Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk



Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk

 


Владельцы патента RU 2570416:

ЭББВИ ИНК. (US)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному имидазопирролопиразина формулы (Ic) и к его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру или изомеру, где R1, R2 и R5 представляют собой Н; R3 представляет собой (С36)циклоалкил, замещенный одной группой, независимо выбранной из CH2NH2 или NH2; или R3 представляет собой -A-D-E-G, где: А представляет собой связь или -N(Ra)С(О)-Re-; D представляет собой (С13)алкилен, связанный мостиковой связью (С8)циклоалкилен, (С46)циклоалкилен, замещенный одним заместителем, выбранным из (С13)алкила; (С45)моногетероциклилен, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из (С13)алкила, где моногетероциклилен содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота или кислорода; Е представляет собой связь, -Re, -Re-C(О)-Re-, -Re-O-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(O)-Re-, -ReC(O)N(Ra)Re-, -Re-N(Ra)S(O)2-Re- или -Re-N(Ra)S(O)2N(Ra)-Re-; где во всех случаях Е связан либо с атомом углерода, либо с атомом азота в D; G представляет собой водород, -N(Ra)(Rb), -(C1-C6)алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси или циано; (С36)моноциклоалкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, моноциклический (С35)гетероарил, необязательно замещенный одним заместителем, независимо выбранным из циано, где гетероарил содержит 2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота; (С35)моногетероциклил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из метила, -CF3, галогена или CH2CN, где моногетероциклил содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота или кислорода; (С6)арил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена или циано; где во фрагменте, содержащем -N(Ra)(Rb), азот, Ra и Rb могут образовывать кольцо, таким образом, что -N(Ra)(Rb) представляет собой С4моногетероциклил, где моногетероциклил содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода; R4 представляет собой водород или -(С16)алкил; Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой водород, (C16)алкил, оксетан; и Re для каждого случая независимо представляет собой связь или -(С14)алкилен. Также изобретение относится к конкретным производным имидазопирролопиразина, фармацевтической композиции на основе заявленного соединения и к применению заявленного соединения. Технический результат: получены новые производные имидазопирролопиразина, полезные при лечении состояний, опосредованных активностью Jak1, Jak3 и Syk протеинкиназ. 16 н. и 7 з.п. ф-лы, 54 табл., 690 пр.

 

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Настоящая заявка заявляет приоритет к временной заявке США, серийный № 61/265563, поданной 1 декабря 2009 года, и временной заявке США, серийный № 61/364116, поданной 14 июля 2010 года, содержание которых включено в настоящую заявку.

Предпосылки изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает новый класс соединений, фармацевтические композиции, включающие такие соединения, и способы применения таких соединений для лечения или профилактики заболеваний или расстройств, связанных с аномальной или нерегулируемой киназной активностью, в частности, заболеваний или расстройств, которые включают аномальную активацию Jak1, Jak2, Jak3, Tyk2, KDR, Flt-3, CDK2, CDK4, TANK, Trk, FAK, Abl, Bcr-Abl, cMet, b-RAF, FGFR3, c-kit, PDGF-R, Syk, BTK, CSF1R, PKC киназ или киназ Aurora.

Протеинкиназы представляют собой большое семейство белков, которые играют центральную роль в регуляции широкого ряда клеточных процессов и поддержании клеточной функции. Частичный, но не ограничивающий, перечень этих киназ включает: не-рецепторные тирозиновые киназы, такие как семейство Janus киназ (Jak1, Jak2, Jak3 и Tyk2); гибридные киназы, такие как BCR-Abl, киназа фокальной адгезии(FAK), Fes, Lck и Syk; рецепторные тирозиновые киназы, такие как киназа рецептора ростового фактора, продуцируемого тромбоцитами (PDGF-R), киназа рецептора для фактора стволовых клеток, c-kit, рецептор ростового фактора гепатоцитов, c-Met, и рецептор ростового фактора фибробластов, FGFR3; и сериновые/треониновые киназы, такие как b-RAF, митоген-активируемые протеинкиназы (например, MKK6) и SAPK2β. Аберрантную киназную активность наблюдали во многих болезненных состояниях, включая доброкачественные и злокачественные пролиферативные расстройства, а также заболевания, являющиеся результатом неправильной активации иммунной и нервной систем. Новые соединения по настоящему изобретению ингибируют активность одной или нескольких протеинкиназ, и поэтому ожидают, что они могут быть полезными для лечения киназа-опосредованных заболеваний.

Краткое описание изобретения

В первом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I)

Формула (I)

его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, биологически активные метаболиты, стереоизомеры и изомеры, где

T представляет собой N, U представляет собой N, X представляет собой CR3, и Y представляет собой N; или

T представляет собой CR6, U представляет собой N, X представляет собой CR3, и Y представляет собой N; или

T представляет собой N, U представляет собой CR4, X представляет собой CR3, и Y представляет собой N; или

T представляет собой CR6, U представляет собой CR4, X представляет собой CR3, и Y представляет собой N; или

T представляет собой CR6, U представляет собой N, X представляет собой NR3, и Y представляет собой C; или

T представляет собой O, U представляет собой N, X представляет собой CR3, и Y представляет собой C; или

T представляет собой NR6, U представляет собой N, X представляет собой CR3, и Y представляет собой C; или

T представляет собой CR6, U представляет собой CR4, X представляет собой NR3, и Y представляет собой C; или

T представляет собой S, U представляет собой N, X представляет собой CR3, и Y представляет собой C; или

T представляет собой N, U представляет собой CR4, X представляет собой NR3, и Y представляет собой C; или

T представляет собой N, U представляет собой N, X представляет собой NR3, и Y представляет собой C;

R1, R2 и R5, каждый независимо, представляют собой водород, дейтерий, -N(Ra)(Rb), галоген, -ORa, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -NO2, -C(O)ORa, -CN, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(O)(Rb), -C(O)Ra, -C(OH)RaRb, -N(Ra)S(O)2-Rb, -S(O)2N(Ra)(Rb), -CF3, -OCF3, необязательно замещенный (C1-C6)алкил, необязательно замещенный (C2-C6)алкенил, необязательно замещенный (C2-C6)алкинил, необязательно замещенный (C3-C10)циклоалкил, необязательно замещенный (C1-C10)гетероарил, необязательно замещенный (C1-C10) гетероциклил или необязательно замещенный (C6-C10)арил;

где в фрагменте, содержащем -N(Ra)(Rb), азот, Ra и Rb могут образовывать кольцо, таким образом, -N(Ra)(Rb) представляет собой необязательно замещенный (C2-C10)гетероциклил или необязательно замещенный (C1-C10)гетероарил, связанный через азот;

R3 представляет собой водород, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C5-C12)циклоалкил, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C2-C10)гетероциклил, необязательно замещенный (C1-C8)алкил, необязательно замещенный (C3-C10)циклоалкил, необязательно замещенный (C3-C8)циклоалкенил, необязательно замещенный (C6-C10)арил, необязательно замещенный (C1-C10)гетероарил, необязательно замещенный (C2-C10)гетероциклил; или

R3 представляет собой -A-D-E-G, где:

A представляет собой связь, -C(O)-, необязательно замещенный (C1-C6)алкилен, необязательно замещенный (C2-C6)алкенилен, необязательно замещенный (C2-C6)алкинилен, необязательно замещенный (C3-C12)циклоалкилен, необязательно замещенный (C2-C6)гетероциклилен, -C(O)N(Ra)-Re-, -N(Ra)C(O)-Re-, -O-Re-, -N(Ra)-Re-, -S-Re-, -S(O)2-Re-, -S(O)Re-, -C(O-Ra)(Rb)-Re-, -S(O)2N(Ra)-Re-, -N(Ra)S(O)2-Re- или -N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-;

D представляет собой необязательно замещенный (C1-C8)алкилен, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C5-C12)циклоалкилен, необязательно замещенный (C3-C10)циклоалкилен, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C5-C10)циклоалкенилен, необязательно замещенный (C3-C10)циклоалкенилен, необязательно замещенный (C6-C10)арилен, необязательно замещенный (C1-C10)гетероарилен, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C2-C10)гетероциклилен или необязательно замещенный (C2-C10)гетероциклилен;

E представляет собой связь, -Re-, -Re-C(=NCN)-Re-, -Re-C(O)-Re-, -Re-C(O)C(O)-Re-, -Re-C(O)O-Re-, -Re-C(O)C(O)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)-C(O)C(O)-Re-, -Re-O-Re-, -Re-S(O)2-Re-, -Re-S(O)-Re-, -Re-S-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, =N-Re-, -Re-N(Ra)C(O)-Re-, -ReC(O)N(Ra)Re-, -Re-OC(O)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(O)ORe-, -Re-OC(O)-Re, -Re-OC(O)-O-Re, -Re-N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-, -Re-N(Ra)S(O)2-Re-, -Re-S(O)2N(Ra)-Re- или -Re-N(Ra)S(O)2N(Ra)-Re-; или

Е представляет собой

где во всех случаях, E связан либо с атомом углерода либо с атомом азота в D;

G представляет собой водород, дейтерий, -N(Ra)(Rb), галоген, -ORa, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -NO2, -C(O)ORa, -CN, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(O)Rb, -N(Ra)C(O)ORb, -OC(O)N(Ra), -N(Ra)C(O)N(Rb)2, -C(O-Ra)(Rb)2, -C(O)Ra, -CF3, -OCF3, -N(Ra)S(O)2Rb, -S(O)2N(Ra)(Rb), -S(O)2N(Ra)C(O)Rb, необязательно замещенный -(C1-C6)алкил, необязательно замещенный -(C2-C6)алкенил, необязательно замещенный -(C2-C6)алкинил, необязательно замещенный -(C3-C10)циклоалкил, необязательно замещенный -(C1-C10)гетероарил, необязательно замещенный -(C1-C10) гетероциклил, необязательно замещенный -(C6-C10)арил;

где в фрагменте, содержащем -N(Ra)(Rb), азот, Ra и Rb могут образовывать кольцо, таким образом, -N(Ra)(Rb) представляет собой необязательно замещенный (C2-C10)гетероциклил или необязательно замещенный (C1-C10) гетероарил, связанный через азот;

R4 и R6, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, дейтерий, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, C(O)OH, C(O)OCH3, CN, необязательно замещенную связанную мостиковой связью (C5-C12)циклоалкильную группу, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C2-C10)гетероциклильную группу, необязательно замещенный (C1-C8)алкил, необязательно замещенный (C3-C10)циклоалкил, необязательно замещенный (C3-C8)циклоалкенил, необязательно замещенный (C6-C10)арил, необязательно замещенный (C1-C10)гетероарил, необязательно замещенный (C2-C10)гетероциклил или -J-L-M-Q;

где:

J представляет собой связь, -C(O)-, необязательно замещенный (C1-C6)алкилен, необязательно замещенный (C2-C6)алкенилен, необязательно замещенный (C2-C6)алкинилен, необязательно замещенный (C3-C12)циклоалкилен, необязательно замещенный (C2-C6)гетероциклилен, -C(O)N(Ra)-Re-, -N(Ra)C(O)-Re-, -O-Re-, -N(Ra)-Re-, -S-Re-, -S(O)2-Re-, -S(O)Re-, -C(O-Ra)(Rb)-Re-, -S(O)2N(Ra)-Re-, -N(Ra)S(O)2-Re- или -N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-;

L представляет собой связь, необязательно замещенный (C1-C8)алкилен, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C5-C12)циклоалкилен, необязательно замещенный (C3-C10)циклоалкилен, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C5-C10)циклоалкенилен, необязательно замещенный (C3-C10)циклоалкенилен, необязательно замещенный (C6-C10)арилен, необязательно замещенный (C1-C10)гетероарилен, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C2-C10)гетероциклилен или необязательно замещенный (C2-C10)гетероциклилен;

M представляет собой связь, -Re-, -Re-C(O)-Re-, -Re-C(O)C(O)-Re-, -Re-C(O)O-Re-, -Re-OC(O)-Re, -Re-C(O)C(O)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)-C(O)C(O)-Re-, -Re-O-Re-, -Re-S(O)2-Re-, -Re-S(O)-Re-, -Re-S-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(O)-Re-, -Re-C(O)N(Ra)Re-, -Re-OC(O)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(O)ORe-, -Re-N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-, -Re-N(Ra)S(O)2-Re-, или -Re-S(O)2N(Ra)-Re-; или

М представляет собой

где во всех случаях, M связан либо с атомом углерода либо с атомом азота в L;

Q представляет собой водород, дейтерий, -N(Ra)(Rb), галоген, -ORa, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -NO2, -C(O)ORa, -CN, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(O)Rb, -N(Ra)C(O)ORb, -N(Ra)C(O)N(Rb)2, -C(O-Ra)(Rb)2, -C(O)Ra, -CF3, -OCF3, -N(Ra)S(O)2Rb, -S(O)2N(Ra)(Rb), -S(O)2N(Ra)C(O)Rb, необязательно замещенный (C1-C6)алкил, необязательно замещенный (C2-C6)алкенил, необязательно замещенный (C2-C6)алкинил, необязательно замещенный (C3-C10)циклоалкил, необязательно замещенный (C1-C10)гетероарил, необязательно замещенный (C1-C10) гетероциклил, необязательно замещенный (C6-C10)арил;

где в фрагменте, содержащем -N(Ra)(Rb), азот, Ra и Rb могут образовывать кольцо, таким образом, -N(Ra)(Rb) представляет собой необязательно замещенный (C2-C10)гетероциклил или необязательно замещенный (C1-C10) гетероарил, связанный через азот;

Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой водород, дейтерий, CN, необязательно замещенный (C1-C10)алкил, необязательно замещенный (C2-C10)алкенил, необязательно замещенный (C2-C10)алкинил, необязательно замещенный (C1-C10)алкил-O-(C1-C10)алкил, необязательно замещенный (C3-C10)циклоалкил, необязательно замещенный (C6-C10)арил, необязательно замещенный (C1-C10)гетероарил, необязательно замещенный (C1-C10)гетероциклил, необязательно замещенный -(C1-C6)алкилен-(C3-C10)циклоалкил, необязательно замещенный -(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, необязательно замещенный -(C1-C6)алкилен-(C1-C10)гетероарил или необязательно замещенный -(C1-C6)алкилен-(C1-C10)гетероциклил; и

Re для каждого случая независимо представляет собой связь, необязательно замещенный (C1-C10)алкилен, необязательно замещенный (C2-C10)алкенилен, необязательно замещенный (C2-C10)алкинилен, необязательно замещенную -(C1-C10)алкилен-O-(C1-C10)алкиленовую группу, необязательно замещенный (C3-C10)циклоалкилен, необязательно замещенный (C6-C10)арилен, необязательно замещенный (C1-C10)гетероарилен или необязательно замещенный (C1-C10)гетероциклилен;

при условии, что когда T представляет собой N, U представляет собой CR4, X представляет собой NR3 и Y представляет собой C, R4 является отличным от OH;

при условии, что когда T представляет собой N, U представляет собой CR4, X представляет собой NR3 и Y представляет собой C, R1 представляет собой H;

при условии, что когда соединение представляет собой

R3 имеет значение, определенное выше, и R6 не связан с пиразольным кольцом посредством атома азота или кислорода; и

при условии, что когда соединение представляет собой

когда R3 представляет собой H, CH3 или -C(O)OH, тогда R4 является отличным от H, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH-необязательно замещенного фенила, -NHC(O)-необязательно замещенного фенила или -S(O)2-фенила.

Во втором варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с первым вариантом воплощения, где R3 представляет собой -A-D-E-G, и A представляет собой связь, необязательно замещенный (C1-C6)алкилен, необязательно замещенный (C3-C12)циклоалкилен или необязательно замещенный (C2-C6)гетероциклилен.

В третьем варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с любым из представленных выше вариантов воплощения, где R3 представляет собой -A-D-E-G, и D представляет собой необязательно замещенный (C1-C8)алкилен, необязательно замещенный (C3-C10)циклоалкилен, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C5-C10)циклоалкенилен, необязательно замещенный (C3-C10)связанный мостиковой связью гетероциклилен или необязательно замещенный (C2-C10)гетероциклилен.

В четвертом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с любым из представленных выше вариантов воплощения 3, где D представляет собой необязательно замещенный (C1-C6)алкилен, необязательно замещенный (C3-C6)циклоалкилен, необязательно замещенный бицикло[2.2.2]октан-1-ил, необязательно замещенный 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан, необязательно замещенный 2,6-диазабицикло[3.2.1]октан, необязательно замещенный октагидропирроло[3,4-c]пиррол, необязательно замещенный октагидропирроло[3,2-b]пиридин, необязательно замещенный 1,4-диазепан, необязательно замещенный кубан, необязательно замещенный 1,4-диоксан-спиро[4.4]нонан, необязательно замещенный 2,5-диазаспиро[3.5]нонан, необязательно замещенный пиперидин, необязательно замещенный пиперазин, необязательно замещенный пирролидин, необязательно замещенный тетрагидрофуран или необязательно замещенный тетрагидропиран.

В пятом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с любым из представленных выше вариантов воплощения, где R3 представляет собой -A-D-E-G, и E представляет собой связь, -Re-, -Re-C(O)-Re-, -Re-O-Re-, -Re-S(O)2-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, =N-Re-, -Re-N(Ra)C(O)-Re-, -Re-N(Ra)C(O)O-Re-, -Re-N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-, -ReC(O)N(Ra)Re-, -Re-N(Ra)S(O)2-Re-, -Re-S(O)2N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)S(O)2N(Ra)-Re-, -Re-OC(O)N(Ra)-Re, -Re-C(O)O-Re, -Re-OC(O)-Re; или

где

Ra для каждого случая независимо представляет собой водород, CN, необязательно замещенный (C1-C10)алкил или необязательно замещенный -(C1-C6)алкилен-(C3-C10)циклоалкил; и

Re для каждого случая независимо представляет собой связь, необязательно замещенный (C1-C10)алкилен, необязательно замещенный (C3-C10)циклоалкилен, необязательно замещенный (C6-C10)арилен, необязательно замещенный (C1-C10)гетероарилен или необязательно замещенный (C1-C10)гетероциклилен.

В шестом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с любым из представленных выше вариантов воплощения, где R3 представляет собой -A-D-E-G, и G представляет собой водород, дейтерий, -N(Ra)(Rb), галоген, -ORa, -S(O)2Ra, -CN, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(O)Rb, -CF3, -S(O)2N(Ra)(Rb), необязательно замещенный -(C1-C6)алкил, необязательно замещенный -(C3-C10)циклоалкил, необязательно замещенный -(C1-C10)гетероарил, необязательно замещенный -(C1-C10) гетероциклил или необязательно замещенный -(C6-C10)арил;

где в фрагменте, содержащем -N(Ra)(Rb), азот, Ra и Rb могут образовывать кольцо, таким образом, -N(Ra)(Rb) представляет собой необязательно замещенный (C2-C10)гетероциклил или необязательно замещенный (C1-C10) гетероарил, связанный через азот;

Ra представляет собой независимо водород, CN, необязательно замещенный (C1-C10)алкил, необязательно замещенный (C3-C10)циклоалкил или необязательно замещенный (C6-C10)арил.

В седьмом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с любым из представленных выше вариантов воплощения, где G представляет собой водород, дейтерий, -N(Ra)(Rb), галоген, -ORa, -S(O)2Ra, -CN, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(O)Rb, -CF3, -S(O)2N(Ra)(Rb), необязательно замещенный -(C1-C4)алкил, необязательно замещенный -(C3-C6)циклоалкил, необязательно замещенный азепанил, необязательно замещенный азетидинил, необязательно замещенный бензо[d]изоксазолил, необязательно замещенный 4,5-дигидроизоксазолил, необязательно замещенный изотиазолидинил, необязательно замещенный изотиазолил, необязательно замещенный изоксазолил, необязательно замещенный морфолинил, необязательно замещенный оксадиазолил, необязательно замещенный оксазолил, необязательно замещенный оксетанил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный пиперазинил, необязательно замещенный пиперидинил, необязательно замещенный пиразинил, необязательно замещенный пиразолил, необязательно замещенный пиридазинил, необязательно замещенный пиридинил, необязательно замещенный пиримидинил, необязательно замещенный пирролидинил, необязательно замещенный пирролил, необязательно замещенный тетрагидрофуранил, необязательно замещенный тетрагидропиранил, необязательно замещенный тетрагидротиопиранил, необязательно замещенный тиенил, необязательно замещенный тиоморфолинил, необязательно замещенный 1,1-диоксо-тиоморфолинил, необязательно замещенный тиазолил или необязательно замещенный триазолил.

В восьмом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с любым из представленных выше вариантов воплощения, где R3 представляет собой водород, необязательно замещенный (C1-C8)алкил, необязательно замещенный (C3-C10)циклоалкил или необязательно замещенный (C2-C10)гетероциклил.

В девятом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с любым из представленных выше вариантов воплощения, где R6 представляет собой -J-L-M-Q, и J представляет собой связь, необязательно замещенный (C1-C6)алкилен или необязательно замещенный (C2-C6)алкенилен.

В десятом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с любым из представленных выше вариантов воплощения, где R6 представляет собой -J-L-M-Q, и L представляет собой связь или необязательно замещенный (C1-C8)алкилен.

В одиннадцатом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с любым из представленных выше вариантов воплощения, где R6 представляет собой -J-L-M-Q, и M представляет собой связь, -Re-, -Re-C(O)-Re-, -Re-O-Re-, -Re-S(O)2-Re-, -Re-S(O)-Re-, -Re-S-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(O)-Re-, -Re-C(O)N(Ra)Re-, -Re-N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-, -Re-N(Ra)S(O)2-Re-, или -Re-S(O)2N(Ra)-Re-; где во всех случаях, M связан либо с атомом углерода либо с атомом азота в L.

В двенадцатом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с любым из представленных выше вариантов воплощения, где R6 представляет собой -J-L-M-Q, и Q представляет собой водород, дейтерий, -N(Ra)(Rb), галоген, -ORa, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -NO2, -C(O)ORa, -CN, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(O)Rb, -N(Ra)C(O)ORb, -N(Ra)C(O)N(Rb)2, -C(O-Ra)(Rb)2, -C(O)Ra, -CF3, -OCF3, -N(Ra)S(O)2Rb, -S(O)2N(Ra)(Rb), -S(O)2N(Ra)C(O)Rb, необязательно замещенный (C1-C6)алкил, необязательно замещенный (C3-C10)циклоалкил, необязательно замещенный (C1-C10)гетероарил, необязательно замещенный (C1-C10) гетероциклил, необязательно замещенный (C6-C10)арил;

где в фрагменте, содержащем -N(Ra)(Rb), азот, Ra и Rb могут образовывать кольцо, таким образом, -N(Ra)(Rb) представляет собой необязательно замещенный (C2-C10)гетероциклил или необязательно замещенный (C1-C10) гетероарил, связанный через азот;

Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой водород, дейтерий, необязательно замещенный (C1-C6)алкил, необязательно замещенный (C2-C10)алкенил, необязательно замещенный (C3-C6)циклоалкил, необязательно замещенный (C6-C10)арил, необязательно замещенный (C1-C10)гетероарил или необязательно замещенный (C1-C10)гетероциклил.

