Композиция средства для полоскания рта



Композиция средства для полоскания рта
Композиция средства для полоскания рта
Композиция средства для полоскания рта
Композиция средства для полоскания рта
Композиция средства для полоскания рта

 


Владельцы патента RU 2570388:

ГАБА ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ХОЛДИНГ АГ (CH)

Изобретение относится к области фармацевтики и гигиены и представляет собой средство для полоскания рта, содержащее от 0,05 до 5 растворенного хитозана (в % от массы композиции средства для полоскания рта) или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли и от 200 до 2000 м.д. растворенных фторид-ионов для применения против эрозивной деминерализации зубов и дополнительно содержащее от 150 до 1000 м.д. растворенного олова, где хитозан, фторид-ионы и олово растворены в жидкой фазе средства для полоскания рта. Изобретение обеспечивает создание средства, предотвращающего эрозивную деминерализацию зубов, вызванную кислотами. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 табл., 9 пр.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к применению средств для полоскания рта при лечении или профилактике эрозивной деминерализации зубов в кислой среде, вызванной пищевыми кислотами или эндогенными кислотами, такими как желудочный сок.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ

Существуют три основных источника кислот, которые могут вызывать деминерализацию зубов. Первым источником являются кислоты, образованные кариесогенными бактериями полости рта из остатков пищи. Эти кислоты являются карбоновыми кислотами, образованными из углеводов остатков пищи, которые метаболизируются бактериями полости рта. Такие кислоты являются довольно слабыми, но они действуют на зубы в течение продолжительных периодов. Вторым источником являются экзогенные пищевые кислоты, которые присутствуют в самих продуктах питания, в частности во фруктах, фруктовых соках или в искусственных безалкогольных напитках, или в приправах к салату. Третьим источником являются эндогенные кислоты, в частности желудочный сок, содержащий хлористоводородную кислоту, которая может вступить в контакт с зубами при рвоте, например, у пациентов с булимией, или у пациентов с рефлюксной болезнью. Эти последние два типа кислот являются достаточно сильными, но воздействуют на зубы только в течение коротких промежутков времени. Деминерализация зубов, вызванная последними двумя типами кислот, обозначается термином "эрозивная деминерализация зубов" и не относится к кариесогенным оральным бактериям. Ввиду того, что кислотосодержащие безалкогольные напитки получили возрастающую популярность среди потребителей в прошлом, проблема эрозивной деминерализации зубов посредством пищевых кислот стала более острой, и заметный процент всего населения поражен ею в настоящее время. Сходным образом, увеличивающееся число пациентов (в основном женщин) подвержены булимии. Эрозивную деминерализацию зубов пациенты, пораженные ею, не замечают в течение довольно длительного времени, и патологическое состояние, таким образом, диагностируют на очень поздней стадии. Ввиду того, что эрозивную деминерализацию зубов считают необратимой (в отличие от деминерализации зубов, вызванной кариесогенными бактериями), существенно то, что ее следует предотвращать в первую очередь, или в случае, когда она уже произошла, следует предотвращать ее прогрессирование, или оно должно быть замедлено.

В таких средствах по уходу за полостью рта, как зубные пасты, зубные гели или средства для полоскания рта, общепринято применять фториды. Давно было известно, что фторид-ион, в некоторых случаях в комбинации с ионами олова, например, в форме фторида олова (II), является предпочтительным при предотвращении эрозивной деминерализации зубов.

В редких случаях хитозан применяли или исследовали для применения в уходе за полостью рта. В GB 2132889A описываются средства для ухода за полостью рта, содержащие такие производные хитина, как хитозан, и описывается, что хитин или хитозан может действовать в качестве метода лечения или профилактики в случае зубного кариеса, пародонтоза и дурного запаха изо рта, и что в средстве для чистки зубов с солями хитозана может маскироваться вкус абразива на основе диоксида кремния. В WO 02/17868A описываются оральные и зубные гигиенические средства, содержащие микрокапсулы хитозана, микрокапсулы, загруженные активным средством, которое, наряду с другими, может быть фторидом олова (II). Считают, что его композиции обладают защитным действием против кариеса, пародонтоза и налета, и имеют противовоспалительный эффект. В WO 03/042251 A описываются композиции, такие как композиции для ухода за полостью рта, содержащие хитозан в форме наноразмерных волокон, и которые также могут содержать источник фторида. Считают, что эти композиции улучшают общее состояние здоровья десен и зубов, являются пригодными для лечения дурного запаха изо рта и гингивита, уменьшают потемнение зубов, обеспечивают эффективность против кариеса, против образования зубного налета и антикалькулезный эффект, ингибируют кариесогенные бактерии, и ингибируют сероводородные и летучие зловонные органосульфидные соединения, производимые микроорганизмами слюны. Что касается самого хитозана, установлено, что он обладает пленкообразующими и pH-буферирующими способностями. В JP 2006/241122A описываются композиции, которые могут быть композициями для ухода за полостью рта, которые содержат глюкозамин и/или олигосахарид хитозана, и компонент стимуляции реминерализации, содержащий источник фторид-ионов. "Реминерализация" происходит в случае кариесных поражений, вызванных стрептококковыми мутантами. В WO 2008/121518A описываются полимерные микрокапсулы, которые могут быть предпочтительно микрокапсулами хитозана, и которые можно использовать в средствах для ухода за полостью рта, которые могут содержать источник фторида. Капсулы также содержат четвертичную соль аммония. Считается, что композиции являются противомикробными. Недавно на немецком рынке появилась зубная паста под названием "Chitodent". Согласно рекламе она содержит хитин, хитозан и ионы серебра, но лишена фторида. Stamford Arnaud TM et al. J Dent 38(2010)848-852 исследовали реминерализующий эффект хитозана на образцах зубов человека, которые были деминерализованы посредством ацетатных буферов с pH 4,0 и 4,8, что является моделью для деминерализации, связанной с кариесом. Ganss C, Schluter S. Quintessenz 61 (2010)1203-1210 обсуждают новые перспективные средства для индикации эрозивной деминерализации зубов и упоминают хитозан, но утверждают, что "до сих пор доказательство активности еще не получено". В постере Neutard et al., представленном на 57-ом конгрессе Европейской организации исследования кариеса (ORCA, Монпелье, Франция, июль 2010), определяли активности некоторых фторид-содержащих зубных паст и некоторых "специальных зубных паст, свободных от фторида" (среди которых была вышеупомянутая Chitodent) для предотвращении эрозивной деминерализация зубов. Авторы сделали заключение, что "препараты, свободные от фторида, не оказывали достоверного эффекта" и что "специальные составы не обладали преимуществами или даже были менее эффективными по сравнению с общепринятыми средствами".

Целью настоящей заявки является обеспечить новые пути предотвращения эрозивной деминерализации зубов, вызванной сильными пищевыми кислотами или сильными эндогенными кислотами, такими как желудочный сок.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Поставленная задача решена посредством средства для ухода за полостью рта, содержащего растворенный хитозан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль и растворенные ионы фторида и дополнительно содержащая растворенное олово для применения против эрозивной деминерализации зубов.

Дополнительными целями по изобретению являются:

Набор, содержащий:

a) средство для ухода за полостью рта, содержащее растворенный хитозан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль и растворенные ионы фторида и дополнительно содержащее растворенное олово; и

b1) контейнер, содержащий средство для ухода за полостью рта и имеющий удобочитаемые показания к применению, описывающие, что средство для ухода за полостью рта служит для применения против эрозивной деминерализации зубов, или

b2) упаковка, содержащая контейнер, контейнер, содержащий средство для полоскания рта, и упаковка, имеющая удобочитаемые показания к применению, описывающие, что средство для полоскания рта применяют против эрозивной деминерализации зубов, или

b3) упаковка, содержащая контейнер и вкладыш, контейнер, содержащий средство для полоскания рта, и вкладыш, имеющий удобочитаемые показания к применению, описывающие, что средство для полоскания рта применяют против эрозивной деминерализации зубов.

Способ для профилактики эрозивной деминерализации зубов или для лечения зубов, пораженных эрозивной деминерализацией зубов у субъекта, нуждающегося в такой профилактике или лечении, заключающийся в соприкосновении зубов пациента со средством для полоскания рта, содержащим растворенный хитозан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль и растворенные фторид-ионы, и дополнительно содержащим растворенное олово.

