантиомеры, диастереомеры и рацематы, и к его фармацевтически приемлемой соли, где G1 выбирают из -С(О)-R1; R1 выбирают из C1-С6-алкокси-C1-С6-алкила; C1-С6-алкила; замещенного С6-арил-C1-С6-алкила; замещенного пиперидина; G2 выбирают из необязательно замещенного С6-арила; G3 выбирают из C1-С6-алкила; G4 выбирают из пиридин-C1-С6-алкила; G5 выбирают из Н; где термин «замещенный» обозначает группы, замещенные 1 заместителем, выбираемым из группы, которая включает «C1-С6-алкил», «C1-С6-алкокси», «C1-С6-алкоксикарбонил» и «галоген».

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y и Z независимо выбраны из группы а) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы а), а другой - из группы b); группа а) представляет собой i) замещенный C6-10арил; ii) C3-8циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, представляющими собой фтор; iii) трифторметил; или iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиримидинила, изоксазолила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, пиразолила, триазолила и [1,2,3]тиадиазолила; где C6-10арил замещен, а гетероарил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-4алкила, C1-4алкокси и C1-4алкилкарбониламино; группа b) представляет собой i) C6-10арил; ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, индазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ила, 1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-ила, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ила, фуро[2,3-b]пиридин-2-ила, фуранила, [1,2,3]триазолила, тиенила, оксазолила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, пирролила, пиразолила и бензимидазолила; iii) 2,3-дигидро-1Н-индолил; vi) 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил; или ix) дифенил-1Н-пиразол-3-ил; в котором каждый фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, представляющими собой хлор, и в котором указанный пиразолил необязательно замещен одним заместителем, представляющим собой метил; где C6-10арил, 2,3-дигидро-1Н-индолил и гетероарил из группы b) необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из брома, хлора, фтора, йода, C1-4алкила, C1-4алкокси и трифторметила; а также где C6-10арил и гетероарил замещены одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из i) С6-10арила; ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиенила, хинолинила, пиридинила, изоксазолила, бензимидазолила, пирролила, фуранила и пиразолила; где указанный гетероарил необязательно замещен одним фенильным заместителем, при этом указанный фенильный заместитель необязательно замещен одним или двумя хлорными заместителями или трифторметилом; и где фенил C6-10арила и гетероарил необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-4алкила; цианометила; C1-4алкокси; от одного до трех заместителями, представляющими собой фтор или хлор; трифторметила; трифторметокси; C1-4алкилкарбонила; C1-4алкоксикарбонил(C2-4)алкенила; циано(C2-4)алкенила; (2-циано)этиламинокарбонила; циано; карбокси; аминокарбонила; формила; нитро; брома; гидрокси; и NRcRd, в котором Rc представляет собой водород или C1-6алкил и в котором Rd представляет собой водород, C1-6алкил, ди(C1-4алкил)аминосульфонил и C1-4алкилсульфонил; s равно 0, 1 или 2; R1 представляет собой C6-10арил, C1-3алкил; или его фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложено антитело против фракталкина (ФКН, CX3CL1) и его фракталкин-связывающий фрагмент, охарактеризованные последовательностями вариабельных доменов.

Изобретение относится к твердой форме, включающей кристаллическое соединение формулы 1: или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату. Кристаллическое соединение формулы 1 представляет собой кристаллическую форму А формулы 1 и имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую пики, в приблизительных положениях пиков: 17,26±0,10, 21,60±0,10 и 27,73±0,10 градусов 2θ и по меньшей мере в приблизительных положениях пиков: 9,68±0,10, 24,68±0,10, 25,48±0,10 и 29,08±0,10 градусов 2θ.

Изобретение относится к области биохимии и может найти применение в медицине при терапии воспалительных состояний, сопровождающихся болевым синдромом, путем введения производных простагландина, обладающих противовоспалительной и анальгезирующей активностью, общей формулы ( I ) где X=NH, NH-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH или NH-CH2-CH2-O-C(O)-NH.

Настоящее изобретение относится к пероральным фармацевтическим композициям, содержащим сокристалл (рац)-трамадола-HCl - целекоксиба (1:1) и по меньшей мере один полимерный усилитель растворимости.

Изобретение относится к следующим новым соединениям: 1. N-(4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамиду; 2.
Раскрыта жевательная таблетка ибупрофена прямого прессования с маскированным вкусом. Жевательная таблетка ибупрофена содержит терапевтически эффективное количество ибупрофена и фармацевтически приемлемый носитель, где ибупрофен имеет средний размер частиц от 250 мкм до 400 мкм.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к настойке из травы Echinacea, обладающей иммуномодулирующей, иммуностимулирующей, антимикробной, противовоспалительной, противовирусной, активностью и к способу ее получения.

Изобретение относится к производному дифенилсульфида, которое может применяться в медицине в качестве антагониста S1P3 рецептора, общей формулы (1) где R1 представляет собой С1-6-алкоксигруппу, R2 представляет собой пропил или аллил, X представляет собой метилен или атом кислорода и Z представляет собой атом галогена.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения азиатикозида. Способ получения азиатикозида по меньшей мере 99%-ной чистоты, включающий обработку измельченного материала Centella asiatica петролейным эфиром; экстрагирование обработанного измельченного материала алифатическим спиртом, одним или в комбинации с водой; перегонку и растворение экстракта или фильтрата в метилизобутилкетоне с получением раствора; пропускание раствора через слой смолы и элюирование спиртовым растворителем с получением элюата; концентрирование элюата в вакууме с получением порошка азиатикозида; растворение порошка в спирте (варианты).
Наверх