В тринадцатом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с любым из представленных выше вариантов воплощения, где T представляет собой N, U представляет собой N, X представляет собой CR3, и Y представляет собой N с образованием соединения формулы (Ia)

Формула (Ia)

В четырнадцатом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с тринадцатым вариантом воплощения, где соединение представляет собой

N-(1-((6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)метил)циклобутил)циклопропансульфонамид;

N-(1-((6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)метил)циклобутил)-2-цианоацетамид;

(S)-1-((1-(циклопропилсульфонил)пирролидин-3-ил)метил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

N-((1S,3R,4R)-4-этил-3-фтор-3-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)циклопропансульфонамид;

N-((1R,3S,4S)-4-этил-3-фтор-3-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)циклопропансульфонамид;

N-((1R,3R,4S)-4-этил-3-фтор-3-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)циклопропансульфонамид;

N-((1S,3S,4R)-4-этил-3-фтор-3-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)циклопропансульфонамид;

(1S,3R)-1-[3-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-изотиазолидин-2-ил-1,1-диоксид]циклопентан;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-N-метилциклопропансульфонамид;

1-((1S,2R,4S)-2-этил-4-(4-метоксибензилокси)циклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

(S)-5-(3-((6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрил;

N-(циклопропилметил)-N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)циклопропансульфонамид;

N-((1S,3R)-3-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-2-(4-цианофенил)ацетамид;

N-((1S,3R)-3-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)циклопропанкарбоксамид;

N-((1S,3R)-3-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-2-циклопропилацетамид;

N-((1S,3R)-3-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-4-цианобензамид;

N,N-диэтил-1-(3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)метансульфонамид;

1-((1S,2S,4R)-4-((азетидин-1-илсульфонил)метил)-2-этилциклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

1-((1R,2R,4S)-4-((азетидин-1-илсульфонил)метил)-2-этилциклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

1-((1R,2S,4R)-4-((азетидин-1-илсульфонил)метил)-2-этилциклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

1-((1S,2R,4S)-4-((азетидин-1-илсульфонил)метил)-2-этилциклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(7-метил-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)циклопропансульфонамид;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-N-(2-гидроксиэтил)циклопропансульфонамид;

5-((1R,3R)-3-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентиламино)пиразин-2-карбонитрил

N-((1R,3R)-3-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-4-метиланилин;

1-((1R,3S)-3-(1H-пиррол-1-ил)циклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

1-((1S,3R)-3-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-1H-пиррол-3-карбонитрил;

N-((1R,3R)-3-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)анилин;

N-((1-((6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)метил)циклобутил)метил)-2-цианоацетамид;

N-((1R,3R)-3-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-4-фторанилин;

N-((1R,3R)-3-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-4-хлоранилин;

N-((1R,3R)-3-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-3,4-дихлоранилин;

N-((1R,3R)-3-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-4-метоксианилин;

N-((1R,3R)-3-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-4-метокси-N-(4-метоксифенил)анилин;

3-((3R,4R)-4-метил-3-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил;

1-метил-N-((1S,3R,4S)-3-метил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-1H-пиразол-4-сульфонамид;

3-((1R,3R)-3-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентиламино)бензонитрил;

N-((1S,3R,4S)-3-метил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)анилин;

4-((1S,2R,4S)-4-(бензилокси)-2-этилциклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

4-((1R,2S,4R)-4-(бензилокси)-2-этилциклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

5-метил-N-((1S,3R,4S)-3-метил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)изоксазол-4-сульфонамид;

N-(4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)циклобутансульфонамид;

6-((1R,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентилокси)никотинонитрил;

N-(4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)пирролидин-1-карбоксамид;

4-((1R,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентилокси)бензонитрил;

4-((1S,3S,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентилокси)бензонитрил;

4-метил-N-((1S,3R,4S)-3-метил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)анилин;

4-хлор-N-((1S,3R,4S)-3-метил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)анилин;

3-((1S,3R,4S)-3-метил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентиламино)бензонитрил;

4-фтор-N-((1S,3R,4S)-3-метил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)анилин;

N-((1S,3S,4R)-3-метил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)анилин;

N-((1R,3R,4S)-3-метил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)анилин;

5-((1S,3R,4S)-3-метил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентиламино)пиразин-2-карбонитрил;

6-((1S,3R,4S)-3-метил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентиламино)никотинонитрил;

6-((1R,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентилокси)никотинонитрил;

6-((1S,3S,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентилокси)никотинонитрил;

1-((1S,2S,4R)-2-этил-4-(4-метоксибензилокси)циклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

1-((1R,2R,4S)-2-этил-4-(4-метоксибензилокси)циклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид;

5-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентиламино)пиразин-2-карбонитрил;

6-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентиламино)никотинонитрил;

2-((1S,3R,4S)-3-метил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентиламино)тиазол-5-карбонитрил;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)азетидин-1-сульфонамид;

N-((1R,3R,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)циклопропансульфонамид;

N-((1S,3S,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)циклопропансульфонамид;

3-циано-N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)азетидин-1-сульфонамид;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-3,3-дифторазетидин-1-сульфонамид;

5-((1R,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентилокси)пиразин-2-карбонитрил;

5-((1S,3S,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентилокси)пиразин-2-карбонитрил;

6-((1S,3S,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентилокси)никотинонитрил;

6-((1R,3R,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентилокси)никотинонитрил;

2-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентиламино)тиазол-5-карбонитрил;

5-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентилокси)пиразин-2-карбонитрил;

5-((1R,3S,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентилокси)пиразин-2-карбонитрил;

N-(4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)пирролидин-1-сульфонамид;

5-(((1S,3R)-3-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)метиламино)пиразин-2-карбонитрил;

(S)-N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-2-(трифторметил)пирролидин-1-сульфонамид;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-3,3-дифторпирролидин-1-сульфонамид;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-4,4-дифторпиперидин-1-сульфонамид;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-1-метилциклопропан-1-сульфонамид;

N-(4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-1-метилциклопропан-1-сульфонамид;

N-(4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)азетидин-1-сульфонамид;

6-((1S,3R,4S)-3-метил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентиламино)никотинонитрил;

N-((1S,3R,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)циклопентансульфонамид;

5-(((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)метокси)пиразин-2-карбоксамид;

((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)метанол;

((1R,3S,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)метанол;

5-(((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)метокси)пиразин-2-карбонитрил;

5-(((1R,3S,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)метокси)пиразин-2-карбонитрил;

N-(4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3,3-дифторазетидин-1-сульфонамид;

N-(3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)анилин;

1-((1S,2R,4R)-2-этил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)циклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

1-((1R,2S,4S)-2-этил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-илокси)циклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

5-((1R,3S,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентилокси)пиразин-2-карбонитрил;

5-((1S,3R,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентилокси)пиразин-2-карбонитрил;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-2,2,2-трифторэтансульфонамид;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-4-метилпиперазин-1-сульфонамид;

4-((1S,3S,4R)-3-метил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентилокси)бензонитрил;

4-((1R,3R,4S)-3-метил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентилокси)бензонитрил;

3-(((1R,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентилокси)метил)бензонитрил;

3-(((1S,3S,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентилокси)метил)бензонитрил;

4-(((1R,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентилокси)метил)бензонитрил;

4-(((1S,3S,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентилокси)метил)бензонитрил;

1-этил-N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)циклопропан-1-сульфонамид;

N-(((1R,3S,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)метил)циклопропансульфонамид;

N-(((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)метил)циклопропансульфонамид;

4-((1R,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентилокси)-2-фторбензонитрил;

4-((1R,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентилокси)-3-фторбензонитрил;

3-((1R,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентилокси)бензонитрил;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-2-морфолиноэтансульфонамид;

1-бутил-N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)циклопропан-1-сульфонамид;

2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)этансульфонамид;

2-(((1S,3R)-3-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)метиламино)изоникотинонитрил;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-2-метилпропан-2-сульфонамид;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этансульфонамид;

2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)этансульфонамид;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этансульфонамид;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этансульфонамид;

(1R,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентанол;

1-((1S,2R,4R)-2-этил-4-(3,3,3-трифторпропокси)циклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(8-иод-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)циклопропансульфонамид;

(1S,3R,4S)-N-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-илсульфонил)этил)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентанамин;

N-циано-N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)циклопропансульфонамид;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)циклопентил)циклопропансульфонамид;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(8-метил-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-N-(гидроксиметил)циклопропансульфонамид;

N-((1S,3S,4R)-3-(8-циано-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-4-этилциклопентил)циклопропансульфонамид;

1-((1S,2R,4S)-4-(циклопропилметокси)-2-этилциклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

1-((1S,2R,4S)-4-(циклопропилметокси)-2-метилциклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

1-((1S,2R,4S)-2-этил-4-(2,2,2-трифторэтилсульфонил)циклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

1-((1S,2R,4S)-2-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)циклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

1-((1S,2R,4S)-2-этил-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)циклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

1-((1R,2R,4S)-2-этил-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)циклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

1-((1S,2R,4R)-4-(циклопропилметокси)-2-этилциклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

1-((1S,2R,4R)-2-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)циклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

2-(4-циано-1H-пиразол-1-ил)-N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)этансульфонамид;

1-((1S,2R,4S)-2-этил-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси)циклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

1-((1R,2R,4S)-2-этил-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси)циклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

1-((1S,2R,4R)-2-этил-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)циклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

1-((1S,2R,4S)-2-этил-4-(2-метоксиэтокси)циклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

1-((1R,2R,4S)-2-этил-4-(2-метоксиэтокси)циклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

1-((1S,2R,4R)-2-этил-4-изопропоксициклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

N-((3R,5R)-1-этил-5-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)пирролидин-3-ил)циклопропансульфонамид;

(3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентанон;

1-((7S,8R)-8-этил-1,4-диоксаспиро[4.4]нонан-7-ил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)циклопентанамин;

(3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентанон O-циклопропилметил оксим;

(3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентанон O-2-(метилсульфонил)этил оксим;

(3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентанон O-циклобутилметил оксим;

1-((1S,2R,4R)-4-(4,4-диметилциклогексилокси)-2-этилциклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)-2-метоксиэтансульфонамид;

N-((3R,5R)-1-ацетил-5-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)пирролидин-3-ил)циклопропансульфонамид;

1-((3S,4R)-1-(циклопропилметилсульфонил)-4-этилпирролидин-3-ил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

2-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)уксусная кислота;

N-циклопропил-2-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентил)ацетамид;

3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)циклопентанон O-тетрагидро-2H-пиран-4-ил оксим;

1-((1S,2R,4S)-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-этилциклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

1-((1S,2R,4S)-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-этилциклопентил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир диметилкарбаминовой кислоты;

{3-[(1S,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиламино]-оксетан-3-ил}-ацетонитрил;

цианометил-[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-амид циклопропансульфоновой кислоты;

1-[(3R,4S)-4-Этил-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-пирролидин-3-ил]-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил;

[(3R,5R)-1-(2,2-дифтор-этил)-5-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-3-ил]-амид циклопропансульфоновой кислоты;

1-[(3R,4S)-4-Этил-1-(3,3,3-трифтор-пропан-1-сульфонил)-пирролидин-3-ил]-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил;

3-[(1R,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентилокси]-пропионитрил;

1-[(3R,4S)-4-Этил-1-(3,3,3-трифтор-пропил)-пирролидин-3-ил]-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил;

2-Циклопропил-1-[(3S,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-ил]-этанон;

1-[(3S,4R)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-ил]-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-этанон;

циклопропилметиламид (3S,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

[(3R,5R)-1-этил-5-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-3-ил]-метиламид циклопропансульфоновой кислоты;

(3S,4R)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (тетрагидро-пиран-4-илметил)-амид;

[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-амид 3,3-дифтор-циклобутансульфоновой кислоты;

[(1S,4S)-3,3-диметил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-амид циклопропансульфоновой кислоты;

[(1R,4R)-3,3-диметил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-амид циклопропансульфоновой кислоты;

1-[(1S,2R,4R)-4-(4,4-Дифтор-циклогексилокси)-2-этил-циклопентил]-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил;

1-[(1R,2R,4R)-4-(4,4-Дифтор-циклогексилокси)-2-этил-циклопентил]-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил;

6-[(3S,4R)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-ил]-никотинонитрил;

1-[(3R,4S)-1-(3,3-Дифтор-циклобутансульфонил)-4-этил-пирролидин-3-ил]-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил;

[(1S,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-бис-(4,4,4-трифтор-бутил)-амин;

1-[(1S,2R,4R)-2-Этил-4-(4-трифторметил-циклогексилокси)-циклопентил]-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил;

4-[(3S,4R)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-илметил]-бензонитрил;

3-[(3S,4R)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-ил]-3-оксо-пропионитрил;

1-[(1S,2R,4R)-2-Этил-4-(4-трифторметил-циклогексилокси)-циклопентил]-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил;

1-[(1R,2R,4R)-2-Этил-4-(4-трифторметил-циклогексилокси)-циклопентил]-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил;

1-[(1R,2R,4R)-2-Этил-4-(4-трифторметил-циклогексилокси)-циклопентил]-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил;

{3-[(3S,4R)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-ил]-оксетан-3-ил}-ацетонитрил;

3-[(1S,3R,4R)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентилокси]-пропионитрил;

3-[(1S,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентилокси]-пропионитрил;

(2-циано-этил)-[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-амид циклопропансульфоновой кислоты;

4-[(1R,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентилокси]-циклогексанкарбонитрил;

4-[(1R,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентилокси]-циклогексанкарбонитрил;

1-((3R,4S)-1-Циклопропансульфонил-4-этил-пирролидин-3-ил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил;

N-[(1S,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-N-(4,4,4-трифтор-бутил)-ацетамид;

(1R,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир циклопропил-карбаминовой кислоты;

(1R,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир 3,3-дифтор-азетидин-1-карбоновой кислоты;

(1R,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир цианометил-карбаминовой кислоты;

N-[(1S,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-N-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-ацетамид;

3-[(1S,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-1,1-диметил-мочевина;

(1R,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир диметил-карбаминовой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-Этил-1-(морфолин-4-сульфонилметил)-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентанол;

(1R,3R,4R)-3-Этил-1-(морфолин-4-сульфонилметил)-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентанол;

(1S,3R,4R)-3-Этил-1-(морфолин-4-сульфонилметил)-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентанол;

N-Циклопропилметил-N-[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-ацетамид;

1-[(1S,3R,4R)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-2-метил-пропан-2-ол;

1-[(1R,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-2-метил-пропан-2-ол;

1-[(1S,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-2-метил-пропан-2-ол;

1-[(1R,2R,4S)-4-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-2-этил-циклопентил]-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил;

1-[(1S,2R,4S)-4-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-2-этил-циклопентил]-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил;

1-[(1S,2R,4R)-4-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-2-этил-циклопентил]-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил;

1-[(1S,2R,4R)-2-Этил-4-(5-метил-изоксазол-3-илметокси)-циклопентил]-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил;

(1R,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир оксетан-3-ил-карбаминовой кислоты;

(1R,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир циклобутил-карбаминовой кислоты;

[(1R,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-амид циклопропансульфоновой кислоты;

{3-[(1R,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиламино]-оксетан-3-ил}-ацетонитрил;

изопропиловый эфир [(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-карбаминовой кислоты;

[(1S,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-оксетан-3-иламин;

1-((3R,4S)-1-Бензил-4-изопропил-пирролидин-3-ил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил;

[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-амид 3-фтор-пропан-1-сульфоновой кислоты;

[(1S,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-(3-метил-оксетан-3-ил)-амин;

1-[(1S,2R,4R)-2-Этил-4-(2-морфолин-4-ил-этокси)-циклопентил]-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил;

(1R,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир карбамоилметил-карбаминовой кислоты;

(1R,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир 4-гидрокси-пиперидин-1-карбоновой кислоты;

(1R,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир (2,2,2-трифторэтил)-карбаминовой кислоты;

Циклопропилметил-[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-оксетан-3-иламин;

Пентан-2-сульфоновой кислоты [(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-амид;

[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-амид 3-фенил-пропан-1-сульфоновой кислоты;

[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-амид 4,4,4-трифтор-бутан-1-сульфоновой кислоты;

[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-амид 2-этил-циклопропансульфоновой кислоты;

[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-амид 2-метил-пропан-1-сульфоновой кислоты;

[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-амид 2-фенил-этансульфоновой кислоты;

C-Циклогексил-N-[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-метансульфонамид;

[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-амид бутан-1-сульфоновой кислоты;

[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-амид пропан-2-сульфоновой кислоты;

N-[(1S,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-C-фенил-метансульфонамид;

[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-амид пропан-1-сульфоновой кислоты;

[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-амид 3-метил-бутан-1-сульфоновой кислоты;

N-[(1S,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-C,C-дифтор-метансульфонамид;

[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-амид 4-циано-бутан-1-сульфоновой кислоты;

[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-амид 2-этокси-этансульфоновой кислоты;

N-[(1S,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-C-(тетрагидро-фуран-2-ил)-метансульфонамид;

[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-амид тетрагидро-пиран-4-сульфоновой кислоты;

[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-амид 3-циано-пропан-1-сульфоновой кислоты;

N-[(1S,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-C-(5-метил-изоксазол-3-ил)-метансульфонамид;

N-[(1S,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-C-(тетрагидро-пиран-2-ил)-метансульфонамид;

[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-амид 2-пиридин-2-ил-этансульфоновой кислоты;

C-(2,2-Дихлор-циклопропил)-N-[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-метансульфонамид;

циклобутиламид (3S,4R)-3-изопропил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-Этил-1-метил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентанол;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-[6-(толуол-4-сульфонил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил]-циклопентиловый эфир 4-нитро-фениловый эфир угольной кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир циклобутил-карбаминовой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир 4-гидрокси-пиперидин-1-карбоновой кислоты;

3-(Циклопропилметил-амино)-4-[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиламино]-циклобут-3-ен-1,2-дион;

3-[(1S,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиламино]-4-(оксетан-3-иламино)-циклобут-3-ен-1,2-дион;

3-[(1S,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиламино]-4-(3,3,3-трифтор-пропиламино)-циклобут-3-ен-1,2-дион;

[(1S,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-метил-оксетан-3-ил-амин;

[(1S,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-(3-метил-оксетан-3-илметил)-амин;

3-Циклопропиламино-4-[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиламино]-циклобут-3-ен-1,2-дион;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир цианометил-карбаминовой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир циклопропил-карбаминовой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир (2,2,2-трифтор-этил)-карбаминовой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир3,3-дифтор-азетидин-1-карбоновой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир 4-циано-пиперидин-1-карбоновой кислоты;

(1-циано-циклопропил)-амид (3S,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-циано-циклопропил)-амид (3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

циклобутиламид (3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

циклобутиламид (3S,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(3-метил-изотиазол-5-ил)-амид (3S,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(3-метил-изотиазол-5-ил)-амид (3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

цианометил-амид (3S,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

цианометил-амид (3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(2-Циклопропил-этил)-[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-оксетан-3-ил-амин;

Циклопропилметил-[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-(3-метил-оксетан-3-ил)-амин;

(оксазол-4-илметил)-амид (3S,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(оксазол-4-илметил)-амид (3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(2,2,2-трифтор-этил)-амид (3S,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(2,2,2-трифтор-этил)-амид (3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(2-Циклопропил-этил)-[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-(3-метил-оксетан-3-ил)-амин;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир 3-циано-азетидин-1-карбоновой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир бензил-карбаминовой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир оксетан-3-ил-карбаминовой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир (1-циано-циклопропил)-карбаминовой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир(3-метил-оксетан-3-ил)-карбаминовой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир (R)-3-гидрокси-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир (S)-3-гидрокси-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир 4-фтор-пиперидин-1-карбоновой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир (2,2-дифтор-этил)-карбаминовой кислоты;

(3,3-Дифтор-азетидин-1-ил)-[(3S,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-ил]-метанон;

1-[(1S,2R,4R)-2-Этил-4-(пиразол-1-илокси)-циклопентил]-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил;

(3,3-Дифтор-азетидин-1-ил)-[(3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-ил]-метанон;

{2-[(3S,4R)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-ил]-4,5-дигидро-оксазол-4-ил}-метанол;

оксетан-3-иламид (3S,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

оксетан-3-иламид (3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир 3-фтор-азетидин-1-карбоновой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир (1-метил-циклобутил)-карбаминовой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир (1-гидрокси-циклопропилметил)-карбаминовой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир метил-оксетан-3-ил-карбаминовой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир (3-метил-оксетан-3-илметил)-карбаминовой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир фенил-карбаминовой кислоты;

[(3S,4R)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-ил]-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-метанон;

[(3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-ил]-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-метанон;

(1R,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентанкарбонитрил;

[(3S,4R)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-ил]-((S)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-метанон;