Предметы для ухода за полостью рта, содержащие фторид-ионы в качестве средства против эрозивной деминерализации зубов, и хитозан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, в качестве комбинации, и дополнительно содержащие растворенное олово для одновременного, раздельного или последовательного введения при профилактике или лечении эрозивной деминерализации зубов при условиях, что предметы для ухода за полостью рта содержат средство для полоскания рта, и что или фторид-ионы, или хитозан, или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль растворены в средстве для полоскания рта.

Средство для полоскания рта, содержащее от 200 до 2000 м.д., предпочтительно от 250 до 1000 м.д. растворенных фторид-ионов, от 0,05 до 5% растворенного хитозана или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, от 150 до 1000 м.д. растворенного олова, от 5 до 20% глицерина и от 0,3 до 5% глюконата, все на основе средства для полоскания рта.

Предпочтительными вариантами осуществления всех этих целей являются соответствующие зависимые пункты формулы изобретения и как изложено далее в настоящем документе.

Дополнительные области применения по настоящему изобретению становятся очевидными из подробного описания, представленного далее в настоящем документе. Следует понимать, что подробное описание и характерные примеры, с указанием на предпочтительный вариант осуществления изобретения, предназначены только для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следующее описание предпочтительного варианта(ов) осуществления(ий) является лишь примерным по природе и ни в коем случае не предназначается для ограничения изобретения, его применения или использования.

Изобретение требует в качестве первого существенного компонента хитозан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Хитозан можно получать из хитина, происходящего, например, из раковин морских ракообразных (например, краба, креветки, криля, омара, лангуста, усоногого рака, вислоногого рака), из насекомых или из грибов. Хитозан может предпочтительно иметь степень деацетилирования (DDA) от 50% до 99%, более предпочтительно от 70% до 95% и даже более предпочтительно от 75% до 90%. DDA (в процентах) образца хитозана можно получать посредством титрования, как описано в примере 9. Хитозан является предпочтительным в форме, в которой его деацетилированные аминогруппы являются протонированными с применением фармацевтически приемлемой кислоты, для образования фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли хитозана. Степень протонирования, т.е. молярная фракция деацетилированных аминогрупп, которые являются протонированными, находится предпочтительно в диапазоне от 80 моль% до 99 моль%, более предпочтительно в диапазоне от 90 моль% до 95 моль%. В качестве фармацевтически приемлемых кислот, которые можно использовать для образования фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, можно назвать неорганические галогенводородные кислоты, такие как хлористоводородная или фтористоводородная кислоты; неорганические оксокислоты, такие как серная, фосфорная или азотная кислоты; или органические карбоновые кислоты. Хитозан или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль предпочтительно обладает средней молекулярной массой в диапазоне от 5 000 до 1 000 000 дальтон, более предпочтительно в диапазоне от 5 000 до 500 000 дальтон, конкретно предпочтительно в диапазоне от 100 000 до 400 000 дальтон. Эта средняя молекулярная масса и молекулярно-массовое распределение можно определять известным способом посредством гельпроникающей хроматографии с применением, например, стандартов времени удержания олигомера N-ацетил-D-глюкозамина и пуллулана, или с применением детектора рассеяния лазерного излучения с кратными углами (MALLS).

Предпочтительно, хитозан не является дополнительно химически модифицированным посредством дополнительных функциональных групп, таких как гидрофильные или заряженные боковые группы, N-карбоксиметил, Ν,Ν-дикарбоксиметил, N-метилен фосфиновый, N-метил, N-монокарбоксибутил, N,N-дикарбоксибутил, 5-метилпирролидинон и N-триметил. Это рассматривают как немодифицированный хитозан.

В изобретении используют фторид-ионы в качестве второго существенного компонента. Фторид-ионы можно использовать в форме любого источника фторид-иона, применяемого обычным порядком в композициях для ухода за полостью рта, такие как фторид олова, фторид натрия, аминофторид или фтористоводородная кислота.

Хитозан или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль и фторид-ионы могут быть растворены в средстве для полоскания рта, содержащем их в качестве "фиксированной" комбинации. С другой стороны, они могут быть включены в отдельные составы для ухода за полостью рта, где один состав содержит хитозан и/или его фармацевтически приемлемую соль, и другой состав для ухода за полостью рта содержит фторид, при условии, что, по меньшей мере, одно из двух веществ включено в средство для полоскания рта. Такие наборы составов для ухода за полостью рта, также обозначенные в качестве "предметов для ухода за полостью рта" или, для краткости, "предметы", могут предназначаться или для одновременного введения, т.е. два состава применяются одним и тем же пациентом в одно и то же время, или для раздельного введения, т.е. два состава применяются независимо друг от друга одним и тем же пациентом, но не в соответствии с конкретным режимом дозирования, или для последовательного введения, т.е. два состава применяются одним и тем же пациентом один за другим, в частности, один непосредственно вслед за другим, в частности, в соответствии с конкретным режимом дозирования.

Примером такого предмета является набор, содержащий в качестве первого состава для ухода за полостью рта средство для полоскания рта, содержащее жидкость, в частности водную фазу, и содержащее растворенный хитозан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль; и содержащий в качестве второго состава зубную пасту, содержащую фторид-ионы, растворенные в жидкости, предпочтительно в водной фазе. В этом приводимом в качестве примера наборе может быть возможным включать фторид в средства для полоскания рта и хитозан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в зубную пасту посредством растворения в ее жидкой фазе. В любом из этих двух вариантов может присутствовать необязательно и предпочтительно растворенное олово, как описано в настоящем документе, кроме того, олово предпочтительно растворено в средстве для полоскания рта или жидкой фазе зубной пасты. В этих наборах средство для полоскания рта/зубная паста, состав зубной пасты может предпочтительно содержать один или несколько абразивов. Эти абразивы могут быть неорганическими абразивами, такими как осажденный диоксид кремния, оксиды алюминия, нерастворимые карбонаты (например, карбонат кальция, фосфат кальция, пирофосфат кальция), цеолиты или пирофосфат олова; или органические абразивы, такие как полиэтилен, поливинилхлорид, полистирол, поликарбонат, сополимеры из (мет)акрилатов и других олефиновых мономеров, полиамиды, мочевиноформальдегидные смолы, меламин-формальдегидные смолы, фенолформальдегидные смолы, вулканизированные, пульверизованные эпоксидные смолы или сложные полиэфиры. Также можно применять смесь этих абразивов. Специалист в данной области хорошо осведомлен о том, как выбирать тип(ы) и количество(а) абразива(ов). Зубные пасты, подходящие для применения по изобретению, также могут содержать существенным образом неабразивный диоксид кремния, оказывающий только загустительный эффект на составы зубных паст.

Указанные предметы предпочтительно предназначены для отдельного или последовательного применения их двух составов в соответствии с режимом дозирования, сходным с такими же общепринятыми предметами, как зубная паста/средство для полоскания рта.

Содержание растворенного хитозана и/или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли в средстве для полоскания рта (когда он представляет собой средство для полоскания рта, содержащее оба активных средства в качестве "устойчивой" комбинации) или в составе средства для ухода за полостью рта, содержащего хитозан или его соль (в случае, когда предметы имеют два или более состава средств для ухода за полостью рта), прежде всего выбрано, по меньшей мере, достаточно высоким, так чтобы наблюдать статистически значимо высокую активность, в комбинации с фторид-ионами, чем наблюдают в той же самой экспериментальной установке, но только с одними фторид-ионами. Под "статистически значимым" понимают двусторонний T-критерий Стьюдента с границей доверительного интервала 5%, который обнаруживает такое значимое отличие в активности между комбинацией фторид-ионы плюс хитозан или его соль, и отдельно фторид-ионами. Такое статистически значимое отличие является показателем синергического действия фторид-ионов и хитозана или его соли. Содержание растворенного хитозана и/или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли является вторым выбранным, не выше необходимого для придания средству для полоскания рта динамической вязкости максимально в 1000 мПа. Если хитозан или фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль должны быть включены в жидкую фазу другого состава для ухода за полостью рта, такого как зубная паста (в случае, когда предметы имеют два или более составов для ухода за полостью рта), тогда это количество должно быть предпочтительно таким, чтобы придать всей зубной пасте динамическую вязкость максимально в 1500 Па. Специалист хорошо знает, как выбрать надлежащее количество, молекулярную массу и DDA хитозана или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, чтобы достичь в зависимости от pH ионной силы, и любых других компонентов, влияющих на вязкость средства для полоскания рта или зубной пасты, их желаемой динамической вязкости. Как правило, количество хитозана или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли предпочтительно составляет от 0,01 до 5%, более предпочтительно от 0,05 до 1%, еще более предпочтительно от 0,1 до 0,7%, на основе средства для полоскания рта, или на основе изучаемого состава.

