Способ получения замещенных 3-формилиндол-5,6-дикарбонитрилов

Авторы патента:

Абрамов Игорь Геннадьевич (RU)

Кабанова Мария Валерьевна (RU)

Чиркова Жанна Вячеславовна (RU)

Филимонов Сергей Иванович (RU)

C07D333/10 - тиофен

C07D209/42 - атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами

C07D209/12 - радикалы, замещенные атомами кислорода

Владельцы патента RU 2570202:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования) "Ярославский государственный технический университет" (ФГБОУВПО "ЯГТУ") (RU)

Изобретение относится к способу получения замещенных 3-формилиндол-5,6-дикарбонитрилов, где R=ALK, или Аr, или Неt, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ, лекарственных субстанций. Способ получения 3-формилиндол-5,6-дикарбонитрилов заключается во взаимодействии 2-замещенных 1-метоксииндол-5,6-дикарбонитрилов с фосфорил-хлоридом. Использование предложенного метода синтеза замещенных 3-формилиндол-5,6-дикарбонитрилов позволяет получать новые ранее неописанные в литературе орто-дикарбонитрилы, содержащие индольный цикл. 4 пр.

Изобретение относится к способу получения новых азотсодержащих гетероциклических соединений, а именно замещенных 3-формилиндол-5,6-дикарбонитрилов, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ, лекарственных субстанций.

Данные соединения являются новыми, и из уровня техники нам не известны способы получения таких соединений.

Задачей изобретения является разработка способа получения замещенных 3-формилиндол-5,6-дикарбонитрилов:

где R=ALK, или Ar, или Het.

Поставленная задача решается тем, что предлагается способ получения замещенных 3-формилиндол-5,6-дикарбонитрилов путем взаимодействия 2-замещенных 1-метоксииндол-5,6-дикарбонитрилов (субстрат) и фосфорилхлорида (реагент) по следующей реакции:

при условиях, описанных ниже.

Взаимодействие субстрата и реагента протекает при температуре 85 … 110°C и мольном соотношении 1:3, соответственно, в течение 2-3 ч в растворе диметилформамида.

После окончания реакции полученную реакционную массу охлаждают, выливают в 3-15%-ный раствор NaHCO₃. Выпавший кристаллический осадок замещенного 3-формилиндол-5,6-дикарбонитрила отфильтровывают, промывают ацетоном, перекристаллизовывают из спирта, сушат на воздухе.

Все приведенные признаки являются существенными, и заявляемая совокупность признаков позволяет достичь технического результата.

Строение всех синтезированных соединений определено на основании совокупности данных ИК-, ЯМР-спектроскопий и масс-спектрометрии.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 3-формил-1-метокси-2-фенил-1H-индол-5,6-дикарбонитрил:

К раствору 0.001 моль 2-замещенного 1-метокси-2-фенил-1H-индол-5,6-дикарбонитрила в 5 мл диметилформамида прибавляют 0.003 моль фосфорилхлорида, перемешивают при температуре 90°C в течение 2 ч, затем реакционную массу охлаждают, выливают в 3-15%-ный раствор Na-НСО₃, выпавший кристаллический осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и перекристаллизовывают из спирта. Сушат на воздухе. Получают 0.2 г (53% от теории) 3-формил-1-метокси-2-фенил-1H-индол-5,6-дикарбонитрила - кристаллический осадок белого цвета, Т_пл=236-238°C. ИК (ν/cm^-1):2227 $(C \equiv N)$ , 1664 (С=O), 1607 (Ar). Масс-спектр (m/z, %):301 [М⁺] (30), 270 [М⁺-ОМе] (100), 241(13), 215(36), 77(11). ЯМР ¹H (ДМСО-d₆δ, м.д., J/Гц): 3.93(s, 3H, ОМе), 7.68 (m, 3Н, Н-5′, Н-3′, Н-4′), 7.87 (d, 2Н, Н-2′, Н-6′, J=7.4), 8.71 (s, 1H, H-4), 8.81 (s, 1Н, H-7), 9.81 (s, 1H, СОН). ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆ δ, м.д.): 185.35, 149.12, 132.09, 131.31, 130.88, 129.09, 127.45, 124.49, 122.90, 116.92, 116.69, 116.56, 110.74, 108.65, 108.20, 67.19 Найдено (%): С 71.62, Н 3.76, N 13.89. C₁₈H₁₁N₃O₂. Вычислено (%): С 71.75, Н 3.68, N 13.95.