[(3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-ил]-((S)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-метанон;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир трет-бутил-карбаминовой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир (2,2-диметил-пропил)-карбаминовой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир (2-метокси-этил)-карбаминовой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир (3,5-бис-трифторметил-бензил)-карбаминовой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир(2-диметиламино-этил)-метил-карбаминовой кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир (3-диметиламино-пропил)-метил-карбаминовой кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир бензил-изопропил-карбаминовой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир (R)-3-гидрокси-пиперидин-1-карбоновой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир 4-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир 4-ацетил-пиперазин-1-карбоновой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир 4-(2-фтор-фенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир пиридин-2-илметил-карбаминовой кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир пиридин-3-илметил-карбаминовой кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир пиридин-4-илметил-карбаминовой кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир изобутил-карбаминовой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир [(S)-1-(тетрагидро-фуран-2-ил)метил]-карбаминовой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир [(R)-1-(тетрагидро-фуран-2-ил)метил]-карбаминовой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир (2-циано-этил)-циклопропил-карбаминовой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир диизобутил-карбаминовой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир азетидин-1-карбоновой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир (2-метокси-этил)-метил-карбаминовой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир тиоморфолин-4-карбоновой кислоты;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир (2-диметиламино-этил)-карбаминовой кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир (3-диметиламино-пропил)-карбаминовой кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир (2-пирролидин-1-ил-этил)- карбаминовой кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир (3-пирролидин-1-ил-пропил)-карбаминовой кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир (2-пиперидин-1-ил-этил)-карбаминовой кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир (3-пиперидин-1-ил-пропил)-карбаминовой кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир (2-морфолин-4-ил-этил)-карбаминовой кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир (3-морфолин-4-ил-пропил)-карбаминовой кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой;

1-[(1S,2R,4S)-4-(2,2-Дифтор-этокси)-2-этил-циклопентил]-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил;

1-[(1S,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентилокси]-2-метил-пропан-2-ол;

(2-Циклопропил-этил)-[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-(2,2,2-трифтор-этил)-амин;

Циклопропилметил-[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-(2,2,2-трифтор-этил)-амин;

Циклопропилметил-[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-(2,2,2-трифтор-этил)-амин;

1-((7S,8R)-8-Этил-1,4-диокса-спиро[4.4]нон-7-ил)-6-(толуол-4-сульфонил)-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил;

1-[(1R,3R,4R)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-2-метил-пропан-2-ол;

(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентиловый эфир уксусной кислоты;

циклопропилметил-амид (3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-сульфоновой кислоты;

циклопропилметил-амид (3S,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-сульфоновой кислоты;

(2-циклопропил-этил)-амид (3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(2-циклопропил-этил)-амид (3S,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

оксетан-3-иламид (3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-сульфоновой кислоты;

оксетан-3-илами (3S,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-сульфоновой кислоты;

[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-оксетан-3-ил-(4,4,4-трифтор-бутил)-амин;

циклопропиламид (3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентансульфоновой кислоты;

2-[(1S,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-этанол;

2-[(1R,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-этанол;

циклобутиламид (3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-сульфоновой кислоты;

циклобутиламид (3S,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-сульфоновой кислоты;

1-[(1S,2R,4S)-2-Этил-4-(3-метоксиметил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-циклопентил]-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил;

амид (3R,4S)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-сульфоновой кислоты;

амид (3S,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-сульфоновой кислоты;

4-[(1S,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-бутиронитрил;

4-[(1R,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-бутиронитрил;

[(1R,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-ацетонитрил;

[(1S,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-ацетонитрил;

[(1S,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-(5-метил-изоксазол-3-илметил)-оксетан-3-ил-амин;

{5-[(1S,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентилметил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}-метанол;

1-[(1S,2R,4S)-4-(3-Циклопропил-пиразол-1-ил)-2-этил-циклопентил]-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил;

1-[(1S,2R,4S)-4-(5-Циклопропил-пиразол-1-ил)-2-этил-циклопентил]-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил;

(2,2,2-трифтор-этил)-амид (3S,4R)-3-этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-сульфоновой кислоты;

(3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-пирролидин-1-сульфоновой кислот (2,2,2-трифтор-этил)-амид;

1-[(1S,2R,4S)-4-(3-Циклопропил-[1,2,4]триазол-1-ил)-2-этил-циклопентил]-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил;

1-[(1S,2R,4S)-4-(5-Циклопропил-[1,2,4]триазол-1-ил)-2-этил-циклопентил]-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил; или

[(1S,3R,4S)-3-Этил-4-(6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-1-ил)-циклопентил]-оксетан-3-ил-(3,3,3-трифтор-пропил)-амин.

В пятнадцатом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с вариантами воплощения с первого по двенадцатый, где T представляет собой CR6, U представляет собой N, X представляет собой CR3 и Y представляет собой N, с образованием соединения формулы (Ib)

Формула (Ib)

В шестнадцатом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с пятнадцатым вариантом воплощения, где соединение представляет собой

((цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(2,4-дифторфенил)метанон;

((цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(4-(трифторметил)фенил)метанон;

((цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(пиридин-3-ил)метанон;

((цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(3-(трифторметил)фенил)метанон;

((цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(пиразин-2-ил)метанон;

((цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(пиримидин-5-ил)метанон;

1-((цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-2-циклопропилэтанон;

((цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(фенил)метанон;

1-((цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-2-циклобутилэтанон;

1-((цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-3-циклобутилпропан-1-ол;

((цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(1H-пиразол-4-ил)метанон;

((цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(1H-пиразол-3-ил)метанон;

1-((цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)пропан-1-ол;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(3-(3-гидроксипропил)-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)циклопентил)циклопропансульфонамид;

1-((цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-карбонил)циклопропанкарбонитрил;

3-((3S,4S)-4-этил-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил;

3-((3R,4R)-4-этил-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(3-(гидроксиметил)-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)циклопентил)циклопропансульфонамид;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(3-(2-гидроксиэтил)-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)циклопентил)циклопропансульфонамид;

((цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метанон;

((цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(пиридин-4-ил)метанон;

1-((цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-2-(3-метилизоксазол-5-ил)этанон;

1-((цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-2-(2,4-дифторфенил)этанон;

6-((цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил;

5-((цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрил;

2-((цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)тиазол-5-карбонитрил;

6-((цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)никотинонитрил;

((цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(пирролидин-1-ил)метанон;

1-((цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-карбонил)азетидин-3-карбонитрил;

(цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-N,N,4-триметилпиперидин-1-карбоксамид;

1-((цис)-1-(циклопропилсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил)-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин;

(цис)-N-(цианометил)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамид;

((цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(изоксазол-5-ил)метанон;

1-((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он;

1-((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-3-гидрокси-3-метилбутан-1-он;

1-((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-2-метоксиэтанон;

1-((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-3-метоксипропан-1-он;

1-((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)пент-4-ин-1-он;

1-((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-2-(4-хлорфенил)этанон;

1-((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-2-(3-хлорфенил)этанон;

4-((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-карбонил)бензонитрил;

1-((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-3-(3-хлоризоксазол-5-ил)пропан-1-ол;

3-(2-((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)бензонитрил;

4-(2-((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)бензонитрил;

1-((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)- 4-метилпиперидин-1-ил)-2-(1H-пиррол-2-ил)этанон;

1-((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-2-(пиразин-2-ил)этанон;

1-((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанон;

1-((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-2-(пиримидин-2-ил)этанон;

5-((1S,3S,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилциклопентиламино)пиразин-2-карбонитрил;

N-(4-(3-аллил-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)циклопропансульфонамид;

N-(1-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)пирролидин-3-ил)циклопропансульфонамид;

N-(4-(3-пропил-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)циклопропансульфонамид;

2-((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)тиазол-5-карбонитрил;

N-(4-(3-(2,3-дигидроксипропил)-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)циклопропансульфонамид;

1-((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-карбонил)пирролидин-3-карбонитрил;

(3R,4R)-N-(4-(цианометил)фенил)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамид;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(морфолино)метанон;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(пиперидин-1-ил)метанон;

(3R,4R)-N-(2,4-дифторфенил)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамид;

(3R,4R)-N-(3-цианофенил)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамид;

(R)-1-((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-карбонил)пирролидин-2-карбонитрил;

(S)-1-((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-карбонил)пирролидин-2-карбонитрил;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)((R)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)метанон;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)((S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)метанон;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(3,3-дифторазетидин-1-ил)метанон;

2-((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)бензо[d]оксазол;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(3-(2-(метилсульфонил)этил)-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)циклопентил)циклопропансульфонамид;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(азетидин-1-ил)метанон;

(3R,4R)-N-(4-цианофенил)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамид;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)((R)-3-фторпирролидин-1-ил)метанон;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метанон;

1-((3R,4R)-4-метил-1-(пирролидин-1-илсульфонил)пиперидин-3-ил)-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин;

(R)-N-(1-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)пирролидин-3-ил)циклопропансульфонамид;

(S)-N-(1-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)пирролидин-3-ил)циклопропансульфонамид;

3-((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил;

3-((3S,4S)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил;

N-(3-((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-3-оксопропил)ацетамид;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанон;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(тетрагидрофуран-3-ил)метанон;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(3-метоксициклогексил)метанон;

1-((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-3-гидроксипропан-1-он;

1-((3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил)-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин;

1-((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)- 4-метилпиперидин-1-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-он;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанон;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метанон;

4-((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-4-оксобутаннитрил;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метанон;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)((R)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(3-метилпирролидин-1-ил)метанон;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(3-фторазетидин-1-ил)метанон;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)((S)-3-фторпирролидин-1-ил)метанон;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)((R)-2-метилпирролидин-1-ил)метанон;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)((R)-морфолин-3-ил)метанон;

1-((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-3-(метилсульфонил)пропан-1-он;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(1,4-диоксан-2-ил)метанон;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(тетрагидротиофен-3-ил-1,1-диоксид)метанон;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(3,3-дифторциклобутил)метанон;

N-((1S,3R,4S)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилциклопентил)анилин;

N-((1R,3S,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилциклопентил)анилин;

3-бром-1-циклогексил-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин;

(R)-(3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)пиперидин-1-ил)(3,3-дифторазетидин-1-ил)метанон;

(R)-(3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)пиперидин-1-ил)(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метанон;

(R)-(3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)пиперидин-1-ил)(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанон;

(R)-1-(3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)азетидин-3-карбонитрил;

(3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метил-N-(пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид;

(3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метил-N-(пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид;

(3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метил-N-(пиримидин-4-ил)пиперидин-1-карбоксамид;

(3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метил-N-(пиразин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид;

1-циклогексил-3-фенил-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин;

N-((3S,5R)-1-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)- 5-метилпирролидин-3-ил)циклопропансульфонамид;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(1-метилпирролидин-3-ил)метанон;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(1-метилпиперидин-4-ил)метанон;

(3R,4R)-фенил 3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилат;

((R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)пиперидин-1-ил)((R)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)метанон;

(R)-1-(1-(пирролидин-1-илсульфонил)пиперидин-3-ил)-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин;

(R)-(3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)пиперидин-1-ил)(пирролидин-1-ил)метанон;

3-(1-циклогексил-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-3-ил)пропановая кислота;

(S)-1-((R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)пирролидин-3-карбонитрил;

(R)-циклопентил 3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;

(E)-N-(((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(пирролидин-1-ил)метилен)цианамид;

4-((1R,3R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)циклопентиламино)бензонитрил;

(R)-(3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)пиперидин-1-ил)(3,3-дифторциклобутил)метанон;

5-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)циклопентиламино)пиразин-2-карбонитрил;

N-((1S,3S,4R)-3-(3-бром-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-этилциклопентил)циклопропансульфонамид;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(4,4-дифторциклогексил)метанон;

(R)-(3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)пирролидин-1-ил)(3,3-диметилпирролидин-1-ил)метанон;

(R)-(3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)пиперидин-1-ил)(3,3-дифторпиперидин-1-ил)метанон;

(R)-1-(3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-карбонитрил;

(R)-(3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)пиперидин-1-ил)(тиоморфолино-1,1-диоксид)метанон;

((3R,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)(азепан-1-ил)метанон;

(R)-(3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)пиперидин-1-ил)(4,4-диметилпиперидин-1-ил)метанон;

(R)-(3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)пиперидин-1-ил)(4-хлорпиперидин-1-ил)метанон;

5-(((1S,3R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)циклопентил)метиламино)пиразин-2-карбонитрил;

5-(((1S,3S)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)циклопентил)метиламино)пиразин-2-карбонитрил;

1-((R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)пиперидин-3-карбонитрил;

N-((3S,5R)-5-этил-1-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)пирролидин-3-ил)циклопропансульфонамид;

1-(3,3-дифторциклобутил)-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин;

N-(1-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)пирролидин-3-ил)циклопропансульфонамид;

(E)-3-(1-циклогексил-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-3-ил)акриловая кислота;

N-((1S,3S,4R)-3-(3-хлор-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-этилциклопентил)циклопропансульфонамид;

4-(((цис)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)циклобутокси)метил)бензонитрил;

5-((3S,5R)-5-этил-1-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)пирролидин-3-иламино)пиразин-2-карбонитрил;

N-((3S,5R)-5-этил-1-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)пирролидин-3-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид;

4-((1R,3R,4S)-3-этил-4-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)циклопентилокси)бензонитрил;

N-((1S,3S,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилциклопентил)-1-метилциклопропан-1-сульфонамид;

1-((1S,4S)-5-(3,3,3-трифторпропилсульфонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин;

N-((1S,3S,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилциклопентил)-3,3-дифторазетидин-1-сульфонамид;

N-((1S,3S,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилциклопентил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид;

N-((1S,3S,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилциклопентил)-3,3-дифторпирролидин-1-сульфонамид;

(S)-N-((1S,3S,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилциклопентил)-2-(трифторметил)пирролидин-1-сульфонамид;

N-(((1S,3S)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)циклопентил)метил)циклопропансульфонамид;

N-(((1S,3R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)циклопентил)метил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид;

N-(((1S,3S)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)циклопентил)метил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид;

N-((1S,3S,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилциклопентил)-1-этилциклопропан-1-сульфонамид;

1-((3aR,6aS)-5-(3,3,3-трифторпропилсульфонил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин;

1-(6-фтор-4-(3,3,3-трифторпропилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил)-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин;

4-([4-(6H-имидазо[1,5-a]рпирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)кубанил]метокси)бензонитрил;

N-((3R,4S)-4-метил-1-(3,3,3-трифторпропилсульфонил)пиперидин-3-ил)-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-амин;

1-(2-(3,3,3-трифторпропилсульфонил)-2,5-диазаспиро[3.5]нонан-5-ил)-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин;

1-((3aS,7aR)-4-(3,3,3-трифторпропилсульфонил)октагидро-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин;

1-(7-метил-4-(3,3,3-трифторпропилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил)-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин;

1-(5-(3,3,3-трифторпропилсульфонил)-2,5-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин;

N-(1-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)пиперидин-3-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид;

1-((1R,5S)-2-(3,3,3-трифторпропилсульфонил)-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин;

1-циклогексил-3-(4-(метилсульфонил)фенил)-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин;

N-(4-(1-циклогексил-6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-3-ил)фенил)метансульфонамид;

N-((1S,3S,4R)-3-(6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразин-1-ил)-4-метилциклопентил)-3-хлорбензолсульфонамид;

[(1S,3R,4R)-3-этил-4-(3-трифторметил-6H-2,5,6,8b-тетрааза-ас-индацен-1-ил)-циклопентил]-амид циклопропансульфоновой кислоты;

[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(3-трифторметил-6H-2,5,6,8b-тетрааза-ас-индацен-1-ил)-циклопентил]-амид циклопропансульфоновой кислоты;

1-((1S,2R,4S)-4-Циклопропансульфониламино-2-этил-циклопентил)-6H-2,5,6,8b-тетрааза-ас-индацен-3-карбоновая кислота;

1-((1R,2R,4S)-4-Циклопропансульфониламино-2-этил-циклопентил)-6H-2,5,6,8b-тетрааза-ас-индацен-3-карбоновая кислота;

[(1S,3R,4S)-3-метил-4-(3-трифторметил-6H-2,5,6,8b-тетрааза-ас-индацен-1-ил)-циклопентил]-амид циклопропансульфоновой кислоты;

1-[(1R,3R,4S)-3-Этил-4-(3-трифторметил-6H-2,5,6,8b-тетрааза-ас-индацен-1-ил)-циклопентил]-2-метил-пропан-2-ол;

{(1S,3R,4S)-3-этил-4-[3-(2,2,2-трифтор-этил)-6H-2,5,6,8b-тетрааза-ас-индацен-1-ил]-циклопентил}-амид циклопропансульфоновой кислоты;

этиловый эфир [(1R,3R,4S)-3-этил-4-(3-трифторметил-6H-2,5,6,8b-тетрааза-ас-индацен-1-ил)-циклопентил]-уксусной кислоты или

1-[(1S,2R,4R)-2-Этил-4-(3-метоксиметил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-циклопентил]-3-трифторметил-6H-2,5,6,8b-тетрааза-ас-индацен.

В семнадцатом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с вариантами воплощения с первого по двенадцатый, где T представляет собой N, U представляет собой CR4, X представляет собой CR3, и Y представляет собой N, с образованием соединения формулы (Ic)

Формула (Ic)

В восемнадцатом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с семнадцатым вариантом воплощения, где соединение представляет собой

3-((3S,4S)-3-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил;

5-(3-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрил;

(S)-1-(3-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)пиперидин-1-карбонил)циклопропанкарбонитрил;

N-((1S,3R,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)циклопентил)циклопропансульфонамид;

N-((1R,3S,4S)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)циклопентил)циклопропансульфонамид;

(S)-6-(3-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)пиперидин-1-ил)никотинонитрил;

(R)-6-(3-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)пиперидин-1-ил)никотинонитрил;

(S)-2-(3-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбонитрил;

(R)-2-(3-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбонитрил;

(R)-(3-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)пиперидин-1-ил)(3,3-дифторазетидин-1-ил)метанон;

(S)-(3-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)пиперидин-1-ил)(3,3-дифторазетидин-1-ил)метанон;

5-((1R,3S,4S)-3-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-4-метилциклопентиламино)пиразин-2-карбонитрил;

5-((1S,3R,4R)-3-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-4-метилциклопентиламино)пиразин-2-карбонитрил;

5-((1R,3R,4S)-3-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-4-метилциклопентиламино)пиразин-2-карбонитрил;

5-((1S,3S,4R)-3-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-4-метилциклопентиламино)пиразин-2-карбонитрил;

N-(4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)циклопропансульфонамид;

(R)-(3-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)пиперидин-1-ил)(3,3-дифторциклобутил)метанон;

(R)-(3-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)пиперидин-1-ил)(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метанон;

(R)-(3-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)пиперидин-1-ил)(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанон;

N-((1S,3S,4R)-3-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-4-метилциклопентил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид;

N-((1R,3R,4S)-3-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-4-метилциклопентил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид;

N-((1R,3S,4S)-3-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-4-метилциклопентил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид;

N-((1S,3R,4R)-3-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-4-метилциклопентил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид;

((R)-3-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)пиперидин-1-ил)((R)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)метанон;

N-((3S,5R)-5-этил-1-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)пирролидин-3-ил)циклопропансульфонамид;

1-циклогексил-1,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин;

N-((3S,5R)-5-этил-1-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)пирролидин-3-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид;

3-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-4-метилциклопентанамин;

N-((1R,3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)циклопентил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)циклопентил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид;

N-((1S,3S,4R)-3-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-4-метилциклопентил)циклопропансульфонамид;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)циклопентил)циклопропансульфонамид;

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)циклопентил)-3,3-дифторазетидин-1-сульфонамид;

3-хлор-N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)циклопентил)-4-фторбензолсульфонамид;

N-((1S,3S,4R)-3-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-4-метилциклопентил)-3,3-дифторазетидин-1-сульфонамид;

N-(((1S,3R,4S)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)циклопентил)метил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид;

N-(((1R,3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)циклопентил)метил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид;

N-(((1S,3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)циклопентил)метил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид;

N-(((1R,3R,4S)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)циклопентил)метил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид;

N-((1S,3S,4R)-3-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-4-метилциклопентил)морфолин-4-сульфонамид;

[(2S,4S,5R)-4-метил-5-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-тетрагидро-фуран-2-илметил]-амид 3,3,3-трифтор-пропан-1-сульфоновой кислоты;

[(2R,4R,5S)-4-метил-5-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-тетрагидро-фуран-2-илметил]-амид 3,3,3-трифтор-пропан-1-сульфоновой кислоты;

метил-[(1S,3R,4S)-3-метил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-циклопентил]-амид 3,3,3-трифтор-пропан-1-сульфоновой кислоты;

[(1S,3R,4S)-3-метил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-циклопентил]-амид азетидин-1-сульфоновой кислоты;

{3-[(1S,3R,4S)-3-Метил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-циклопентиламино]-оксетан-3-ил}-ацетонитрил;

[(1S,3R,4S)-3-метил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-циклопентил]-амид 3,3-дифтор-циклобутансульфоновой кислоты;

8-[(1S,2R,4S)-2-Метил-4-(тетрагидро-пиран-4-илокси)-циклопентил]-3H-3,4,6,8a-тетрааза-ас-индацен;

8-[(1R,2R)-2-Метил-4-(тетрагидро-пиран-4-илокси)-циклопентил]-3H-3,4,6,8a-тетрааза-ас-индацен;

[(1S,3R,4S)-3-метил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-циклопентил]-амид 3-фтор-азетидин-1-сульфоновой кислоты;

[(1S,3R,4S)-3-метил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-циклопентил]-амид 3-фтор-пропан-1-сульфоновой кислоты;

[(1S,3R,4S)-3-метил-4-(7-метил-3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-циклопентил]-амид циклопропансульфоновой кислоты;

[(1R,3S,4R)-3-метил-4-(7-метил-3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-циклопентил]-амид циклопропансульфоновой кислоты;

2-Циано-N-[(1S,3R,4S)-3-метил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-циклопентил]-ацетамид;

8-[(1S,2R,4R)-2-Метил-4-(тетрагидро-пиран-4-илокси)-циклопентил]-3H-3,4,6,8a-тетрааза-ас-индацен;

(2-Циклопропил-этил)-[(1S,3R,4S)-3-метил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-циклопентил]-оксетан-3-ил-амин;

Циклопропилметил-[(1S,3R,4S)-3-метил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-циклопентил]-оксетан-3-ил-амин;

(2,2,2-трифтор-этил)-амид (3R,4S)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты; или

(2,2,2-трифтор-этил)-амид (3S,4R)-3-этил-4-(3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразин-8-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты.

В девятнадцатом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с вариантами воплощения с первого по двенадцатый, где T представляет собой CR6, U представляет собой CR4, X представляет собой CR3 и Y представляет собой N, с образованием соединения формулы (Id)

Формула (Id)

В двадцатом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с девятнадцатым вариантом воплощения, где соединение представляет собой

N-(4-(3H-дипирроло[1,2-a:2',3'-e]пиразин-8-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)циклопропансульфонамид.

