Способ получения этил 2-амино-2',5-диоксо-5'-фенил-3-циано-1',2'-дигидро-5h-спиро{индено[1,2-b]пиран-4,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов

Изобретение относится к способу получения этил 2-амино-2′,5-диоксо-5′-фенил-3-циано-1′,2′-дигидро-5H-спиро{индено[1,2-b]пиран-4,3′-пиррол}-4′-карбоксилатов общей формулы

где R=CH2Ph, C6H11-c, H, Me, Et, осуществляемый путем взаимодействия 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов с малононитрилом и индан-1,3-дионом в присутствии триэтиламина. Технический результат - получение новых соединений, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающие анальгетической активностью. 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса спиро{индено[1,2-b]пиран-4,3′-пирролов}, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известен способ синтеза структурных аналогов заявленных соединений - 2-амино-4-арил-5-оксо-4,5-дигидроиндено[1,2-b]пиран-3-карбонитрилов, являющихся продуктами взаимодействия ароматических альдегидов с малононитрилом и индан-1,3-дионом в водной среде в присутствии наночастиц CuO, образующимися по следующей схеме (Valekar N.J., Patil P.P., Gore A.H., Kolekar G.B., Deshmukh M.B., Anbhule P.V. Sequence selective Michael addition for synthesis of indeno-pyridine and indeno-pyran derivatives in one-pot reaction using CuO nanoparticles in water // J. Heterocyclic Chem., 2014, doi: 10.1002/jhet.2228):

К недостаткам данного способа относится невозможность получения этил 2-амино-2′,5-диоксо-5′-фенил-3-циано-1′,2′-дигидро-5H-спиро{индено[1,2-b]пиран-4,3′-пиррол}-4′-карбоксилатов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе этил 2-амино-2′,5-диоксо-5′-фенил-3-циано-1′,2′-дигидро-5H-спиро{индено[1,2-b]пиран-4,3′-пиррол}-4′-карбоксилатов и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 1-замещенных 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов (Ia-д) с малононитрилом и индан-1,3-дионом в соотношении 1:1:1 в среде растворителя в присутствии триэтиламина с последующим выделением целевых продуктов по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 80-110°C в присутствии триэтиламина в качестве катализатора, а в качестве растворителя используют абсолютный толуол либо другие инертные апротонные растворители.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения этил 2-амино-2′,5-диоксо-5′-фенил-3-циано-1′,2′-дигидро-5H-спиро{индено[1,2-b]пиран-4,3′-пиррол}-4′-карбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, катализаторы, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Этил 2-амино-1′-бензил-2′,5-диоксо-5′-фенил-3-циано-1′,2′-дигидро-5H-спиро{индено[1,2-b]пиран-4,3′-пиррол}-4′-карбоксилат (IIa)

К раствору 1.0 ммоль 1-бензил-5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона (Ia) в 15 мл абсолютного толуола добавляли 1.0 ммоль малононитрила и 0.3 ммоль триэтиламина, кипятили 5 мин, добавляли 1.0 ммоль индан-1,3-диона, кипятили 30 мин, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси толуол-этилацетат 1:1. Выход 63%, т. пл. 250-251°C. Соединение (IIa) C32H23N3O5.

Найдено, %: C 72.51; H 4.45; N 7.79.

Вычислено, %: C 72.58; Н 4.38; N 7.94.

Соединение (IIa) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний аминогруппы в виде нескольких пиков в области 3206-3387 см-1, цианогруппы при 2199 см-1, лактамной C2′=O и сложноэфирной карбонильных групп при 1742 и 1713 см-1 и кетонной карбонильной группы при 1674 см-1.

В спектре ЯМР 1H соединения (IIa), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют уширенный синглет протонов группы NH2 при 7.82 м.д., триплет и квадруплет протонов этильной группы этоксикарбонильного заместителя при 0.74 м.д. и при 3.77 м.д. соответственно, а также синглет протонов метиленовой группы бензильного заместителя при 4.56 м.д.

Пример 2. Этил 2-амино-2′,5-диоксо-5′-фенил-3-циано-1′,2′-дигидро-5H-спиро{индено[1,2-b]пиран-4,3′-пиррол}-4′-карбоксилат (IIв)

К раствору 1.0 ммоль 5-дифенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона (Iв) в 20 мл абсолютного толуола добавляли 1.0 ммоль малононитрила и 0.3 ммоль триэтиламина, кипятили 10 мин, добавляли 1.0 ммоль индан-1,3-диона, кипятили 50 мин, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси ацетон-этилацетат 1:1. Выход 51%, т. пл. 229-230°C. Соединение (IIв) C25H17N3O5.

Найдено, %: C 68.19; Н 4.05; N 9.68.

Вычислено, %: C 68.33; Н 3.90; N 9.56.

