Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)



Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)

 


Владельцы патента RU 2569749:

БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE)

Изобретение относится к применению веществ, которые обладают ингибирующей способностью для лечения гиперпролиферативных заболеваний. Изобретение касается применения соединения, представляющего собой 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин или его соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения гиперпролиферативных заболеваний, которые реагируют на ингибирование БАФ (белок-активатор фибробластов), выбранных из группы, включающей цирроз или нарушения заживления ран, лечение акне и пролиферативных заболеваний кожи, таких как, например, псориаз. 3 н. и 1 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к применению веществ, которые обладают ингибирующей способностью, для лечения всех видов патологических состояний.

Белок-активатор фибробластов (БАФ), также известный, как сепраза (seprase, surface expressed protease, экспрессирующаяся на поверхности протеаза), относится к семейству серинпротеаз. БАФ, как и фермент ДПП IV (дипептидилпептидаза IV), например, относится к ферментам, которые отщепляют дипептид от имеющегося белка или пептида общей формулы X-Pro-XAA. БАФ является трансмембранным белком, состоящим из 760 аминокислот.БАФ обладает высокой гомологией с ДПП IV и также образует гетеродимеры с этим белком. В отличие от ДПП IV экспрессия и активность БАФ сильно ограничены. Так, БАФ не экспрессируется в нормальных тканях взрослого человека. БАФ индуцируется в активированных фибробластах после травмы или повреждения ткани. БАФ также экспрессируется в строме опухолевой ткани во всех типах опухолей эпителия человека и в злокачественных клетках различных сарком кости и мягких тканей. К ним относятся, в частности, более 90% карцином молочной железы, немелколеточных карцином легких и колоректальных карцином. В них БАФ в основном обнаруживается в фибробластах, которые находятся вблизи от вновь образующихся или образовавшихся кровеносных сосудов и образуют специальный клеточный компартмент между капиллярным эндотелием опухоли и злокачественными эпителиальными клетками и кластерами клеток.

БАФ-положительные фибробласты обнаруживаются и в первичных карциномах, и в метастазирующих карциномах. Профиль экспрессии БАФ показывает, что БАФ играет роль при инвазии опухоли в здоровую ткань, и при образовании опухоли и метастазировании.

Ингибиторы БАФ, т.е. вещества, которые способны уменьшать или подавлять протеолитическую активность БАФ, являются терапевтическими средствами, полезными при всех типах опухолевых заболеваний. Ингибиторы БАФ предпочтительно можно использовать для борьбы с опухолями эпителиального происхождения, таких как опухоли молочной железы, немелколеточные карциномы легких, колоректальные карциномы и карциномы мягких тканей. Ингибиторы БАФ также показаны при всех типах метастазирующих опухолей, таких как, например, меланомы.

Кроме того, ингибиторы БАФ также показаны при других гиперпролиферативных заболеваниях. Они, в частности, включают гипертрофию сердца, циррозы и фиброматозы.

Кроме того, ингибиторы БАФ также можно использовать в качестве ценных терапевтических средств для лечения заболеваний ревматического спектра, таких как, например, артрит или остеоартрит и нейротравматические нарушения.

Ингибиторы БАФ также показаны для заживления ран и лечения акне и пролиферативных заболеваний кожи, таких как псориаз, например.

Кроме того, ингибиторы БАФ показаны для лечения боли любого генеза и мигрени.

Некоторые производные пурина, предлагаемые в настоящем изобретении, можно определить формулой (I),

формулой (II),

формулой (III),

или формулой (IV),

в которой

R1 обозначает пиридинилметил, пиримидинилметил, хинолинилметил, (2-оксо-1,2-дигидрохинолинил)метил, изохинолинилметил, хиназолинилметил, (4-оксо-3,4-дигидрохиназолинил)метил, хиноксалинилметил, [1,5]нафтиридинилметил, (1H-пиридинил)метил, фенантридинилметил, (11Н-дибензо[b,е]азепинил)метил, (дибензо[b,e][1,4]оксазепинил)метил, (5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепинил)метил или (имидазо[1,2-а]хинолинил)метил и гетероциклические группы указанных выше групп могут быть моно- или дизамещены с помощью Ra, где заместители могут быть одинаковыми или разными и Ra обозначает фтор, хлор, бром, цианогруппу, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, фенил, метоксигруппу, этилоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, пирролидиновую группу, пиперидиновую группу, морфолиновую группу, пиперазиновую группу или N-метилпиперазиновую группу,