Содержание фторид-ионов в средстве для полоскания рта (когда оно представляет собой средство для полоскания рта, содержащее оба активных средства в качестве "устойчивой" комбинации) или в составе для ухода за полостью рта, содержащем фторид (в случае предметов, имеющих два или более составов для ухода за полостью рта) составляет предпочтительно от 200 до 2000 м.д., на основе средства для полоскания рта, или на основе изучаемого состава. Если в наборе средство для полоскания рта/зубная паста фторид-ионы содержаться в зубной пасте, тогда концентрация фторид-ионов в зубной пасте более предпочтительно составляет от 1000 до 1600 м.д., на основе зубной пасты. Содержание фторид-ионов можно определять потенциометрически с применением фторид-селективного электрода (см. пример 5).

Фторид-ионы и хитозан или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль растворены в средстве для полоскания рта, содержащем жидкую фазу. Средство для полоскания рта, либо содержащее оба активных средства в качестве "устойчивой" комбинации, либо образующее часть предмета для ухода за полостью рта и имеющее только одно из двух активных средств, состоит только из жидкой фазы и является, таким образом, по существу чистым раствором, предпочтительно совершенно свободным от суспендированных или осажденных твердых частиц или мутности. Любые составы для ухода за полостью рта, отличные от средств для полоскания рта, такие как зубные пасты и входящие в состав предмета для ухода за полостью рта, предпочтительно содержат жидкую фазу. Жидкая фаза предпочтительно является, по меньшей мере, частично водной. Таким образом, жидкая фаза может предпочтительно содержать от приблизительно 10% до приблизительно 90%, более предпочтительно от приблизительно 25% до приблизительно 75% воды на основе жидкой фазы. Возможным сорастворителем для жидкой фазы средства для полоскания рта является этанол, в количестве, как правило, от 5% до 15%, на основе средства для полоскания рта. Средство для полоскания рта может иметь pH, который физиологически приемлем, и который предпочтительно служит для полного растворения всего количества хитозана. Такой pH может, как правило, быть в диапазоне от приблизительно 3,0 до приблизительно 6,0, предпочтительно от приблизительно 4,0 до приблизительно 5,0, более предпочтительно от приблизительно 4,3 до приблизительно 4,6. При необходимости pH средства для полоскания рта можно скорректировать до желаемого значения посредством добавления аддитивной кислоты (такой как хлористоводородная кислота) или основания (такого как гидроксид натрия).

Средство для полоскания рта и любые другие составы для ухода за полостью рта в этих предметах предпочтительно не содержат серебра, что означает, что они содержат предпочтительно менее чем 0,05%, более предпочтительно менее чем 0,001% серебра, на основе композиции.

Средство для полоскания рта, состоящее из жидкой фазы, или любой состав, имеющий жидкую фазу и образующий часть предмета по изобретению, более того предпочтительно также содержит олово, растворенное в этой жидкой фазе. В настоящем документе, термин "растворенное олово", обозначает все ионные или неионные виды олова в формальных степенях окисления +II и/или +IV и являющиеся растворенными в жидкой фазе. Примерами таких растворенных видов олова являются гидратированные ионы олова, гидроксиды олова, растворимые ионные или неионные комплексы ионов двухвалентного олова и/или четырехвалентного олова с лигандами, с такими как в некоторых случаях также присутствующим растворенным C(3,6) сахарным спиртом и/или анионным сопряженным основанием, в некоторых случаях также присутствующей растворенной органической кислотой в качестве лигандов, и ионными гидроксокомплексами ионов двухвалентного олова и/или четырехвалентного олова. Предпочтительно 60 моль% или более, более предпочтительно 75 моль% или более содержания растворенного олова [Sn] является оловом в формальной степени окисления +II. Содержание растворенного олова [Sn] в средстве для полоскания рта (в случае, когда оно является средством для полоскания рта, содержащим оба активных вещества в качестве "устойчивой" комбинации) или в составе средства для ухода за полостью рта, содержащем фторид-ионы или хитозан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль (в случае, когда предметы имеют два или более составов для ухода за полостью рта), находится предпочтительно в диапазоне от 150 до 1000 м.д., более предпочтительно в диапазоне от 500 до 900 м.д. Для зубной пасты, содержащейся в предмете, оно составляет предпочтительно от 3000 до 4000 м.д. Общее количество растворенного олова можно определять с применением рентгеновской флуоресценции (см. пример 3). Содержание растворенного олова в формальной степени окисления +II можно определять потенциометрически (см. пример 4). Растворенное олово можно предпочтительно получать из фармацевтически приемлемой соли иона двухвалентного олова. Примерами являются хлорид олова (II), фторид олова (II), гидроксид олова (II), сульфат олова (II), с более предпочтительным хлоридом олова (II).

В средствах для полоскания рта и предметах, предназначенных для применения и процессов по настоящему изобретению, фторид-ионы можно использовать в виде любой соли фторида, обычно используемых в области ухода за полостью рта, такие как фторид олова (II), натрий фторид, монофторфосфат натрия и аминофторид. Предпочтительно фторид используют в качестве фторида натрия и/или в качестве аминофторида, более предпочтительно в качестве смеси фторида натрия и аминофторида, так чтобы соотношение количества фторид-ионов, полученных из фторида натрия:фторид-ионов, полученных из аминофторидов, находилось в диапазоне от 0,7:1 до 1,4:1, более предпочтительно от 0,9:1 до 1,1:1.

Во всех вариантах осуществления, где применяют аминофторид, аминофторид предпочтительно содержит катионы аммония по формуле R-NH+Ra-[(CH2)u-NH+Rb]v-Rc, где R является насыщенным или ненасыщенным прямолинейным углеводородным остатком от 10 до 20 атомов углерода, v является целым числом от 0 до 1, u является целым числом от 2 до 3, и Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода и -CH2CH2OH. Остаток R даже может иметь или нечетную длину цепи, остатки R, имеющие четную длину цепи, являются предпочтительными в отношении физиологической приемлемости. Остатки могут быть предпочтительно мононенасыщенными. Примерами насыщенных углеводородных остатков, имеющих длину цепи из четного числа, являются децил, додецил (лаурил), тетрадецил (миристил), гексадецил (цетил, пальмитил), октадецил (стеарил) и эйкозанил. Примерами ненасыщенных остатков, имеющих четную длину цепи, являются 9-цис-октадецен-1-ил (олеил), 9-транс-октадецен-1-ил (элаидил), цис,цис-9,12-октадекадиен-1-ил (линолил), цис,цис,цис-9,12,15-октадекатриен-1-ил (линоленил) или 9-цис-экозан-1-ил (гадолил). Более предпочтительными являются С8 алкил или С18 алкенил, в частности 9-цис-октадецен-1-ил (олеил). Более предпочтительным катионом во всех вариантах осуществления изобретения является с R=олеил, Ra=Rb=Rc=-CH2CH2OH, v=1 и u=3, т.е., где аминофторид является олафлуром (N-(9-цис-октадецен-1-ил)-N,N'N'-трис(гидроксиэтил)-1,3-диаминопропан дигидрофторид). Количество катионов аммония можно определять в соответствии с примерами 6 или 7.

Средства для полоскания рта и предметы по изобретению могут, кроме того, содержать один или несколько C(3-6) сахарных спиртов. Термин "C(3-6) сахарный спирт" предназначен, чтобы охватить все многоатомные спирты с общим числом атомов углерода n от 3 до 6 и молекулярной формулой CnH(2n+2)On. Предпочтительно эти сахарные спирты являются ациклическими и неразветвленными. Примерами C(3,5) сахарного спирта является глицерин, эритритол, треитол, арабит, ксилит, рибит, сорбит и маннит. Более предпочтительным является, в случае, когда композиция является средством для полоскания рта, глицерин в количестве, как правило, от 5 до 20%, предпочтительно от 5 до 15%, на основе средства для полоскания рта. Один или несколько C(3,6) сахарных спиртов растворены в средстве для полоскания рта или предпочтительно растворены в жидкой фазе одного из составов предмета.