Соединение (IIв) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIв), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп NH2 и NH при 3342 и 3154 см-1, цианогруппы при 2193 см-1, лактамной C2′=O и сложноэфирной карбонильных групп при 1727 и 1705 см-1 и кетонной карбонильной группы при 1678 см-1.

В спектре ЯМР 1H соединения (IIв), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют уширенный синглет протонов группы NH2 при 7.70 м.д., уширенный синглет группы NH при 11.05 м.д., триплет и мультиплет протонов этильной группы этоксикарбонильного заместителя при 0.90 м.д. и при 3.88 м.д. соответственно.

Пример 3. Фармакологическое исследование соединения (IIa) на наличие анальгетической активности

Оценку анальгетических свойств соединения (IIa) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (М.Д. Машковский. «Лекарственные средства». Т. 1, стр. 184, М.: Медицина, 1978).

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединение (IIa) обладает анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе этил 2-амино-2′,5-диоксо-5′-фенил-3-циано-1′,2′-дигидро-5H-спиро{индено[1,2-b]пиран-4,3′-пиррол}-4′-карбоксилаты (IIa-д) с хорошими выходами, которые могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

1. Способ получения этил 2-амино-2',5-диоксо-5'-фенил-3-циано-1',2'-дигидро-5H-спиро{индено[1,2-b]пиран-4,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов общей формулы

где R=CH2Ph, C6H11-c, H, Me, Et, отличающийся тем, что 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионы подвергают взаимодействию с малононитрилом и индан-1,3-дионом в соотношении 1:1:1 в присутствии триэтиламина в среде высококипящего инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 80-110°C.

3. Способ по любому из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный толуол.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I), (II), (III) и (VI), обладающим свойствами ингибитора TNF-α, и их фармацевтическим солям и стереоизомерам, а также фармацевтической композиции на их основе и способу лечения с их использованием.

Изобретение относится к производным 1,2,4-триазолона и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают антагонистической активностью в отношении рецептора V1b аргинина-вазопрессина.

Изобретение относится к спироциклическому производному изоксазолина формулы (V.1), где каждый из Y и Z представляет собой С; каждый из W1, W2 и W3 представляет собой С; А вместе с Y и Z представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, причем это гетероциклическое кольцо содержит 1 гетероатом, выбранный из N или О, и при этом кольцо А возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо и C1-С6алкила; каждый из R1a, R1b и R1c независимо представляет собой водород, галогено или C1-С6галогеноалкил; R3 представляет собой C1-С6галогеноалкил; R4 представляет собой -C(O)R5; R5 представляет собой C1-С6алкил, С0-С6алкилС3-С6циклоалкил, С0-С6алкилгетероарил, где указанный гетероарил представляет собой пиразолил, или С0-С6алкилгетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой тиетанил; каждая C1-С6алкильная или С0-С6алкилС3-С6циклоалкильная группировка R5 возможно и независимо может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогено, гидроксила, C1-С6галогеноалкила, C1-С6алкила, группы гидроксилC1-С6алкил- и -S(O)pRc; и каждая С0-С6алкилгетероарильная или C0-С6алкилгетероциклическая группировка R5 возможно может быть дополнительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо и C1-С6алкила; Rc представляет собой C1-С6алкил или C1-С6галогеноалкил; n означает целое число 0; p означает целое число 0, 1 или 2; и означает одинарную или двойную связь; его стереоизомеры и их ветеринарно приемлемым солям.

Изобретение относится к новым (R)-стереоизомерам замещенных 2-тиоксо-имидазолидин-4-онов формулы 1 или их спироаналогам, которые обладают свойствами антагониста андрогенового рецептора, к вариантам способа их получения и к промежуточным соединениям 2.1-.2.4 для получения соединений формулы 1.

Настоящее изобретение относится к способу получения производных пиразолин карбоксамидина формулы (I). Данные соединения известны в качестве мощных антагонистов 5-HT6.

Изобретение относится к новым замещенным 3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоновой кислоты или их эфирам общей формулы 1 и их стереоизомерам.

Изобретение описывает группу замещенных N-фенилбипирролидинкарбоксамидов формулы (I). где m равно 1 или 2; n равно 1 или 2; p равно 1 или 2; R1 - водород, (С1-С4)-алкил, CF3, (С1-С4)-алкокси-(С1-С4)-алкил; и R2 - водород, галоген, (С1-С4)-алкил или CF3; или их соль, или энантиомер, или диастереомер.