R2 обозначает метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил или фенил и метальная, этильная, пропильная и изопропильная группы могут содержать в качестве заместителей карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, пиридинокарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил, пиперазинокарбонил или N-метилпиперазинокарбонил,

R3 обозначает 2-бутен-1-ил, 3-метил-2-бутен-1-ил, 2-бутин-1-ил, бензил, фторбензил, хлорбензил, бромбензил или цианобензил и

R4 обозначает пиперазиновую группу, гомопиперазиновую группу, 3-(R)-аминопиперидин-1-ил, 3-(S)-аминопиперидин-1-ил, (2-аминоэтил)-метиламиногруппу, (2-амино-2-метилпропил)-метиламиногруппу, ((R)-2-аминопропил)-метиламиногруппу или ((S)-2-аминопропил)-метиламиногруппу, их таутомеры, энантиомеры и соли, и их смеси.

Из производных пурина формул (I)-(IV) описывающиеся формулами (I) и (II) являются особенно предпочтительными.

Предпочтительными значениями R1 являются пиридин-2-илметил, пиридин-3-илметил, пиридин-4-илметил, пиримидин-2-илметил, пиримидин-4-илметил, хинолин-2-илметил, хинолин-3-илметил, хинолин-4-илметил, хинолин-5-илметил, хинолин-6-илметил, хинолин-7-илметил, хинолин-8-илметил, (2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил, изохинолин-1-илметил, изохинолин-3-илметил, изохинолин-4-илметил, изохинолин-8-илметил, хиназолин-2-илметил, хиназолин-4-илметил, хиназолин-6-илметил, хиназолин-7-илметил, (4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)метил, хиноксалин-2-илметил, хиноксалин-5-илметил, хиноксалин-6-илметил, [1,5]нафтиридин-2-илметил, [1,5]нафтиридин-3-илметил, [1,5]нафтиридин-4-илметил, (1Н-пиримидин-2-ил)метил, фенантридин-6-илметил, (11Н-дибензо[b,е]азепин-6-ил)метил, (дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)метил, (5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин-11-ил)метил или (имидазо[1,2-а]хинолин-2-ил)метил, где гетероциклические группы указанных выше групп могут быть монозамещены цианогруппой, этилом, циклопропилом, фенилом или морфолиновой группой или моно- или дизамещены метилом, более предпочтительно -3-цианопиридин-2-илметил, (4-фенилпиримидин-2-ил)метил, (4,6-диметилпиримидин-2-ил)метил, 3-цианохинолин-2-илметил, 3-метилизохинолин-1-илметил, 4-цианоизохинолин-3-илметил, хиназолин-2-илметил, (1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил, (4-метилхиназолин-2-ил)метил, (4,5-диметилхиназолин-2-ил)метил, (4-этилхиназолин-2-ил)метил, (4-циклопропилхиназолин-2-ил)метил, (4-цианохиназолин-2-ил)метил, (4-морфолинохиназолин-2-ил)метил, (4-фенилхиназолин-2-ил)метил, (4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)метил, хиноксалин-2-илметил, хиноксалин-6-илметил, [1,5]нафтиридин-2-илметил, (1Н-пиримидин-2-ил)метил, фенантридин-6-илметил, (11Н-дибензо[b,e]азепин-6-ил)метил, (дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)метил, (5-метил-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин-11-ил)метил или (имидазо[1,2-а]хинолин-2-ил)метил.

Предпочтительными значениями R2 являются метил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, циклопропил и фенил, более предпочтительными - метил, карбоксиметил и фенил.

Предпочтительными значениями R3 являются 2-бутен-1-ил, 3-метил-2-бутен-1-ил, 2-бутин-1-ил, бензил, 2-хлорбензил, 2-бромбензил или 2-цианобензил, более предпочтительными -3-метил-2-бутен-1-ил, 2-бутин-1-ил или бензил.

