Кристаллическая форма гликопиррония хлорида



Кристаллическая форма гликопиррония хлорида
Кристаллическая форма гликопиррония хлорида
Кристаллическая форма гликопиррония хлорида
Кристаллическая форма гликопиррония хлорида

 


Владельцы патента RU 2569852:

КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. (IT)

Изобретение относится к новой кристаллической форме трео гликопиррония хлорида, способу ее получения и применению в фармацевтических целях. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 4 ил., 3 табл., 4 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме гликопиррония хлорида. Указанная форма пригодна для применения в фармацевтических целях, таких как лечение респираторных заболеваний.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Гликопиррония бромид (также известный как гликопирролат) является мускариновым М3 антихолинергическим агентом, используемым для уменьшения слюноотделения, связанного с применением определенных анестетиков, а также в качестве дополнительной терапии при пептических язвах. Также сообщалась об эффективности при лечении астматических симптомов (Hansel et al., Chest 2005; 10 128:1974-1979).

Гликопиррония бромид является коммерчески доступным и может быть получен способом, описанным в US 2956062.

Гликопиррония бромид имеет два хиральных центра, соответствующих четырем изомерным формам, включающим 2 пары диастереоизомеров, а именно, (3S,2'R)-, (3R,2'S)-, (3R,2'R)- и (3S,2'S)-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния бромид. Коммерчески доступный гликопиррония бромид состоит из очищенного "трео" диастереоизомера (3R,2'S) и (3S,2'R). К каждому из отдельных изомеров гликопиррония бромида были отнесены различные фармакологические свойства.

Гликопиррония бромид имеет значительные проблемы со стабильностью, особенно непосредственно после обычного способа измельчения помолом.

Хорошо известно, что такое мелющее действие может вызвать образование аморфного материала, что может привести к значительной нестабильности, которая появляется в связи с высокой гигроскопичностью аморфной фракции. В WO 2006/100453 были упомянуты другие противоионы, такие как иодные, ацетатные и сульфатные соли, как теоретические альтернативы гликопиррония бромиду для преодоления трудностей помола, связанных с последним. О результатах в отношении стабильности ни в каком виде не сообщалось.

В US 2002/0173536 в общем раскрываются дополнительные соли, включая хлорид. Однако было обнаружено, что гликопиррония хлорид также гигроскопичен.

В свете этих соображений по-прежнему существует необходимость в физически стабильных кристаллических формах солей гликопиррония.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте изобретение относится к новой кристаллической форме "трео" диастереоизомера (3R,2'S) и (3S,2'R) гликопиррония хлорида, здесь и далее указываемой как Форма I.

Указанная форма является термодинамически стабильным псевдополиморфом, т.е. моногидратом.

Форма I может быть получена при кристаллизации из подходящих растворителей и условий, и она отличается inter alia ее характеристическими пиками в профиле порошковой рентгеновской дифракции (XRPD).

Соответственно, во втором аспекте изобретение относится к способам получения указанной кристаллической формы.

В третьем аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим гликопиррония хлорид в Форме I, и, необязательно, один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В четвертом аспекте изобретение относится к гликопиррония хлориду в Форме I для применения в качестве лекарственного средства.

В пятом аспекте изобретение относится к гликопиррония хлориду в Форме I для применения при предотвращении или лечении заболевания, выбранного из группы, состоящей из COPD (хронический бронхит и эмфизема); астмы; острого повреждения легких (ALI); кистозного фиброза; ринита; респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS); недержания мочи; синдрома раздраженного кишечника; псориаза; гипергидроза; слюнотечения и желудочно-кишечных язв.

В шестом аспекте изобретение относится к применению гликопиррония хлорида в Форме I для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из COPD (хронический бронхит и эмфизема); астмы; острого повреждения легких (ALI); кистозного фиброза; ринита; респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS); недержания мочи; синдрома раздраженного кишечника; псориаза; гипергидроза; слюнотечения и желудочно-кишечных язв.

В другом аспекте изобретение относится к способу профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из COPD (хронический бронхит и эмфизема); астмы; острого повреждения легких (ALI); кистозного фиброза; ринита; респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS); недержания мочи; синдрома раздраженного кишечника; псориаза; гипергидроза; слюнотечения и желудочно-кишечных язв, причем указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества гликопиррония хлорида Формы I.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют тот же смысл, как это обычно понимается в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение.