Средство для полоскания рта или любой другой состав для ухода за полостью рта, содержащийся в предмете, может, кроме того, содержать органическую кислоту и/или ее соль, или в качестве части буферизирующей системы, предназначенной достичь вышеупомянутый физиологически приемлемый pH жидкой фазы, или в качестве комплексообразователя для растворенных видов олова, если они присутствуют. Из органической кислоты, если она присутствует, предпочтительной является карбоновая кислота. Она растворена в средстве для полоскания рта или предпочтительно растворена в жидкой фазе другого состава для ухода за полостью рта. Термин "растворенный" предполагает в данном случае, что кислота должна быть растворена или в качестве свободной кислоты, или в качестве ее фармацевтически приемлемой соли ее анионного сопряженного основания (в любом случае) в жидкой фазе. Предпочтительно подгруппы органических кислот являются съедобными ди- или трикарбоновыми кислотами с от 4 до 6 атомов углерода, включающими карбоксилатные атомы углерода, такими как янтарная, винная, лимонная, яблочная, фумаровая и адипиновая кислоты; или съедобные α-гидрокси C(2,6)карбоновые кислоты, такие как гликолевая, молочная, лимонная, винная или глюконовая кислоты. Если органическая кислота растворена в форме фармацевтически приемлемой соли, тогда противоположный катион может быть металлическим катионом, таким как из щелочного металла (такого как натрий или калий), из щелочноземельного металла (такого как магний или кальций) или из цинка. В случае присутствия органической кислоты, его содержание находится предпочтительно в диапазоне от 0,01 до 10%, предпочтительно от 0,05 до 5%, на основе изучаемого средства для полоскания рта или состава в данной области, где верхнюю границу можно задавать посредством растворимости его соли сопряженного основания в жидкой фазе при физиологически приемлемом pH. Общее содержание органических кислот можно определять посредством окисления известной аликвоты композиции для ухода за полостью рта до приблизительно pH 0, экстрагируя свободные органические кислоты с применением органического растворителя, такого как простой эфир, и анализирования экстракта посредством калибрования GC с применением производных силиловых сложных эфиров этих кислот. Более предпочтительно средство для полоскания рта или состав в данном предмете содержит от 0,3 до 1,0% глюконовой кислоты или ее соли (т.е. глюконата).

Средства для полоскания рта или предметы по изобретению могут предпочтительно также содержать хлорид-ионы, предпочтительно в виде растворенных ионов в жидкой фазе композиции или одного из составов, содержащихся в данном предмете. Предпочтительно диапазон содержания хлорида [Cl-] в м.д., на основе композиции, находится в диапазоне 0,7[Sn]≥[Cl-]≥ 0,5[Sn]. Содержание хлорида можно определять посредством потенциометрического титрования (см. пример 8). В качестве хлорида можно добавлять, например, хлорид натрия, хлорид кальция или хлорид олова (II), причем последний является предпочтительным.

Дополнительными необязательными компонентами в средстве для полоскания рта и составах в предмете могут быть, например:

- Ароматизаторы и ароматизаторы с охлаждающим эффектом, такие как кумарин, ванилин, эфирные масла (такие как масло мяты перечной, масло мяты кудрявой, анисовое масло, ментол, анетол или цитрусовое масло) или другие эфирные масла (такие как яблочное, эвкалиптовое масло или эфирное масло мяты). Эти ароматизаторы могут присутствовать в количестве от 0% до 0,5%, предпочтительно от 0,03% до 0,3%, на основе средства для полоскания рта или другого состава в данном предмете.

- Подсластители, в частности искусственные подсластители, такие как сахарин, ацесульфам, неотам, цикламат или сукралоза; природные высокоинтенсивные подсластители, такие как тауматин, стевиозид или глициризин; или сахарные спирты, отличные от C(3,5) сахарного спирта, такие как сорбит, ксилит, мальтит или маннит. Они могут присутствовать в количестве от 0% до 0,2%, предпочтительно от 0,005% до 0,1%, на основе средства для полоскания рта или другого состава в предмете.

- Антибактериальные средства и/или консерванты, такие как хлоргексидин, триклозан, соединения четвертичного аммония (такие как хлорид бензалкония) или парабены (такие как метил- или пропилпарабен). Количество противомикробного средства составляет, как правило, от 0 до приблизительно 0,5%, предпочтительно от 0,05 до 0,1%, на основе средства для полоскания рта или другого состава в предмете.

- Эмульгаторы или растворители, в основном в связи с вышеупомянутыми ароматизаторами и/или противомикробными средствами, которые часто обладают низкой растворимостью в водной среде. Примерами таких эмульгаторов являются нейтральные поверхностно-активные вещества (такие как полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло или жирные кислоты сахаров), анионные поверхностно-активные вещества (такие как лаурилсульфат натрия), катионные поверхностно-активные вещества (такие как катионы аммония по формуле (I)) или цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества. Эти поверхностно-активные вещества или растворители могут присутствовать в количествах, как правило, от 0% до 2%, предпочтительно от 0,2% до 1,5%, на основе средства для полоскания рта или другого состава в предмете.

- Тиксотропные вещества, такие как растворимые категории гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы или муцинов, в количестве, эффективном для придания средству для полоскания рта или другому составу в предмете тиксотропного поведения.

- Стабилизаторы, такие как поливинилпирролидон.

Средства для полоскания рта или предметы, предназначенные для применения против эрозивной деминерализации зубов, для этой цели соответствующим образом предоставлены в качестве набора, содержащего композицию и удобочитаемые указания для субъекта, применяющего композицию, что композиция предназначена для применения, или эффективна, против эрозивной деминерализации зубов. Эти указания можно непосредственно напечатать на контейнере, содержащем композицию (таком как тюбик зубной пасты или бутылка со средством для полоскания рта), или их можно напечатать на этикетке, в которую контейнер завернут или приклеенной к контейнеру. Они могут также быть напечатаны на упаковке, такой как картонный футляр, содержащий контейнер. В конечном итоге их можно напечатать на вкладыше в упаковку, который включают в набор.

Средства для полоскания рта, предметы или наборы по изобретению служат для применения против или являются эффективными для лечения или профилактики, особенно профилактики эрозивной деминерализации зубов, вызванной пищевыми кислотами (т.е. кислотами, возникшими из пищи) или эндогенными кислотами, такими как желудочный сок (хлористоводородная кислота). В качестве "пищевых кислот" рассматривают в контексте настоящего применения, такие кислоты со значением pKa (или первым значением pKa, в случае мультиосновной кислоты) 5,0 или менее. Примерами таких кислот являются лимонные кислоты (например, из фруктов), винная кислота (например, из вина), щавелевая кислота (например, из корня ревеня), фосфорная кислота (например, из безалкогольных напитков), гидратированный диоксид фосфора (например, из вина) и аминокислоты.

Средства для полоскания рта, предметы или наборы по изобретению можно использовать для профилактики или лечения эрозивной деминерализации зубов у субъекта при необходимости такой профилактики или лечения. В качестве "лечения" предпочтительно здесь понимают так называемую "вторичную профилактику", которая представляет собой лечение субъектов, у которых проявилась ранняя или промежуточная стадия эрозивной деминерализации зубов, для замедления дальнейшего прогрессирования деминерализации.

Пациенты, нуждающиеся в профилактике, являются субъектами, имеющими, по меньшей мере, одну из следующих привычек или состояний 1)-5):

1) они регулярно употребляют кислую пищу, в частности кислые напитки, такие как безалкогольные напитки;

2) они страдают от рефлюксного гастрита или булимии;

3) они чистят свои зубы до такой степени, что снимают существенно весь слюнный налет на поверхности зубов;

4) они имеют аномалии химических свойств их слюны, в частности, такие как ниже нормальных уровни кальция и/или фосфата, или ниже нормальной буферную способность;

5) они производят недостаточное количество слюны (пациенты с ксеростомией).

Конкретно, под пациентами, нуждающимися в профилактике, понимают субъектов, имеющих 1) в комбинации с одним из от 3) до 5), или субъектов, имеющих 2) в комбинации с одним из от 3) до 5). Пациенты, нуждающиеся в лечении, в частности нуждающиеся в ранее упомянутой вторичной профилактике, являются субъектами, имеющими, по меньшей мере, одно из ранее упомянутых l)-5), или имеющих 1) в комбинации с одним из от 3) до 5), или имеющих 2) в комбинации с одним из от 3) до 5); и кроме того демонстрирующих раннюю или промежуточную стадию эрозивной деминерализации зубов.

Как применяют на всем протяжении документа, диапазоны используют в качестве сокращения для описания каждого значения, которое находится в диапазоне, включающем его пограничные значения. Любое значение в диапазоне можно выбирать в качестве конечного в диапазоне. Кроме того, все цитируемые в настоящем документе ссылки являются включенными, таким образом, полностью в качестве ссылки. В случае конфликта в определении настоящего описания и определения цитируемой ссылки, настоящее описание имеет преимущество.