Предпочтительными значениями R4 являются пиперазиновая группа, гомопиперазиновая группа, 3-(R)-аминопиперидин-1-ил, 3-(S)-аминопиперидин-1-ил, (2-аминоэтил)-метиламиногруппа, ((R)-2-аминопропил)-метиламиногруппа или ((S)-2-аминопропил)-метиламиногруппа.

Производные пурина общих формул (I)-(IV) можно получить по методикам, известным из литературы. Производные пурина общей формулы (I) можно получить, например, как описано в WO 2002/068420, WO 2004/018468, WO 2004/041820, WO 2005/051950, WO 2005/082906, WO 2005/085246, WO 2006/027204 и WO 2006/029769.

Производные пурина общей формулы (И) можно получить, например, как описано в WO 2004/050658, WO 2004/111051, WO 2005/058901, WO 2005/097798 и WO 2005/110999.

Производные пурина общих формул (III) и (IV) можно получить, например, как описано в WO 2006/068163 и WO 2007/071738.

Особенно предпочтительными производными пурина являются следующие соединения, их таутомеры, энантиомеры и терапевтически эффективные соли:

- 1-[(хиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/018468, пример 2(130)):

- 1-[(3-метилизохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/018468, пример 2(130)):

- 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/018468, пример 2(141)):

- 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/018468, пример 2(142)):

- 1-[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/018468, пример 2(217)):

- 2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-3-(but-2-инил)-5-(4-метилхиназолин-2-илметил)-3,5-дигидро-имидазо[4,5-е]пиридазин-4-one (см. WO 2004/050658, пример 136)):

- 1-[([1,5]нафтиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/018468, пример 2(252)):

- 1-[(1Н-пиримидин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/041820, пример 1(29)):

- 1-[(4-этилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1(22)):

- 1-[(4-циклопропилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1(23)):

- 1-[(4-фенилпиримидин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1(31)):

- 1-[(4-цианохиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1(37)):

- 1-[(11Н-дибензо[b,е]азепин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/041820, пример 1(5)):

- 1-[(фенантридин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. W0 2004/041820, пример 1(33)):

- 1-[(дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/041820, пример 1(8)):

- 1-[(5-метил-5Н-дибензо[b,e][1,4]диазепин-11-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/041820, пример 1(12)):

- 1-[(4,5-диметилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1(28)):

- 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(2-аминоэтил)-метиламино]-ксантин (см. W0 2006/029769, пример 1(1)):

- 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-фенил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2005/082906, пример 1(8)):

- 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/018468, аналогично примеру 2(20)):

- 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-бензил-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/018468, аналогично примеру 2(294)):

- 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(пиперазин-1-ил)-ксантин (см. WO 2005/051950, пример 1):

- 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(гомопиперазин-1-ил)-ксантин (см. WO 2005/051950, пример 1(3)):

- 1-[(3-цианохинолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1(30)):

- 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(S)-(2-аминопропил)-метиламино]-ксантин (см. WO 2006/029769, пример 2(4)):

- 1-[(имидазо[1,2-а]хинолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/041820, пример 1(32)):

- 1-[(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/018468, пример 2(71)):

- 1-[(хиноксалин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/018468, пример 2(169)):

- 1-[(хиноксалин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1(83)):

- 1-[(4-морфолинохиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/018468, пример 2(180)):

- 1-[(1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/018468, пример 2(227)):

- 1-[(4-цианоизохинолин-3-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1(88)):

- 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-карбоксиметил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2006/027204, пример 2):

- 1-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1(82)):

- 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1(52)):

Биологические характеристики соединений изучены следующим образом:

Исследование БАФ:

В качестве источника БАФ используют гомогенизированный препарат клеток CD8huFAP и его разводят в буфере в соотношении 1: 100. Субстратом, использованным для реакции, является Н-А1а-Рго_7-амидо-4-трифторметилкумарин (AlaPro-AFC), выпускающийся фирмой Bachem (Prod. No I-1680).