Термин "трео гликопиррония хлорид" указывает на смесь диастереоизомера (3R,2'S) и (3S,2'R) [(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния хлорида. Соотношение между двумя диастереоизомерами может варьироваться между 40:60 и 60:40, и предпочтительно составляет 50:50.

Диастереоизомерное соотношение может быть определено с помощью известных методов, таких как ВЭЖХ и ЯМР-спектроскопия.

Термин "аморфный" описывает неупорядоченное твердое состояние, характеризующееся диффузной порошковой рентгеновской дифракцией без резких пиков.

Термин "псевдополиморф" относится к гидрату соединения. Другими словами, это кристаллическая форма, которая включает стехиометрическое количество воды.

"Эффективное количество соединения для лечения конкретного заболевания" представляет собой количество, которое достаточно для улучшения или каким-либо образом уменьшения симптомов, связанных с заболеванием.

Термин "термодинамически стабильный" относится к кристаллической форме, которая при длительном хранении (25°C, относительная влажность 60%) не превращается в другую форму в течение фармацевтически приемлемого периода времени (по меньшей мере 3 месяца, предпочтительно 6 месяцев, более предпочтительно 1 год).

Термин "высокий уровень химической чистоты» относится к кристаллической форме, в которой общее количество легко обнаруживаемых примесей, как определено стандартными методами анализа, такими как тонкослойная хроматография (ТСХ) или высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), используемыми специалистами в данной области для оценки такой чистоты, составляет менее чем 5%, предпочтительно менее чем 2,5%, предпочтительно менее чем 1,0, более предпочтительно менее чем 0,5% масс./масс.

Термин "высокая степень кристалличности" относится к кристаллической форме, в которой процент кристалличности равен или более чем 90%, предпочтительно более чем 95% масс./масс., как определено стандартными методами анализа, используемыми специалистами в данной области, такими как порошковая рентгеновская дифракция или микрокалориметрия.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1 - профиль порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) кристаллической Формы I.

Фигура 2 - ИК-спектр кристаллической Формы I.

Фигура 3 - тепловой след дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической Формы I.

Фигура 4 - сравнение XRPD измельченного образца кристаллической Формы I и эталонной кристаллической Формы I.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было установлено, что трео гликопиррония хлорид в твердом состоянии является гигроскопичным материалом.

Таким образом, изобретение относится к термодинамически стабильной кристаллической форме трео гликопиррония хлорида, указанной здесь и далее как Форма I, имеющей значительно меньшую склонность к адсорбции воды.

Указанная форма является псевдополиморфом. Рентгеновская дифракция на монокристалле действительно показала, что она соответствует моногидратной форме. Процентное содержание воды, определенное методом Карла-Фишера, также сходно с моногидратной формой, так как оно оказалось равным 5,3% масс./масс. ±0,1 (теоретическое значение 4,8%). Кристаллическая Форма I может быть охарактеризована различными способами.

Ее тепловой след, изображенный на Фигуре 1, показывает первый эндотермический пик, имеющий начало от около 99°C с пиком плавления около 117°С, что соответствует потере воды, и второй эндотермический пик, имеющий начало от около 164°C с пиком плавления около 190°C.

Форма I имеет дифракционные характеристические пики, выраженные в угле 2-тета при приблизительных значениях, представленных в Таблице 1, при использовании Cu-Kα излучения.

Таблица 1
Диффракционный угол (°2Θ)
5,40
10,65
11,32
12,46
14,88
17,16
18,47
18,69
19,24
22,08
22,74
25,40
25,54
26,57
28,40

При использовании со ссылкой на пики порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) термин «приблизительно» означает, что существует погрешность в измерениях угла 2-тета ±0,2 (выражается в градусах 2-тета).

Предпочтительно, Форма I характеризуется профилем XRPD, содержащим характеристические пики при приблизительных 2Θ значениях, указанных в Таблице 1, а также с относительными интенсивностями, отклоняющимися не более чем на ±30%, предпочтительно не более чем на ±10% от значений, указанных в Таблице 2.

Относительная интенсивность представляет собой отношение интенсивности пика к наиболее интенсивному пику.