Если не указано иначе, все проценты и количества, выраженные в настоящем документе и других спецификациях, следует понимать, как относящиеся к процентам по массе. Представленные количества основаны на активной массе вещества.

Изобретение будет дополнительно объяснено следующими неограничивающими примерами. В примерах "AmF" или "AmF 297" означают гидроаминофторид ОЛАФЛУР.

Пример 1: Средства для полоскания рта, пригодные для применения и процессов по изобретению

Средства для полоскания рта представлены в расположенной ниже таблице 1 в порядке их номеров записи. Средства для полоскания рта, содержащие комбинацию по изобретению, даны жирным шрифтом. Другие являются сравнительными средствами для полоскания рта.

Таблица 1
Композиция Запись 1 Запись 2 Запись 3 Запись 4 Запись 5 Запись 6 Запись 7 Запись 8 положительный контроль (коммерческое средство для полоскания рта Меридол) Запись 9 (отрицательный контроль)
Фторид-ион (м.д.) 125 м.д. из AmF
325 м.д. из SnF2
125 м.д. из AmF
125 м.д. из NaF
125 м.д. из AmF
125 м.д. из NaF
125 м.д. из AmF
375 м.д. из NaF
125 м.д. из AmF
125 м.д. из NaF
125 м.д. из AmF
125 м.д. из SnF2
125 м.д. из AmF
125 м.д. из NaF
125 м.д. из AmF
125 м.д. из SnF2
Общее количество растворенного олова (м.д.) 1000 1100 800 1000 800 1000 400
Общее количество фторид-иона (м.д.) 450 250 250 500 250 450 250
Раствор AmF (%) 0,893 0,893 0,893 0,893 0,893 0,893 0,893
SnCl2 (%) 0,216 0,157 0,196 0,157
SnF2 (%) 0,136 0,136
NaF (%) 0,0276 0,0276 0,0829 0,0276 0,0276
D-глюконат натрия (%) 1,000 1,100 0,750 1,000 0,750 1,000
Сахарин натрия (%) 0,075 0,070 0,070 0,070 0,070 0,075
Безводный глицерин (%) 10,000 10,000 10,000 10,000
Кокамидопропил бетаин (%) 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,150
ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло (%) 0,500 0,500 0,500 0,500 0,500 0,500 0,150
Ароматизатор (%) 0,130 0,135 0,135 0,135 0,135 0,135 0,080
Ксилитол (%) 0,850
Хитозан (%) 0,300 0,300
PVP (%) 0,500
HCl 20% (%) 0,250 0,215
KOH 20% (%) 0,100 0,050 0,104 0,075
Полиаминопропилбигуанид (%) 0,050
Сахарин (%) 0,050
Деионизированная вода (%) 97,066 86,7584 87,2174 86,9231 86,6134 95,711 98,0094

Пример 2: In vitro тесты деминирализации со средствами для полоскания рта, содержащие комбинацию по изобретению

В тестируемых композициях для ухода за полостью рта содержались все композиции, представленные в таблице 1 примера 1, т.е. 2 средства для полоскания рта, содержащие комбинацию по изобретению, из 5 сравнительных средств для полоскания рта, и одно средство для полоскания рта для отрицательного контроля и одно для положительного контроля, таким образом 9 различных тестируемых композиций.

Тесты проводили in vitro на 108 продольных образцах эмали, вырезанных из удаленного третьего моляра, эти образцы распределяли на 9 групп, сочетая вышеуказанные 9 тестируемых композиций. Для каждой тестируемой композиции, таким образом, были доступны 12 образцов. Образцы эмали получали следующим образом: из зубов удаляли любые оставшиеся там мягкие ткани и корни. Из каждой поверхности оставшихся зубных коронок вырезали четыре образца приблизительно 1 мм толщины в продольном направлении (с применением точной системы вырезки, "Exact Apparatebau", Нордерштедт, Германия), чтобы создать плоскую тестируемую поверхность, по меньшей мере, 3×3 мм. Эту тестируемую поверхность шлифовали с применением вначале шлифовальной шкурки с номинальной величиной зерна 12 мкм (Leco, St. Joseph, USA), затем с номинальной величиной зерна 5 мкм (Leco, St. Joseph, USA). Все режущие и шлифовальные операции проводили при достаточном водном охлаждении. Всего получили 108 образцов эмали данным способом, и они были приклеены на слайды для микроскопа с применением светоотверждаемого адгезива (Technovit 7230 VLC, Kulzer-Exact, Wehrheim, Germany). Половину каждой тестируемой поверхности покрывали светоотверждаемым адгезивом, оставшуюся непокрытую часть тестируемых областей тщательно проверяли на предмет загрязнения адгезивом. Образцы, полученные данным способом, хранили во влажной камере при 100% относительной влажности до последующего применения.

9 Групп образцов подвергали в течение 10 суток (2×5 рабочих дней) ежедневной последовательности деминерализующих воздействий с применением 0,05 M лимонной кислоты и с применением одной из 9 тестируемых композиций. Для этого слайды для микроскопа, несущие образцы эмали, вставляли в держатели (штативы для окрашивания, Schott, Mainz, Germany), что обеспечивало легкое погружение слайдов для микроскопа, несущих образцы эмали, в растворы для обработки и деминерализации. Ежедневная последовательность состояла в первую очередь из эрозивной деминерализующей обработки в течение 5 минут, затем из одной обработки изучаемой тестируемой композицией в течение 2 минут, затем дополнительно пяти деминерализующих обработок в тех же условиях, что и первая деминерализующая обработка, и в конце последней обработки изучаемой тестируемой композицией в тех же условиях, что и первая обработка изучаемой тестируемой композицией. После каждой обработки (эрозивной или с применением тестируемых растворов) образцы промывали водой в течение 1 мин. В случае, когда их не обрабатывали эрозивным раствором или изучаемой тестируемой композицией, образцы хранили, вставляли в указанные подставки, в указанном водном реминерализующем растворе, содержащем 0,4 г H3PO4, 1,5 г KCl, 1 г NaHCO3, и 0,2 г CaCl2 на литр раствора.

После указанных 10 суток периода тестирования защитное покрытие удаляли из защитных половинок тестируемых областей и конечную потерю минерала эмали на незащищенных половинках тестируемых областей определяли посредством профилометрии. Профилометрическое определение степени деминерализации являлось значением измерения разности высот между контрольной частью и тестируемой частью образца поверхности, определяя профиль высоты над вертикальными и горизонтальными движениями датчика (D-профиль). Измеряемая длина составила 0,75 мм. Профиль высоты образцов эмали измеряли посредством Perthometer S8P (Perthen Mahr, Goettingen, Germany) с применением оптического датчика (Rodenstock, Munich, Germany). Предметные слайды с приклеенными на них образцами эмали фиксировали на xy-таблице профилометра с применением формуемой фиксирующей массы. Для каждого из образцов проводили три профилометрические дорожки. Эти профилометрические дорожки оценивали с применением специального программного обеспечения (Perthometer Concept 4,0, Perthen Mahr, Goettingen, Germany). С этим программным обеспечением две линии высоты определяли посредством линейной регрессии. Первая была из профиля высоты, выявленного на контрольной области образца, способствующая выравниванию профиля в x-y системе оси координат. Вторую высоту линейной регрессии определяли из профиля высоты тестируемой области образца. Для обоих результатов линейной регрессии участок на расстоянии менее чем 0,2 мм от разграничительной линии контрольной (или тестируемой) области не принимался в расчет. Разность высот между центральными точками двух линий линейной регрессии в микрометрах, усредненных из трех расчетов для каждого образца, рассматривали в качестве размера деминерализации этого образца.

Полученные данные проверяли на предмет достаточного нормального распределения (критерий Колмогорова-Смирнова). Сравнение результатов всех пробандов для каждого из тестируемых растворов проводили посредством простого анализа измерения параметров (ANOVA) с ретроспективным анализом в соответствии с Tukey. Полученные результаты (среднее и стандартное отклонение SD из 12 образцов для каждой тестируемой композиции) соответствовали представленной далее таблице 2:

Таблица 2
Запись таблицы 1 примера 1 Потеря эмали [микрометры]
Среднее значение Среднеквадратичное отклонение
1 47,0 8,6
2 48,7 10,3
3 47,8 9,8
4 50,7 11,1
5 41,3 8,6
6 47,6 8,5
7 89,4 8,8
8 56,3 10,9
9 116,2 5,6

Из таблицы 2 можно увидеть, что добавление комбинации хитозан/соль хитозана с фторидом к средству для полоскания рта (запись 7) дает средство для полоскания рта, которое является более активным, чем отрицательный контроль (запись 9), т.е. оно имеет более низкую потерю эмали. Это демонстрирует отличие от предшествующего уровня техники, который не показывал какого-либо эффекта при применении хитозана в отдельности (см. обсуждение предшествующего уровня техники в начале).

