Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1н-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, способы его получения (варианты)

Изобретение относится к области химии и химико-фармацевтической промышленности. Описаны новые клатратные комплексы 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности, и способы их получения. Изобретение также относится к композициям и лекарственным средствам на основе новых клатратных комплексов 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином. Для получения комплексов могут быть использованы α-, β- или γ-циклодекстрины, а также гидроксипропил - β-циклодекстрин. Техническим результатом изобретения является устойчивость и высокая растворимость в воде полученных комплексов и фармацевтической композиции на их основе. 7 н. и 2 з.п. ф-лы, 7 ил., 8 пр., 1 табл.

 

Изобретение относится к новым фармацевтическим композициям на основе клатратных комплексов 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. Изобретение также относится и к способам их получения клатратных комплексов 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином.

Для получения комплексов могут быть использованы α-, β- или γ-циклодекстрины, а также гидроксипропил-β-циклодекстрин.

7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (Феназепам) - лекарственное средство группы бензодиазепинов, впервые получено в СССР в 1974 году. Широко используется в медицине, как высокоактивный транквилизаторанксиолитического (противотревожного) действия, оказывает также противосудорожное, мышечно-расслабляющее и снотворное действие (С.Б. Середин. Феназепам. 25 лет в медицинской практике, (Научное издание). Наука, Москва, 2007).

Существенными недостатками данного препарата являются плохая растворимость в воде и низкая биодоступность.

Одним из подходов, позволяющих существенно улучшить биодоступность и увеличить растворимость в воде, является получение клатратных (нековалентных) комплексов.

Клатратный комплекс - комплекс, который образуется между молекулами веществ, за счет межмолекулярного ван-дер-ваальсового взаимодействия нековалентной природы, а именно - водородного связывания.

В настоящее время известно не менее десяти носителей, позволяющих получить устойчивые клатратные комплексы, обладающие высокой биодоступностью, способные переводить нерастворимые в воде фармацевтические субстанции в водорастворимые, например, разнообразные циклодекстрины, имеющие тороидальную форму, внутренняя полость которых гидрофобна. Образование комплексов происходит за счет интеркаляции молекул субстанции в эту полость.

Известны комплексы β-циклодекстрина с нестероидными противовоспалительными средствами (парацетамол, ибупрофен, кетопрофен, флуфенамовая и мефенамовая кислоты и др.), стероидами, простагландинами и простациклинами, барбитуратами, сульфонамидами, сердечными гликозидами и другими препаратами (см., например, патенты US 4524068, US 4727064, патент РФ 2337710, опубл. в 2008, J. Szejtli, Industrial Applications of cyclodextrins. - InInclusion Compounds, v. 3. ed. Atwood J.L., Davies J.E., Mcnicob D.D., Academic Press, N-Y., 1984, p. 331-390).

Известно также множество публикаций о соединениях включения (клатратных комплексах) α- или β-циклодекстринов с противовирусными соединениями, способах их получения и применении (см., например, заявку РФ 2005114097, патенты РФ 2288921, 2377243, 2247576, DE 19814815 A1, DE 19814814 A1, US 4956351, US 5221669, заявки US 2005/0209189, US 2005/0281872, US 2009/0286757, JP 10-045319, JP 58-092691, JP-2005-179329, JP-9-015632).

В статье (И.И. Краснюк и др. Повышение растворимости Феназепама путем получения его твердых дисперсий. Химико-фармацевтический журнал. Том 44, №5, 2010) изучено влияние получения твердых дисперсий Феназепама с различными носителями (поливинилпирролидоном, полиэтиленгликолем и β-циклодекстрином) на растворимость в воде. Было показано, что совместное измельчение Феназепама с β-циклодекстрином на аналитической мельнице не дает значительного улучшения растворимости в воде. По всей видимости, это связано с двумя факторами:

1. Ошибочно подобраны соотношения компонентов (в пересчете на моли навеска β-циклодекстрина не «перекрывает» навеску Феназепама).

2. На предложенном оборудовании в описанных условиях не образуются клатратные комплексы «включения».

Следовательно, в данном случае мы можем говорить только о «тонком» измельчении.