Таблица 2
Диффракционный угол (°2Θ) Относительная интенсивность (%)
5,40 69,3
10,65 86,7
11,32 14,4
12,31 16,2
12,46 33,7
13,61 11,1
14,49 13,0
14,88 41,2
17,16 100,0
18,09 28,3
18,47 50,7
18,69 44,6
19,13 22,5
19,24 27,9
21,12 24,2
21,30 21,1
22,08 27,3
22,74 23,6
23,46 14,0
25,40 16,8
25,54 21,8
26,57 13,1
28,40 9,5

Кристаллическая Форма I может также характеризоваться Фурье-ИК-спектром.

На Фурье-ИК-спектре, изображенном на Фигуре 3, показываются основные зоны при следующих приблизительных значениях (интенсивность указана в скобках): 3457 см-1 (m), 3369 (m), 1728 (s), 1414 (s), 1380 (s), 1172 (vs), 695 (vs). Обозначения: m=средний, s=сильный, vs=очень сильный. Точность ±1 см-1.

Кристаллическая Форма I трео гликопиррония хлорида характеризуется высоким уровнем химической чистоты и кристалличности, а также хорошими эксплуатационными характеристиками, в частности, при изготовлении фармацевтических композиций в твердом состоянии.

Действительно, будучи моногидратом, кристаллическая Форма I имеет воду, включенную в ячейку монокристалла, и следовательно, как правило, поглощает меньше влаги из окружающей среды.

Более того, при помоле, как показано в следующем Примере, измельченная кристаллическая Форма I демонстрирует перекрывание профиля XRPD, свидетельствующее о том, что степень кристалличности является по существу неизменной.

Изобретение также относится к способу получения указанной кристаллической формы, включающему кристаллизацию трео гликопиррония хлорида из его раствора в растворителе или смеси растворителей в условиях, которые приводят к кристаллической Форме I.

Точные условия, при которых указанная Форма получается, могут быть определены эмпирически, и возможно только указать ряд способов, которые были найдены пригодными на практике.

В общем, кристаллическая Форма I по изобретению может быть получена кристаллизацией при определенных условиях трео гликопиррония хлорида или перекристаллизацией любых других кристаллических форм, которые могут стать известными в будущем.

Так, например, кристаллическая Форма I может быть получена кристаллизацией при комнатной температуре трео гликопиррония хлорида из его раствора в содержащем хлор растворителе, таком как хлороформ и дихлорметан.

Иначе он может быть получен кристаллизацией при комнатной температуре из водного или метанольного растворов, или из 1:1 об./об. смеси воды и ацетонитрила, или воды и этанола.

Кристаллическая форма по изобретению легко выделяема и может быть отфильтрована из кристаллизационной среды, необязательно, после промывки и сушки.

Если это требуется, полученная кристаллическая форма, приготовленная как указано выше, может быть дополнительно перекристаллизована в условиях, аналогичных описанным ранее.

Для последующей кристаллизации может быть предпочтительно добавить "зародыши" из кристаллического материала к раствору для того, чтобы инициировать кристаллизацию.

Трео гликопиррония хлорид, в свою очередь, может быть получен способами, раскрытыми в ЕР 10165784.9, поданной 14 июня 2010 года, описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Конкретные ссылки сделаны на от с. 4, строка 2 до с. 7, строка 21 и Примеры указанной заявки.

В частности, для крупномасштабного синтеза трео гликотреопиррония хлорид может быть получен начиная от коммерчески доступного трео гликопиррония бромида и применением ионообменной методики в соответствии со следующим способом.

Подготовливают колонку анионообменной смолы и активируют обработкой, например, раствором NaCl, затем загружают трео гликопиррония бромид. Обмен анионами происходит на колонке, когда гликопиррония бромид начинает проходить через колонку: бромид-ионы удаляются смолой и обмениваются с хлорид-ионами в качестве противоионов гликопиррония. Трео гликопиррония хлорид затем элюируют из колонки подходящим растворителем или смесью растворителей, таким как этанол или смесь этанол/вода.

Подходящие ионообменные смолы являются коммерчески доступными. Они включают сильные анионообменные смолы, такие как Amberlite® IRA900 или FAP90. Количество смолы следует подбирать на основании количества гликопиррония бромида, которое будет загружаться, и обменной емкости самой смолы, как количество хлорид-эквивалентов на кг или литр смолы. Подходящие избытки хлорид-эквивалентов смолы, обычно составляющие 2-5 экв. по сравнению с загруженными бромид-эквивалентами, как правило, считаются целесообразными для получения низкого остатка бромида.