Пример 2. 3-формил-1-метокси-2-(4-мелилфенил)-1H-индол-5,6-дикарбонитрил:

К раствору 0.001 моль 2-замещенного 1-метокси-2-(4-мелилфенил)-1H-индол-5,6-дикарбонитрила в 5 мл диметилформамида прибавляют 0.003 моль фосфорилхлорида, перемешивают при температуре 85°C в течение 2,5 ч, затем реакционную массу охлаждают, выливают в 3-15%-ный раствор NaHCO₃, выпавший кристаллический осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и перекристаллизовывают из спирта. Сушат на воздухе. Получают 0.30 г (77% от теории) 3-формил-1-метокси-2-(4-мелилфенил)-1H-индол-5,6-дикарбонитрила кристаллический осадок белого цвета, Т_пл.=240-241°C. ИК (ν/cm^-1):2228 $(C \equiv N)$ , 1658 (С=O), 1609 (Ar). Масс-спектр (m/z, %): 315 [M⁺] (43), 300(41), 284 M⁺-ОМе] (100), 254 (16). ЯМР ¹H (ДМСО-d₆ δ, м.д., J/Гц): 2.46(s, 3Н, Me), 3.92 (s, 3Н, ОМе), 7.50 (d, 2Н, Н-5′, Н-3′, J=8.2), 7.76 (d, 2Н, Н-2′, Н-6′, J=8.2), 8.69 (s, 1Н, Н-4), 8.78 (s, 1Н, H-7), 9.80 (s, 1H, СОН). Найдено (%): C 72.09, H 4.08, N 13.30. С₁₉Н₁₃О₂. Вычислено (%): С 72.37, Н 4.16, N 13.33.

Пример 3. 3-формил-1-метокси-2-(4-метоксифенил)-1H-индол-5,6-дикарбонитрил:

К раствору 0.001 моль 2-замещенного 1-метокси-2-(4-метоксифенил)-1H-индол-5,6-дикарбонитрила в 5 мл диметилформамида прибавляют 0.003 моль фосфорилхлорида, перемешивают при температуре 90°C в течение 2,5 ч, затем реакционную массу охлаждают, выливают в 3-15%-ный раствор NaHCO₃, выпавший кристаллический осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и перекристаллизовывают из спирта. Сушат на воздухе. Получают 0.17 г (44% от теории) 3-формил-1-метокси-2-(4-метоксифенил)-1H-индол-5,6-дикарбонитрила - кристаллический осадок белого цвета, Т_пл.=246-248°C (с разложением). ИК (ν/cm^-1):2228 $(C \equiv N)$ , 1664 (С=O), 1611 (Ar). Масс-спектр (m/z, %): 331 [М⁺] (51), 300 [М⁺-МеО] (100), 257(51), 228(18). ЯМР ¹H (ДМСО-d₆ δ, м.д, J/Гц): 3.89 (s, 3Н, ОМе), 3.91(s, 3Н, ОМе), 7.23 (d, 2Н, Н-5′, Н-3′, J=8.8), 7.82 (d, 2Н, Н-2′, Н-6′, J=8.8), 8.66 (s, 1Н, Н-4), 8.81 (s, 1Н, Н-7), 9.82 (s, 1Н, СОН). Найдено (%): С 68.56, Н 3.78, N 12.59. C₁₉H₁₃N₃O₃. Вычислено (%): С 68.88, Н 3.95, N 12.68.