В двадцать первом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с вариантами воплощения с первого по двенадцатый, где T представляет собой CR6, U представляет собой N, X представляет собой NR3 и Y представляет собой C, с образованием соединения формулы (Ie)

Формула (Ie)

В двадцать втором варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с двадцать первым вариантом воплощения, где соединение представляет собой

(R)-1-(3-(пиразоло[3,4-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)пиперидин-1-карбонил)циклопропанкарбонитрил; или

(S)-1-(3-(пиразоло[3,4-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)пиперидин-1-карбонил)циклопропанкарбонитрил.

В двадцать третьем варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с вариантами воплощения с первого по двенадцатый, где T представляет собой O, U представляет собой N, X представляет собой CR3 и Y представляет собой C, с образованием соединения формулы (If)

Формула (If)

В двадцать четвертом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с вариантами воплощения с первого по двенадцатый, где T представляет собой NR6, U представляет собой N, X представляет собой CR3 и Y представляет собой C, с образованием соединения формулы (Ig)

Формула (Ig)

В двадцать пятом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с двадцать четвертым вариантом воплощения, где соединение представляет собой

1-((1R,2R,4S)-2-этил-4-(4-метоксибензилокси)циклопентил)-3,6-дигидропиразоло[4,3-d]пирроло[2,3-b]пиридин;

1-((1S,2S,4R)-2-этил-4-(4-метоксибензилокси)циклопентил)-3,6-дигидропиразоло[4,3-d]пирроло[2,3-b]пиридин; или

N-(4-(3,6-дигидропиразоло[4,3-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)циклопропансульфонамид.

В двадцать шестом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с вариантами воплощения с первого по двенадцатый, где T представляет собой CR6, U представляет собой CR4, X представляет собой NR3 и Y представляет собой C, с образованием соединения формулы (Ih)

Формула (Ih)

В двадцать седьмом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с двадцать шестым вариантом воплощения, где соединение представляет собой

1-циклогексил-1,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин;

1-циклогексил-2-метил-1,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин; или

1-циклогексил-2-(трифторметил)-1,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин.

В двадцать восьмом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с вариантами воплощения с первого по двенадцатый, где T представляет собой S, U представляет собой N, X представляет собой CR3, и Y представляет собой C, с образованием соединения формулы (Ii)

Формула (Ii)

В двадцать девятом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с вариантами воплощения с первого по двенадцатый, где T представляет собой N, U представляет собой CR4, X представляет собой NR3, и Y представляет собой C, с образованием соединения формулы (Ij)

Формула (Ij)

В тридцатом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с двадцать девятым вариантом воплощения, где соединение представляет собой

N-((1S,3R,4S)-3-этил-4-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)циклопентил)циклопропансульфонамид;

N-((1S,3S,4R)-3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)-4-метилциклопентил)циклопропансульфонамид;

N-((1S,3S,4R)-3-(2-циклопропилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)-4-метилциклопентил)циклопропансульфонамид;

N-((1S,3R,4S)-3-метил-4-(2-метилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)циклопентил)циклопропансульфонамид;

[(1S,3R,4S)-3-метил-4-(2-трифторметил-имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)-циклопентил]-амид циклопропансульфоновой кислоты;

[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(2-трифторметил-имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)-циклопентил]-амид циклопропансульфоновой кислоты;

[(1S,3S,4R)-3-(2-дифторметил-имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)-4-этил-циклопентил]-амид циклопропансульфоновой кислоты;

[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(2-метил-имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)-циклопентил]-амид циклопропансульфоновой кислоты;

[(1S,3S,4R)-3-(2-амино-имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)-4-этил-циклопентил]-амид циклопропансульфоновой кислоты

в соответствии с вариантами воплощения с первого по двенадцатый, где Т представляет собой N, U представляет собой N, X представляет собой NR3, и Y представляет собой C, с образованием соединения формулы (Ik)

Формула (Ik)

В тридцать втором варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с тридцать первым вариантом воплощения, где соединение представляет собой

[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(6H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)-циклопентил]-амид циклопропансульфоновой кислоты.

В тридцать третьем варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (II), где соединение представляет собой

Формула (II)

его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, биологически активные метаболиты, стереоизомеры и изомеры, где

R1 и R2 независимо представляют собой водород, дейтерий, -N(Ra)(Rb), галоген, -ORa, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -NO2, -C(O)ORa, -CN, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(O)(Rb), -C(O)Ra, -C(OH)RaRb, -N(Ra)S(O)2-Rb, -S(O)2N(Ra)(Rb), -CF3, -OCF3, необязательно замещенный (C1-C6)алкил, необязательно замещенный (C2-C6)алкенил, необязательно замещенный (C2-C6)алкинил, необязательно замещенный (C3-C10)циклоалкил, необязательно замещенный (C1-C10)гетероарил, необязательно замещенный (C1-C10) гетероциклил или необязательно замещенный (C6-C10)арил;

где в фрагменте, содержащем -N(Ra)(Rb), азот, Ra и Rb могут образовывать кольцо, таким образом, -N(Ra)(Rb) представляет собой необязательно замещенный (C2-C10)гетероциклил или необязательно замещенный (C1-C10)гетероарил, связанный через азот;

R3 представляет собой водород, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C5-C12)циклоалкил, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C2-C10)гетероциклил, необязательно замещенный (C1-C8)алкил, необязательно замещенный (C3-C10)циклоалкил, необязательно замещенный (C3-C8)циклоалкенил, необязательно замещенный (C6-C10)арил, необязательно замещенный (C1-C10)гетероарил, необязательно замещенный (C2-C10)гетероциклил; или

R3 представляет собой -A-D-E-G, где:

A представляет собой связь, -C(O)-, необязательно замещенный (C1-C6)алкилен, необязательно замещенный (C2-C6)алкенилен, необязательно замещенный (C2-C6)алкинилен, необязательно замещенный (C3-C12)циклоалкилен, необязательно замещенный (C2-C6)гетероциклилен, -C(O)N(Ra)-Re-, -N(Ra)C(O)-Re-, -O-Re-, -N(Ra)-Re-, -S-Re-, -S(O)2-Re-, -S(O)Re-, -C(O-Ra)(Rb)-Re-, -S(O)2N(Ra)-Re-, -N(Ra)S(O)2-Re- или -N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-;

D представляет собой необязательно замещенный (C1-C8)алкилен, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C5-C12)циклоалкилен, необязательно замещенный (C3-C10)циклоалкилен, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C5-C10)циклоалкенилен, необязательно замещенный (C3-C10)циклоалкенилен, необязательно замещенный (C6-C10)арилен, необязательно замещенный (C1-C10)гетероарилен, необязательно замещенный связанный мостиковой связью (C2-C10)гетероциклилен или необязательно замещенный (C2-C10)гетероциклилен;

E представляет собой связь, -Re-, -Re-C(=NCN)-Re-, -Re-C(O)-Re-, -Re-C(O)C(O)-Re-, -Re-C(O)O-Re-, -Re-C(O)C(O)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)-C(O)C(O)-Re-, -Re-O-Re-, -Re-S(O)2-Re-, -Re-S(O)-Re-, -Re-S-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, =N-Re-, -Re-N(Ra)C(O)-Re-, -ReC(O)N(Ra)Re-, -Re-OC(O)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(O)ORe-, -Re-OC(O)-Re, -Re-OC(O)-O-Re, -Re-N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-, -Re-N(Ra)S(O)2-Re-, -Re-S(O)2N(Ra)-Re- или -Re-N(Ra)S(O)2N(Ra)-Re-; или

Е представляет собой

где во всех случаях E связан либо с атомом углерода либо с атомом азота в D;

G представляет собой водород, дейтерий, -N(Ra)(Rb), галоген, -ORa, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -NO2, -C(O)ORa, -CN, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(O)Rb, -N(Ra)C(O)ORb, -OC(O)N(Ra), -N(Ra)C(O)N(Rb)2, -C(O-Ra)(Rb)2, -C(O)Ra, -CF3, -OCF3, -N(Ra)S(O)2Rb, -S(O)2N(Ra)(Rb), -S(O)2N(Ra)C(O)Rb, необязательно замещенный -(C1-C6)алкил, необязательно замещенный -(C2-C6)алкенил, необязательно замещенный -(C2-C6)алкинил, необязательно замещенный -(C3-C10)циклоалкил, необязательно замещенный -(C1-C10)гетероарил, необязательно замещенный -(C1-C10) гетероциклил, необязательно замещенный -(C6-C10)арил;

где в фрагменте, содержащем -N(Ra)(Rb), азот, Ra и Rb могут образовывать кольцо, таким образом, -N(Ra)(Rb) представляет собой необязательно замещенный (C2-C10)гетероциклил или необязательно замещенный (C1-C10) гетероарил, связанный через азот;

Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой водород, дейтерий, CN, необязательно замещенный (C1-C10)алкил, необязательно замещенный (C2-C10)алкенил, необязательно замещенный (C2-C10)алкинил, необязательно замещенный (C1-C10)алкил-O-(C1-C10)алкил, необязательно замещенный (C3-C10)циклоалкил, необязательно замещенный (C6-C10)арил, необязательно замещенный (C1-C10)гетероарил, необязательно замещенный (C1-C10)гетероциклил, необязательно замещенный -(C1-C6)алкилен-(C3-C10)циклоалкил, необязательно замещенный -(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, необязательно замещенный -(C1-C6)алкилен-(C1-C10)гетероарил или необязательно замещенный -(C1-C6)алкилен-(C1-C10)гетероциклил; и

Re для каждого случая независимо представляет собой связь, необязательно замещенный (C1-C10)алкилен, необязательно замещенный (C2-C10)алкенилен, необязательно замещенный (C2-C10)алкинилен, необязательно замещенную -(C1-C10)алкилен-O-(C1-C10)алкиленовую группу, необязательно замещенный (C3-C10)циклоалкилен, необязательно замещенный (C6-C10)арилен, необязательно замещенный (C1-C10)гетероарилен или необязательно замещенный (C1-C10)гетероциклилен.

В тридцать четвертом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с тридцать третьим вариантом воплощения, где соединение представляет собой

1-Циклогексил-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин;

[(1S,3R,4S)-3-этил-4-(3,6,7,8-тетрагидро-3,4,9-триаза-циклопента[a]нафталин-9-ил)-циклопентил]-амид циклопропансульфоновой кислоты; или

[(1S,3S,4R)-3-(3,6-дигидро-2H-дипирроло[2,3-b;2',3'-d]пиридин-1-ил)-4-этил-циклопентил]-амид циклопропансульфоновой кислоты.

В тридцать пятом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) или формулы (II), определенное в любом из описанных выше вариантов воплощения

Формула (I), Формула (II)

фармацевтически приемлемый носитель и эксципиент и второе терапевтическое средство, выбранное из группы, включающей цитокин-супрессивные противовоспалительные лекарственные средства, антитела к, или антагонисты, другим человеческим цитокинам или ростовым факторам, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-21, IL-23, интерфероны, EMAP-II, GM-CSF, FGF, PDGF, CTLA или их лиганды, включая CD154, HUMIRATM, REMICADETM, SIMPONITM (голимумаб), CIMZIATM, ACTEMRATM, CDP 571, растворимые p55 или p75 TNF рецепторы, ENBRELTM, Ленерсепт, ингибиторы TNFα-превращающего фермента, ингибиторы IL-1, Интерлейкин 11, антагонисты IL-18, антагонисты IL-12, антитела к IL-12, растворимые IL-12 рецепторы, IL-12-связывающие белки, неистощающие анти-CD4 ингибиторы FK506, рапамицин, микофенолят мофетил, лефлуномид, НСПВЛС(нестероидные противовоспалительные лекарственные средства), ибупрофен, кортикостероиды, ингибиторы фосфодиэстеразы, агонисты аденозина, антитромботические средства, ингибиторы комплемента, адренергические средства, ингибиторы IL-1β превращающего фермента, ингибиторы киназы T-клеточной передачи сигнала, ингибиторы металлопротеиназы, сульфасалазин, 6-меркаптопурины, производные p75TNFRIgG, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R, целекоксиб, гидроксихлорохин сульфат, рофекоксиб, инфликсимаб, напроксен, валдекоксиб, сульфасалазин, мелоксикам, ацетат, золото-натрия тиомалат, аспирин, триамцинолон ацетонид, пропоксифен напсилат/апап, фолат, набуметон, диклофенак, пироксикам, этодолак, диклофенак натрий, оксапрозин, оксикодон HCl, гидрокодон битартрат/апап, диклофенак натрий/мисопростол, фентанил, анакинра, трамадол HCl, салсалат, сулиндак, цианокобаламин/фа/пиридоксин, ацетаминофен, алендронат натрий, морфин сульфат, лидокаин гидрохлорид, индометацин, глюкозамин сульф/хондроитин, амитриптилин HCl, сульфадиазин, оксикодон HCl/ацетаминофен, олопатадин HCl мисопростол, напроксен натрий, омепразол, циклофосфамид, ритуксимаб, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, анти-IL-12, анти-IL15, VX-740, Рофлумиласт, IC-485, CDC-801, агонисты S1P1, FTY720, ингибиторы PKC семейства, Рубоксистаурин, AEB-071, Мезопрам, метотрексат, лефлуномид, кортикостероиды, буденозид, дексаметазон, сульфасалазин, 5-аминосалициловую кислоту, олсалазин, ингибиторы IL-1β превращающего фермента, IL-1ra, ингибиторы передачи Т-клеточного сигнала, ингибиторы тирозиновой киназы, 6-меркаптопурины, IL-11, месаламин, преднизон, азатиоприн, меркаптопурин, инфликсимаб, метилпреднизолон натрий сукцинат, дифеноксилат/атроп сульфат, лоперамид гидрохлорид, омепразол, фолат, ципрофлоксацин/декстроза-воду, гидрокодон, битартрат/апап, тетрациклин гидрохлорид, флуоцинонид, метронидазол, тимеросал/борную кислоту, холестирамин/сахарозу, ципрофлоксацин гидрохлорид, гиосциамин сульфат, меперидин гидрохлорид, мидазолам гидрохлорид, оксикодон HCl/ацетаминофен, прометазин гидрохлорид, фосфат натрия, сульфаметоксазол/тримтеоприм, поликарбофил, пропоксифен напсилат, гидрокортизон, поливитамины, балсалазид динатрий, кодеин фосфат/апап, колесевелам HCl, цианокобаламин, фолиевую кислоту, левофлоксацин, натализумаб, интерферон-гамма, метилпреднизолон, азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин, метотрексат, 4-аминопиридин, тизанидин, интерферон-β1a, AVONEX®, интерферон-β1b, BETASERON®, интерферон α-n3, интерферон-α, интерферон β1A-IF, Пэгинтерферон α 2b, Сополимер 1, COPAXONE®, кислород под повышенным давлением, внутривенный иммуноглобулин, кладрибин, циклоспорин, FK506, микофенолят мофетил, лефлуномид, НСПВЛС, кортикостероиды, преднизолон, ингибиторы фосфодиэстеразы, агонисты аденозина, антитромботические средства, ингибиторы комплемента, адренергические средства, противовоспалительные цитокины, интерферон-β, IFNβ1a, IFNβ1b, копаксон, кортикостероиды, ингибиторы каспазы, ингибиторы каспазы-1, антитела к CD40 лиганду и CD80, алемтузумаб, дронабинол, даклизумаб, митоксантрон, ксалипроден гидрохлорид, фампридин, глатирамер ацетат, натализумаб, синнабидол, α-иммунокин NNSO3, ABR-215062, AnergiX.MS, антагонисты хемокиновых рецепторов, BBR-2778, калагуалин, CPI-1189, инкапсулированный в липосомах митоксантрон, THC.CBD, каннабиноид агонисты, MBP-8298, мезопрам, MNA-715, анти-IL-6 рецептор антитело, нейровакс, пирфенидон аллотрап 1258 (RDP-1258), sTNF-R1, талампанел, терифлуномид, TGF-beta2, типлимотид, VLA-4 антагонисты, интерферон гамма антагонисты, IL-4 агонисты, диклофенак, мисопростол, напроксен, мелоксикам, индометацин, диклофенак, метотрексат, азатиоприн, миноциклин, преднизон, этанерсепт, рофекоксиб, сульфасалазин, напроксен, лефлуномид, метилпреднизолон ацетат, индометацин, гидроксихлорохин сульфат, преднизон, сулиндак, бетаметазон дипроп-усиленный, инфликсимаб, метотрексат, фолат, триамцинолон ацетонид, диклофенак, диметилсульфоксид, пироксикам, диклофенак натрия, кетопрофен, мелоксикам, метилпреднизолон, набуметон, толметин натрий, кальципотриен, циклоспорин, диклофенак натрия/мисопростол, флуоцинонид, глюкозамин сульфат, золото натрия тиомалат, гидрокодон битартрат/апап, риседронат натрий, сульфадиазин, тиогуанин, валдекоксиб, алефасепт и эфализумаб, диклофенак, напроксен, ибупрофен, пироксикам, индометацин, ингибиторы COX2, рофекоксиб, валдекоксиб, гидроксихлорохин, стероиды, преднизолон, буденозид, дексаметазон, цитотоксические средства, азатиоприн, циклофосфамид, микофенолят мофетил, ингибиторы PDE4, ингибитор синтеза пурина, сульфасалазин, 5-аминосалициловую кислоту, олсалазин, Имуран®, CTLA-4-IgG, антитела против B7 семейства, антитела против PD-1 семейства, анти-цитокиновые антитела, фонолизумаб, анти-IFNg антитело, антитела к рецептору против рецептора, антитело против IL-6 рецептора, антитела к B-клеточноповерхностным молекулам, LJP 394, Ритуксимаб, анти-CD20 антитело и лимфостат-B.

Подробное описание изобретения

Протеинкиназы представляют собой широкий и многообразный класс, охватывающий более 500 ферментов, которые включают онкогены, рецепторы ростовых факторов, медиаторы сигнальной трансдукции, связанные с апоптозом киназы и циклин-зависимые киназы. Они являются ответственными за перенос фосфатной группы к специфическому тирозиновому, сериновому или треониновому аминокислотному остатку, и широко классифицируются как тирозиновые и сериновые/треониновые киназы как результат их специфичности в отношении субстрата.

Семейство Jak киназ (Jak1, Jak2, Jak3 и Tyk2) включает цитоплазматические тирозиновые киназы, которые связываются со связанными с мембраной цитокиновыми рецепторами. Связывание цитокинов с их рецептором инициирует активацию Jak киназы через процессы транс и автофосфорилирования. Активированные Jak киназы фосфорилируют остатки на цитокиновых рецепторах, образуя сайты связывания фосфотирозина для SH2 домен-содержащих белков, таких как факторы сигнальной трансдукции и активаторы транскрипции (STAT) и другие регуляторы сигнальной трансдукции, такие как супрессор цитокиновых сигнальных (SOCS) белков и SH2 домен-содержащие инозит 5'-фосфатазы(SHIP). Активация STAT факторов через этот процесс приводит к их димеризации, нуклеарной транслокации и новой мРНК транскрипции, приводя к экспрессии факторов пролиферации и выживания иммуноцитов, а также дополнительных цитокинов, хемокинов и молекул, которые способствуют внутриклеточному транспорту (см. Journal of Immunology, 2007, 178, p. 2623). Jak киназы осуществляют передачу сигналов для многих различных семейств цитокинов и, следовательно, потенциально играют роли в заболеваниях с самыми различными патологиями, включая следующие далее примеры, но не ограничиваясь этим. Как Jak1 так и Jak3 контролируют передачу сигнала так называемых общих цитокинов гамма цепи (IL2, IL4, IL7, IL9, IL15 и IL21), следовательно, одновременное ингибирование либо Jak1 либо Jak3, как можно предсказать, влияет на Th1-опосредованные заболевания, такие как ревматоидный артрит, через блокаду передачи сигнала IL2, IL7 и IL15. С другой стороны, недавно было показано, что передача сигнала IL2 является существенной для развития и гомеостаза T-регуляторных клеток (Malek TR et al., Immunity, 2002, 17(2), p.167-78). Таким образом, на основании генетических данных, можно предсказать, что блокада передачи сигнала IL2, взятая отдельно, приводит к автоиммунитету (Yamanouchi J et al., Nat Genet., 2007, 39(3), p.329-37, и Willerford DM et al., Immunity, 1995, 3(4), p.521-30). Th2-опосредованные заболевания, такие как астма или атопический дерматит, через блокаду передачи сигнала IL4 и IL9. Jak1 и Tyk2 опосредуют передачу сигнала IL13 (см. Int. Immunity, 2000, 12, p. 1499). Следовательно, также можно предсказать, что их блокада может иметь терапевтический эффект при астме. Также считается, что эти две киназы опосредуют передачу сигнала интерферона Типа I; поэтому можно предсказать, что их блокада может уменьшить тяжесть системной красной волчанки (SLE). Tyk2 и Jak2 опосредуют передачу сигнала IL12 и IL23. Действительно, блокада этих цитокинов с использованием моноклональных антител оказалась эффективной в лечении псориаза. Поэтому можно предсказать, что блокада этого пути с использованием ингибиторов этих киназ также может быть эффективной и при псориазе. Обобщая вышесказанное, настоящее изобретение описывает соединения, представляющие собой малые молекулы, которые ингибируют, регулируют и/или модулируют активность киназ семейства Jak, которая является основной для некоторых механизмов, которые считаются критическими для прогрессирования аутоиммунных заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, ревматоидный артрит (RA), системную красную волчанку (SLE), рассеянный склероз (MS), болезнь Крона, псориаз и астму.

Передача сигнала некоторых патологически существенных цитокинов происходить только через Jak1 (Guschin D, et al., EMBO J. 1995 Apr 3;14(7):1421-9; Parganas E, et al., Cell. 1998 May 1;93(3):385-95; Rodig S.J., et al., Cell. 1998 May 1; 93(3):373-83). Было показано, что блокада одного из них, IL6, с использованием IL6R-нейтрализующего антитела существенно улучшает оценку заболевания у людей, являющихся пациентами, страдающими ревматоидным артритом (Nishimoto N. et al., Ann Rheum Dis., 2007, 66(9), p.1162-7). Подобным образом, блокированная передача сигнала GCSF, которая также опосредована только Jak1, с использованием нейтрализующих моноклональных антител или делеции гена-мишени защищает мышей от экспериментального артрита (Lawlor K.E. et al., Proc Natl Acad Sci U.S.A., 2004, 101(31), p.11398-403). Соответственно, идентификация соединений, представляющих собой малые молекулы, которые ингибируют, регулируют и/или модулируют сигнальную трансдукцию киназ, таких как Jak1, является желательным средством для профилактики или лечения аутоиммунных заболеваний или других заболеваний, связанных с аберрантной функцией Jak1.