Смолы предпочтительно загружают в стеклянные колонки подходящего диаметра и длины. Если уже не активированы как хлорид анионообменные, смолы могут быть активированы контактированием с водным раствором хлорида натрия, обычно, 5-10% p/v; затем следует элюирование водой для удаления избытка хлорида натрия и, наконец, колонку кондиционируют растворителем, который будет использоваться в элюировании гликопиррония.

Гликопиррония бромид растворяют в соответствующих объемах подходящего растворителя и раствор загружают в верхнюю часть колонки со смолой. Затем к колонке применяют элюирующий растворитель: элюирование может происходить под действием гравитации или с помощью насоса: в случае гравитации, поток регулируется по высоте резервуара с растворителем, в случае насоса, поток регулируется скоростью насоса. Скорость потока растворителя должна регулироваться на основании объема слоя для того, чтобы обеспечить достаточное время пребывания гликопиррония в колонке.

Раствор трео гликопиррония хлорида собирают на выходе из колонки: несколько фракций подходящего объема собираются в зависимости от объема слоя колонки. После аналитических проверок (напр., с помощью ТСХ) подходящие фракции смешивают для последующей обработки и выделения.

Объединенные фракции могут быть обесцвечены (например, углем). Они могут быть профильтрованы, например, через минеральные фильтры, такие как Dicalite®. Объединенные фракции могут быть сконцентрированы выпариванием, например, с использованием ротационного испарителя.

Кристаллическая Форма I трео гликопиррония хлорида может быть включена для введения любым удобным способом и, следовательно, изобретение относится к фармацевтическим композициям с ней.

Фармацевтические композиции могут быть получены смешиванием Формы I трео гликопиррония хлорида и одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. В зависимости от характера медицинского заболевания или состояния, подлежащего лечению, и типа пациента, фармацевтические композиции могут быть составлены так, чтобы доставляться любым подходящим путем, включая пероральный, внутривенный, парентеральный, ингаляционный, интраназальный, местный, подкожный, внутримышечный, ректальный, вагинальный. Подходящие лекарственные формы включают обычные формы, такие как таблетки, капсулы, порошки, составы пролонгированного высвобождения, мази, гели, кремы, суппозитории, глазные капли, трансдермальные пластыри, сиропы, растворы, суспензии, аэрозоли, растворы для небулайзеров, назальные спреи и т.д.

Подходящие эксципиенты включают носители, разбавители, увлажняющие агенты, эмульгаторы, связующие, покрытия, наполнители, скользящие вещества, лубриканты, разрыхлители, консерванты, поверхностно-активные вещества, рН буферные вещества и подобные. Примеры эксципиентов и их применение приведены в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th ed. (2006), Ed. Rowe et al, Pharmaceutical Press.

В предпочтительном варианте композицию составляют для доставки ингаляционным или интраназальным путем, например, в виде содержащего пропеллент раствора или суспензии для аэрозоля, в виде сухого порошка для ингаляции или в виде назального спрея.

Еще более предпочтительно композицию составляют в виде сухого порошка для ингаляции в легкие.

Вышеуказанные фармацевтические композиции для доставки ингаляцией могут быть помещены в подходящие устройства, такие как дозирующие ингаляторы под давлением (pMDI) или ингаляторы с сухим порошком (DPI).

Композиции могут также включать, при необходимости, один или более другие терапевтические агенты, предпочтительно использующиеся в настоящее время в лечении респираторных заболеваний, например, кортикостероиды, бета2-агонисты и ингибиторы фосфодиэстеразы-4 (PDE-4).

Подходящие дозы Формы I трео гликопиррония хлорида в фармацевтических композициях по изобретению могут быть легко установлены лечащим врачом и будут зависеть от типа пациента и природы решающего состояния и от способа доставки лекарства. Могут быть полезны уровни дозирования от около 0,1 мкг до около 25 мг на килограмм массы тела в день. Для предотвращения или лечения респираторных состояний кристаллическая Форма I, вероятно, будет доставляться ингаляционно, в этом случае предпочтительная доза составит, вероятно, около 0,5-100 мкг на нажатие ингалятора, предпочтительно около 1-40 мкг на нажатие и более предпочтительно около 5-26 мкг на нажатие.

Кристаллическая форма I по изобретению может быть использована в профилактических целях или для симптоматического облегчения широкого спектра состояний, в том числе: респираторных заболеваний, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (COPD) и астма всех типов. Другими дыхательными расстройствами, для которых может быть полезен продукт по изобретению, являются те, которые характеризуются обструкцией периферических дыхательных путей в результате воспаления и наличия слизи, такие как хронический обструктивный бронхит, хронический бронхит, эмфизема, острое повреждение легких (ALI), кистозный фиброз, ринит и респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS).