Задачей настоящего изобретения является получение оригинальных клатратных комплексов циклодекстринов с 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-оном, обладающих повышенной растворимостью в воде. Задачей настоящего изобретения также является разработка новых способов их получения и применения в фармацевтических композициях и лекарственных средствах.

Согласно настоящему изобретению предлагаются оригинальные клатратные комплексы (соединения включения) 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она, соответствующего общей формуле 1 с α-, β-, γ-циклодекстринами, гидроксипропил - β-циклодекстрином, при мольном соотношении от 1:1 до 1:10 (массовые соотношения от 1:3 до 1:30).

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим вышеуказанные клатратный комплекс β-циклодекстрина с 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-оном при мольных соотношениях, указанных выше, в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый наполнитель и/или эксципиент.

Изобретение также относится к лекарственному средству в виде таблеток и капсул в фармацевтически приемлемой упаковке, содержащему клатратный комплекс β-циклодекстрина с 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-оном при мольных соотношениях, указанных выше, или фармацевтические композиции на их основе в эффективном количестве.

При этом обнаружено, что клатратные комплексы являются пригодными для большинства лекарственных форм и путей введения.

Понятие «эффективное количество», используемое в данной заявке, подразумевает использование того количества соединения формулы 1, которое вместе с его показателями активности должно быть эффективным в данной фармацевтической композиции или лекарственной форме.

При необходимости фармацевтическая композиция может содержать вспомогательные средства, такие как наполнители, растворители, увлажнители, эмульгаторы, суспензирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы. Фармацевтически приемлемые добавки могут быть выбраны, например, из маннитола, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, стеарата кальция, стеарата магния, крахмала. Выбор и соотношение указанных компонентов зависит от природы и способа назначения и дозировки.

Указанная фармацевтическая композиция и лекарственное средство могут быть получены известными в фармацевтике способами.

Для получения фармацевтической композиции активный ингредиент (соединение формулы 1 в виде клатратного комплекса с β-циклодекстрином) смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и при необходимости с соответствующими добавками (носителем и/или эксципиентами) для, например, улучшения вкуса, запаха.

Клатратные комплексы могут быть получены двумя путями:

1) жидкофазным методом синтеза и

2) твердофазным методом синтеза.

Жидкофазный метод заключается в том, что готовят водный раствор соответствующего исходного циклодекстрина или гидроксипропил-β-циклодекстрина и раствор 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она в органическом растворителе, смешивающемся с водой, например, ацетоне. Полученные растворы затем смешивают при перемешивании и выдерживают при температуре от 55 до 60°C в течение 30 минут, при мольном соотношении 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он : циклодекстрин или гидроксипропил-β-циклодекстрина от 1:1 до 1:10 (массовые соотношения от 1:3 до 1:30) с последующим выделением продукта любым подходящим для этого методом:

- при помощи вакуумного упаривания;

- при помощи вакуумного упаривания с последующей лиофилизацией полученного раствора;

- при помощи вакуумного упаривания с последующей распылительной сушкой полученного раствора.

Было установлено, что именно интервал температур от 55 до 60°C позволяет получить устойчивые клатратные комплексы 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстринами с высокими выходами (более 95%). В случае, если температура ниже описанной, скорость образования и устойчивость комплексов снижается, что может повлиять на качество конечного препарата. В противном случае, если температура превышает указанные рамки, происходит деструкция комплекса (данный факт известен из литературы). В качестве растворителя могут быть использованы растворители или смеси растворителей, смешивающихся с водой, например этанол, изопропанол и т.п.

Согласно настоящему способу получают клатратные комплексы, стабилизированные водородными связями.

Твердофазный метод заключается в том, что механическая смесь циклодекстрина

(любого из α, β, γ) или гидроксипропил-β-циклодекстрина и 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она, мольные соотношения 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-он : циклодекстрин или гидроксипропил-β-циклодекстрин от 1:1 до 1:10 (массовые соотношения от 1:3 до 1:30) обрабатывается на планетарной шаровой мельницы в ударно-сдвиговом режиме, т.е. соотношение скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска от 1.5 до 2.5 (в зависимости от конструкции мельницы). Диаметр мелющих шаров варьируется от 5 до 10 мм. Скорость обработки субстанции от 100 до 1500 об/мин в интервале времени от 10 до 60 мин.