Пример 4. 3-формил-1-метокси-2-(тиофен-2-ил)-1H-индол-5,6-дикарбонитрил:

К раствору 0.001 моль 2-замещенного 1-метокси-2-(тиофен-2-ил)-1H-индол-5,6-дикарбонитрила в 5 мл диметилформамида прибавляют 0.003 моль фосфорилхлорида, перемешивают при температуре 110°C в течение 3 ч, затем реакционную массу охлаждают, выливают в 3-15%-ный раствор NaHCO₃, выпавший кристаллический осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и перекристаллизовывают из спирта. Сушат на воздухе. Получают 0.12 г (70% от теории) 3-формил-1-метокси-2-(тиофен-2-ил)-1H-индол-5,6-дикарбонитрила - кристаллический осадок белого цвета, Т_пл.=242-244°C (с разложением) ИК (ν/cm^-1): 2226 $(C \equiv N)$ , 1660 (С=O), 1605 (Ar). Масс-спектр (m/z, %): 307 [М⁺] (53), 276 [М⁺-МеО] (100), ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆ δ, м.д., J/Гц): 4.08 (s, 3Н, ОМе), 7.42 (d. d, 1Н, Н-4′, 7=5.0, J=3.8), 8.06 (d. d., 1H, H-3′, J=3.8, J=1.0), 8.12 (d. d, 1H, H-5′, J=5.0, J=1.0), 8.69 (s, 1H, H-4), 8.81 (s, 1H, H-7), 10.12 (s, 1H, СОН). Найдено (%): C 62.37, H 2.81, N 13.61. C₁₆H₉N₃O₂S. Вычислено (%): С 62.53, H 2.95, N 13.67.

Техническим результатом изобретения является получение новых химических соединений достаточной степени чистоты, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ, лекарственных субстанций.

Способ получения 3-формилиндол-5,6-дикарбонитрилов общей формулы:

где R=ALK, или Ar, или Het,
заключающийся во взаимодействии 2-замещенных 1-метоксииндол-5,6-дикарбонитрилов (субстрат) с фосфорилхлоридом (реагент), которое протекает при температуре 85-110°C и мольном соотношении реагентов 1:3, соответственно, в течение 2-3 ч в растворе диметилформамида, после окончания реакции полученную реакционную массу охлаждают, выливают в 3-15%-ный раствор NaHCO₃, выпавший кристаллический осадок замещенного 3-формилиндол-5,6-дикарбонитрила отфильтровывают, промывают ацетоном, перекристаллизовывают из спирта, сушат на воздухе.

Изобретение относится к способу получения тиофена и 2-тиофентиола, включающему взаимодействие избыточного количества сероводорода с фураном при температуре 25°C и атмосферном давлении, отличающийся тем, что в реакционную смесь фурана и сероводорода вводят катализатор - пространственно-затрудненный о-бензохинон, который периодически регенерируют в токе кислорода воздуха. Технический результат - усовершенствование процесса получения тиофена и 2-тиофентиола, снижение энергозатрат на проведение реакции за счет замены электрохимической активации сероводорода до катион-радикала на химическое окисление в присутствии специфического и дешевого катализатора, а также исключение органических растворителей.

Замещенные производные 4-аминоциклогексана // 2503660

Изобретение относится к новым производным 4-аминоциклогексана, которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и ORL1-рецептору. В формуле (1) Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 и Y4' означают -Н; Q означает -R0, -C(=O)-R0 или -C(=NH)-R0; R0 и R3 в каждом случае независимо означает -C1-8-алифат, -арил, -гетероарил, -C1-8-алифат-С5-циклоалифат, -C1-8-алифат-арил; R1 и R2, независимо означают незамещенный -C1-8-алифат; -C1-8-алифат-C5-циклоалифат, -C1-8-алифат-арил; n означает 0; Х означает -NRA-; RA означает незамещенный -C1-8-алифат; RB означает незамещенный -C1-8-алифат; «алифат» представляет собой неразветвленный, насыщенный, незамещенный или моно- или многократно замещенный атомами -F углеводородный остаток; «циклоалифат» представляет собой насыщенный, незамещенный моноциклический углеводородный остаток, с 5 атомами углерода в цикле; «арил» означает фенил, который может быть замещенным -F, -R0 и -OR0; «гетероарил» означает 5-членный циклический ароматический остаток, который содержит 1 гетероатом, причем гетероатом представляет собой N или S, и гетероцикл может быть замещенным -F, -R0 и -OR0; гетероцикл может быть частью бициклической системы, включающей фенил.