Исследуемые вещества разводят в ДМСО (диметилсульфоксид) и буфере и пипеткой помещают в 96-луночный планшет.К ним добавляют 70 мкл фермента и 20 мкл субстрата. Планшет инкубируют в течение 1 ч при температуре окружающей среды, затем измеряют флуоресценцию прибором Wallac Victor 1420 Multilabel Counter при длине волны возбуждения, равной 405 нм, и при длине волны испускания, равной 535 нм.

Результаты оценивают путем сопоставления флуоресценции в присутствии исследуемого вещества с флуоресценцией для контрольного образца. Вычитают базовую флуоресценцию.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обеспечивают составляющее >50% ингибирование БАФ при концентрации, равной, например, 100 мкМ. Предпочтительно, если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обеспечивают составляющее >50% ингибирование БАФ при концентрации, равной 3 мкМ.

В фармацевтических целях соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно используют для теплокровных позвоночных, предпочтительно - людей, в дозах, равных 0,001-100 мг/(кг массы тела), предпочтительно - 0,1-15 мг/кг, от 1 до 4 раз в сутки. Для этой цели соединения можно приготовить необязательно вместе с другим активным веществом, вместе с одним или большим количеством обычных инертных носителей и/или разбавителей, например, с кукурузным крахмалом, лактозой, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния,

поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, смесью вода/этанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиэтиленгликоль, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жировыми веществами, такими как твердый жир, или подходящими их смесями, и получить обычные галеновы препараты, такие как таблетки без покрытия или с покрытием, капсулы, порошки, суспензии или суппозитории.

Фармацевтические препараты готовят в соответствии с необходимым путем введения (пероральным, внутривенным, парентеральным и т.п.), предпочтительным является препарат для перорального введения.

Таким образом, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, содержащие указанные выше производные пурина, специалист в данной области техники готовит с использованием разрешенных к применению инертных наполнителей по методикам, описанным в предшествующем уровне техники. Примерами таких инертных наполнителей являются разбавители, связующие, носители, наполнители, смазывающие вещества, средства, обеспечивающие сыпучесть, замедлитель кристаллизации, разрыхлители, солюбилизаторы, красители, регуляторы рН, поверхностно-активные вещества и эмульгаторы.

Примеры подходящих разбавителей включают порошкообразную целлюлозу, гидрофосфат кальция, эритрит, гидроксипропилцеллюлозу (низкой степени замещения), маннит, предварительно желатинизированный крахмал и ксилит.

Примеры подходящих связующих включают сополимеры винилпирролидона с другими винилпроизводными (коповидон), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ) поливинилпирролидон (повидон), предварительно желатинизированный крахмал и гидроксипропилцеллюлозу низкой степени замещения.

Примеры подходящих смазывающих веществ включают тальк, полиэтиленгликоль, бегенат кальция, стеарат кальция, гидрированное касторовое масло и стеарат магния.

Примеры подходящих разрыхлителей включают кукурузный крахмал и кросповидон.

Подходящими методиками приготовления фармацевтических препаратов ингибиторов ДПП IV, предлагаемых в настоящем изобретении, являются

- прямое таблетирование активного вещества в порошкообразных смесях с подходящими таблетирующими инертными наполнителями;

- гранулирование с подходящими инертными наполнителями и последующее смешивание с подходящими инертными наполнителями и последующее таблетирование, а также нанесение пленочного покрытия; или

- упаковка порошкообразных смесей или гранул в капсулы.

Подходящими методиками гранулирования являются

- мокрое гранулирование в мощном смесителе с последующей сушкой в сушилке с псевдоожиженным слоем;

- гранулирование в одном аппарате;

- гранулирование в псевдоожиженном слое; или

- сухое гранулирование (например, путем вальцового уплотнения) вместе с подходящими инертными наполнителями и последующее таблетирование и упаковка в капсулы.

Поскольку разные функциональные нарушения часто происходят одновременно, нередко желательно комбинировать друг с другом разные активные вещества. Так, в зависимости от диагностированных функциональных нарушений улучшенный результат лечения можно обеспечить, если ингибитор БАФ объединить с (разрешенным к применению) активным веществом, обычно применяющимся в случае данного заболевания, например, с активным веществом, обладающим антигиперпролиферативной способностью, или с активным веществом, которое можно использовать для лечения гиперпролиферативных заболеваний (например, раковых заболеваний).