В случае, когда добавляют растворенное олово, например, в форме фторида олова (II) и/или хлорида олова (II), (запись 5), тогда эффективность такого средства для полоскания рта является более статистически значимой, чем другие сравнительные средства для полоскания рта. Оказывается, что применение хитозана и фторида в комбинации дает более воспроизводимый эффект средства для полоскания рта, чем можно было бы получить из очень узкого распределения, наблюдаемого в записи 7; эта воспроизводимость также во многом сохраняется в случае средства для полоскания рта, имеющего трехкомпонентную комбинацию хитозана или его фармацевтически приемлемой соли + фторид + растворенное олово (запись 5). В таблице 2 также представлено, что добавление хитозана к средству для полоскания рта, уже содержащему комбинацию фторид-ионов и растворенного олова, повышает эффективность такого модифицированного средства для полоскания рта (запись 3 против записи 5), что снова противоречит тому, что в предшествующем уровне техники наблюдали для хитозана в отдельности. Кроме того, в таблице 2 представлено, что добавление некоторого количества хитозана или его фармацевтически приемлемой соли, при данном содержании растворенного олова, придает более явное увеличение эффективности, чем дополнительное увеличение количества растворенного олова (записи 1, 6, 2 и 4 против записи 5). В таблице 2 также представлено, что добавление известного образователя пленки PVP (вместо хитозана) к средству для полоскания рта, содержащему комбинацию ионов двухвалентного олова и фторида, не приводит к повышению эффективности (запись 1 против записи 6). Это указывает на то, что механизм действия хитозана или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли не является, или является не единственным способом образования пленки на поверхности зубов.

Пример 3: Определение общего содержания растворенного олова [Sn] посредством рентгеновской флуоресценции в композициях для ухода за полостью рта

В качестве спектрометра для рентгеновской флуоресценции применяют Thermo Noran QuanX. Измеряют данные для двух растворов:

Раствор 1: 5 г композиции для ухода за полостью рта непосредственно наполняют XRF-cup. Затем XRF-cup закрывают посредством полиэтиленовой фольги с соответствующим запорным кольцом и с последующим помещением его в автоматический пробоотборник прибора.

Раствор 2 является раствором 1, но с известным количеством, дополнительно добавленной соли двухвалентного олова [ASn] в диапазоне от 80% до 120% ожидаемого значения м.д. для [Sn] раствора образца.

Растворы 1 и 2, каждый подвергался рентгеновскому облучению в течение 600 секунд при возбуждении 50 кВ, с применением медного фильтра, Kα-линия при 25,193 кэВ. Интегральную область под пиком интенсивности флуоресценции раствора 1 принимают за A1, и интегральную область под пиком интенсивности флуоресценции раствора 2 принимают за A2.

Содержание растворенного олова в м.д. на основе композиции, [Sn], получают, как

.

Пример 4: Измерение растворенного олова при формальной степени окисления +II в композиции для ухода за полостью рта

Применяют комбинированный платиновый электрод типа 6.1204.310 от Metrohm, Switzerland, и потенциометр Titrando 809 от Metrohm, Switzerland. Калибровку электрода производят в соответствии с руководством.

10,0000 г Композиции для ухода за полостью рта в точности взвешивают (±0,1 мг) в 100 мл контейнере и 40 мл воды, 5 мл 32% HCl и добавляют известную аликвоту v (в мл) стандартного 0,05 M раствора KI3, таким образом, что йода добавляют больше чем олова в формальной степени окисления +II, содержащегося в образце (стандартное значение для v составляет 5 мл).

Электрод погружают в раствор образца и оставшийся йод, уже не приведенный к I- посредством олова в формальной степени окисления +II, обратно титруют с применением стандартного 0,1 M Na2S2O3 раствора до предельного значения титрования. Применяемое количество Na2S2O3 раствора в мл принято в качестве V1.

Олово в формальной степени окисления +II, содержащееся в образце в м.д. на основе композиции для ухода за полостью рта, [Sn+II], получают как

.

Пример 5: Потенциометрическое определение фторида в композиции для ухода за полостью рта

Применяют фторид-селективный тип электрода 6.0502.150 от Metrohm, Switzerland pH/ионометр 692, Metrohm, Switzerland и Ag/AgCl тип референсного электрода 6.0750.100, Metrohm, Switzerland.

Требуется общая ионная сила доведенного буфера (TISAB), и ее получают следующим образом: получают раствор 160 мг NaOH в 2 литрах воды (раствор 1); 25 г 1,2-диаминоциклогексан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты, 290 г NaCl и 285 мл ледяной уксусной кислоты растворяют в 2 литрах воды (раствор 2); затем растворы 1 и 2 смешивают и дополняют до 5 литров водой.

Калибрование фторид-селективного электрода проводят в соответствии с руководством pH/иономера.

1,0000 г + 0,1 мг композиции для ухода за полостью рта в точности взвешивают в 50 мл пластиковом контейнере и дополняют водой до массы 20,0000 г ± 0,1 мг, и добавляют 20 мл вышеназванного TISAB буфера. Фторид-селективный электрод и контрольный электрод погружают в образец, и потенциал считывают через 5 минут, в соответствии с руководством pH/иономера. Концентрацию фторида в м.д. рассчитывают посредством умножения измеренного значения отклика на 40 (общий коэффициент разведения от композиции для ухода за полостью рта до измеренного образца), и деления на массу образца композиции для ухода за полостью рта в г.

Пример 6: Определение катионов аммония по формуле R-NH+Ra-[(CH2)u-NH+Rb]v-Rc с Ra, Rc=водород и v=0, или с Rb, Rc=водород и v=1, в композиции для ухода за полостью рта

Определение производят с применением денситометрического количественного анализа на HPTLC пластинах с обращенной фазой после окрашивания в нингидрине.

Процедура:

Раствор нингидрина: растворяют 2 г нингидрина purum в 1000 мл этанола ч.д.а. Этот раствор необходимо хранить в стеклянной бутылке при 4°C (максимальное время хранения: 1 месяц).

Контрольный раствор катиона аммония для определения получают посредством растворения точно известного количества соответствующего чистого аминогидрофторида в метаноле ч.д.а. для получения раствора, содержащего точно известное содержание аминофторида в диапазоне приблизительно 3000 м.д. на основе раствора. Этот контрольный раствор обозначают в последующем как R.

Раствор образца: точно взвешивают (в пределах 0,1 мг) количество M приблизительно 1 г композиции для ухода за полостью рта в 25 мл измерительной колбе и доводят до метки с применением метанола ч.д.а. Подвергают ультразвуковому облучению в течение приблизительно 20 минут. Этот раствор обозначают как S.

HPTLC пластина является Silicagel 60 без индикатора флуоресценции, 10×20 см (Merck no. 5626).

Контрольный раствор и раствор образца применяют на HPTLC пластине с применением аппликатора Linomat IV (Camag, Switzerland) в соответствии с представленной далее схемой дорожек:

Дорожка № Раствор Внесенное количество (мкл)
1 R 2
2 S 10
3 R 4
4 S 10
5 R 6
6 S 10
7 R 8
8 S 10
9 R 10
10 S 10
11 R 2
12 S 10
13 R 4
14 S 10
15 R 6
16 S 10
17 R 8
18 S 10
19 R 10
20 S 10

Каждая дорожка имеет начальную ширину на пластине 4 мм; начальное расстояние между двумя дорожками составляет 5 мм, и начальное расстояние от крайней дорожки до смежного ребра пластины составляет 11 мм.

Пластина, проявленная посредством этанола: 25% водный раствор аммиака 9:1 (об./об.) в качестве элюента на расстояние продвижения приблизительно 6 см (в этих условиях, например, катион аммония по формуле (I) с Ra, Rc=водород и R=9-октадецен-1-ил продвигается к значению Rf приблизительно 0,6). Пластину затем погружают в раствор нингидрина в течение 10 мин и просушивают в течение 10 мин при 100°C.

Подсчет:

Области всех проявленных пятен оценивают денситометрически с применением света с длиной волны 480 нм с применением TLC scanner 3 (CAMAG, Switzerland).

Области, полученные из дорожек 1, 3, 5, 7 и 9, применяют для получения первой параболически аппроксимированной калибровочной кривой области против количества аминофторида в г. Вторую такую калибровочную кривую получают из дорожек 11, 13, 15, 17 и 19.