Jak2 также активируется в широком ряде раковых заболеваний человека, таких как рак предстательной железы, толстой кишки, яичника и молочной железы, меланома, лейкоз и другие гематопоэтические опухоли. Кроме того, было определено, что соматическая точечная мутация Jak2 гена тесно связана с классическими миелопролиферативными расстройствами (MPD) и в некоторых случаях с другими миелоидными расстройствами. Конститутивная активация активности Jak2 также вызвана хромосомной транслокацией в гематопоэтических опухолях. Также было показано, что ингибирование Jak/STAT пути и, в частности, ингибирование Jak2 активности, приводит к анти-пролиферативным и проапоптическим эффектам, преимущественно за счет ингибирования фосфорилирования STAT. Кроме того, фармакологическая модуляция или ингибирование активности Jak2 могла бы эффективно блокировать рост опухоли и индуцировать апоптоз путем уменьшения STAT фосфорилирования в клеточной культуре и человеческих опухолевых ксенотрансплантатах in vivo. Соответственно, идентификация соединений, представляющих собой малые молекулы, которые ингибируют, регулируют и/или модулируют сигнальную трансдукцию киназ, в частности Jak2, является желательной в качестве средства для лечения или профилактики заболеваний и состояний, связанных с раком.

Jak киназы также осуществляют передачу сигналов, регулирующих существенно важные физиологические процессы, ингибирование которых было бы нежелательным. Например, Jak2 опосредует передачу сигнала Эритропоэтина (Epo) и Гранулоцитарного/Моноцитарного Колониестимулирующего Фактора (GM-CSF). У субъектов с генетическими, врожденными или приобретенными дефектами в этих сигнальных путях могут развиться осложнения с потенциальной угрозой для жизни, такие как анемия и нейтрофильная дисфункция. Соответственно, один неограничивающий аспект настоящего изобретения также относится к способу идентификации соединений, которые могут иметь благоприятный профиль безопасности в результате того, что селективно избегается ингибирование Jak2.

Семейство протеинкиназ C представляет собой группу сериновых/треониновых киназ, которая включает двенадцать родственных изоферментов. Его члены кодируются различными генами и далее подразделяются в соответствии с их требованиями для активации. Для классических ферментов (cPKC) требуется диацилглицерин (DAG), фосфатидилсерин (PS) и кальций для активации. Новые PKC's (nPKC) требуют DAG и PS, но являются кальций-независимыми. Атипичные PKC's (aPKC) не требуют кальция или DAG.

PKCтета представляет собой член субсемейства nPKC (Baier, G., et al., J. Biol. Chem., 1993, 268, 4997). Он имеет ограниченную картину экспрессии, преимущественно обнаруженную в T клетках и скелетных мышцах (Mischak, H. et al., FEBS Lett., 1993, 326, p. 51), при этом сообщалось о некоторой экспрессии в тучных клетках (Liu, Y. et al., J. Leukoc. Biol., 2001, 69, p. 831) и эндотелиальных клетках (Mattila, P. et al., Life Sci., 1994, 55, p. 1253).

При активации T-клеток, образуется супрамолекулярный активирующий комплекс (SMAC) на участке контакта между T-клеткой и антиген-презентирующей клеткой (APC). PKCтета представляет собой единственную PKC изоформу, которая, как было обнаружено, локализуется у SMAC (Monks, C. et al., Nature, 1997, 385, 83), помещая его в непосредственной близости с другими осуществляющими передачу сигнала ферментами, которые опосредуют процессы T-клеточной активации.

В другом исследовании (Baier-Bitterlich, G. et al., Mol. клетк. Biol., 1996, 16, 842) была подтверждена роль PKCтета в активации AP-1, транскрипционного фактора, играющего важную роль в активации IL-2 гена. В нестимулированных T-клетках конститутивно активный PKCтета стимулировал AP-1 активность, тогда как в клетках с доминирующим отрицательным PKCтета, не происходила индукция AP-1 активности при активации посредством PMA.

Другие исследования показали, что PKCтета, через активацию IĸB киназы бета, опосредует активацию NF-ĸB, индуцируемую ко-стимуляцией T-клеточного рецептора/CD28 (N. Coudronniere et al., Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 2000, 97, p. 3394; и Lin, X. et al., Mol. Cell. Biol., 2000, 20, p. 2933).

Пролиферация периферических T-клеток у мышей с PKCтета «нокаутом» в ответ на стимуляцию T-клеточного рецептора (TCR)/CD28 была существенно меньше по сравнению с T-клетками мышей дикого типа. Кроме того, количество IL-2, высвобождаемого из T-клеток, также существенно снижалось (Sun, Z. et al., Nature, 2000, 404, p. 402). Также было показано, что PKCтета-дефицитные мыши показывают ослабленное легочное воспаление и гиперчувствительность дыхательных путей (AHR) в мышиной модели Th2-зависимой астмы, с отсутствием дефектов вирусного клиренса и Th1-зависимой цитотоксической T-клеточной функции (Berg-Brown, N.N. et al., J. Exp. Med., 2004, 199, p. 743; Marsland, B.J. et al., J. Exp. Med., 2004, 200, p. 181). Ослабленный Th2 клеточный ответ приводит к пониженным уровням IL-4 и иммуноглобулина E (IgE), способствующим AHR и воспалительной патофизиологии. Иными словами, мыши с PKCтета «нокаутом» казались нормальными и фертильными.

Также существует доказательство того, что PKCтета участвует в IgE рецептор (FcɛRI)-опосредованный ответ тучных клеток (Liu, Y. et al., J. Leukoc. Biol., 2001, 69, p. 831). В человеческих культивированных тучных клетках (HCMC), как было показано, PKC киназная активность быстро локализуется к мембране после FcɛRI перекрестного сшивания (Kimata, M. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999, 257(3), p. 895). Недавно проведенное исследование in vitro активности тучных клеток костного мозга (BMMC), выделенных у дикого типа и PKCтета-дефицитных мышей, показывает, что при FceRI перекрестном сшивании BMMCs PKCтета-дефицитных мышей снижали уровни IL-6, фактора некроза опухоли альфа (TNFα) и IL-13 по сравнению с BMMCs мышей дикого типа, что говорит о потенциальной роли PKCтета в продукции цитокинов тучными клетками, в дополнение к T-клеточной активации (Ciarletta, A.B. et al., poster presentation at the 2005 American Thoracic Society International Conference).

Исследования, указанные выше, и другие исследования подтверждают критическую роль PKCтета в T-клеточной активации и в передачи сигнала тучными клетками (MC). Таким образом, ингибитор PKCтета был бы терапевтически полезным в лечении иммунологических расстройств и других заболеваний, опосредованных несоответствующей активацией T-клеток и передачи сигнала MC.

Было обнаружено, что многие из киназ, независимо от того являются они рецепторными или нерецепторными тирозиновыми киназами или S/T киназами, вовлечены в клеточные сигнальные пути, вовлеченные в различные патогенные состояния, включая иммуномодуляцию, воспаление или пролиферативные расстройства, такие как рак.

Многие аутоиммунные заболевания и заболевание, связанное с хроническим воспалением, а также сильные ответные реакции связывают с чрезмерной или нерегулируемой продукцией или активностью одного или нескольких цитокинов.

Соединения по настоящему изобретению также являются полезными для лечения сердечнососудистых расстройств, таких как острый инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атеросклероз, вирусный миокардит, отторжение сердечного аллотрансплантата и связанная с сепсисом сердечная дисфункция. Кроме того, соединения по настоящему изобретению также являются полезными для лечения расстройств центральной нервной системы, таких как менингококковый менингит, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Соединения по настоящему изобретению также являются полезными для лечения глазного расстройства, рака, солидной опухоли, саркомы, фибросаркомы, остеомы, меланомы, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, глиобластомы, нейробластомы, тератокарциномы, аллергических реакций, гиперкинетических двигательных расстройств, аллергического пневмонита, гипертензии, гипокинетических двигательных расстройств, аневризмы аорты и периферических сосудов, анализ гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, расслоение аорты, артериальной гипертензии, артериоосклероза, артериовенозной фистулы, атаксии, дегенераций спинного мозга и мозжечка, стрептококкового миозита, структурных поражений мозжечка, субострого склерозирующего панэнцефалита, обморочного состояния, сифилиса сердечнососудистой системы, системной анафилаксии, синдрома системного воспалительного ответа, системного юношеского ревматоидного артрита, T-клеточного или FAB ALL, телеангиэктазии, облитерирующего тромбоангиита, трансплантатов, травмы/кровотечения, аллергических реакций типа III, аллергических реакций типа IV, нестабильной стенокардии, уремии, уросепсиса, крапивницы, порока сердечных клапанов, варикозного расширения вен, васкулита, заболеваний вен, венозного тромбоза, фибрилляции предсердия, вирусных и грибковых инфекций, витального энцефалита/асептического менингита, витально-ассоциируемого гемафагоцитарного синдрома, синдрома Вернике-Корсакова, болезни Вильсона, отторжения ксенотрансплантата любого органа или ткани, отторжения сердечного трансплантата, гемахроматоза, гемодиализа, гемолитического уремического синдрома/тромболитической тромбоцитопенической пурпуры, кровоизлияния, идиопатического легочного фиброза, антитело-опосредованной цитотоксичности, астении, детской спинально-мышечной атрофии, воспаления аорты, гриппа A, воздействия ионизирующей радиации, иридоциклита/увеита/глазного неврита, юношеской спинально-мышечной атрофии, лимфомы, миеломы, лейкоза, злокачественного асцита, гематопоэтического рака, диабетического состояния, такого как глаукома, связанная с инсулин-зависимым сахарным диабетом, диабетическая ретинопатия или микроангиопатия, серповидноклеточной анемии, хронического воспаления, гломерулонефрит, отторжения трансплантата, болезни Лайма, болезни Гиппеля-Линдау, пемфигоида, болезни Паджета, фиброза, саркоидоза, цирроза, тиреоидита, синдрома повышенной вязкости, болезни Рандю-Вебера-Ослера, хронического окклюзивного легочного заболевания, астмы или отека после ожогов, травмы, облучения, удара, гипоксии, ишемии, синдрома гиперстимуляции яичников, пост-перфузионного синдрома, пост-нагнетательного синдрома, пост-MI кардиотомического синдрома, преэклампсии, менометроррагии, эндометриоза, легочной гипертензии, детской гемангиомы или инфекции, вызванной вирусом Herpes simplex, Herpes Zoster, вирусом иммунодефицита человека, парапоксвирусом, протозойной инфекции или токсоплазмоза, прогрессивного супрануклеарного паралича, первичной легочной гипертензии, лучевой терапии, Виброболезни, болезни Рейно, болезни Рефсума, регулярной узкой QRS тахикардии, реноваскулярной гипертензии, рестриктивной кардиомиопатии, саркомы, старческой хореи, старческой деменции по типу телец Леви, шока, кожного аллотрансплантата, синдрома изменений кожи, глазного или макулярного отека, глазного неоваскулярного заболевания, склерита, радиальной кератотомии, увеита, витрита, близорукости, врожденных ямок в диске зрительного нерва, хронического отторжения сетчатки, осложнений после лечения лазером, конъюнктивита, болезни Старгардта, болезни Илса, ретинопатии, дегенерации желтого пятна, рестеноза, ишемического/реперфузионного поражения, ишемического инсульта, окклюзии сосуда, обструктивного заболевания сонной артерии, язвенного колита, воспалительного заболевания кишечника, диабета, сахарного диабета, инсулин-зависимого сахарного диабета, аллергических заболеваний, склеродермического дерматита, болезни “трансплантат-против-хозяина”, отторжения трансплантата органа (включая, но не ограничиваясь этим, отторжение трансплантата костного мозга и твердого органа), острого или хронического иммунного заболевания, связанного с трансплантацией органа, саркоидоза, диссеминирующей внутрисосудистой коагуляции, болезни Кавасаки, нефротического синдрома, синдром хронической усталости, грануломатоза Вегенера, пурпуры Геноха-Шенлейна, микроскопического васкулита почек, хронического активного гепатита, спетического шока, синдрома токсического шока, синдрома сепсиса, кахексии, инфекционных заболеваний, паразитических болезней, синдрома приобретенного иммунодефицита, острого поперечного миелита, хореи Гентингтона, удара, первичного билиарного цирроза, гемолитической анемии, злокачественных опухолей, болезни Аддисона, идиопатической болезни Аддисона, спорадического заболевания, полигландулярного дефицита типа I и полигландулярного дефицита типа II, синдрома Шмидта, (острого) респираторного дистресс-синдрома взрослых, алопеции, гнездной алопеции, серонегативной артропатии, артропатии, болезни Рейтера, псориатической артропатии, язвенной колитной артропатии, энтеропатического синовит, вызванной хламидиями, йерсиниями и сальмонеллой артропатии, атероматозного заболевания/артериоосклероза, атопической аллергии, аутоиммунного буллезного заболевания, пузырчатки обыкновенной, пузырчатки листовидной, пемфигоида, заболевания, связанного с линейным IgA, аутоиммунной гемолитической анемии, положительной гемолитической анемии Кумбса, приобретенной пернициозной анемии, юношеской пернициозной анемии, расстройств периферических сосудов, перитонита, пернициозной анемии, миалгического энцефалита/болезни Royal Free, хронического слизисто-кожного кандидоза, гигантоклеточного артерита, первичного склерозирующего гепатита, криптогенного аутоиммунного гепатита, Синдрома Приобретенного Иммунодефицита, Заболеваний, Связанных с Синдромом Приобретенного Иммунодефицита, Гепатита A, Гепатита B, Гепатита C, аритмий, связанных с пучком Гиса, ВИЧ инфекции/ВИЧ невропатии, вариабельного неклассифицируемого иммунодефицита (вариабельной неклассифицируемой гипогаммаглобулинемии), расширенной кардиомиопатии, женского бесплодия, угасания функции яичников, предждевременного угасания функции яичников, фиброзного легочного заболевания, заживления хронических ран, криптогенного фиброзного альвеолита, пост-воспалительного интерстициального легочного заболевания, интерстициального пневмонита, вызванной pneumocystis carinii пневмонии, пневмонии, интерстициального легочного заболевания, связанного с заболеванием соединительной ткани, смешанного заболевания соединительной ткани, ассоциированного легочного заболевания, связанного с системным склерозом интерстициального легочного заболевания, связанного с ревматоидным артритом интерстициального легочного заболевания, связанного с системной красной волчанкой легочного заболевания, связанного с дерматомиозитом/полимиозитом легочного заболевания, связанного с болезнью Шегрена легочного заболевания, связанного с анкилоизирующим спондилитом легочного заболевания, васкулитного диффузного легочного заболевания, связанного с гемосидерозом легочного заболевания, лекарственно-индуцированного интерстициального легочного заболевания, лучевого фиброза, облитерирующего бронхиолита, хронической эозинофильной пневмонии, лимфоцитарного инфильтрирующего легочного заболевания, постинфекционного интерстициального легочного заболевания, подагрического артрита, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного гепатита типа-1 (классический аутоиммунный или люпозный гепатит), аутоиммунного гепатита типа-2 (гепатит с анти-LKM антителом), аутоиммунно-опосредованной гипогликемии, типа B инсулинорезистентности с acanthosis nigricans, гипопаратиреоидизма, острого иммунного заболевания, связанного с трансплантацией органа, хронического иммунного заболевания, связанного с трансплантацией органа, остеоартрита, первичного склерозирующего холангита, псориаза типа 1, псориаза типа 2, идиопатической лейкопении, аутоиммунной нейтропении, почечного заболевания NOS, гломерулонефрита, микроскопического васкулита почек, болезни Лайма, дискоидной красной волчанки, мужского бесплодия идиопатического или NOS, спермаутоиммунитета, рассеянного склероза (всех подтипов), симпатической офтальмии, легочной гипертензии, вторичному заболеванию соединительной ткани, острой и хронической боли (различных форм боли), синдрома Гудпасчура, легочного проявления узелкового полиартерита, острой ревматической лихорадки, ревматоидного спондилита, болезни Стилла, системного склероза, синдрома Шегрена, болезни Такаясу/артерита, аутоиммунной тромбоцитопении, токсичности, трансплантатов и заболеваний, связанных с аномальной васкуляризацией, например, диабетической ретинопатии, юношеской ретинопатии, хороидальной неоваскуляризации из-за возрастной дегенерации желтого пятна и детских гемангиом у людей. Кроме того, такие соединения могут быть полезными для лечения расстройств, такие как асцит, выпоты и экссудаты, включая например, макулярный отек, церебральный отек, острое легочное поражение, респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS), пролиферативные расстройства, такие как рестеноз, фиброзные расстройства, такие как цирроз печени и атеросклероы, мезангиальные клеточнопролиферативные расстройства, такие как диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, синдромы тромботической микроангиопатии и гломерулопатии, миокардиальный ангиогенез, коронарный и церебральный коллатерали, ангиогенез ишемических конечностей, ишемическое/реперфузионное поражение, заболевания, связанные с пептической язвой, вызванной Helicobacter, вирусно-индуцированные ангиогенные расстройства, преэклампсия, менометроррагия, лихорадка, вызванная инфекцией, передаваемой кошками через царапины, покраснение радужной оболочки, неоваскулярная глаукома и ретинопатии, например, связанные с диабетической ретинопатией, юношеской ретинопатией или возрастной дегенерацией желтого пятна. Кроме того, эти соединения можно использовать в качестве активных средств против гиперпролиферативных расстройств, таких как гиперплазия щитовидной железы (в частности, болезню Грейва) и кисты (такие как гиперваскулярность стромы яичников, характерная для синдрома поликистозного яичника (синдром Штейна-Левенталя), и поликистозное почечное заболевание, поскольку такие заболевания требуют пролиферации клеток кровеносных сосудов для роста и/или метастазов.

Соединения формулы (I) или формулы (II) по настоящему изобретению можно использовать отдельно или в сочетании с дополнительным средством, например, терапевтическим средством, при этом указанное дополнительное средство выбирает специалист в данной области для предполагаемого применения. Например, дополнительное средство может представлять собой терапевтическое средство признанное как полезное для лечения заболевания или состояния, которое можно лечить соединением по настоящему изобретению. Дополнительное средство также может представлять собой средство, которое придает выгодные свойства терапевтической композиции, например, средство, которое влияет на вязкость композиции.

Также должно быть понятно, что комбинации, которые могут быть включены в настоящее изобретение, представляют собой такие комбинации, которые полезны для их предполагаемого назначения. Средства, описанные ниже, являются иллюстративными для таких назначений, и их не следует рассматривать как ограничение. Комбинации, которые являются частью настоящего изобретения, могут представлять собой соединения по настоящему изобретению и, по меньшей мере, одно дополнительное средство, выбранное из перечисленных ниже. Такая комбинация также может включать более одного дополнительного средства, например, два или три дополнительных средства, если комбинация представляют собой такую, что образуемая композиция способна выполнять свою предполагаемую функцию.

Предпочтительные комбинации включают нестероидное противовоспалительное лекарственное средство(средства), также указываемое как НСПВЛС, которое включает такие лекарственные средства как ибупрофен. Другие предпочтительные комбинации включают кортикостероиды, включая преднизолон; хорошо известные побочные эффекты применения стероидов можно уменьшить или даже устранить путем постепенного уменьшения дозы стероида, необходимой при лечении пациентов в сочетании с соединениями по настоящему изобретению. Неограничивающие примеры терапевтических средств для лечения ревматоидного артрита, с которыми можно сочетать соединение формулы (I) или формулы (II) по настоящему изобретению, включают следующие: цитокин-супрессивное противовоспалительное лекарственное средство(средства) (CSAIDs); антитела к (или антагонисты) другим человеческим цитокинам или ростовым факторам, например, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-21, IL-23, интерферонам, EMAP-II, GM-CSF, FGF и PDGF. Соединения по настоящему изобретению можно использовать в сочетании с антителами к клеточноповерхностным молекулам, таким как CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA или их лигандам, включая CD154 (gp39 или CD40L).

Предпочтительные комбинации терапевтических средств могут влиять на различные точки в аутоиммунном и последующем воспалительном каскаде; предпочтительные примеры включают антагонисты TNF, такие как химерные, гуманизированные или человеческие антитела к TNF, D2E7 (Патент США № 6090382, HUMIRATM), CA2 (REMICADETM), SIMPONITM (голимумаб), CIMZIATM, ACTEMRATM , CDP 571 и растворимые p55 или p75 TNF рецепторы, их производные (p75TNFR1gG (ENBRELTM) или p55TNFR1gG (Ленерсепт), а также ингибиторы TNFα превращающего фермента (TACE); подобным образом, ингибиторы IL-1 (ингибиторы Интерлейкин-1-превращающего фермента, IL-1RA и т.п.) могут быть эффективными по тем же причинам. Другие предпочтительные комбинации включают Интерлейкин 11. Следующие предпочтительные комбинации включают других ключевых игроков аутоиммунного ответа, которые могут действовать параллельно, зависимо от, или сообща с IL-18 функцией; особенно предпочтительными являются IL-12 антагонисты, включая антитела к IL-12 или растворимые IL-12 рецепторы или IL-12-связывающие белки. Было показано, что IL-12 и IL-18 имеют перекрывающиеся, но индивидуальные особые функции, и комбинация антагонистов с обоими этими средствами может быть наиболее эффективной. Еще одна предпочтительная комбинация включает неистощающие анти-CD4 ингибиторы. Следующие предпочтительные комбинации включают средства, являющиеся антагонистами ко-стимуляторного пути CD80 (B7.1) или CD86 (B7.2), включая антитела, растворимые рецепторы или антагонистические лиганды.