Ингибиторы гистондеацетилазы // 2501787

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где представляет собой замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из тиенила, тиазолила, оксазолила, пирролила, имидизолила или пиразолила, W выбирают из группы, включающей N и -С=; M выбирают из группы, включающей -C(O)N(R1)OR2, -C(O)NR1R2 и -C(O)OR1, или M представляет собой -C1-C3алкил-C(O)N(R1)OR2, при этом представляет собой , ; R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей -H, C1-C3-алкил, C6-арил и C1-C3-алкил-C6-арил; R выбирают из группы, включающей H, C1-C3алкил, галоген, NR1R2, -OR1 и C6арил; n представляет собой целое число от 0 до 1; L и Y являются такими, как указано в формуле изобретения; и к соединениям формулы (II), где L2 выбирают из группы, включающей H, -C0-C3алкил-C6арил, -C0-C3алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой пиридил; -C1-C6алкил, Y и M являются такими, как для соединений формулы (I).

Триалкоксисиланы, способ получения катодной обкладки на основе полиэтилендиокситиофена с силановым подслоем и оксидный конденсатор с такой катодной обкладкой // 2500682

Изобретение относится к производству изделий электронной техники, конкретно - к производству оксидных конденсаторов с твердым электролитом на основе полимера. Предложены триалкоксисиланы общей формулы I, где R1 - Si(OAlk)3 или R1=-CH=N-CH2CH2CH2Si(OAlk)3, R2=R3=-OCH2CH2O-, в качестве кремнийсодержащих добавок для образования монослоя на поверхности танталового анода из спрессованного порошка тантала, а также применение триэтокси-2-тиенилсилана по тому же назначению.

Способ получения 1,4-дизамещенных [1.1.1b.1.1] пентиптиценов // 2474568

Изобретение относится к способу получения 1,4-дизамещенных [1.1.1b.1.1] пентиптиценов R = С С-Аr; тиенил-2. .

Соединения, модулирующие внутриклеточный кальций // 2472791

Изобретение относится к соединениям формулы (I): где: A, J, R1, R4, X, Z представлены в п.1 формулы изобретения, а также к фармацевтической композиции, содержащей такие соединения, модулирующие активность депо-управляемых кальциевых (SOC) каналов.

Способ очистки тиофенов, очищенные согласно этому способу тиофены, тиофены и их применение // 2379310

Изобретение относится к способу очистки жидких при комнатной температуре тиофенов формулы (I) и может быть применен в органическом синтезе, для получения электропроводного полимера или органического полупроводника.

Способ получения 2,3,4,5-тетраалкилтиофенов // 2377239

Изобретение относится к органической химии, в частности, к способу получения 2,3,4,5-тетраалкилтиофенов, которые могут найти применение в качестве промежуточного продукта в синтезе красителей, биологически активных соединений, а также в качестве компонента усилителей аромата пищи, присадок к маслам и гидравлическим жидкостям.

Катализатор и способ получения тиофена // 2325228

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений серы, а именно к способам получения тиофена из продуктов нефтепереработки, и может найти применение в химической промышленности.

Способ получения 2,4-дифенилтиофена // 2321587

Изобретение относится к области органического синтеза, в частности к способу получения 2,4-дифенилтиофена, который находит применение в качестве реагента в органическом синтезе, в синтезе лекарственных препаратов, инсектицидов, красителей.