Такое комбинированное средство лечения можно использовать в форме свободной комбинации активных веществ или в форме фиксированной комбинации, например, в виде таблетки или капсулы. Можно использовать фармацевтические препараты необходимого для этого компонента комбинации, имеющиеся в продаже в виде фармацевтических композиций, или специалист в данной области техники может их приготовить по обычным методикам. Активные вещества, которые имеются в продаже в виде фармацевтических композиций, описаны в многочисленных публикациях в предшествующем уровне техники, например, в ежегодно публикующемся перечне лекарственных средств "Rote Liste®" of the Federal Association of the Pharmaceutical Industry, или в ежегодно обновляющейся информации изготовителей, известной, как "Physicians' Desk Reference".

Противораковые средства, описанные в настоящем изобретении, можно использовать в качестве единственного средства или в дополнение к соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, можно использовать обычную хирургию, лучевую терапию или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать одно или большее количество указанных ниже категорий химиотерапевтических средств и/или противоопухолевых средств направленного действия:

Указанные ниже категории и некоторые типичные их представители можно отметить в качестве примеров известных химиотерапевтических противоопухолевых средств:

(i) алкилирующие/карбамилирующие средства, такие как циклофосфамид (эндоксан), ифосфамид (голоксан)), тиотепа, мелфалан (алкеран) или хлорэтинилнитрозомочевина (CENU); (ii) производные платины, такие как цисплатин (платинекс), оксалиплатин, сатраплатин или карбоплатин (карбоплат); (iii) противомитотические средства/ингибиторы тубулина, такие как алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин, винорелбин), таксаны, такие как паклитаксел (таксол), доцетаксел (таксотер) или их аналоги и конъюгаты, эпотилоны, такие как эпотилон В (патупилон), азаэпотилон (иксабепилон) или ZK-EPO; (iv) ингибиторы топоизомеразы, такие как антрациклины (например, доксорубицин/адрибластин), эпиподофиллотоксины (например, этопозид/этопофос) и камптотецин и аналоги камптотецина (например, иринотекан/камптосар или топотекан/гикамтин); (v) антагонисты пиримидина, такие как 5-фторурацил (5-FU), капецитабин (кселода), арабинозилцитозин/цитарабин (алексан) или гемцитабин (гемзар); (vi) антагонисты пурина, такие как 6-меркаптопурин (пури-нетол), 6-тиогуанин или флударабин (флудара) и (vii) антагонисты фолиевой кислоты, такие как метотрексат (фармитрексат) или преметрексед (алимта).

Указанные ниже категории и некоторые типичные их представители можно отметить в качестве примеров противоопухолевых средств направленного действия, которые можно использовать для экспериментального или стандартного лечения рака:

(i) ингибиторы киназы (например, Abl, EGFR, VEGFR, PDGFR и т.п.), такие как иматиниб (гливек), ZD-1839/гефитиниб (иресса), Вау43-9006 (сорафениб, неваксар), SU11248/сунитиниб сутент) или OSI-774/эрлотиниб (тарцева), дасатиниб (сприцел), лапатиниб (тикерб) или ваталаниб, вандетаниб (зактима) или пазопаниб; (ii) ингибиторы протеосом, такие как PS-341/бортезомиб (велкаде); (Hi) ингибиторы белка 90 теплового удара, такие как 17-аллиламиногелданамицин (17-AAG); (iv) средства, воздействующие на сосуды (СВС), такие как комбрестатин А4 фосфат или AVE8062/AC7700, а также антиангиогенные активные вещества, такие как антитела VEGF, такие как бевацизумаб (авастин), ингибиторы ангиокиназы или ингибиторы KDR тирозинкиназы, такие как РТК787 / ZK222584 (ваталаниб) или вандетаниб (зактима) или пазопаниб; (v) моноклональные антитела, такие как трастузумаб (герцептин), ритуксимаб (мабтера/ритуксан) или алемтузумаб (кампат) или тозитумомаб (бекксар), С225/цетуксимаб (эрбутукс), авастин или панитумумаб, мутанты и конъюгаты моноклональных антител, такие как гемтузумаб озогамицин (милотарг) или ибритумомаб иуксетан (зевалин), а также фрагменты антител; (vi) активные вещества на основе олигонуклеотидов, такие как G-3139/облимерсен (генасенсе); (vii) агонисты Toll-подобного рецептора/TLR 9, такие как промуне, агонисты TLR 7, такие как имихимод (альдара) или изаторибин, а также их аналоги, или агонисты TLR 7/8, такие как резихимод, а также иммуностимулирующая РНК в качестве агонистов TLR 7/8; (viii) ингибиторы протеазы, (ix) гормонально активные вещества, такие как антиэстрогены (такие как тамоксифен или ралоксифен), антиандрогены (такие как флутамид или казодекс), аналоги РФЛГ (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона) (такие как лейпролид, госерелин или трипторелин), а также ингибиторы ароматазы.