Кроме того, кристаллическая Форма I по изобретению может быть полезна в лечении расстройств гладких мышц, таких как недержание мочи и синдром раздраженного кишечника; кожных заболеваний, таких как псориаз; гипергидроза и слюнотечения; и желудочно-кишечных язв.

Изобретение далее иллюстрируется следующими Примерами.

Пример 1: Получение кристаллической Формы I трео гликопиррония хлорида

Суспендируют смолу Amberlite® IRA900 CI (500 г) в 1500 мл смеси этанол/вода 50/50 об./об. и загружают в стеклянную колонку с внутренним диаметром 60 мм с нижним фильтром и клапаном. Пропускают через колонку избыток растворителя: высота слоя составляет около 25 см, что соответствует объему слоя 700 мл.

Растворяют трео гликопиррония бромид (74 г, 0,186 моль) в 280 мл смеси этанол/вода 50/50 об./об. и загружают в верхнюю часть колонки. Через колонку пропускают раствор, а затем в качестве элюента смесь этанол/вода 50/50 об./об. Происходит элюирование под действием силы тяжести, и скорость потока доводят до 15-20 мл/мин; собирают 80-100 мл фракций в нижней части колонки и анализируют на содержание гликопиррония (ТСХ, как в фармакопее): гликопирроний начинает элюироваться во фракции 3, его концентрация достигает максимальной во фракциях 5-8, а затем снижается до исчезновения во фракции 17. Смешивают фракции 3-16 и полученный раствор (1,4 л) обесцвечивают древесным углем, фильтруют через слой Dicalite® и концентрируют в ротационном испарителе.

Маслянистый остаток суспендируют в этилацетате (740 мл) и снова концентрируют для удаления воды в виде азеотропа; после частичного концентрирования и добавления свежего этилацетата трео гликопиррония хлорид выкристаллизовывается в виде белого порошка. Суспензию перемешивают и охлаждают до 0°C, и твердое вещество отфильтровывают и высушивают в вакууме при 50°C. Трео гликопиррония хлорид (65,0 г, 0,175 моль) получают в виде моногидратного кристалла с выходом 94%.

Полученный продукт характеризуется чистотой более 99%.

Пример 2: Характеристика кристаллической Формы I трео гликопиррония хлорида в твердом состоянии

Кристаллическую Форму I трео гликопиррония хлорида анализировали в твердом состоянии методами порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), ИК-спектроскопии и дифференциальной сканирующей калориметрии.

1. Порошковая рентгеновская дифракция (XRPD)

XRPD анализы проводили на порошковом дифрактометре PANanalytical X'pert Pro с использованием Cu-Kα излучения. Прибор оснащен детектором X'Celerator.

Использовали непрерывное сканирование тета-два тета от 2,5 градусов 2-тета до 45 градусов 2-тета.

Образец подготавливали для анализа, помещая его в кварцевый держатель для образца. Профиль XPRD показан на Фигуре 1.

2. ИК-спектр

ИК-спектры были получены на спектрофотометре Nicolet FT-IR 6700 ThermoFischer. Образец был подготовлен в виде KBr диска.

Спектр, который сканировали в диапазоне 6400-200 см-1, показан на Фигуре 2.

3. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Данные дифференциальной сканирующей калориметрии были получены на приборе STA 409 Luxx® Netzsch.

Приблизительно от 2 до 5 мг образца помещали в кювету ДСК и точно измеряли и записывали массу. Кювету герметично запечатывали. Образец нагревали в атмосфере азота со скоростью 10°С/мин от 25°C до конечной температуры 220°C. Термограмма показана на Фигуре 3.

Пример 3: Исследование влияния помола

Полученный в Примере 1 образец кристаллической Формы I измельчали в шаровой мельнице Retsch MM 200 при частоте 30 Гц. Затем анализировали его дифракционный профиль.

Стабильность измельченного образца определяли путем сравнения его дифракционного профиля с профилем стандартного эталона. Измельченный образец показал перекрывающийся профиль XRPD (см. Фигуру 4), указывающий на по существу неизменную степень кристалличности.

Пример 4: Анализ монокристаллов

Образец Формы I трео гликопирролат хлорида перекристаллизовывали и подвергали анализу монокристаллов.