Осуществление механохимического (твердофазного) синтеза достигается за счет ударно-сдвиговго режима, который позволяет получить оптимальную траекторию движения мелющих тел, что дает максимальное связывание 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она в клатрат, а также огромного ускорения мелющих тел (до 150 G) и также высокой энергии их соударения (примерно 80 Н). Степень образования клатратных комплексов включения составляет не менее 95%. Несомненным достоинством механохимического метода является то, что не требуется нагревать вещество (исключается деструкция), к тому же исключается применение растворителя.

Более подробно изобретение раскрывается в нижеуказанных примерах, которые иллюстрируют возможность его осуществления.

Получаемые соединения обладают повышенной растворимостью в воде, что подтверждено приведенными данными.

Нижеследующие примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение.

Жидкофазный метод

Пример 1. К раствору 6 г (0.0171 моль) 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она в 200 мл ацетона, перемешиваемому при кипении, прибавляют нагретый до 60°C раствор 39 г (0.0342 моль) β-циклодекстрина в 400 мл дистиллированной воды. Реакционную массу перемешивают 30 минут, поддерживая температуру в интервале 55-60°C, после чего охлаждают до комнатной температуры естественным образом. Полученную реакционную массу упаривают досуха на роторном испарителе. После выгрузки получают 26 г субстанции в виде белого порошка.

Пример 2. К раствору 6 г (0.0171 моль) 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она в 200 мл этанола, перемешиваемому при 60°C, прибавляют нагретый до 60°C раствор 39 г (0.0342 моль) β-циклодекстрина в 400 мл дистиллированной воды. Реакционную массу перемешивают 30 минут, поддерживая температуру в интервале 55-60°C, после чего охлаждают до комнатной температуры естественным образом. Полученный раствор замораживают. Остаток лиофильно высушивают. После выгрузки получают 25 г субстанции в виде белого порошка.

Пример 3. К раствору 6 г (0.0171 моль) 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она в 200 мл этанола, перемешиваемому при 60°C, прибавляют нагретый до 60°C раствор 39 г (0.0342 моль) гидроксипропил-β-циклодекстрина в 400 мл дистиллированной воды. Реакционную массу перемешивают 30 минут, поддерживая температуру в интервале 55-60°C, после чего охлаждают до комнатной температуры естественным образом. При помощи распылительной сушилки выделяют 23 г субстанции в виде белого порошка.

Твердофазный метод

Испытания проводились на планетарной шаровой мельнице, помольные стаканы футерованы корундом, материал использованных помольных шаров - оксида циркония диаметры от 5 до 10 мм, ударно-сдвиговой режим обработки с соотношением скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска от 1.5 до 2.5, скорость вращения диска варьировались от 100 до 1500 об/мин. Мольные соотношения компонентов в комплексе 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-он:β-циклодекстрин варьировались от 1:1 до 1:10 (весовые от 1:3 до 1:30), оптимальными оказались мольные соотношения 1:2 и 1:3 (весовые 1:6.5 и 1:9.7), комплексы были выделены в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.

Пример 4. Навеску 6 г (0.0171 моль) 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она механически смешивают с 39 г (0.343 моль) β-циклодекстрина. Полученную смесь делят пополам и обрабатывают на планетарной шаровой мельнице 5 мин со скоростью 800 об/мин, в ударно-сдвиговом режиме, соотношение скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска 2.0, диаметр шаров 5 мм. Полученный продукт отделяют от шаров при помощи вибросита. Получают 43 г комплекса в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.

Пример 5. Навеску 6 г (0.0171 моль) 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она механически смешивают с 58 г (0.0514 моль) β-циклодекстрина. Полученную смесь делят пополам и обрабатывают на планетарной шаровой мельнице 5 мин со скоростью 800 об/мин, в ударно-сдвиговом режиме, соотношение скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска 2.0, диаметр шаров 5 мм. Продукт отделяют от шаров при помощи вибросита. Получают 52 г комплекса в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.

Пример 6. Навеску 6 г (0.0171 моль) 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она механически смешивают с 39 г (0.343 моль) β-циклодекстрина. Полученную смесь делят пополам и обрабатывают на планетарной шаровой мельнице 10 мин со скоростью 600 об/мин, в ударно-сдвиговом режиме, соотношение скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска 1.5, диаметр шаров 10 мм. Полученный продукт отделяют от шаров при помощи вибросита. Получают 43 г комплекса в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.