Указанные ниже активные вещества можно отметить в качестве примеров других противоопухолевых средств направленного действия, которых можно использовать для лечения рака: блеомицин, ретиноиды, такие как полностью-транс-ретиноевая кислота (ПТРК), ингибиторы метилтрансферазы ДНК, такие как производные 2-дезоксицитидина децитабин (докаген) или 5-азацитидин, аланозин, цитокины, такие как интерлейкин-2, интерфероны, такие как интерферон-альфа-2 или интерферон-гамма, агонисты рецептора гибели, такие как ТРАЙЛ, агонистические антитела DR4/5, агонисты FasL и TNF-R (например, агонисты рецептора ТРАЙЛ, такие как мапатумумаб или лексатумумаб), а также ингибиторы гистондезацетилазы, такие как SAHA.

1. Применение соединения, представляющего собой 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин или его соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения гиперпролиферативных заболеваний, которые реагируют на ингибирование БАФ (белок-активатор фибробластов), выбранных из группы, включающей цирроз или нарушения заживления ран, акне и пролиферативных заболеваний кожи, таких как, например, псориаз.

2. Применение соединения по п.1 для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для применения для лечения цирроза.

3. Применение соединения, представляющего собой:
1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин или его терапевтически эффективной соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для применения для лечения цирроза.

4. Применение соединения, представляющего собой:
1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин или его терапевтически эффективной соли для приготовления фармацевтической композиции для ингибирования БАФ, предназначенной для применения для лечения нарушений заживления ран, акне или пролиферативных заболеваний кожи, таких как, например, псориаз.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтике, в частности к противоопухолевому средству, содержащему Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитин, поливинилпирролидон низкомолекулярный Mm=7000-11000 и кислоту хлористоводородную.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), их рацемической смеси, энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора Syk, фармацевтической композиции и лекарственному препарату на их основе, их применению, способу ингибирования и способу лечения с их использованием.

Изобретение относится к кристаллической форме 2-хлоро-4-метокси-N-[4-(8-метил-имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-фенил]-бензамида формулы 1. Также изобретение относится к фармацевтической композиции и лекарственному средству на основе соединения формулы 1, которые могут быть применимы для профилактики и лечения пролиферативного заболевания, связанного с запуском эмбрионального сигнального каскада Hedgehog (Hh).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому пиразолопиридиновому производному формулы (I), а также к его таутомеру, геометрическому изомеру, оптически активным формам, таким как энантиомеры, диастереомеры и рацематы, и к его фармацевтически приемлемой соли, где G1 выбирают из -С(О)-R1; R1 выбирают из C1-С6-алкокси-C1-С6-алкила; C1-С6-алкила; замещенного С6-арил-C1-С6-алкила; замещенного пиперидина; G2 выбирают из необязательно замещенного С6-арила; G3 выбирают из C1-С6-алкила; G4 выбирают из пиридин-C1-С6-алкила; G5 выбирают из Н; где термин «замещенный» обозначает группы, замещенные 1 заместителем, выбираемым из группы, которая включает «C1-С6-алкил», «C1-С6-алкокси», «C1-С6-алкоксикарбонил» и «галоген».