Кристаллы получали растворением 0,050 г твердого вещества в 4 мл дихлорметана. Раствор нагревали до кипения, фильтровали и оставляли испаряться.

Сбор данных и анализ

Бесцветные иглы трео гликопиррония хлорида ФОРМЫ I, имеющие приблизительные размеры 0,4×0,2×0,02 мм, поместили на стекловолокно в случайной ориентации.

Данные о кристаллах собирали при комнатной температуре на рентгеновском дифрактометре Oxford Xcalibur S Mo-K radiation, λ=0,71073 Å с графитовым Монохроматором и сапфировым CCD детектором.

Константы ячейки и ориентационная матрица для сбора данных были получены уточнением наименьшими квадратами с использованием установочных углов отражений в диапазоне 7°<Θ<15°. Пространственной группой, определенной программой XPREP, была P21/с.

Структура была расшифрована прямыми методами и уточнена полноматричными наименьшими квадратами по F2 с программным пакетом SHELX97.

Рассчитанный профиль XRPD был получен для Cu излучения с помощью Mercury v 2.2 и атомных координат, пространственной группы и параметра элементарной ячейки по данным монокристалла.

Данные о кристаллах и уточнения структуры приведены в Таблице 3.

Таблица 3
Эмпирическая формула C19 H30 Cl N O4
Молекулярная масса по формуле 371,89
Температура 293(2) К
Длина волны 0,71073 Å
Сингония Моноклинная
Пространственная группа P21/c
Параметры элементарной ячейки a=17,4163(6) Å α=90°
b=8,9340(2) Å β=104,782(3)°
c=13,5563(4) Å γ=90°
Объем 2039/51(10) Å
Z 4
Плотность (вычисленная) 1,211 Мг/м3
Коэффициент абсорбции 0,209 мм-1
F(000) 800
Размер кристаллов 0,8×0,6×0,1 мм3
Диапазон тэта для сбора данных 2,85-29,12°
Диапазоны индексов -23<=h<=19, -11<=k<=11, -15<=l<=18
Полученные отражения 15215
Независимые отражения 4796 [R(инт)=0,0235]
Полнота тэта=25.00° 99,9%
Получение абсорбции Полуэмпирическое из эквивалентов
Макс. и мин. трансмиссия 1,00000 и 0,98773
Уточняющий метод Полноматричный наименьшими квадратами по F2
Данные / ограничения / параметры 4796/0/238
Критерий адекватности по F2 0,961
Конечные показатели [1>2сигма(I)] R1=0,0582, wR2=0,1566
Показатели R (все данные) R1=0,0990, wR2=0,1752
Наиболее разн. пик и дырка 0,317 и -0,279 e Å-3

Структура характеризуется четырьмя молекулами гликопиррония хлорида и четырьмя молекулами воды в элементарной ячейке.

Анализ порошкового образца (Форма I) и данные, полученные методом рентгеновской дифракции на монокристалле, подтверждают идентичность кристаллической формы.

1. Кристаллический моногидрат (3R,2′S)- и (3S,2′R)-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния хлорид (трео гликопиррония хлорид), имеющий следующие характеристические пики XRPD в 2Θ в угловых градусах при использовании Cu-Кα излучения (точность ±0,1°): 5,40; 10,65; 11,32; 12,46; 14,88; 17,16; 18,47; 18,69; 19,24; 22,08; 22,74; 25,40; 25,54; 26,57 и 28,40.

2. Кристаллический трео гликопиррония хлорид по п. 1, отличающийся пиками в ИК-спектре при (точность ±1 см-1):
3457 см-1, 3369, 1728, 1414, 1380, 1172 и 695.

3. Способ получения кристаллического трео гликопиррония хлорида по п. 1 или 2, который включает стадию кристаллизации трео гликопиррония хлорида при комнатной температуре из его раствора в хлорсодержащем растворителе, таком как хлороформ и дихлорметан, или из водного или метанольного растворов, или из 1:1 об./об. смеси воды и ацетонитрила, или воды и этанола.

4. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из COPD (хронический бронхит и эмфизема); астмы; острого повреждения легких (ALI); кистозного фиброза; ринита; респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS); недержания мочи; синдрома раздраженного кишечника; псориаза; гипергидроза; слюнотечения и желудочно-кишечных язв, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллического трео гликопиррония хлорида по п. 1 или 2, необязательно, в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4 в форме аэрозоля для ингаляции, содержащего пропеллент.