Средняя область из 2, 6, 10, 14 и 18 дорожек образца преобразована в количество [am1] аминофторида в мкг с применением первой калибровочной кривой. Средняя область из 4, 8, 12, 16 и 20 дорожек образца сходным образом преобразована в количество [am2] аминофторида в мкг с применением второй калибровочной кривой.

Содержание катионов аммония по формуле (I) I м.д., на основе композиции для ухода за полостью рта, [AM], затем получают как

,

где M, [am1] и [am2] определены выше, MW является молекулярной массой чистого аминофторида, примененного для получения раствора R, и v определяют для формулы (I).

Пример 7: Определение катионов аммония по формуле R-NH+Ra-[(CH2)u-NH+Rb]v-Rc, полученных из аминофторида в композиции для ухода за полостью рта

Процедура этого примера применима ко всем другим катионам аммония по формуле (I), не подпадающим под расчеты, данные в заголовке примера 6. Эти расчеты делают на HPTLC пластинах с обращенной фазой после окрашивания берлинской лазурью.

Раствор берлинской лазури: растворяют 4 г гексацианоферрата калия (III) ч.д.а. в 150 мл дистиллированной воды и добавляют 350 мл ацетона ч.д.а. Растворяют отдельно 7,5 г гексагидрата хлорида железа (III) ч.д.а. в 500 мл этанола ч.д.а. Перемешивают непосредственно перед применением 40 мл каждого из двух растворов и 80 мл этанола ч.д.а.

Контрольный раствор катиона аммония для определения получают посредством растворения точно известного количества соответствующего чистого аминогидрофторида в метаноле ч.д.а., чтобы сделать раствор, содержащий точно известное количество аминофторида в диапазоне приблизительно 500 м.д., на основе раствора. Этот контрольный раствор обозначают как R.

Раствор образца: точно взвешивают (в пределах 0,1 мг) количество M приблизительно 1 г композиции для ухода за полостью рта в 100-мл измерительной колбе и доведите до метки с метанолом ч.д.а. Подвергните его ультразвуковому облучению в течение приблизительно 15 минут. Этот раствор обозначают как S.

HPTLC пластина является Silicagel 60 без индикатора флуоресценции, 10×20 см (Merck no. 5626).

Контрольный раствор и раствор образца применяют на HPTLC пластине для тонкослойной хроматографии с аппликатором Linomat IV (Camag, Switzerland) в соответствии с представленной далее схемой дорожек:

Дорожка № Раствор Внесенное количество (мкл)
1 R 1
2 S 3
3 R 2
4 S 3
5 R 3
6 S 3
7 R 4
8 S 3
9 R 5
10 S 3
11 R 1
12 S 3
13 R 2
14 S 3
15 R 3
16 S 3
17 R 4
18 S 3
19 R 5
20 S 3

Каждая дорожка имеет начальную ширину на пластине 4 мм; начальное расстояние между двумя дорожками составляет 5 мм и начальное расстояние от одной наиболее удаленной от середины дорожки до смежного ребра пластины составляет 11 мм.

Пластину элюируют посредством смеси н-пентанол:этанол:простой диэтиловый эфир:25% водный аммиак 3:3:3:1 (об./об./об./об.) в качестве элюента для расстояния продвижения приблизительно 6 см (в этих условиях например, катион аммония по формуле (I) с Ra, Rb, Rc=2-гидроксиэтил, R=9-октадецен-1-ил, v=1 и u=3 продвигается к значению Rf приблизительно 0,8). Пластину затем погружают в раствор берлинской лазури в течение 10 мин и высушивают в течение 10 мин при 100°C.

Подсчет:

Области всех проявленных пятен оценивают денситометрически с применением света с длиной волны 592 нм с применением TLC scanner 3 (CAMAG, Switzerland).

Области, полученные из дорожек 1, 3, 5, 7 и 9, применяют для получения первой параболически аппроксимированной калибровочной кривой области против количества аминофторида в мкг. Вторую такую калибровочную кривую получают из дорожек 11, 13, 15, 17 и 19.

Средняя область из 2, 6, 10, 14 и 18 дорожек образца преобразована в количество [am1] аминофторида в мкг с применением первой калибровочной кривой. Средняя область из 4, 8, 12, 16 и 20 дорожек образца сходным образом преобразована в количество [am2] аминофторида в мкг с применением второй калибровочной кривой.

Содержание катионов аммония по формуле (I) I м.д., на основе композиции для ухода за полостью рта, [AM], затем получают как

,

где M, [am1] и [am2], как определено выше, MW является молекулярной массой чистого аминофторида, примененного для получения раствора R, и v определяют для формулы (I).

Пример 8: Потенциометрическое определение хлорида в композиции для ухода за полостью рта

Применяют комбинированный тип электрода серебро/хлорид серебра 6.0350.100 от Metrohm, Switzerland, и потенциометр Titrando 809 от Metrohm, Switzerland. Калибровку электрода совершают в соответствии с руководством.

1000±0,1 мг композиции для ухода за полостью рта точно взвешивают в 100 мл пластиковом контейнере и добавляют 50 мл воды и 2 мл 65% азотной кислоты.

Электрод погружают в образец, и образец титруют посредством стандартного 0,01 M раствора нитрата серебра до предельного значения титрования. Примененный объем раствора нитрата серебра в мл принимают за v.

Хлорид, содержащийся в образце в м.д., на основе композиции, [Cl-], получают как

[CI-]=354,5 v.

Пример 9: Определение степени деацетилирования (PDA) образца хитозана

DDA определяют на полностью протонированном образце хитозана путем прямого титрования с применением NaOH в качестве титранта. Количество NaOH, примененного в диапазоне pH между 3,75 и 8,00, дает возможность рассчитать степень деацетилирования в образце хитозана. Хитозан применяют в виде порошка с наибольшим размером частиц 20 меш, при необходимости хитозан перемалывают заранее для получения такого размера частиц. 100,0 мг такого порошка хитозана, скорректированного по содержанию сухого вещества, точно взвешивают, растворяют в 25 мл 0,06 M HCl и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре до полного растворения. Раствор затем разбавляют до 50 мл с применением 25 мл деионизованной воды. После чего pH раствора составляет приблизительно 1,9. Этот раствор титруют из бюретки посредством стандартизованного 0,1000 н раствора NaOH при помешивании с применением pH электрода в градуированной колбе, до тех пор пока раствор достигнет pH 3,75. Значение объема бюретки в этой точке (в мл) принимают за V1. Титрование со стандартизованным 0,1000 н NaOH при помешивании продолжают до тех пор, пока раствор не приобретет pH 8,00, остающийся стабильным в течение 10 секунд. Значение объема бюретки в этой точке (в мл) принимают за V2. DDA затем подсчитывают в соответствии с формулой

,

где V1 является значением объема бюретки при pH=3,75, V2 является значением объема бюретки при pH=8,00, стабильным в течение 10 секунд, N является концентрацией NaOH в моль/литр, т.е. 0,1000 моль/литр, и Wi является взвешенным количеством хитозана, скорректированным по влажности в миллиграммах, т.е. 100,0 мг.

1. Средство для полоскания рта, содержащее от 0,05 до 5 растворенного хитозана (в % от массы композиции средства для полоскания рта) или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли и от 200 до 2000 м.д. растворенных фторид-ионов для применения против эрозивной деминерализации зубов и дополнительно содержащее от 150 до 1000 м.д. растворенного олова, где хитозан, фторид-ионы и олово растворены в жидкой фазе средства для полоскания рта.

2. Средство для полоскания рта по п. 1, где применение является профилактикой эрозивной деминерализации зубов или лечением зубов, пораженных эрозивной деминерализацией зубов.

3. Средство полоскания рта по п. 1, где хитозан содержит немодифицированный хитозан.

4. Средство для полоскания рта по п. 1, содержащее от 250 до 1000 м.д. растворенных фторид-ионов, от 5 до 20 глицерина и от 0,3 до 5 глюконата, в % от массы композиции средства для полоскания рта.