Производные индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью // 2552422

Изобретение относится к области органической химии, а именно к аминоалкиловым эфирам 5-метоксииндол-3-карбоновой кислоты и их фармакологически приемлемым солям общей формулы (I), где R1 представляет собой циклогексил, C1-3алкил; R2 представляет собой фенилтио, фенилокси, в которых фенильная группа может иметь 1-2 заместителя галогена или С1-4алоксигруппу, или R2 представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода; n равно 1, 2, 3, 4; каждый из R независимо выбирается из С1-4алкила; за исключением соединений, указанных в формуле изобретения.

Новое производное индола, содержащее карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу // 2503661

Изобретение относится к новым производным индола, содержащим карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу или к их фармацевтически приемлемым солям, общей формулы (I): где значения R1-R3, m приведены в пункте 1 формулы.

Новые лиганды эстрогеновых рецепторов // 2492164

Изобретение относится к соединению формулы (I): или к его фармацевтически приемлемому сложному эфиру, амиду, карбамату, сольвату или соли, включая соль такого сложного эфира, амида или карбамата и сольват такого сложного эфира, амида, карбамата или соли, где значения R 1, R2, R3, R4, R5 и R6 приведены в пункте формулы, за исключением: 4-[3-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)индол-1-ил]фенола; 1-(4-Гидроксифенил)-2-(4-метилимидазол-1-ил)-1Н-индол-3-карбонитрила; 1-(4-Гидроксифенил)-2-(1Н-пиразол-3-ил)-1Н-индол-3-карбонитрила; 1-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-карбонитрила; 1-(4-Гидроксифенил)-2-проп-1-инил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты амид; 1-(4-Гидроксифенил)-2-тиазол-2-ил-1Н-индол-3-карбоновую кислоту.

Циклические индол-3-карбоксамиды, их получение и их применение в качестве лекарственных препаратов // 2485102

Изобретение относится к циклическим индол-3-карбоксамидам формулы (I) или его физиологически приемлемым солям формулы (I): где значения A, R, R10, R 20, R30, R40, n, p и q определены в п.

Производное (аза)индола и его применение в лечебных целях // 2477274

Изобретение относится к производным (аза)индола формулы I, где значения Т, X1-X 3, R1, Q, Y, J приведены в пункте 1 формулы. .

Новые производные индола, обладающие ингибирующей активностью в отношении i b киназы // 2470918

Изобретение относится к производным индола или их фармацевтически приемлемым солям, общей формулы (1) где значения R1, R2 , m приведены в пункте 1 формулы. .

Клатратный комплекс -циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство // 2464042

Изобретение относится к новому клатратному комплексу (соединению включения) -циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола: -циклодекстрин от 1:1 до 1:5, предпочтительно, при соотношения от 1:1 до 1:3.

Способ получения этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата и его -кристаллическая форма // 2448091

Изобретение относится к новой -кристаллической форме этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата, которая характеризуется следующими параметрами дифракции рентгеновских лучей: пикаУгол 2 ,°Относительная интенсивность, % 14,76 1002 7,61 803 9,29 484 11,72 215 16,72 246 23,34 80V 23,79 4218 25,75 33и к способу ее получения, включающему бромирование этилового эфира 5 ацетокси-1,2-диметилиндол-3-карбоновой кислоты с получением этил-5-ацетокси-6-бром-2-бромметил-1-метилиндол-3-карбоксила, его алкилирование тиофенолятом щелочного металла при температуре 15-60°С в течение 1-2 часов с получением этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты, его аминометилирование диметиламином с получением этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты с последующим переводом полученного соединения в гидрохлорид моногидрата и перекристаллизацией из этанола или смеси этанола с ацетоном.

Изосериновые производные для применения в качестве ингибиторов фактора свертывания крови ixa // 2446157

Средство против вируса гриппа в // 2435582

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается средства против вируса гриппа В, представляющего собой гидрохлорид 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин.

Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений // 2569678

Настоящее изобретение относится к способу получения (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида (соединение I), полезного для лечения заболеваний, опосредованных CFTR, таких как кистозный фиброз, а также к способам получения промежуточных соединений.