6. Фармацевтическая композиция по п. 4 в форме сухого порошка для ингаляции.

7. Кристаллический трео гликопиррония хлорид по п. 1 или 2 для применения в качестве лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из COPD (хронический бронхит и эмфизема); астмы; острого повреждения легких (ALI); кистозного фиброза; ринита; респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS); недержания мочи; синдрома раздраженного кишечника; псориаза; гипергидроза; слюнотечения и желудочно-кишечных язв.

8. Кристаллический гликопиррония хлорид по п. 1 или 2 для применения для предотвращения или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из COPD (хронический бронхит и эмфизема); астмы; острого повреждения легких (ALI); кистозного фиброза; ринита; респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS); недержания мочи; синдрома раздраженного кишечника; псориаза; гипергидроза; слюнотечения и желудочно-кишечных язв.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к двухстадийному способу получения соединения формулы I в форме соли или цвиттер-иона, где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой (C3-C8)циклоалкил или (C6-C10)арил и R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой (C1-C8)алкил.

Изобретение относится к получению N-(4-фениламинофенил)малеинимида, который может быть использован как химический модификатор многоцелевого назначения для резиновых смесей, а также в производстве термоустойчивых полимеров.

Изобретение относится к области органической химии и химии поверхностно-активных веществ, а именно к способу получения N-ацилпролинов, которые проявляют свойства пенообразователей и могут найти применение в косметических и моющих композициях.

Изобретение относится к новым производным 3-фенил-3-метоксипирролидина формулы 1 к любому из его энантиомеров или любой смеси его энантиомеров, или его N-оксидам, или его дейтерированным аналогам, или его фармацевтически приемлемым солям, где R1 означает F, Cl; R2 означает F, Cl; R3 означает Н, СН3 или СН2СН3; при условии, что это соединение не представляет собой 3-(2,4-дифторфенил)-3-метоксипирролидин и 3-(3,5-дифторфенил)-3-метоксипирролидин.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A обозначает шестичленный арильный радикал или пятичленный гетероарильный радикал, который содержит один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, один или несколько атомов водорода в упомянутых арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: F, Cl, Br, I, (C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкокси-, -NR13R14; В обозначает радикал с моно- или конденсированными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей: шести-десятичленные арильные радикалы, пяти-десятичленные гетероарильные радикалы и девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, где циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5 (такими, как указано в формуле изобретения), L обозначает ковалентную связь, X обозначает группу -O-, R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, выбранными из F и (C1-C4)-алкильного радикала, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают (C1-C10)-алкильные, (C3-C14)-циклоалкильные, (C4-C20)-циклоалкилалкильные, (C2-C19)-циклогетероалкильные, (C3-C19)-циклогетероалкилалкильные, (C6-C10)-арильные, (C7-C20)-арилалкильные, (C1-С9)-гетероарильные, (С2-C19)-гетероарилалкильные радикалы, или R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)n-, =N- и -NR8-, остальные радикалы являются такими, как указано в формуле изобретения.
Изобретение относится к способу получения 3-фенилпирролидона (ФП), который заключается в проведении процесса циклизации 4-амино-3-фенилмасляной кислоты в присутствии каталитического количества хлористого цинка и 3-фенилпирролидона при температуре 100-140°С.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям формулы: или их фармацевтически приемлемой соли, где: кольцо A означает 5-членный неароматический гетероцикл с одним гетероатомом, выбранным из N, O, или с двумя атомами N, необязательно дополнительно замещенный одним заместителем =O; кольцо B означает бензольное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из: С1-6алкокси, необязательно замещенной 1-3 галогенами, галогена, С1-6 алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами; X означает связь, O, CH2O, OCH2, CH2, (CH 2)2, S, CH2S, SCH2, S(O), CH2S(O), S(O)CH2, S(O)2, CH 2S(O)2 или S(O)2CH2, при условии что{2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-пирролидин-3-ил}уксусная кислота и{5-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-1H-пиразол-3-ил}уксусная кислота исключаются.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям: где R1 означает Н, ОН, галоген, С1-С6алкил, С1-С 6алкокси, галогенС1-С6алкил, галогенС 1-С6алкокси, фенил; R2a и R2b , одинаковые или отличные и означают Н, галоген, C1 -С6алкил, С1-С6алкокси, галогенС 1-С6алкил, галогенС1-С6 алкокси; R3 означает С1-С6алкил; А означает простую связь, виниленовую группу; В означает простую связь; Аr означает фенил, который необязательно замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из галогена, CN, С1 -С6алкила, С1-С6алкокси, галогенС 1-С6алкила, галогенС1-С6 алкокси; Z означает -СООН, тетразолил; m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; n равно 0 или 1.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или (II) включая его энантиомер или диастереомер, где значения R1, R2, R3, R 100, R200, R300, A, A1 , BG, Q и Q1 приведены в пункте 1 формулы.