Помимо приведенных примеров проведены испытания на шаровой мельнице (ТЦ 21.00.000 ПС), комплектованной фарфоровым барабаном и агатовыми шарами.

Пример 7. Навеску 60 г (0.0171 моль) 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она механически смешивают с 580 г (0.514 моль) β-циклодекстрина. Полученную смесь обрабатывают на шаровой мельнице 60 мин со скоростью 68 об/мин, диаметр шаров 25 мм. Продукт отделяют от шаров при помощи вибросита. Получают 535 г комплекса в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.

Пример 8. Навеску 60 г (0.0171 моль) 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она механически смешивают с 580 г (0.514 моль) β-циклодекстрина. Полученную смесь обрабатывают на шаровой мельнице 30 мин со скоростью 68 об/мин, диаметр шаров 25 мм. Продукт отделяют от шаров при помощи вибросита. Получают 536 г комплекса в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.

Аналогично были получены комплексы:

7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-он:α-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1 до 1:10).

7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3 -дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-он:γ-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1 до 1:10).

7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин:гидроксипропил-β-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1 до 1:10).

Образование полученных комплексов подтверждено данными УФ и ИК-спектроскопии. Была изучена кинетика растворения полученных комплексов (жидкофазный и твердофазный методы синтеза) посредством измерения оптической плотности растворов, содержащих равное количество чистой субстанции7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она. Испытания проводились по описанной методике (И.И. Краснюк и др. Повышение растворимости Феназепама путем получения его твердых дисперсий. Химико-фармацевтический журнал. Том 44, №5, 2010).

Было показано, что в случае комплекса 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-он:β-циклодекстрин (мольное соотношение 1:2), полученного жидкофазным методом по примеру 1 (далее комплекс 1), растворимость в воде достигает своего максимума через 40 минут (в пересчете на чистую субстанцию) и возрастает более чем в 10 раз, тогда как растворимость комплекса7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-он:β-циклодекстрин (мольное соотношение 1:2), полученного твердофазным методом по примеру 4 (далее комплекс 2), в воде достигает своего максимума через 20 минут и увеличивается по сравнению с чистым 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-оном в 40 раз (Таблица 1).

Измерения растворимости, проведенные в соответствии с Государственной фармакопеей Российской Федерации, XII издание, показали, что Феназепам в виде комплекса 2 переходит из разряда «практически не растворим» в разряд «очень мало растворим». Образование полученных комплексов подтверждено данными УФ спектроскопии.

В УФ-спектрах спиртовых растворов7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она (рисунок 2) и исследуемых комплексов (навески содержали одинаковое количество 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она). В случае комплекса 1 (рисунок 3) наблюдается снижение интенсивности максимума при 321.8 нм в два раза, а в случае комплекса 2 (рисунок 4) максимум в данной области отсутствует.

Кроме того, был проведен сравнительный анализ ИК-спектров чистого 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она (рисунок 5), со спектрами комплекса 1 (рисунок 6) и комплекса 2 (рисунок 7). Все спектры регистрировались в диске с калий бром и содержали одинаковое количество (2 мг) 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она. В спектрах комплекса 1 и комплекса 2 наблюдается перекрывание сигналов характерных групп 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она в области от 4000 до 400 см-1. Данный факт говорит о том, что молекула 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она находится в полости молекулы β-циклодекстрина, за счет чего и происходит изменение спектральных характеристик субстанции и однозначно подтверждает образование клатратных комплексов.

Сопоставимые данные были получены и на других примерах.

ТАБЛЕТКИ состава 1:

Комплекс 1 7.73 мг

Эксципиенты: маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, стеарат кальция или стеарат магния, крахмал.

Получают смешением компонентов в смесителе и прессованием на таблетирующей машине. Таблетки расфасовывают в контурную ячейковую упаковку.

ТАБЛЕТКИ состава 2:

Комплекс 2 3,86 мг

Эксципиенты: маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, стеарат кальция или стеарат магния, крахмал.

Получают смешением компонентов в смесителе и прессованием на таблетирующей машине. Таблетки расфасовывают в контурную ячейковую упаковку. Растворение таблеток - 100% через 10 мин.