Соединение формулы (I) или формулы (II) по настоящему изобретению также можно использовать в сочетании со средствами, такими как метотрексат, 6-меркаптопурин, азатиоприн сульфасалазин, месалазин, олсалазин хлорхинин/ гидроксихлорохин, пенцилламин, ауротиомалат (внутримышечный и пероральный), азатиоприн, кохицин, кортикостероиды (пероральные, для ингаляции и местной инъекции), агонисты бета-2 адренорецептора (салбутамол, тербуталин, салметерал), ксантины (теофиллин, аминофиллин), хромогликат, недокромил, кетотифен, ипратропиум и окситропиум, циклоспорин, FK506, рапамицин, микофенолят мофетил, лефлуномид, НСПВЛС, например, ибупрофен, кортикостероиды, такие как преднизолон, ингибиторы фосфодиэстеразы, агонисты аденозина, антитромботические средства, ингибиторы комплемента, адренергические средства, средства, которые препятствуют передаче сигнала или IL-1 (например, ингибиторы NIK, провоспалительными цитокинами, такими как TNFα IKK, p38 или MAP киназы), ингибиторы IL-1β превращающего фермента, ингибиторы передачи сигнала T-клетками, такие как ингибиторы киназы, ингибиторы металлопротеиназы, сульфасалазин, 6-меркаптопурины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, растворимые рецепторы цитокинов и их производные (например, растворимые p55 или p75 TNF рецепторы и производные p75TNFRIgG (EnbrelTM) и p55TNFRIgG (Ленерсепт), sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), противовоспалительные цитокины (например, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 и TGFβ), целекоксиб, фолиевая кислота, гидроксихлорохин сульфат, рофекоксиб, этанерсепт, инфликсимаб, напроксен, валдекоксиб, сульфасалазин, метилпреднизолон, мелоксикам, метилпреднизолон ацетат, золото натрий тиомалат, аспирин, триамцинолон ацетонид, пропоксифен напсилат/апап, фолат, набуметон, диклофенак, пироксикам, этодолак, диклофенак натрий, оксапрозин, оксикодон HCl, гидрокодон битартрат/апап, диклофенак натрий/мисопростол, фентанил, анакинра, трамадол HCl, салсалат, сулиндак, цианокобаламин/fa/иридоксин, ацетаминофен, алендронат натрия, преднизолон, морфин сульфат, лидокаин гидрохлорид, индометацин, глюкозамин сульф/хондроитин, амитриптилин HCl, сульфадиазин, оксикодон HCl/ацетаминофен, олопатадин HCl мисопростол, напроксен натрий, омепразол, циклофосфамид, ритуксимаб, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, анти-IL-12, Анти-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, Рофлумиласт, IC-485, CDC-801, S1P1 агонисты (такие как FTY720), ингибиторы PKC семейства (такие как Рубоксистаурин или AEB-071) и Мезопрам. Предпочтительные комбинации включают метотрексат или лефлуномид и, в случаях средней тяжести или тяжелого ревматоидного артрита, циклоспорин и анти-TNF антитела, указанные выше.

Неограничивающие примеры терапевтических средств для лечения воспалительного заболевания кишечника, с которыми можно сочетать соединение формулы (I) или формулы (II) по настоящему изобретению, включают следующие: буденозид; эпидермальный ростовый фактор; кортикостероиды; циклоспорин, сульфасалазин; аминосалицилаты; 6-меркаптопурин; азатиоприн; метронидазол; ингибиторы липоксигеназы; месаламин; олсалазин; балсалазид; антиоксиданты; ингибиторы тромбоксана; антагонисты IL-1 рецептора; анти-IL-1β моноклональные антитела; анти-IL-6 моноклональные антитела; ростовые факторы; ингибиторы эластазы; пиридинил-имидазольные соединения; антитела к (или антагонисты) другим человеческим цитокинам или ростовым факторам, например, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF и PDGF; клеточноповерхностные молекулы, такие как CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 или их лиганды; метотрексат; циклоспорин; FK506; рапамицин; микофенолят мофетил; лефлуномид; НСПВЛС, например, ибупрофен; кортикостероиды, такие как преднизолон; ингибиторы фосфодиэстеразы; агонисты аденозина; антитромботические средства; ингибиторы комплемента; адренергические средства; средства, которые препятствуют передаче сигнала провоспалительными или IL-1 (например, ингибиторы NIK, IKK или MAP цитокинами, такими как TNFα киназы); ингибиторы IL-1β-превращающего фермента; ингибиторы TNFα-превращающего фермента; ингибиторы передачи сигнала T-клетками, такие как ингибиторы киназы; ингибиторы металлопротеиназы; сульфасалазин; азатиоприн; 6-меркаптопурины; ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента; растворимые рецепторы цитокинов и их производные (например, растворимые p55 или p75 TNF рецепторы, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) и противовоспалительные цитокины (например, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 и TGFβ). Предпочтительные примеры терапевтических средств для лечения болезни Крона, в комбинации с которыми можно использовать соединение формулы (I) или формулы (II), включают следующие: антагонисты TNF, например, анти-TNF антитела, D2E7 (Патент США № 6090382, HUMIRATM), CA2 (REMICADETM), CDP 571, TNFR-Ig конструкции, ингибиторы (p75TNFRIgG (ENBRELTM) и p55TNFRIgG (ЛЕНЕРСЕПТTM) и ингибиторы PDE4. Соединение формулы (I) или формулы (II) можно использовать в сочетании с кортикостероидами, например, такими как буденозид и дексаметазон; сульфасалазин, 5-аминосалициловая кислота; олсалазин; и средствами, которые препятствуют синтезу или действию провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, например, такими как ингибиторы IL-1β-превращающего фермента и IL-1ra; ингибиторы передачи сигнала Т-клетками, например, ингибиторы тирозиновой киназы; 6-меркаптопурин; IL-11; месаламин; преднизон; азатиоприн; меркаптопурин; инфликсимаб; метилпреднизолон натрия сукцинат; дифеноксилат/атроп сульфат; лоперамид гидрохлорид; метотрексат; омепразол; фолат; ципрофлоксацин/декстроза-воды; гидрокодон битартрат/апап; тетрациклин гидрохлорид; флуоцинонид; метронидазол; тимеросал/борная кислота; холестирамин/сахарозы; ципрофлоксацин гидрохлорид; гиосциамин сульфат; меперидин гидрохлорид; мидазолам гидрохлорид; оксикодон HCl/ацетаминофен; прометазин гидрохлорид; фосфат натрия; сульфаметоксазол/тримтеоприм; целекоксиб; поликарбофил; пропоксифен напсилат; гидрокортизон; поливитамины; балсалазид динатрий; кодеин фосфат/апап; колесевелам HCl; цианокобаламин; фолиевая кислота; левофлоксацин; метилпреднизолон; натализумаб и интерферон-гамма.

Неограничивающие примеры терапевтических средств для лечения рассеянного склероза, в комбинации с которыми можно использовать соединение формулы (I) или формулы (II), включают следующие: кортикостероиды; преднизолон; метилпреднизолон; азатиоприн; циклофосфамид; циклоспорин; метотрексат; 4-аминопиридин; тизанидин; интерферон-β1a (AVONEX®; Biogen); интерферон-β1b (БЕТАSERON®; Chiron/Berlex); интерферон α-n3) (Интерферон Sciences/Fujimoto), интерферон-α (Alfa Wassermann/J&J), интерферон β1A-IF (Serono/Inhale Терапевтическs), Пэгинтерферон α 2b (Enzon/Schering-Plough), Сополимер 1 (Cop-1; КОПАКСОН®; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); кислород под повышенным давлением; внутривенный иммуноглобулин; кладрибин; антитела к (или антагонисты) других человеческих цитокинов или ростовых факторов и их рецепторов, например, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-23, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF и PDGF. Соединение формулы (I) или формулы (II) можно использовать в сочетании с антителами к клеточноповерхностным молекулам, таким как CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90, или их лигандам. Соединение формулы (I) или формулы (II) также можно использовать в сочетании со средствами, такими как метотрексат, циклоспорин, FK506, рапамицин, микофенолят мофетил, лефлуномид, S1P1 агонист, НСПВЛС, например, ибупрофен, кортикостероиды, такие как преднизолон, ингибиторы фосфодиэстеразы, агонисты аденозина, антитромботические средства, ингибиторы комплемента, адренергические средства, средства, которые препятствуют передаче сигнала провоспалительными цитокинами, такими как TNFα или IL-1 (например, ингибиторы NIK, IKK, p38 или MAP киназ), ингибиторы IL-1β TNFα превращающего фермента, ингибиторы TACE, ингибиторы передачи сигнала Т-клетками, такие как ингибиторы киназы, ингибиторы металлопротеиназы, сульфасалазин, азатиоприн, 6-меркаптопурины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, растворимые рецепторы цитокинов и их производные (например, растворимые p55 или p75 TNF рецепторы, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) и противовоспалительные цитокины (например, IL-4, IL-10, IL-13 и TGFβ).

Предпочтительные примеры терапевтических средств для лечения рассеянного склероза, которые можно использовать в комбинации с соединением формулы (I) или формулы (II), включают интерферон-β, например, IFNβ1a и IFNβ1b; копаксон, кортикостероиды, ингибиторы каспазы, например, ингибиторы каспазы-1, ингибиторы IL-1, ингибиторы TNF и антитела к CD40 лиганду и CD80.

Соединение формулы (I) или формулы (II) также можно использовать в сочетании со средствами, такими как алемтузумаб, дронабинол, даклизумаб, митоксантрон, ксалипроден гидрохлорид, фампридин, глатирамер ацетат, натализумаб, синнабидол, α-иммунокин NNSO3, ABR-215062, AnergiX.MS, антагонисты хемокиновых рецепторов, BBR-2778, калагуалин, CPI-1189, LEM (инкапсулированный в липосомах митоксантрон), THC.CBD (агонист каннабиноида), MBP-8298, мезопрам (PDE4 ингибитор), MNA-715, анти-IL-6 рецептор антитело, нейровакс, пирфенидон аллотрап 1258 (RDP-1258), sTNF-R1, талампанел, терифлуномид, TGF-бета2, типлимотид, антагонисты VLA-4 (например, TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), антагонисты интерферона гамма и агонисты IL-4.

Неограничивающие примеры терапевтических средств для лечения анкилоизирующего спондилита, в комбинации с которыми можно использовать соединение формулы (I) или формулы (II), включают следующие: ибупрофен, диклофенак, мисопростол, напроксен, мелоксикам, индометацин, диклофенак, целекоксиб, рофекоксиб, сульфасалазин, метотрексат, азатиоприн, миноциклин, преднизон и анти-TNF антитела, D2E7 (Патент США № 6090382; HUMIRATM), CA2 (REMICADETM), CDP 571, TNFR-Ig конструкции, (p75TNFRIgG (ENBRELTM) и p55TNFRIgG (ЛЕНЕРСЕПТTM)

Неограничивающие примеры терапевтических средств для лечения астмы, в комбинации с которыми можно использовать соединение формулы (I) или формулы (II), включают следующие: албутерол, салметерол/флутиказон, монтелукаст натрий, флутиказон пропионат, будесонид, преднизон, салметерол ксинафоат, левалбутерол HCl, албутерол сульфат/ипратропиум, преднизолон натрий фосфат, триамцинолон ацетонид, беклометазон дипропионат, ипратропиум бромид, азитромицин, пирбутерол ацетат, преднизолон, теофиллин безводный, метилпреднизолон натрий сукцинат, кларитромицин, зафирлукаст, формотерол фумарат, противогриппозная вакцина, амоксициллин тригидрат, флунизолид, противоаллергическое средство для инъекций, хромолин натрий, фексофенадин гидрохлорид, флунизолид/ментол, амоксициллин/клавуланат, левофлоксацин, устройство для ингаляции, гвайфенесин, дексаметазон натрий фосфат, моксифлоксацин HCl, доксициклин гиклат, гвайфенесин/d-меторфан, p-эфедрин/cod/хлорфенил, гатифлоксацин, цетиризин гидрохлорид, мометазон фуроат, салметерол ксинафоат, бензонатат, цефалексин, пе/гидрокодон/хлорфенил, цетиризин HCl/псевдоэфед, фенилефрин/код/прометазин, кодеин/прометазин, цефпрозил, дексаметазон, гвайфенесин/псевдоэфедрин, хлорфениламин/гидрокодон, недокромил натрий, тербуталин сульфат, эпинефрин, метилпреднизолон, анти-IL-13 антитело и метапротеренол сульфат.

Неограничивающие примеры терапевтических средств для лечения COPD, в комбинации с которыми можно использовать соединение формулы (I) или формулы (II), включают следующие: албутерол сульфат/ипратропиум, ипратропиум бромид, салметерол/флутиказон, албутерол, салметерол ксинафоат, флутиказон пропионат, преднизон, теофиллин безводный, метилпреднизолон натрий сукцинат, монтелукаст натрий, будесонид, формотерол фумарат, триамцинолон ацетонид, левофлоксацин, гвайфенесин, азитромицин, беклометазон дипропионат, левалбутерол HCl, флунизолид, цефтриаксон натрий, амоксициллин тригидрат, гатифлоксацин, зафирлукаст, амоксициллин/клавуланат, флунизолид/ментол, хлорфениламин/гидрокодон, метапротеренол сульфат, метилпреднизолон, мометазон фуроат, п-эфедрин/код/хлорфенил, пирбутерол ацетат, п-эфедрин/лоратадин, тербуталин сульфат, тиотропиум бромид, (R,R)-формотерол, TgAAT, циломиласт и рофлумиласт.

Неограничивающие примеры терапевтических средств для лечения HCV, в комбинации с которыми можно использовать соединение формулы (I) или формулы (II), включают следующие: Интерферон-альфа-2α, Интерферон-альфа-2β, Интерферон-альфа con1, Интерферон-альфа-n1, пэгилированный интерферон-альфа-2α, пэгилированный интерферон-альфа-2β, рибавирин, пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин, урсодезоксихолевая кислота, глицирризиновая кислота, тимальфасин, Максамин, VX-497 и любые соединения, которые используют для лечения HCV через вмешательство в следующие мишени: HCV полимераза, HCV протеаза, HCV геликаза и HCV IRES (внутренний сайт входа в рибосому).

Неограничивающие примеры терапевтических средств для лечения Идиопатического Легочного Фиброза, в комбинации с которыми можно использовать соединение формулы (I) или формулы (II), включают следующие: преднизон, азатиоприн, албутерол, колхицин, албутерол сульфат, дигоксин, гамма интерферон, метилпреднизолон натрий сукцинат, лоразепам, фуросемид, лисиноприл, нитроглицерин, спиронолактон, циклофосфамид, ипратропиум бромид, актиномицин d, альтеплаза, флутиказон пропионат, левофлоксацин, метапротеренол сульфат, морфин сульфат, оксикодон HCl, хлорид калия, триамцинолон ацетонид, такролимус безводный, кальций, интерферон-альфа, метотрексат, микофенолят мофетил и интерферон-гамма-1β.

Неограничивающие примеры терапевтических средств для лечения инфаркта миокарда, в комбинации с которыми можно использовать соединение формулы (I) или формулы (II), включают следующие: аспирин, нитроглицерин, метопролол тартрат, эноксапарин натрий, гепарин натрий, клопидогрел бисульфат, карведилол, атенолол, морфин сульфат, метопролол сукцинат, варфарин натрий, лисиноприл, изосорбид мононитрат, дигоксин, фуросемид, симвастатин, рамиприл, тенектеплаза, эналаприл малеат, торсемид, ретаваза, лосартан калий, хинаприл гидрохлорид/карбонат магния, буметанид, альтеплаза, эналаприлат, амиодарон гидрохлорид, тирофибан HCl м-гидрат, дилтиазем гидрохлорид, каптоприл, ирбесартан, валсартан, пропранолол гидрохлорид, фосиноприл натрий, лидокаин гидрохлорид, эптифибатид, цефазолин натрий, атропин сульфат, аминокапроновая кислота, спиронолактон, интерферон, соталол гидрохлорид, хлорид калия, докусат натрий, добутамин HCl, алпразолам, правастатин натрий, аторвастатин кальций, мидазолам гидрохлорид, меперидин гидрохлорид, изосорбид динитрат, эпинефрин, допамин гидрохлорид, бивалирудин, росувастатин, эзетимиб/симвастатин, авасимиб и карипорид.

Неограничивающие примеры терапевтических средств для лечения псориаза, в комбинации с которыми можно использовать соединение формулы (I) или формулы (II), включают следующие: кальципотриен, клобетасол пропионат, триамцинолон ацетонид, галогенбетасол пропионат, тазаротен, метотрексат, флуоцинонид, бетаметазон дипроп-усиленный, флуоцинолон ацетонид, ацитретин, содержащий деготь шампунь, бетаметазон валерат, мометазон фуроат, кетоконазол, прамоксин/флуоцинолон, гидрокортизон валерат, флурандренолид, мочевина, бетаметазон, клобетасол пропионат/эмолл, флутиказон пропионат, азитромицин, гидрокортизон, увлажняющая формула, фолиевая кислота, десонид, пимекролимус, каменноугольная смола, дифлоазон диацетат, этанерсепт фолат, молочная кислота, метоксален, hc/висмут субгал/знокс/резор, метилпреднизолон ацетат, преднизон, солнцезащитный крем, галцинонид, салициловая кислота, антралин, клокортолон пивалат, угольный экстракт, каменноугольная смола/салициловая кислота, каменноугольная смола/салициловая кислота/сера, дезоксиметазон, диазепам, мягчительное средство, флуоцинонид/мягчительное средство, минеральное масло/касторовое масло/na lact, минеральное масло/арахисовое масло, петролейный эфир/изопропилмиристат, псорален, салициловая кислота, мыло/трибромсалан, тимеросал/борная кислота, целекоксиб, инфликсимаб, циклоспорин, алефасепт, эфализумаб, такролимус, пимекролимус, PUVA, UVB, сульфасалазин, ABT-874 и устекинамаб.

Неограничивающие примеры терапевтических средств для лечения псориатического артрита, в комбинации с которыми можно использовать соединение формулы (I) или формулы (II), включают следующие: метотрексат, этанерсепт, рофекоксиб, целекоксиб, фолиевую кислот, сульфасалазин, напроксен, лефлуномид, метилпреднизолон ацетат, индометацин, гидроксихлорохин сульфат, преднизон, сулиндак, бетаметазон дипроп-усиленный, инфликсимаб, метотрексат, фолат, триамцинолон ацетонид, диклофенак, диметилсульфоксид, пироксикам, диклофенак натрий, кетопрофен, мелоксикам, метилпреднизолон, набуметон, толметин натрий, кальципотриен, циклоспорин, диклофенак натрий/мисопростол, флуоцинонид, глюкозамин сульфат, золото натрий тиомалат, гидрокодон битартрат/апап, ибупрофен, риседронат натрий, сульфадиазин, тиогуанин, валдекоксиб, алефасепт, D2E7 (Патент США № 6090382, HUMIRATM) и эфализумаб.

Неограничивающие примеры терапевтических средств для рестеноза, в комбинации с которыми можно использовать соединение формулы (I) или формулы (II), включают следующие: сиролимус, паклитаксел, эверолимус, такролимус, ABT-578 и ацетаминофен.

Неограничивающие примеры терапевтических средств для лечения ишиаса, в комбинации с которыми можно использовать соединение формулы (I) или формулы (II), включают следующие: гидрокодон битартрат/апап, рофекоксиб, циклобензаприн HCl, метилпреднизолон, напроксен, ибупрофен, оксикодон HCl/ацетаминофен, целекоксиб, валдекоксиб, метилпреднизолон ацетат, преднизон, кодеин фосфат/апап, трамадол hcl/ацетаминофен, матаксалон, мелоксикам, метокарбамол, лидокаин гидрохлорид, диклофенак натрий, габапентин, дексаметазон, карисопродол, кеторолак трометамин, индометацин, ацетаминофен, диазепам, набуметон, оксикодон HCl, тизанидин HCl, диклофенак натрий/мисопростол, пропоксифен н-пап, аза/оксикод/оксикодон тер, ибупрофен/гидрокодон бит, трамадол HCl, этодолак, пропоксифен HCl, амитриптилин HCl, карисопродол/кодеин фос/аза, морфин сульфат, поливитамины, напроксен натрий, орфенадрин цитрат и темазепам.

Предпочтительные примеры терапевтических средств для лечения SLE (волчанки), в комбинации с которыми можно использовать соединение формулы (I) или формулы (II), включают следующие: НСПВЛС, например, диклофенак, напроксен, ибупрофен, пироксикам, индометацин; ингибиторы COX2, например, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб; противомалярийные средства, например, гидроксихлорохин; стероиды, например, преднизон, преднизолон, буденозид, дексаметазон; цитотоксические средства, например, азатиоприн, циклофосфамид, микофенолят мофетил, метотрексат; ингибиторы PDE4 или ингибитор синтеза пурина, например, Cellcept®. Соединение формулы (I) или формулы (II) также можно использовать в сочетании со средствами, такими как сульфасалазин, 5-аминосалициловая кислота, олсалазин, Имуран® и средства, которые препятствуют синтезу, продукции или действию провоспалительных цитокинов, такие как IL-1, например, ингибиторы каспазы, такие как ингибиторы IL-1β-превращающего фермента и IL-1ra. Соединение формулы (I) или формулы (II) также можно использовать с ингибиторами передачи сигнала Т-клетками, например, ингибиторами тирозиновой киназы; или молекулами, которые прицельно действуют на молекулы T-клеточной активации, например, CTLA-4-IgG или антитела против B7 семейства, антитела против PD-1 семейства. Соединение формулы (I) или формулы (II) можно использовать в сочетании с IL-11 или анти-цитокиновыми антителами, например, фонолизумаб (анти-IFNg антитело) или антитела к рецептору против рецептора, например, анти-IL-6 рецептор антитело и антитела к B-клеточноповерхностным молекулам. Соединение формулы (I) или формулы (II) также можно использовать с LJP 394 (абетимус), средствами, которые истощают или инактивируют B-клетки, например, Ритуксимаб (анти-CD20 антитело), лимфостат-B (анти-BlyS антитело), антагонисты TNF, например, анти-TNF антитела, D2E7 (Патент США № 6090382; HUMIRATM), CA2 (REMICADETM), CDP 571, TNFR-Ig конструкции, (p75TNFRIgG (ENBRELTM) и p55TNFRIgG (ЛЕНЕРСЕПТTM).

В настоящем изобретении применимы следующие определения:

“Терапевтически эффективное количество” представляет собой такое количество соединения формулы (I) или формулы (II) или комбинации двух или более таких соединений, которое ингибирует, полностью или частично, развитие состояния или облегчает, по меньшей мере, частично один или несколько симптомов этого состояния. Терапевтически эффективное количество также может представлять собой такое количество, которое является профилактически эффективным. Количество, которое является терапевтически эффективным, зависит от размера и пола пациента, состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния и результата, который хотят получить. Для конкретного пациента терапевтически эффективн количество можно определить способами, известными специалистам в данной области.

Термин “фармацевтически приемлемые соли” относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые получают путем взаимодействия с неорганическими кислотами, например, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой, или органическими кислотами, например, сульфоновой кислотой, карбоновой кислотой, органической фосфорной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, бензойной кислотой, салициловой кислотой, молочной кислотой, винной кислотой (например, (+) или (-)-винной кислотой или их смесями), аминокислотами (например, (+) или (-)-аминокислотами или их смесями) и подобными. Эти соли можно получить способами, известными специалистам в данной области.