Изобретение относится к полиморфу мезилатной соли 2-(5-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиридин-2-ил)-N-бензилацетамида, обладающему свойствами ингибитора Syk, способу его синтеза, фармацевтической композиции на его основе и ее применению для лечения и профилактики пролиферации клеток.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антителам против ангиопоэтина-2 человека, кодирующим их нуклеиновым кислотам и клеткам-хозяевам. Антитело отличается тем, что не связывается с ангиопоэтином-1 человека.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для применения метаарсенита натрия для производства терапевтического агента для лечения устойчивых к таксану и цисплатину форм рака.

Изобретение относится к пиридо[3,4-d]пиримидиновым соединениям формулы (III), обладающим свойствами ингибитора киназы Pan-erbB. Соединения могут быть использованы при лечении рака, опосредованного активностью указанной киназы.

Изобретение относится к новым соединениям, выбранным из группы, указанной ниже. Соединения содержат как минимум 5 колец, включая фрагмент с мостиковой структурой, при углеродной стороне центральной группы С(O)-NH-SO2, пиперидинил, или пиперазинил, или фенил; фенил, присоединенный к каждому атому углерода и серы группы С(O)-NH-SO2, где фенил со стороны атома серы замещен нитрогруппой и NH-CH2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ильной или циклогексильной) группой.
Изобретение относится к области фармакологии, а именно к биологически активным соединениям хлоринового ряда и к способу их получения, и может быть использовано для получения трисмеглуминовой соли хлорина e6 в лиофильно высушенной форме, которая может быть использована в качестве высокоэффективного фотосенсибилизатора (ФС) для фотодинамической терапии (ФДТ) рака и других новообразований различного генезиса, а также для флюоресцентной диагностики раковых клеток.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), их рацемической смеси, энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора Syk, фармацевтической композиции и лекарственному препарату на их основе, их применению, способу ингибирования и способу лечения с их использованием.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для мультимодального безопиоидного послеоперационного обезболивания у больных с опухолями головы и шеи.
Изобретение относится к медицине. Описана лекарственная форма для чресслизистого перорального введения, по меньшей мере, одного действующего вещества антиспазмадического и/или анальгетического действия, содержащая упомянутое действующее вещество в форме основания и/или в форме соли, водно-спиртовой раствор, крепостью, по меньшей мере, 35° спирта по массе, причем упомянутое действующее вещество присутствует в водно-спиртовом растворе в состоянии стабильного и полного растворения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I), или его таутомеру, или фармацевтически приемлемой соли, где каждый из Ζ1 и Ζ2: N и CR, где по меньшей мере, один из Ζ1 и Ζ2 представляет собой CR, а каждый R: Н, C1-C4 алкил и -N(R3)(R3); W: -O-, -N(C1-C4) алкил и -C(R6)(R6) -, а каждый R6: Н и C1-C4 алкил, или два R6, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием =O, R1: фенил и гетероцикл, который представляет собой насыщенное или ненасыщенное 5-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из атомов N, S и О, или 8-12-членное бициклическое кольцо, каждый цикл которого выбран из насыщенного, ненасыщенного и ароматического цикла, содержащее 1-2 атома азота, где R1 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, =O, фторзамещенного C1-C2 алкила, -O-R3, -(C1-C4 алкил)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3) и -С(О)-N(R3)(R3), R2: фенил и гетероцикл, который представляет собой ненасыщенное 5-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из атомов N и О, или представляет собой дигидробензофуранил, где R2 необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, -C≡N, С1-С4 алкила, С1-С2 фторзамещенного алкила, -O-R3, -(C1-C4 алкил)-N(R3)(R3) и -N(R3)(R3); каждый R3: -С1-С4 алкил; или два R3 взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 4-8-членного насыщенного гетероцикла, необязательно содержащего один дополнительный гетероатом, выбранный из N и О, где в случае, когда R3 представляет собой алкил, данный алкил необязательно замещен двумя -ОН группами, а когда два R3 взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны с образованием 4-8-членного насыщенного гетероцикла, данный насыщенный гетероцикл необязательно замещен по любому атому углерода фтором; и замещен по любому способному к замещению атому азота водородом; p равен 1, 2 или 3; X2 выбирают из -С(=O)-♣, -С(=O)-O-♣, -C(=O)-NH-♣, -S(=O)2-NH-♣ и -С(=O)-NH-CR4R5-♣, где: ♣ представляет собой место, по которому X2 связан с R1; а каждый R4 и R5 представляет собой водород.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I, или их рацемической смеси, или индивидуальным оптическим изомерам, или фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами агониста рецепторов желчных кислот TGR.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами модулятора рецептора 5-HT2C и/или 5-НТ6, фармацевтической композиции на их основе и способам их получения.