ТАБЛЕТКИ состава 3:

Комплекс с α-циклодекстрином 10 мг

Эксципиенты: маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, стеарат кальция или стеарат магния, крахмал.

Получают смешением компонентов в смесителе и прессованием на таблетирующей машине. Таблетки расфасовывают в контурную ячейковую упаковку. Растворение таблеток - 100% через 10 мин.

КАПСУЛЫ состава 1:

Комплекс с γ-циклодекстрином 15 мг

Эксципиенты: маннитол, лактоза, стеарат кальция или стеарат магния, крахмал.

Получают смешением компонентов в смесителе и наполнением капсул на капсульной машине. Таблетки расфасовывают в контурную ячейковую упаковку. Растворение капсул - 100% через 20 мин.

РАСТВОР ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ состава 1:

Комплекс с гидроксипропил - β-циклодекстрином - 3 мг

Вода для инъекций - до 5 мл

Комплекс с гидроксипропил - β-циклодекстрином - 3 мг растворяют в реакторе в воде для инъекций, разливают в стерильные ампулы с финишной фильтрующей стерилизацией. Ампулы запаивают и этикетируют.

Полученные данные обработаны и представлены в виде графиков (Рисунок 1).

1. Фармацевтическая композиция, содержащая клатратный комплекс 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, полученный при мольном соотношении 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он: циклодекстрин от 1:1 до 1:10, в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый наполнитель и/или эксципиент.

2. Клатратный комплекс 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином при мольном соотношении 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он:циклодекстрин от 1:1 до 1:10.

3. Клатратный комплекс по п. 2, согласно которому циклодекстрин представляет собой α-, β-, γ- или гидроксипропил - β-циклодекстрин.

4. Способ получения клатратного комплекса циклодекстрина с 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-оном по п. 2 или 3, характеризующийся тем, что предварительно приготовленный водный раствор соответствующего исходного циклодекстрина и раствор 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она в органическом растворителе, смешивающемся с водой, перемешивают при температуре от 55 до 60°C в течение 30 минут с выделением полученного клатратного комплекса при помощи вакуумного упаривания.

5. Способ получения клатратного комплекса циклодекстрина с 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-оном по п. 2 или 3, характеризующийся тем, что предварительно приготовленный водный раствор соответствующего исходного циклодекстрина и раствор 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она в органическом растворителе, смешивающемся с водой, перемешивают при температуре от 55 до 60°C в течение 30 минут с выделением полученного клатратного комплекса при помощи вакуумного упаривания с последующей лиофилизацией полученного раствора.

6. Способ получения клатратного комплекса циклодекстрина с 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-оном по п. 2 или 3, характеризующийся тем, что предварительно приготовленный водный раствор соответствующего исходного циклодекстрина и раствор 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она в органическом растворителе, смешивающемся с водой, перемешивают при температуре от 55 до 60°C в течение 30 минут, с выделением полученного клатратного комплекса при помощи вакуумного упаривания с последующей распылительной сушкой полученного раствора.

7. Способ получения клатратного комплекса циклодекстрина с 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-оном по п. 2 или 3, характеризующийся тем, что механическая смесь циклодекстрина и 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она, мольные соотношения 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он:циклодекстрин от 1:1 до 1:10 (массовые соотношения от 1:3 до 1:30) обрабатывается с помощью планетарной шаровой мельницы, применяя ударно-сдвиговой режим обработки с соотношением скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска от 1,5 до 2,5 при скорости обработки субстанции от 100 до 1500 об/мин в интервале времени от 10 до 60 мин, при условии, что диаметр шаров составляет от 5 до 10 мм.

8. Лекарственное средство, содержащее клатратный комплекс 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином по п. 2 или 3 или фармацевтическую композицию по п. 1 в эффективном количестве, в виде капсул или таблеток или раствора для инъекций.