Некоторые соединения формулы (I) или формулы (II), которые содержат кислотные заместители, могут существовать в виде солей с фармацевтически приемлемыми основаниями. Настоящее изобретение включает такие соли. Примеры таких солей включают натриевые соли, калиевые соли, соли лизина и соли аргинина. Эти соли можно получить способами, известными специалистам в данной области.

Некоторые соединения формулы (I) или формулы (II) и их соли могут существовать в более чем одной кристаллической форме, и настоящее изобретение включает каждую кристаллическую форму и их смеси.

Некоторые соединения формулы (I) или формулы (II) и их соли также могут существовать в форме сольватов, например гидратов, и настоящее изобретение включает каждый сольват и их смеси.

Некоторые соединения формулы (I) или формулы (II) могут содержать один или несколько хиральных центров и существовать в различных оптически активных формах. Когда соединения формулы (I) или формулы (II) содержат один хиральный центр, соединения существуют в двух энантиомерных формах, и настоящее изобретение включает оба энантиомера и смеси энантиомеров, такие как рацемические смеси. Энантиомеры можно разделить способами, известными специалистам в данной области, например, путем образования диастереоизомерных солей, которые можно разделить, например, путем кристаллизации; путем образования диастереоизомерных производных или комплексов, которые можно разделить, например, путем кристаллизации, газо-жидкостной или жидкостной хроматографии; путем селективного взаимодействия одного энантиомера с энантиомер-специфическим реагентом, например, путем ферментативной этерификации; или путем газо-жидкостной или жидкостной хроматографии в хиральной среде, например, на хиральном носителе, например, диоксиде кремния со связанным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Должно быть понятно, что, когда желаемый энантиомер преобразуют в другую химическую единицу при помощи одной из процедур разделения, описанных выше, необходима следующая стадия для высвобождения желаемой энантиомерной формы. Альтернативно, специфические энантиомеры можно синтезировать методом асимметрического синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или путем преобразования одного энантиомера в другой путем асимметрического преобразования.

Когда соединение формулы (I) или формулы (II) содержит более чем один хиральный центр, оно могут существовать в диастереоизомерных формах. Диастереоизомерные соединения можно разделить способами, известными специалистам в данной области, например, хроматографией или кристаллизацией, и индивидуальные энантиомеры можно разделить, как описано выше. Настоящее изобретение включает каждый диастереоизомер соединений формулы (I) или формулы (II) и их смеси.

Некоторые соединения формулы (I) или формулы (II) могут существовать в различных таутомерных формах или в виде различных геометрических изомеров, и настоящее изобретение включает каждый таутомер и/или геометрический изомер соединений формулы (I) или формулы (II) и их смеси.

Некоторые соединения формулы (I) или формулы (II) могут существовать в различных стабильных конформационных формах, которые можно разделить. Торсионная асимметрия из-за ограниченного вращения вокруг асимметрической простой связи, например, из-за пространственного затруднения или деформации кольца делает возможным разделение различных конформеров. Настоящее изобретение включает каждый конформационный изомер соединений формулы (I) или формулы (II) и их смеси.

Некоторые соединения формулы (I) или формулы (II) могут существовать в цвиттерионной форме, и настоящее изобретение включает каждую цвиттерионную форму соединений формулы (I) или формулы (II) и их смеси.

Как он используется в настоящей заявке, термин "пролекарство" относится к средству, которое преобразуется в исходное лекарственное средство in vivo посредством некоторого физиологического химического процесса (например, пролекарство при доведении до физиологического pH преобразуется в желаемое лекарственное средство). Пролекарства часто являются полезными, поскольку, в некоторых ситуациях, они могут быть более удобными для введения, чем исходное лекарственное средство. Они, например, могут быть биодоступны при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное средство нет. Пролекарство также может иметь улучшенную растворимость в фармакологических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. Примером пролекарства, без ограничения, может быть соединение по настоящему изобретению, когда его вводят в форме сложного эфира ("пролекарство"), что способствует его транспорту через клеточную мембрану, где водорастворимость не является полезной, но затем оно метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты сразу после проникновения внутрь клетки, где водорастворимость является полезной.

Пролекарства имеют много полезных свойств. Например, пролекарство может быть более водорастворимым, чем конечное лекарственное средство, способствуя, таким образом, внутривенному введению лекарственного средства. Пролекарство также может иметь более высокий уровень пероральной биодоступности по сравнению с конечным лекарственным средством. После введения пролекарство ферментативно или химически расщепляется, обеспечивая доставку конечного лекарственного средства в кровь или ткань.

Иллюстративные пролекарства при расщеплении высвобождают соответствующую свободную кислоту, и такие гидролизуемые эфир-образующие остатки соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, карбоновокислотные заместители, где свободный водород замещен группой (C1-C4)алкил, (C1-C12)алканоилоксиметил, (C4-C9)1-(алканоилокси)этил, 1-метил-1-(алканоилокси)-этил, содержащий от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этил, содержащий от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, содержащий от 5 до 8 атомов углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометил, содержащий от 3 до 9 атомов углерода, 1-(N-(алкоксикарбонил)амино)этил, содержащий от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4-ил, ди-N,N-(C1-C2)алкиламино(C2-C3)алкил (такой как β-диметиламиноэтил), карбамоил-(C1-C2)алкил, N,N-ди(C1-C2)-алкилкарбамоил-(C1-C2)алкил и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(C2-C3)алкил.

Другие иллюстративные пролекарства высвобождают спирт формулы (I) или формулы (II), где свободный водород гидроксильного заместителя (например, R группа содержит гидроксил) замещен группой (C1-C6)алканоилоксиметил, 1-((C1-C6)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((C1-C6)алканоилокси)этил, (C1-C12)алкоксикарбонилоксиметил, N-(C1-C6)алкоксикарбониламино-метил, сукциноил, (C1-C6)алканоил, α-амино(C1-C4)алканоил, арилактил и α-аминоацил или α-аминоацил-α-аминоацил, где указанные α-аминоацильные группы независимо выбраны из любой из природных L-аминокислот, обнаруженных в белках, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)алкил)2 или гликозил (радикал, образованный в результате отщепления гидроксила гемиацеталя углевода).

Как он используется в настоящей заявке, термин "связанная мостиковой связью (C5-C12) циклоалкильная группа” означает насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или полициклическую связанную мостиковой связью углеводородную группу, содержащую два или три C3-C10 циклоалкильных кольца. Не связанные мостиковой связью циклоалкилы исключаются. Связанный мостиковой связью циклический углеводород может включать, например бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[4.3.1]децил, бицикло[3.3.1]нонил, борнил, борненил, норборнил, норборненил, 6,6-диметилбицикло [3.1.1]гептил, трициклобутил и адамантил.

Как он используется в настоящей заявке, термин “связанный мостиковой связью (C2-C10) гетероциклил” означает бициклические или полициклические связанные аза-мостиковой связью углеводородные группы, и может включать азанорборнил, хинкулидинил, изохинкулидинил, тропанил, азабицикло[3.2.1]октанил, азабицикло[2.2.1]гептанил, 2-азабицикло[3.2.1]октанил, азабицикло[3.2.1]октанил, азабицикло[3.2.2]нонанил, азабицикло[3.3.0]нонанил и азабицикло [3.3.1]нонанил.

Термин “гетероциклический”, “гетероциклил” или “гетероциклилен”, как он используется в настоящей заявке, включает неароматические кольцевые системы, включая, но не ограничиваясь этим, моноциклические, бициклические, трициклические и спироциклические кольца, которые могут быть полностью насыщенными или которые могут содержать одну или несколько единиц ненасыщенности (во избежание каких-либо сомнений, степень ненасыщенности не приводит к ароматической кольцевой системе) и содержат от 5 до 12 атомов, включая по меньшей мере один гетероатом, такой как азот, кислород или сера. Для целей иллюстрации, что не следует рассматривать как ограничение объема настоящего изобретения, далее представлены примеры гетероциклических колец: азепинил, азетидинил, индолинил, изоиндолинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, хинуклидинил, тиоморфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидроиндолил, тиоморфолинил и тропанил.

Термин “гетероарил” или “гетероарилен”, как они используются в настоящей заявке, включают ароматические кольцевые системы, включая, но не ограничиваясь этим, моноциклические, бициклические и трициклические кольца, и содержат 5 до 12 атомов, включая, по меньшей мере, один гетероатом, такой как азот, кислород или сера. В целях иллюстрации, что не следует рассматривать как ограничение объема настоящего изобретения: азаиндолил, бензо(b)тиенил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензоксадиазолил, фуранил, имидазолил, имидазопиридинил, индолил, индазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, пирроло[2,3-d]пиримидинил, пиразоло[3,4-d]пиримидинил, хинолинил, хиназолинил, триазолил, тиазолил, тиофенил, тетразолил, тиадиазолил или тиенил.

“Гетероциклоалкильная” группа, как это используется в настоящей заявке, представляет собой гетероциклическую группу, которая связана с соединением посредством алифатической группы, содержащей от одного до около восьми атомов углерода. Например, гетероциклоалкильная группа представляет собой морфолинометильную группу.

Как это используется в настоящей заявке, “алкил“, “алкилен” или условные обозначения, такие как “(C1-C8)” включают линейные или разветвленные углеводороды, которые являются полностью насыщенными. Примерами алкилов являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пентил, гексил и их изомеры. Как это используется в настоящей заявке, “алкенил”, “алкенилен”, “алкинилен” и “алкинил” означают C2-C8 и включают линейные или разветвленные углеводороды, которые содержат одну или несколько единиц ненасыщенности, одну или несколько двойных связей для алкенила и одну или несколько тройных связей для алкинила.

Как это используется в настоящей заявке, “ароматические” группы (или “арильные” или “ариленовые” группы) включают ароматические карбоциклические кольцевые системы (например, фенил) и конденсированные полициклические ароматические кольцевые системы (например, нафтил, бифенил и 1,2,3,4-тетрагидронафтил).

Как это используется в настоящей заявке, “циклоалкил” или “циклоалкилен” означают C3-C12 моноциклические или полициклические (например, бициклические, трициклические, спироциклические и т.п.) углеводороды, которые являются полностью насыщенными или содержат одну или несколько ненасыщенных связей, до не достигают ароматической группы. Примерами циклоалкильной группы являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил.

Как это используется в настоящей заявке, многие группы или заместители указаны как являющиеся либо “замещенными” либо “необязательно замещенными”. Когда группа модифицирована одним из этих терминов, если не указано иное, это означает, что любая часть этой группы, которая, как это известно специалистам в данной области, является доступной для замещения, может быть замещена и может включать один или несколько заместителей, при этом в случае присутствия более чем одного заместителя каждый заместитель выбран независимо. Такие способы замещения хорошо известны из уровня техники и/или описаны в настоящем раскрытии. Для целей иллюстрации, которые не следует рассматривать как ограничение объема настоящего изобретения, некоторые примеры групп, которые являются заместителями, включают: (C1-C8)алкильные группы, (C2-C8)алкенильные группы, (C2-C8)алкинильные группы, (C3-C10)циклоалкильные группы, галоген (F, Cl, Br или I), галогенированные (C1-C8)алкильные группы (например, но не ограничиваясь этим, -CF3), -O-(C1-C8)алкильные группы, -OH, -S-(C1-C8)алкильные группы, -SH, -NH(C1-C8)алкильные группы, -N((C1-C8)алкил)2 группы, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C8)алкильные группы, -C(O)N((C1-C8)алкил)2, -NHC(O)H, -NHC(O)(C1-C8)алкильные группы, -NHC(O)(C3-C8)циклоалкильные группы, -N((C1-C8)алкил)C(O)H, -N((C1-C8)алкил)C(O)(C1-C8)алкильные группы, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-C8)алкильные группы, -N((C1-C8)алкил)C(O)NH2 группы, -NHC(O)N((C1-C8)алкил)2 группы, -N((C1-C8)алкил)C(O)N((C1-C8)алкил)2 группы, -N((C1-C8)алкил)C(O)NH((C1-C8)алкил), -C(O)H, -C(O)(C1-C8)алкильные группы, -CN, -NO2, -S(O)(C1-C8)алкильные группы, -S(O)2(C1-C8)алкильные группы, -S(O)2N((C1-C8)алкил)2 группы, -S(O)2NH(C1-C8)алкильные группы, -S(O)2NH(C3-C8)циклоалкильные группы, -S(O)2NH2 группы, -NHS(O)2(C1-C8)алкильные группы, -N((C1-C8)алкил)S(O)2(C1-C8)алкильные группы, -(C1-C8)алкил-O-(C1-C8)алкильные группы, -O-(C1-C8)алкил-O-(C1-C8)алкильные группы, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C8)алкильные группы, NHOH, NHO(C1-C8)алкильные группы, -O-галогенированные (C1-C8)алкильные группы (например, но не ограничиваясь этим, -OCF3), -S(O)2-галогенированные (C1-C8)алкильные группы (например, но не ограничиваясь этим, -S(O)2CF3), -S-галогенированные (C1-C8)алкильные группы (например, но не ограничиваясь этим, -SCF3), -(C1-C6) гетероцикл (например, но не ограничиваясь этим, пирролидин, тетрагидрофуран, пиран или морфолин), -(C1-C6) гетероарил (например, но не ограничиваясь этим, тетразол, имидазол, фуран, пиразин или пиразол), -фенил, -NHC(O)O-(C1-C6)алкильные группы, -N((C1-C6)алкил)C(O)O-(C1-C6)алкильные группы, -C(=NH)-(C1-C6)алкильные группы, -C(=NOH)-(C1-C6)алкильные группы или -C(=N-O-(C1-C6)алкил)-(C1-C6)алкильные группы.

в Формуле (I) представляет собой ароматическое кольцо.

Одно или несколько соединений по настоящему изобретению можно вводить пациенту-человеку как таковые или в фармацевтических композициях, где они смешаны с биологически подходящими носителями или эксципиентом(эксципиентами) в дозах, подходящих для лечения или облегчения заболевания или состояния, описанного в настоящей заявке. Смеси этих соединений также можно вводить пациенту в виде простой смеси или в подходяще сформулированных фармацевтических композициях. Терапевтически эффективная доза относится к такому количеству соединения или соединений, которое является достаточным для обеспечения профилактики или облегчения заболевания или состояния, описанного в настоящей заявке. Способы формулирования и введения соединений, описанных в настоящей заявке, можно найти в справочниках, хорошо известных специалистам в данной области, таких как "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, последнее издание.

Подходящие пути введения, например, могут включать пероральный, закапывание в глаз, ректальный, через слизистую оболочку, местное или кишечное введение; парентеральную доставку, включая внутримышечные, подкожные, интрамедуллярные инъекций, а также интратекальные, прямые интравертрикулярные, внутривенные, интраперитонеальные, интраназальные или внутриглазные инъекции.

Альтернативно, можно вводить соединение местным, а не системным путем, например, через инъекцию соединения непосредственно в область отека, часто в виде депо препарата или композиции замедленного высвобождения.

Кроме того, можно вводить лекарственное средство с использованием прицельно направленной системы доставки лекарственного средства, например, в липосомах, покрытых специфическим в отношении эндотелиальных клеток антителом.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получить способом, известным per se, например, обычными способами смешивания, растворения, гранулирования, формирования драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, заключения в оболочку или лиофилизации.

Фармацевтические композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, таким образом, могут быть сформулированы традиционным способом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, включающих эксципиенты и вспомогательные вещества, которые способствуют переработке активных соединений в препараты, которые можно использовать фармацевтически. Подходящая композиция зависит от выбранного пути введения.

Для инъекции, средства по настоящему изобретению могут быть сформулированы в виде водных растворов, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хэнкса, раствор Рингера или физиологический солевой буфер. Для введения через слизистую оболочку, в композиции используют смачивающие вещества, подходящие для проникновения через определенный барьер. Такие смачивающие вещества хорошо известны из уровня техники.

Для перорального введения, соединения можно легко сформулировать путем объединения активных соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными из уровня техники. Такие носители позволяют сформулировать соединения по настоящему изобретению в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и т.п. для перорального введения пациенту, подлежащему лечению. Фармацевтические препараты для перорального применения можно получить путем объединения активного соединения с твердым эксципиентом, необязательного измельчения полученной смеси и переработки смеси гранул, после добавления подходящих вспомогательных веществ, если это желательно, с получением таблеток или сердцевины драже. Подходящими эксципиентами, в частности, являются наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; целлюлозные препараты, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметил-целлюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, и/или поливинилпирролидон (PVP). Если это желательно, можно добавить разрыхлители, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.

Для сердцевины драже предусмотрены подходящие покрытия. Для этих целей, можно использовать концентрированные растворы сахаров, которые, необязательно, могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, карбополовый гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы для глазурирования и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красители или пигменты могут быть добавлены к покрытиям таблеток или драже для идентификации или для характеристики различных комбинаций доз активных соединений.

Фармацевтические препараты, которые можно использовать перорально, включают заполняемые капсулы из желатина, а также мягкие герметичные капсулы, выполненные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Заполняемые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, можно добавить стабилизаторы. Все композициии для перорального введения должны присутствовать в дозах, подходящих для такого введения.

Для буккального введения, композиции могут иметь форму таблеток или лепешек, сформулированных традиционным образом.

Для введения путем ингаляции, соединения для применения в соответствии с настоящим изобретением удобным образом можно доставить в форме аэрозольного спрея из находящихся под давлением упаковок или недулайзера, с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае находящегося под давлением аэрозольного препарата, для определения единицы дозирования предусматривается клапан для доставки отмеренного количества. Могут быть сформулированы капсулы и картриджи, например, из желатина для применения в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошкообразную смесь соединения и подходящую основу для порошка, такую как лактоза или крахмал.

Соединения могут быть сформулированы для парентерального введения путем инъекции, например, болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Композициии для инъекций могут быть представлены в содержащей стандартные дозы лекарственной форме, например, в ампулах или в многодозовых контейнерах, с добавленным консервантом. Композиции могут иметь такие формы как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях и могут содержать средства для формулирования, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства.

Фармацевтические композициии для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии активных соединений можно получить в виде подходящих масляных суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, такие как кунжутное масло или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Необязательно, суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или средства, которые повышают растворимость соединений, что дает возможность получить высококонцентрированные растворы.

Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка для реструктурирования подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой, перед использованием.

Соединения также могут быть сформулированы в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживаемые клизьмы, например, содержащие традиционные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.

Помимо композиций, описанных выше, соединения также могут быть сформулированы в виде депо препаратов. Такие долго действующие композиции можно вводить путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно или путем внутримышечной инъекции). Таким образом, например, соединения могут быть сформулированы с подходящими полимерными или гидрофобными веществами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами или в виде плохорастворимых производных, например, плохорастворимой соли.

Примером фармацевтического носителя для гидрофобных соединений по настоящему изобретению является система сорастворителей, включающая бензиловый спирт, неполярное поверхностно-активное вещество, смешиваемый с водой органический полимер и водную фазу. Система сорастворителей может представлять собой VPD систему сорастворителей. VPD представляет собой раствор 3% масс/об бензилового спирта, 8% масс/об неполярного поверхностно-активного вещества полисорбата 80 и 65% масс/об полиэтиленгликоля 300, с доведением до объема в абсолютном этаноле. Система сорастворителей VPD (VPD:5W) состоит из VPD разбавленного 1:1 5% раствором декстрозы в воде. Эта система сорастворителей хорошо растворяет гидрофобные соединения и сама является низкотоксичной при системном введении. Действительно, пропорции системы сорастворителей могут существенно варьироваться, без нарушения характеристи ее растворимости и токсичности. Кроме того, сорастворители, являющиеся компонентами этой системы, могут варьировать: например, можно использовать другие низкотоксичные неполярные поверхностно-активные вещества вместо полисорбата 80; размер фракции полиэтиленгликоля может варьироваться; вместо полиэтиленгликоля можно использовать другие биосовместимые полимеры, например, поливинилпирролидон; и вместо декстрозы можно использовать другие сахара или полисахариды.

Альтернативно, можно использовать другие системы доставки для гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии являются хорошо известными примерами наполнителей или носителей для доставки гидрофобных лекарственных средств. Некоторые органические растворители, такие как диметилсульфоксид, также можно использовать, хотя обычно за счет более высокой токсичности. Кроме того, можно обеспечить доставку соединений с использованием системы замедленного высвобождения, таких как полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие терапевтическое средство. Различные вещества замедленного высвобождения были установлены и хорошо известны специалистам в данной области. Капсулы замедленного высвобождения могут, в зависимости от их химической природы, высвобождать соединения в течение от нескольких часов до нескольких дней. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического средства, можно использовать дополнительные стратегии для стабилизации белка.

Фармацевтические композиции также могут содержать подходящие твердые или находящиеся в фазе геля носители или эксципиенты. Примеры таких носителей или эксципиентов включают, но не ограничиваются этим, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.

Многие соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в виде солей с фармацевтически совместимыми противоионами. Фармацевтически совместимые соли могут быть образованы со многими кислотами, включая, но не ограничиваясь этим, хлористоводородной, серной, уксусной, молочной, винной, яблочной, янтарной и т.п. Соли обычно являются более растворимыми в водных или других протонных растворителях, чем соответствующие формы свободного основания.

Фармацевтические композиции, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают композиции, где активные ингредиенты содержатся в количестве эффективном для достижения предполагаемого назначения. Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество эффективное для предотвращения развития или для облегчения существующих симптомов у субъекта, которого лечат. Определение эффективных количеств может легко определить специалист в данной области.

Для любого соединения, используемого в способе по настоящему изобретению, терапевтически эффективную дозу изначально можно определить на основании клеточных анализов. Например, дозу можно сформулировать в клеточных и животных моделях для достижения концентрации в кровотоке в пределах, включающих значение IC50, определенное в клеточных анализах (т.е. концентрация испытываемого соединения, которая достигает полумаксимального ингибирования активности данной протеинкиназы). В некоторых случаях является подходящим определение IC50 в присутствии 3-5% сывороточного альбумина, поскольку такое определение моделирует эффекты связывания плазменного белка на соединение. Такую информацию можно использовать для более точного определения полезных доз для человека. Кроме того, наиболее предпочтительные соединения для системного введения эффективно ингибируют передачу сигнала протеинкиназы в интактных клетках на уровнях, которые являются безопасно достижимыми в плазме.