5. Набор для применения против эрозивной деминерализации зубов, содержащий:
а) средство для полоскания рта, содержащее от 0,05 до 5 растворенного хитозана (в % от массы композиции средства для полоскания рта) или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли и от 200 до 2000 м.д. растворенных фторид-ионов для применения против эрозивной деминерализации зубов, дополнительно содержащее от 150 до 1000 м.д. растворенного олова; и
b1) контейнер, содержащий средство для полоскания рта, описанное в разделе а), и несущий удобочитаемые показания к применению, описывающие, что средство для полоскания рта предназначено для применения против эрозивной деминерализации зубов, или
b2) упаковку, содержащую контейнер, содержащий средство для полоскания рта, описанное в разделе а), и несущую удобочитаемые показания к применению, описывающие, что средство для полоскания рта предназначено для применения против эрозивной деминерализации зубов, или
b3) упаковку, содержащую контейнер и вкладыш, контейнер, содержащий средство для полоскания рта, описанное в разделе а), и вкладыш, несущий удобочитаемые показания к применению, описывающие, что средство для полоскания рта предназначено для применения против эрозивной деминерализации зубов,
где хитозан, фторид-ионы и олово растворены в жидкой фазе средства для полоскания рта.

6. Набор по п. 5, где показания к применению описывают, что средство для полоскания рта предназначено для профилактики эрозивной деминерализации зубов или для лечения зубов, пораженных эрозивной деминерализацией зубов.

7. Способ профилактики эрозивной деминерализации зубов или лечения зубов, пораженных эрозивной деминерализацией зубов, у субъекта, нуждающегося в такой профилактике или лечении, включающий приведение зубов субъекта в контакт со средством для полоскания рта, содержащим от 0,05 до 5 растворенного хитозана (в % от массы композиции средства для полоскания рта) или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли и от 200 до 2000 м.д. растворенных фторид-ионов против эрозивной деминерализации зубов и дополнительно содержащим от 150 до 1000 м.д. растворенного олова, где хитозан, фторид-ионы и олово растворены в жидкой фазе средства для полоскания рта.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области фармацевтической и косметической промышленности и представляет собой гель для ухода за кожей лица, содержащий сополимер акриловой кислоты - карбопол, триэтаноламин, глицерин, отдушку, неолон, экстракт чаги и воду, причем компоненты в геле находятся в определенном соотношении в мас.%.

Изобретение относится к области косметологии и представляет собой твердую порошкообразную косметическую композицию, содержащую интерферированный перламутровый пигмент, имеющий коэффициент отражения видимого света, имеющего длину волны от 540 до 580 нм, 30% или более, объединенный с одним или более веществами, выбранными из полиметилметакрилата, оксида цинка и хлорида алюминия, в количестве от 2 до 8 масс.

Заявленная группа изобретений относится к применению 2,3-дигидроксипропилдодеканоата для лечения себореи. Предложены: применение 2,3-дигидроксипропилдодеканоата для лечения себореи, противосеборейная композиция и способ косметического лечения себореи.

Изобретение относится к области косметологии и представляет собой способ коррекции эстетических и возрастных проблем кожи, включающий последовательную обработку кожи лица, шеи и линии декольте косметическими средствами путем проведения демакияжа кожи очищающим молочком, с последующим глубоким очищением и эксфолиацией рогового слоя фруктовыми кислотами, гликолевым пилингом и постпилинговой нейтрализацией и постпилинговым уходом, отличающийся тем, что пилинг осуществляют поэтапно, причем на первом этапе кожу обрабатывают смесью крема - эксфолианта с 12% сывороткой альфа гидроксидных кислот в соотношении 3:2 и выдерживают на коже 3-4 минуты, на втором этапе на обезжиренную кожу наносят 25% миндально-яблочный пилинг, который выдерживают на коже в течение 10-15 минут, на третьем этапе на ранее обработанную кожу наносят от 1 до 6 слоев 50% гликолевой кислоты с выдержкой каждого слоя 5-6 минут с последующей нейтрализацией кожи.

Изобретения могут быть использованы в косметической области. Антиперспирантная композиция соли алюминия включает соль алюминия, причем соль алюминия (i) имеет молярное соотношение алюминия и хлорида, составляющее от 0,3:1 до 3:1; и (ii) содержит частицы катионов полигидроксиоксоалюминия, обнаруживаемых при 76 м.д.
Группа изобретений касается композиций для ухода за зубами, которые являются стабильными при длительном хранении и остаются способными эффективно чистить и отбеливать зубы.

Изобретение относится к косметологической промышленности и касается области производства и применения косметико-гигиенических средств для ухода за волосами, кожным покровом головы в виде шампуня для волос, содержащее один или несколько поверхностно-активных веществ, стабилизатор пены, консистентную добавку, консервант, стабилизатор pH, целевую добавку для улучшения структуры волос, витаминную добавку, кондиционер, умягчитель воды, отдушку и воду, отличающийся тем, что в качестве витаминной добавки содержит свежевыжатый сок люцерны.

Изобретение относится к области косметологии и гигиены и представляет собой антиперспирантную композицию в форме карандаша, включающую: a) антиперспирантное активное вещество; b) более чем 15 масс.% растительного масла; c) менее чем 40 масс.% летучего силиконового масла; d) гелеобразующее вещество, включающее гидрогенизированное соевое масло и жирный спирт.

Изобретение относится к области косметической промышленности. Изобретение представляет собой композицию, включающую: а) поверхностно-активное вещество, включающее анионное поверхностно-активное вещество, b) по меньшей мере 8 мас.%, композиции С12-18 жирного спирта, и с) воду и способ очищения, включающий нанесение композиции на кожу или волосы и, необязательно, ополаскивание водой.
Группа изобретений касается средств для чистки зубов, которые содержат гималайскую соль и/или кораллы Санго, причем гималайская соль используется при этом непосредственно в виде естественного сырья.

Изобретение относится к способу получения водорастворимых полимерных комплексов радиоизотопов и может быть использовано в области высокомолекулярных соединений и медицине.

Изобретение относится к веществам или экстрактам кофе, используемым в качестве ингредиентов пищевых продуктов, лекарств, косметических средств и биологических препаратов.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения активированного порошка чаги. Способ получения активированного порошка чаги, по которому проводят последовательно предварительное измельчение плодового тела чаги, затем активирование водой, отделение полученного осадка, его промывку, сушку при определенных условиях, затем проводят повторное измельчение.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для лечения и профилактики гастрита и язвенной болезни желудка. Средство для лечения и профилактики гастрита и язвенной болезни желудка, содержащее водный экстракт полыни горькой, плодов шиповника, травы тысячелистника и почек сосны, а также мед майский, сок алоэ, растительный экстракт бефунгина, коньяк, при этом оно выполнено в виде суспензионно-эмульсионной композиции с размером частиц дисперсной фазы, не превышающих 0,1 мм, кроме того, оно дополнительно содержит масло авокадо, масло льна, водный экстракт корня алтея и семян льна.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу извлечения водорастворимых компонентов растений. Способ включает промывку измельченного сырья дистиллированной водой, насыщенной озоном, порционную загрузку смеси сырья, воды и чешуйчатого льда в гомогенизатор роторно-пульсационного типа, фильтрацию, извлечение биологически активных компонентов из растительного сырья и фасовку.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для предупреждения или лечения похмельного синдрома. Композиция для предупреждения или лечения похмельного синдрома, содержащая водный экстракт листьев лавра благородного {Laurus nobilis), спиртовой экстракт плодов опунции индийской (Opuntia ficus indica) и водный экстракт плодов шиповника Роксбурга (Rosa roxburghii) в качестве активных ингредиентов, взятых в определенном соотношении.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу увеличения содержания алкалоидов в заготовленном растительном сырье, в частности алкалоида лаппаконитина в корневищах растений борца северного (Aconitum septentrionale Koelle), используемом для получения антиаритмического препарата Аллапинина.

Изобретение относится к биотехнологии, микробиологии. Штамм Trichoderma harzianum Rifai ВКПМ F-180 применяется в качестве продуцента ингибитора Mycoplasma hominis и может быть использован при лечении микоплазменных инфекций.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения экстракта зверобоя продырявленного. Способ получения экстракта зверобоя продырявленного путем экстрагирования травы этиловым спиртом при температуре 60-120°C и давлении 80-100 атм в течение 30-50 минут.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства, обладающего антиоксидантной активностью, из красных листьев винограда культурного сорта Каберне, собранных в фазу конца вегетации растения.
Группа изобретений относится к химико-фармацевтической и косметической промышленности и представляет собой орально приемлемую цинксодержащую пленку, композицию для ухода за полостью рта, включающую такую пленку, и способ повышения стабильности цинксодержащей пленки. Пленка содержит 40-55% масс. оксида цинка, гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве пленкообразующего полимера и 10-25% масс. полиэтиленгликоля в качестве стабилизирующего пленку ингредиента. Изобретение обеспечивает повышение стабильности пленки, содержащей оксид цинка (уменьшение миграции ионов цинка из пленок). 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 пр., 5 табл.
Наверх