9. Лекарственное средство по п. 8, характеризующееся тем, что указанные капсулы или таблетки или раствор для инъекций помещены в фармацевтически приемлемую упаковку.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к сбору лекарственных растений анксиолитического действия. Сбор лекарственных растений анксиолитического действия включает траву лабазника вязолистного, побеги черники обыкновенной и зеленые листья бадана толстолистного в определенных соотношениях.
Изобретение относится к медицине, в частности к композиции, содержащей по меньшей мере один полисахарид, имеющий от 15 до 50% 1-6 глюкозидных связей, содержание восстанавливающего сахара менее 20%, коэффициент полидисперсности менее 5, среднечисловую молекулярную массу с показателем Mn менее 4500 г/моль и по меньшей мере одно активное вещество для лечения стресса, тревоги и депрессивного поведения, нарушений сна, неврозов навязчивых состояний, булимии и эпилепсии у людей или животных.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где А является тиазолилом, оксазолилом, тиенилом, фурилом, имидазолилом, пиразолилом или оксадиазолилом (структуры которых приведены в п.1 формулы изобретения), R1 представляет собой C1-6алкил; R2 представляет собой (i) фенил, замещенный галогеном; C1-6алкилом, необязательно замещенным морфолином или C1-6диалкиламино; C1-6алкокси, необязательно замещенным галогеном; или гетероциклилом, где гетероциклильный заместитель выбран из морфолина; пиразолила, необязательно замещенного C1-6алкилом; пиперидинила; пирролидинила; оксадиазолила, замещенного C1-6алкилом; фурила, замещенного C1-6алкилом; диоксидоизотиазолидинила; триазолила; тетразолила, замещенного C1-6алкилом, тиадиазолила, замещенного C1-6алкилом; тиазолила, замещенного C1-6алкилом; пиридила; или пиразинила; (ii) замещенный или незамещенный гетероциклил, выбранный из хинолинила; пиридила, замещенного C1-6алкокси или морфолинилом; или бензо [d] [1, 2, 3] триазолила, замещенного C1-6алкилом; R3 представляет собой фенил, замещенный 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена; C1-6алкила; C1-6алкокси, необязательно замещенного галогеном; гидроксигруппой; циано; или -C(=O)ORa, где Ra представляет собой фенил; R4 представляет собой водород, C1-6алкил или C1-6галогеналкил.

Изобретение может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности для получения эффективных транквилизирующих препаратов и анальгетиков на основе амида салициловой кислоты.
Изобретение относится к области медицины, а именно клинической фармакологии, и может быть использовано для улучшения психомоторных реакций у лиц, страдающих тревожно-депрессивными нарушениями легкой и средней степени тяжести.

Изобретение относится к соединениям формулы I, где R1 представляет собой H, фторо-, хлоро- или C1-2алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо; А представляет собой О или S; R2 и R3 независимо представляют собой Н или хлоро; при условии, что R2 и R3 не находятся в метаположении относительно друг друга; R4 и R5 независимо представляют собой Н или C1-4алкильную группу; и Х и Y независимо представляют собой О или CH2, при условии, что Х и Y являются различными.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии и фармацевтике, и касается анксиолитика, представляющего собой аминокислоту глицин, иммобилизованную на частицах детонационного наноалмаза размером 2-10 нм, и способа его получения.

Предложено применение калиевой соли 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бенз-имидазолил-2-тио]уксусной кислоты (известной как иммуномодулятор) в качестве средства, обладающего анксиолитическим действием.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1), которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и к ORL1-рецептору, к лекарственному средству, содержащему эти соединения, и к их применению для получения лекарственного средства для лечения боли и других заболеваний.

Изобретение относится к новому средству, обладающему антидепрессивной, анксиолитической и ноотропной активностью, представляющему собой соединение общей формулы где: X=NH или 1,4-пиперазино; R1=H или СН3; R2=H, ОСН3 или N(СН3)2.

Изобретение относится к фармацевтической дозированной форме, которая включает продукт в виде твердой дисперсии, включающий N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)-сульфонил)бензолсульфонамид или его соль, гидрат или сольват, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый полимер и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый солюбилизатор.
Группа изобретений относится к фармацевтической области и касается быстрорастворимой пероральной фармацевтической композиции, содержащей открытую матричную сеть, несущую фармацевтически активный ингредиент, где открытая матричная сеть содержит инулин и маннит, а также способа получения описанных композиций.

Группа изобретений относится к фармацевтической области и касается быстрорастворимой фармацевтической композиции, содержащей открытую матричную сеть, несущую фармацевтически активный ингредиент, где открытая матричная сеть содержит леван, а также способа получения описанных композиций.