Изобретение относится к спиро-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азуленовым производным Формулы I где X-Y представляет собой C(RaRb)-O, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или C1-4-алкил, C(RcRd)-S(O)p, где каждый из Rc и Rd независимо представляет собой Н, С(O)O, СН2ОСН2, СН2СН2О, Z представляет собой CH или N; R1 представляет собой галогено, R2 представляет собой Н, C1-6-алкил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей один ОН, -(CH2)q-Re, где Re представляет собой пиридил, -С(O)-С1-6-алкил, -C(O)(CH2)qNRiRii, -С(O)O-С1-6-алкил, -S(O)2NRiRii, каждый из Ri и Rii независимо представляет собой C1-6-алкил, R3 представляет собой Cl или F, n имеет значение 1 или 2, m имеет значение 0, 1, р имеет значение 0 или 2, q имеет значение 1, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I, где А является таким, как указано в формуле изобретения, R выбран из группы, состоящей из Н и С1-6 алкила, пир каждый независимо выбран из 0, 1 и 2, при условии, что n+р=2; Y представляет собой -О- или -S-; R1, R2, R3, R4 независимо в каждом положении выбраны из Н и C1-6 алкила; R5 выбран из группы, состоящей из -С(O)-СН2-индол-3-ила, -С(O)-(СН2)2-индол-3-ила, -С(O)-(CH2)3-индол-3-ила, транс-С(O)-(СН=СН)-индол-3-ила, -SO2-4-фторфенила, -С(O)-СН(н-пропила)2, -С(O)-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенила), -С(O)-СН(NH2)-СН2-индол-3-ила и -С(O)-СН2СН3; и R6 представляет собой Н.

Изобретение относится к спиропроизводным партенина формулы 1b, где R/R' выбрано из группы, состоящей из фенила или замещенного фенила, такого как 4-ClC6H4, 2-NO2C6H4, 2,4-(MeO)2C6H3, 4-MeC6H4, и формулы 1d, где R представляет собой 4-MeOC6H4, 2-NO2C6H4, 3-NO2C6H4, 3-MeC6H4, 3-MeCO2C6H4.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 и R1, R2, R3, R4 и R5 определены в формуле изобретения, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L, что делает их полезными в качестве лекарственных средств, особенно для лечения диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии. Изобретение также относится к способам получения этих соединений, фармацевтической композиции их содержащей и их применению. 7 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 табл., 255 пр.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и эфирам. Соединения формулы (I) обладают аффинностью и селективностью в отношении ГАМК (GABA) А α5 рецептора. В формуле (I) А представляет собой -СН2-O-, -СН=СН- или -С≡С-; X представляет собой N или СН; Y представляет собой N или CR9; Z представляет собой N или CR10; R1, R2 представляют собой C1-7-алкил, фенил, возможно замещенный одним гало, или 6-членный гетероарил содержащий один кольцевой гетероатом N, возможно замещенный одним гало, где один из R1, R2 представляет собой С1-7-алкил; R3 представляет собой гало, -C(O)R4 или -C(O)NR5R6. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение изобретения в эффективном количестве и к применению соединений для получения лекарств. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), обладающие аффинностью и селективностью в отношении ГАМК (GABA) А α5 рецептора. 3 н. и 21 з.п. ф-лы, 1 табл., 84 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу. Также изобретение относится к лекарственному средству, ингибитору ALK и фармацевтической композиции на основе указанного соединения. Технический результат: получено новое производное бензокарбазола, полезное при лечении рака. 5 н. и 2 з.п. ф-лы, 49 табл., 1218 пр.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам. Соединения формулы (I) имеют сродство и селективность по отношению к ГАМК A α5 рецептору. В формуле (I) X является N или CH; R1, R2 - С1-С7-алкил, фенил, замещенный 1 галогеном, где один из заместителей R1 и R2 является алкильной группой; R3 - галоС1-С7-алкил, нитро, -C(O)R4, -C(O)NR5R6; R4 - С1-С7-алкил, гидрокси, С1-С7-алкокси; R5 - водород, С1-С7-алкил, галоС1-С7-алкил, гидроксиС1-С7-алкил, -(СН2)n-С3-С8-циклоалкил, -(СН2)n-(4-6-членный гетероциклоалкил с 1 гетероатомом, выбранным из О), где гетероциклоалкил возможно замещен одной С1-С7-алкильной группой; n целое число в диапазоне от 0 до 1; R6 - водород, С1-С7-алкил; или R5 и R6 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют бициклический 7-членный гетероциклоалкил с дополнительным гетероатомом, выбранным из О, 6-членный гетероциклоалкил с дополнительным гетероатомом, выбранным из О, S, где гетероциклоалкил возможно замещен одной или более оксо-группой. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение изобретения в эффективном количестве, к способу лечения или профилактики заболеваний, связанных с ГАМК A α5 рецептором, к применению соединений для приготовления лекарственных средств и к применению соединений для лечения или профилактики заболеваний, связанных с ГАМК A α5 рецептором. Технический результат: получены новые соединения, обладающие сродством и селективностью по отношению к ГАМК A α5 рецептору. 5 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл., 53 пр.
Наверх