Изобретение относится к медицине, а именно к геронтологии, и может быть использовано для реабилитации больных с хронической обструктивной болезнью легких старших возрастных групп в стадии ремиссии.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения респираторного, воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, содержащая R(+) будесонид и один или более бета2-агонистов, выбранных из альбутерола, левоальбутерола, тербуталина, пирбутерола, прокатерола, метапротеренола, фенотерола, битолтерола мезилата, ритодрина, арформотерола, кармотерола, бамбутерола, кленбутерола, индакатерола, милветерола, вилантерола или олодатерола, и необязательно один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для профилактики интра- и послеоперационных осложнений у больных раком легкого с ХОБЛ.

Кристаллы // 2556206
Изобретение описывает кристаллы 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(метилсульфонил)ацетамида ("соединение А"), в виде формы-I кристалла соединения А, которая демонстрирует пики дифракции при 9,4 градуса, 9,8 градуса, 17,2 градуса и 19,4 градуса в ее спектре порошковой рентгеновской дифракции, в виде формы-II кристалла соединения А, которая демонстрирует пики дифракции при 9,0 градусах, 12,9 градуса, 20,7 градуса и 22,6 градуса в ее спектре порошковой рентгеновской дифракции, и в виде формы-III кристалла соединения А, которая демонстрирует пики дифракции при 9,3 градуса, 9,7 градуса, 16,8 градуса, 20,6 градуса и 23,5 градуса в ее спектре порошковой рентгеновской дифракции.

Изобретение относится к новой кристаллической форме N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-{[(1R,2S)-2,3-дигидрокси-1-метилпропил]окси}-4-пиримидинил]-1-азетидин-сульфонамида, имеющей рентгеновскую порошковую дифрактограмму, измеренную с использованием длины волны рентгеновских лучей 1,5418 Å и содержащую по меньшей мере один кристаллический пик со значением 2-тета (в градусах) 21,0, 28,8 и/или 29,1; либо содержащую по меньшей мере 2 кристаллических пика со значением 2-тета (в градусах) 21,0, 28,8 и/или 29,1; либо содержащую по меньшей мере 3 кристаллических пика со значением 2-тета (в градусах) 21,0, 28,8 и/или 29,1.

Изобретение относится к 1-(2-{[4-(4-{[(R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино]метил}фенилкарбамоил)бутил]метилкарбамоил}этил)пиперидин-4-иловому эфиру бифенил-2-илкарбаминовой кислоты или к его фармацевтически приемлемой соли.

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для профилактики или лечения респираторных заболеваний, расстройств или состояний. Для осуществления способа профилактики или лечения респираторных заболеваний, расстройств или состояний осуществляют введение пациенту терапевтически эффективного количества тетомиласта и как минимум одного агониста бета2-адренергических рецепторов.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, и касается состава из высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.
Изобретение относится к области медицины, а именно к клинической иммунологии - аллергологии, и предназначено для лечения среднетяжелой атопической бронхиальной астмы бытовой этиологии у пациентов с иммунодефицитным состоянием, страдающих частыми острыми респираторными инфекциями.

Настоящее изобретение относится к новым производным фенилпиримидона формулы I, обладающим свойствами ингибитора фосфодиэстеразы типа V (PDE5). Соединения формулы I могут использоваться для лечения различных сосудистых нарушений, таких как эректильная дисфункция, легочная артериальная гипертензия и т.п.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения респираторного, воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, содержащая R(+) будесонид и один или более бета2-агонистов, выбранных из альбутерола, левоальбутерола, тербуталина, пирбутерола, прокатерола, метапротеренола, фенотерола, битолтерола мезилата, ритодрина, арформотерола, кармотерола, бамбутерола, кленбутерола, индакатерола, милветерола, вилантерола или олодатерола, и необязательно один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Наверх