Изобретение относится к способу получения полимерного конъюгата индолокарбазольного соединения формулы (I), где R1, R2, R3, W1 и W2 представляют собой водород, Х представляет собой метокси-полиэтиленгликоль.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A означает морфолинил, 1,4-оксазепамил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, который связан по N; R1 означает C1-C6-алкильную группу; R2 означает бициклическую арильную группу, выбранную из 1H-индолила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридила, хинолила, нафтила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридила, 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинила, 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинила, бензо[b]тиофенила, имидазо[1,2-а]пиридила, бензо[b]тиазолила, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразинила и хиноксалинила, которая может быть замещена R4; R3 означает водород или атом галогена; R4 означает C1-C6-алкильную группу, C1-C6-галогеналкильную группу, OR1A, галоген, -(CH2)aOH, CN, NHCOR1A, SO2R1A или NHSO2R1A; R5 означает C1-C6-алкильную группу, -(CH2)aOH, -(CH2)aOR1B, галоген или CONH2; когда p является множественным числом, R5 может быть одинаковым или различным, или R5 может быть объединен с другим R5; каждый из R1A и R1B независимо означает C1-C6-алкильную группу; a равно 0, 1 или 2; n равно 1 или 2; p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Изобретение относится к новым замещенным дигидропиразолонам формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора HIF- пролил-4-гидрооксилазы.

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), и/или их стереоизомерным формам, и/или смесям этих форм в любом соотношении и/или физиологически толерантной соли соединения формулы (I), где: Х означает -С(O)- или -SO2-, U означает атом кислорода или -(С0-С4)алкилен, А означает атом кислорода, -С(O)-NH-, -NH-C(O)- или -(С0-С4)алкилен, V означает: 1) -(С2-С9)алкилен, где алкилен является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой -OH, 2) -(С3-С9)алкенилен, D означает -(С1-С2)алкилен, Y означает: 1) ковалентную связь, 2) -(С6-С14)арилен-, или 3) Het, где Het означает пиридил или -имидазолил-, R1 означает: 1) атом водорода, 2) -(С1-С6)алкил, R3 означает: 1) -(С2-С6)алкилен-NH2, 2) -(С1-С4)алкилен-SO2-(С1-С4)алкилен-NH2 или 3) -(С0-С4)алкилен-Het, где Het означает пиридил или пиперидил, где Het является незамещенным или замещен -NH2, R6 означает: 1) атом водорода, 2) -(С1-С6)алкил, где алкил является незамещенным или замещенным, независимо друг от друга, группой R16, 3) -(С0-С4)алкилен-Het, где Het означает пиридил, где -(С0-С4)алкилен и Het являются незамещенными или замещенными, независимо друг от друга, группой R16, 4) -(С0-С4)алкилен-фенил, где -(С0-С4) алкилен и фенил являются незамещенными или замещенными, независимо друг от друга, группой R16, или 5) -(С0-С4) алкилен-(С3-С8)циклоалкил, R7 означает атом водорода, галоген или -(С1-С6)алкил, R8 означает атом водорода или -(С1-С6)алкил, R9 означает атом водорода, и R16 означает -NH2, которые являются ингибиторами ингибитора фибринолиза, активируемого активированным тромбином, а также к способу их получения, лекарственному средству на их основе и применению для профилактики, вторичной профилактики и лечения одного или более нарушений, связанных с тромбозами, эмболиями, гиперкоагулируемостью или фиброзными изменениями.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, и касается проведения премедикации при плановом хирургическом лечении. Для этого пациенту вечером накануне плановой операции назначают per os феназепам 1,0 мг; затем в преднаркозной палате за 30 мин до операции после катетеризации периферической вены внутримышечно вводят супрастин в дозе 0,3 мг/кг массы тела пациента и атропин в дозе 0,01 мг/кг массы тела пациента.
Наверх