Изобретение относится к медицине, а именно офтальмологии, и может быть использовано для лечения повышенного внутриглазного давления. Для этого в переднюю камеру глаза при помощи аппликатора имплантируют по меньшей мере два биоразлагаемых внутрикамерных имплантатата с пролонгированным высвобождением, каждый из которых содержит по меньшей мере один простамид, при этом каждый из указанных по меньшей мере двух биоразлагаемых имплантатов с пролонгированным высвобождением высвобождает от 100 нг в день до 900 нг в день по меньшей мере одного указанного простамида в течение жизни имплантата, причем каждый из указанных по меньшей мере двух биоразлагаемых имплантатов с пролонгированным высвобождением содержит 5-40% по меньшей мере один простамид, 10-60% R203S, который является поли(D,L-лактидом), обладающим собственной вязкостью 0,25-0,35 дл/г, 5-20% R202H, который является поли(D,L-лактидом), обладающим собственной вязкостью 0,16-0,24 дл/г, 5-40% RG752S, который является поли(D,L-лактид-ко-гликолидом), имеющим молярное соотношение D,L-лактид:гликолид от 73:27 до 77:23 и собственную вязкость 0,16-0,24 дл/г, и 5-15% полиэтиленгликоля (ПЭГ) 3350.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначена для предотвращения и/или лечения нейродегенеративных заболеваний сетчатки глаза, зрительного нерва и латерального коленчатого тела.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к лекарственным средствам на основе сухого экстракта лекарственных растений (варианты). Сухой экстракт лекарственного растения выбран из пустырника, валерианы, боярышника или смеси сухих экстрактов пустырника, валерианы и боярышника в виде порошка.

Группа изобретений относится к медицине. Терапевтический агент против корнеальной эндотелиальной дисфункции, содержащий (R)-(+)-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)бензамид <Y-39983> или его фармакологически приемлемую соль (соединение (Ia)) в качестве активного ингредиента, агент для стимулирования адгезии корнеальных эндотелиальных клеток, содержащий соединение (Ia), среду для культивирования корнеальных эндотелиальных клеток, содержащую агент для стимулирования адгезии, имплант для корнеальной эндотелиальной кератопластики, содержащий корнеальные эндотелиальные клетки, каркас и соединение (Ia), и способ получения корнеального эндотелиального препарата, включающий стадию культивирования корнеальных эндотелиальных клеток с использованием среды для культивирования.
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения глаза млекопитающего. Мультидозовая офтальмологическая композиция включает терапевтически эффективное количество бримонидина.
Предложена группа изобретений, касающихся стабильной и обладающей синергическим действием фармацевтической композиции для лечения воспалительного заболевания кишечника.

Группа изобретений относится к композиции, содержащей полость-образующую оболочечную структуру, и предназначена для регулируемой доставки лекарственного средства.

Изобретение относится к области молекулярной биологии, биохимии и медицины. Предложен конъюгат иммуноглобулина с уменьшенной склонностью к перекрестному сшиванию, включающий иммуноглобулин, содержащий по меньшей мере одну мутацию по остатку, выбранному из группы, состоящей из 7(VH), 20(VL), 22(VL) и 125(CH1), причем по меньшей мере одна мутация представляет собой замену на остаток цистеина, и атом или молекулу, причем атом или молекула конъюгированы с остатком цистеина, где конъюгация атома или молекулы с остатком цистеина является прямой или опосредованной, а также рекомбинантный полинуклеотид, экспрессирующий вектор, клетка-хозяин, фармацевтическая композиция, модифицированный иммуноглобулин, способ получения иммуноглобулина и способ получения конъюгата иммуноглобулина.

Изобретение относится к области химии и химико-фармацевтической промышленности. Описаны новые клатратные комплексы 7-бром-5--2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности, и способы их получения. Изобретение также относится к композициям и лекарственным средствам на основе новых клатратных комплексов 7-бром-5--2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином. Для получения комплексов могут быть использованы α-, β- или γ-циклодекстрины, а также гидроксипропил - β-циклодекстрин. Техническим результатом изобретения является устойчивость и высокая растворимость в воде полученных комплексов и фармацевтической композиции на их основе. 7 н. и 2 з.п. ф-лы, 7 ил., 8 пр., 1 табл.

Наверх