Терапевтически эффективная доза относится к такому количеству соединения, которое приводит к облегчению симптомов у пациента. Токсичность и терапевтическую эффективность таких соединений можно определить с использованием стандартных фармацевтических процедур в клеточных культурах или с использованием экспериментальных животных, например, для определения максимально переносимой дозы (MTD) и ED50 (эффективная доза для 50% максимального ответа). Отношение доз токсического и терапевтического эффектов представляет собой терапевтический индекс, и это можно выразить как отношение между MTD и ED50. Соединения, которые демонстрируют высокие терапевтические индексы, являются предпочтительными. Данные, полученные из анализов этих клеточных культур и исследований животных, можно использовать в формулировании диапазона доз для человека. Доза таких соединений предпочтительно находится в пределах циркулирующих концентраций, которые включают ED50 с низкой токсичностью или отсутствием токсичности. Доза может варьировать в этих пределах в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого пути введения. Точную композицию, путь введения и дозу может выбрать лечащий врач с учетом состояния пациента (см. например, Fingl et al., 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. 1). Для лечения кризиса, введение сильного болюса или инфузии, приближающихся к MTD, может быть необходимым для получения быстрого ответа.

Размер дозы и интервал можно регулировать индивидуально для обеспечения уровней активной группы в плазме, которые являются достаточными для поддержания киназа-модулирующих эффектов или минимальной эффективной концентрации (MEC). MEC варьирует для каждого соединения, но ее можно определить на основании in vitro данных; например, концентрации, необходимой для достижения 50-90% ингибирования протеинкиназы, с использованием анализов, описанных в настоящей заявке. Дозы, необходимые для достижения MEC, зависят от индивидуальных характеристик и пути введения. Однако ВЭЖХ анализы или биоанализы можно использовать для определения концентраций в плазме.

Интервалы между введением доз также можно определить с использованием MEC значения. Соединения следует вводить с использованием режима, который поддерживает уровни в плазме выше MEC в течение 10-90% времени, предпочтительно 30-90%, и наиболее предпочтительноо 50-90%, до достижения желаемого облегчения симптомов. В случаях местного введения или селективного поглощения, эффективная местная концентрация лекарственного средства может не быть связана с концентрацией в плазме.

Количество вводимой композиции конечно зависит от субъекта, которого лечат, от массы тела субъекта, тяжести поражения, пути введения и мнения врача, предписывающего такое лечение.

Композиции, если это желательно, могут быть представлены в упаковке или распределяющем устройстве, которые могут содержать одну или несколько стандартных лекарственных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка, например, может включать металлическую или пластиковую фольгу, например, блистерная упаковка. Упаковка или распределяющее устройство могут быть снабжены инструкциями для введения. Композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, сформулированное в совместимом фармацевтическом носителе, также могут быть получены, помещены в подходящий контейнер и промаркированы для лечения указанного состояния.

В некоторых композициях может быть полезно использовать соединения по настоящему изобретению в форме частиц очень малого размера, например, полученных путем гидроэнергетического измельчения.

Применение соединений по настоящему изобретению для получения фармацевтических композиций проиллюстрировано далее в описании. В этом описании термин "активное соединение" означает любое соединение по настоящему изобретению, но особенно любое соединение, которое является конечным продуктом одного из следующих Примеров.

a) Капсулы

При получении капсул, можно объединить и смешать вместе 10 частей массовых активного соединения и 240 частей массовых лактозы. Смесью можно заполнить твердые желатиновые капсулы, при этом каждая капсула должна содержать стандартную дозу или часть стандартной дозы активного соединения.

b) Таблетки

Таблетки можно получить, например, из следующих ингредиентов.

Частей массовых

Активное соединение 10
Лактоза 190
Кукурузный крахмал 22
Поливинилпирролидон 10
Стеарат магния 3

Активное соединение, лактозу и некоторое количество крахмала можно объединить, смешать вместе и полученную смесь можно гранулировать с раствором поливинилпирролидона в этаноле. Сухой гранулят можно смешать со стеаратом магния и оставшимся количеством крахмала. Смесь затем прессуют в машине для таблетирования с получением таблеток, каждая из которых содержит стандартную дозу или часть стандартной дозы активного соединения.

c) Таблетки с энтеросолюбильным покрытием

Таблетки можно получить способом, описанным в (b) выше. Таблетки могут иметь энтеросолюбильное покрытие, нанесенное традиционным способом с использованием раствора 20% ацетата целлюлозы фталата и 3% диэтилфталата в этаноле:дихлорметане (1:1).

d) Суппозитории

При получении суппозиториев, например, 100 частей массовых активного соединения можно включить в 1300 частей массовых триглицеридной основы для суппозиториев, и смесь формируют в суппозитории, каждый из которых содержит терапевтически эффективное количество активного ингредиента.

В композициях по настоящему изобретению активное соединение, если это желательно, может находиться в ассоциации с другими совместимыми фармакологически активными ингредиентами. Например, соединения по настоящему изобретению можно вводить в сочетании с другим терапевтическим средством, которое известно как средство для лечения заболевания или состояния, описанного в настоящей заявке. Например, с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими средствами, которые ингибируют или препятствуют продукции VEGF или ангиопоэтинов, ослабляют внутриклеточные ответы на VEGF или ангиопоэтины, блокируют внутриклеточную сигнальную трансдукцию, ингибируют сосудистую гиперпроницаемость, снижают воспаление или ингибируют или препятствуют образованию отека или неоваскуляризации. Соединения по настоящему изобретению можно вводить до введения, после введения или одновременно с дополнительным фармацевтическим средством, при этом любой курс введения является подходящим. Дополнительные фармацевтические средства включают, но не ограничиваются этим, противоотечные стероиды, НСПВЛС, ингибиторы ras, анти-TNF средства, анти-IL1 средства, антигистамины, PAF-антагонисты, ингибиторы COX-1, ингибиторы COX-2, ингибиторы синтазы NO, ингибиторы Akt/PTB, ингибиторы IGF-1R, ингибиторы PKC, ингибиторы PI3 киназы, ингибиторы кальциневрина и иммуносупрессанты. Соединения по настоящему изобретению и дополнительные фармацевтические средства действуют либо аддитивно либо синергически. Таким образом, введение таких комбинаций веществ, которые ингибируют ангиогенез, сосудистую гиперпроницаемость и/или ингибируют образование отека, может обеспечить большее облегчение от вредных эффектов гиперпролиферативного расстройства, ангиогенеза, сосудистой гиперпроницаемости или отека, чем введение любого такого вещества отдельно. Для лечения злокачественных расстройств сочетания с антипролиферативными или цитотоксическими химиотерапевтическими средствами или лучевой терапией включены в объем настоящего изобретения.

Настоящее изобретение также включает применение соединения формулы (I) или формулы (II) в качестве лекарстенного средства.

Следующий аспект настоящего изобретения обеспечивает применение соединения формулы (I) или формулы (II) или его соли для получения лекарстенного средства для лечения сосудистой гиперпроницаемости, ангиогенез-зависимых расстройств, пролиферативных заболеваний и/или расстройств иммунной системы у млекопитающих, в частности, у человека.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения сосудистой гиперпроницаемости, аномальной неоваскуляризации, пролиферативных заболеваний и/или расстройств иммунной системы, которые включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или формулы (II) млекопитающему, в частности, человеку.

Аббревиатуры

aa Аминокислоты
Ac2O Уксусный ангидрид
AcOH Ледяная уксусная кислота
ATP Аденозинтрифосфат
т.кип. температура кипения
BArF тетракис-[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат
Bn Бензил
Boc трет-Бутоксикарбонил
BOP-Cl Хлорангидрид бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфоновой кислоты
BSA Бычий сывороточный альбумин
BuOH Бутанол
CAN Церий-аммоний нитрат
Cbz Карбоксибензил
CDI 1,1'-Карбонилдиимидазол
COD 1,5-Циклооктадиен
конц. Концентрированный
CT Компьютерная томография
cym п-цимен (4-изопропилтолуол)
CyPFt-Bu 1-Дициклогексилфосфино-2-ди-трет-бутилфосфиноэтилферроцен
d Дублет
DAST Трифторид диэтиламиносеры
dba Дибензилиденацетон
DBU 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DCC Дициклогексилкарбодиимид
DCE Дихлорэтан
DCM Дихлорметан (метиленхлорид)
dd Дублет дублетов
DEAD Диэтилазодикарбоксилат
DIBAL-H Диизобутилалюминийгидрид
DIAD Диизопропилазодикарбоксилат
DIEA N,N-Диизопропилэтиламин
DMA Диметилацетамид
DMAP N,N-Диметиламинопиридин
DME 1,2-Диметоксиэтан
DMEM Модифицированная Дульбекко среда Игла
DMF N,N-Диметилформамид
DMS Диметилсульфид
DMSO Диметилсульфоксид
DNP-HSA Динитрофенил-человеческий сывороточный альбумин
DPPA Дифенилфосфоразидат
dppf 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен
dr Диастереомерное отношение
DTT Дитиотреитол
EDC•HCl Гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида
EDTA Этилендиаминтетрауксусная кислота
EGTA Этиленгликольтетрауксусная кислота
equiv Эквивалент(эквиваленты)
er Энантиомерное отношение
Et2NH Диэтиламин
EtOAc Этилацетат
Et2O Диэтиловый эфир
EtOH Этанол
FBS Фетальная бычья сыворотка
FLAG DYKDDDDK последовательность пептида
г грамм(граммы)
GST Глататио S-трансфераза
h час(часы)
H2SO4 Серная кислота
HATU Гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония
HEPES N-2-Гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновая кислота
HOBt Гидроксибензотриазол
ВЭЖХ Высоко-эффективная жидкостная хроматография
Гц Герц
IBCF Изобутилхлорформиат
i.d. Внутрикожный
IFA Неполный адъювант Фрейнда
IPA Изопропиловый спирт
KHMDS Гексаметилдисилазан калия
LAH Литийалюминийгидрид
LC Жидкостная хроматография
LDA Диизопропиламид лития
LHMDS бис(триметилсилил)амид лития
LiBH4 Борогидрид Лития
LiOH Гидроксид лития
м Мультиплет
M Молярный
m-CPBA мета-Хлорпербензойная кислота
MeCN Ацетонитрил
MeOH Метиловый спирт
мин Минута(минуты)
мл Миллилитр(миллилитры)
мм Hg Миллиметров ртутного столба
ммоль Миллимоль
MOPS 3-(N-морфолино)-пропансульфоновая кислота
MOPSO 3-(N-морфолино)-2-гидроксипропансульфоновая кислота
MS Масс-спектрометрия
MTBE Метил трет-бутиловый эфир
н- Нормальный (неразветвленный)
n-BuLi н-Бутиллитий
N Нормальный
NaHMDS бис(триметилсилил)амид натрия
NaOAc Ацетат натрия
Na(OAc)3BH Триацетоксиборогидрид натрия
NaOt-Bu Натрия трет-бутоксид
NBS N-Бромсукцинимид
NCS N-Хлорсукцинимид
ND не определяли
NH4OAc Ацетат аммония
NIS N-Иодсукцинимид
NMM N-Метилморфолин
NMP N-Метилпирролидинон
ЯМР Ядерный магнитный резонанс
OD Оптическая плотность
or Оптическое вращение
OVA Овальбумин
п- пара
PBS Фосфатно-буферный солевой раствор
PFPAA 2,2,3,3,3-Пентафторпропановый ангидрид
pH -log[H+]
PMB p-Метоксибензил
pNAG Нитрофенил-N-ацетил-β-D-глюкозаминид
P(n-Bu)3 три-н-Бутилфосфин
POCl3 Оксихлорид фосфора
PPh3 Трифенилфосфин
м.д. миллионные доли
PrOH Пропанол
ф/дюйм2 Фунтов на квадратный дюйм
rcf Относительная центробежная сила
ОФ-ВЭЖХ Обращенно-фазовая высоко-эффективная жидкостная хроматография
Rt Время удерживания
rt Комнатная температура
с Синглет
SEM 2-(Триметилсилил)этоксиметил
SEM-Cl 2-(Триметилсилил)этоксиметилхлорид
SFC Сверхкритическая Жидкостная Хроматография
SLM Стандартные литры в минуту
т Триплет
т- третичный
TBDMS трет-Бутилдиметилсилил
TBDMSCl трет-Бутилдиметилсилилхлорид
TBAB Тетра-н-бутиламмонийбромид
TBAF Тетра-н-бутиламмонийфторид
TBAI Тетра-н-бутиламмоний иодид
TEA Триэтиламин
трет- третичный
TFA Трифторуксусная кислота
TFAA Трифторуксусный ангидрид
ТГФ Тетрагидрофуран
TIPS Триизопропилсилил
ТСХ Тонкослойная хроматография
TMA Триметилалюминий
TMAD N,N,N',N'-Тетраметилазодиуглеродамид или 1,1'-азобис(N,N-диметилформамид) или диамид [Sigma®]
TMOF Триметилортоформиат
TMS Триметилсилил
TPP 2,4,6-Трипропил-[1,3,5,2,4,6]триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид
TsCl пара-Толуолсульфонилхлорид
TsOH пара-Толуолсульфоновая кислота
USP Фармакопея США
УФ Ультрафиолетовый
%масс. Процент массовый
масс/об Масса/объем

АНАЛИЗЫ

In vitro Jak1 киназную активность измеряли методом переноса резонансной энергии флуоресценции с разрешением по времени (trFRET)

Меняющиеся концентрации ингибитора добавляли в лунку для осуществления анализа, содержащую: Jak1 фермент (aa 845-1142; экспрессируемый в SF9 клетках как GST гибридный белок и очищенный глутатион-аффинной хроматографией; 4 нМ), пептидный субстрат (биотин-TYR2, Последовательность: Биотин-(Ahx)-AEEEYFFLFA-амид; 2 мкМ), MOPSO pH 6,5 (50 мМ), MgCl2 (10 мМ), MnCl2 (2 мМ), DTT (2,5 мМ), BSA (0,01% масс/об), Na3VO4 (0,1 мМ) и АТФ (0,001 мМ). После примерно 60 мин инкубации при комнатной температуре реакцию гасили путем добавления EDTA (конечная концентрация: 100 мМ) и проявляли путем добавления реагента для проявления (конечные приблизительные концентрации: 30 мМ HEPES pH 7,0, 0,06% BSA, 0,006% Tween-20, 0,24 M KF, 80 нг/мл PT66K (меченное европием анти-фосфотирозиновое антитело cat #61T66KLB Cisbio, Bedford, MA) и 3,12 мкг/мл SAXL (Phycolink стрептавидин-аллофикоцианиновый акцептор, cat #PJ52S, Prozyme, San Leandro, CA). Проявленную реакционную смесь инкубировали в темноте либо при около 4°C в течение около 14 часов, либо в течение около 60 минут при комнатной температуре, затем считывали через детектор флуоресценции с разрешением по времени (Rubystar, BMG) с использованием 337 нм лазера для возбуждения и длины волны излучения 665 нм. В линейном диапазоне анализа наблюдаемый сигнал при 665 нм непосредственно относится к фосфорилированному продукту, и его использовали для расчета IC50 значений.

In vitro Jak3 киназная активность, измеренная методом переноса резонансной энергии флуоресценции с разрешением по времени (trFRET)

Меняющиеся концентрации ингибитора добавляли в лунку для осуществления анализа, содержащую: Jak3 фермент (aa 811-1103; экспрессируемый в SF9 клетках как GST гибридный белок и очищенный глутатион-аффинной хроматографией; 3 нМ), пептидный субстрат (биотин-TYR2, Последовательность: Биотин-(Ahx)-AEEEYFFLFA-амид; 2 мкМ), MOPSO pH 6,5 (50 мМ), MgCl2 (10 мМ), MnCl2 (2 мМ), DTT (2,5 мМ), BSA (0,01% масс/об), Na3VO4 (0,1 мМ) и АТФ (0,001 мМ). После приблизительно 60-минутной инкубации при комнатной температуре реакцию гасили путем добавления EDTA (конечная концентрация: 100 мМ) и проявляли путем добавления реагента для проявления (конечные приблизительные концентрации: 30 мМ HEPES pH 7,0, 0,06% BSA, 0,006% Tween-20, 0,24 M KF, 80 нг/мл PT66K (меченное европием анти-фосфотирозиновое антитело cat #61T66KLB Cisbio, Bedford, MA) и 0,8 мкг/мл SAXL (Phycolink стрептавидин-аллофикоцианиновый акцептор, cat #PJ52S, Prozyme, San Leandro, CA). Проявленную реакционную смесь инкубировали в темноте либо при около 4°C в течение около 14 часов, либо в течение около 60 минут при комнатной температуре, затем считывали через детектор флуоресценции с разрешением по времени (Rubystar, BMG) с использованием 337 нм лазера для возбуждения и длины волны излучения 665 нм. В линейном диапазоне анализа, наблюдаемый сигнал при 665 нм непосредственно относится к фосфорилированному продукту, и его использовали для расчета IC50 значений.

In vitro Syk киназную активность измеряли методом переноса резонансной энергии флуоресценции с разрешением по времени (trFRET)

0,3 нМ Syk каталитический домен (aa356-635, очистку осуществляли в Abbott Bioreseach Center) смешивали с 0,1 мкМ пептидного субстрата (биотин-TYR1, Последовательность: Биотин-(Ahx)-GAEEEIYAAFFA-COOH) при меняющихся концентрациях ингибитора в реакционном буфере: 50 мМ MOPSO pH 6,5, 10 мМ MgCl2, 2 мМ MnCl2, 2,5 мМ DTT, 0,01% BSA, 0,1 мМ Na3VO4 и 0,001 мМ АТФ. После приблизительно 60-минутной инкубации при комнатной температуре реакцию гасили путем добавления EDTA (конечная концентрация: 100 мМ) и проявляли путем добавления реагента для проявления (конечные приблизительные концентрации: 30 мМ HEPES pH 7,0, 0,06% BSA, 0,006% Tween-20, 0,24 M KF, 90 нг/мл PT66K (меченное европием анти-фосфотирозиновое антитело cat #61T66KLB Cisbio, Bedford, MA) и 0,6 мкг/мл SAXL (Phycolink стрептавидин-аллоофикоцианиновый акцептор, cat #PJ52S, Prozyme, San Leandro, CA). Проявленную реакционную смесь инкубировали в темноте либо при около 4°C в течение около 14 часов, либо в течение около 60 минут при комнатной температуре, затем считывали через детектор флуоресценции с разрешением по времени (Rubystar, BMG) с использованием 337 нм лазера для возбуждения и длины волны излучения 665 нм. В линейном диапазоне анализа, наблюдаемый сигнал при 665 нм непосредственно относится к фосфорилированному продукту, и его использовали для расчета IC50 значений.

Другие in vitro киназные анализы методом переноса резонансной энергии флуоресценции с разрешением по времени (trFRET)

Другие киназные анализы осуществляли с использованием аналогичного протокола. Дополнительные очищенные ферменты Tyk2 (aa 880-1185 с N-концевой гистидиновой меткой и C-концевой FLAG меткой; очищали внутри фирмы методом аффинной хроматографии с иммобилизованными металлическими ионами), RET (aa 711-1072 с N-концевой гистидиновой меткой; очищали методом аффинной хроматографии с иммобилизованными металлическими ионами), Syk (aa356-635 с C-концевой гистидиновой меткой; очищали методом аффинной хроматографии с иммобилизованными металлическими ионами), и KDR (aa 792-1354 с N-концевой гистидиновой меткой; очищали внутри фирмы методом аффинной ионообменной хроматографии с иммобилизованными металлическими ионами) экспрессировали в SF9 клетках, и Aurora 1/B (aa1-344 с N-концевой гистидиновой меткой и очищенный методом аффинной хроматографии с иммобилизованными металлическими ионами) экспрессировали в E. coli. Другие используемые ферменты были доступны из коммерческих источников. Ферменты смешивали с биотинилированными субстратами при меняющихся концентрациях ингибитора в различных реакционных буферах (см. Таблицу A). После приблизительно 60-минутной инкубации при комнатной температуре реакцию гасили путем добавления EDTA и проявляли путем добавления реагента для проявления (конечные приблизительные концентрации: 30 мМ HEPES pH 7,0, 0,06% BSA, 0,006% Tween-20, 0,24 M KF, меняющиеся количества донорных меченных европием антител и акцепторного стрептавидин-меченного аллофикоцианина (SAXL)). Проявленные реакционные смеси инкубировали в темноте либо при около 4°C в течение около 14 часов, либо в течение около 60 минут при комнатной температуре, затем считывали в детекторе флуоресценции с разрешением по времени (Rubystar, BMG Labtech), как описано выше.

Специальные условия (в расчете на 40 мкл ферментативной реакции) для различных ферментов подробно описаны ниже:

Таблица А
Фермент Конструкция Субстрат Буфер для анализа Конц.
фермента (нг/лунка)
Конц. субстрата Конц. АТФ (мМ) Конц. DMSO (%) Время реакции (мин) Условия детекции
Jak1 aa 845-1142 Biotin-TYR2 MOPSO 5 2 мкМ 0,001 5 60 8 (нг/лунка) PT66K,
0,39 (мкг/лунка) SAXL
Jak2 Millipore cat# 14-640 Biotin-TYR1 MOPSO 2,5 2 мкМ 0,001 5 60 8 (нг/лунка) PT66K,
0,078 (мкг/лунка) SAXL
Jak3 aa 811-1103 Biotin-TYR2 MOPSO 4,5 2 мкМ 0,001 5 60 8 (нг/лунка) PT66K,
0,078 (мкг/лунка) SAXL
Tyk2 aa880-1185 Biotin-TYR1 MOPSO 9 2 мкМ 0,001 5 60 8 (нг/лунка) PT66K,
0,078 (мкг/лунка) SAXL
Aurora 1/B aa1-344 KinEASE S2 MOPS 20 0,5 мкМ 0,1 5 60 15 (нг/лунка) Eu-STK-Ab,
0,34 (мкг/лунка) SAXL
KDR aa789-1354 Biotin-TYR2 HEPES 10 2 мкМ 0,1 5 60 8 (нг/лунка) PT66K,
0,078 (мкг/лунка) SAXL
JNK1 Millipore cat# 14-327 Biotin-ATF2-pep MOPS 10 1 мкМ 0,01 5 60 2,58 (нг/лунка) Anti-pATF2-Eu,
0,6 (мкг/лунка) SAXL
JNK2 Millipore cat# 14-329 Biotin-ATF2-pep MOPS 5 0,5 мкМ 0,01 5 60 2,58 (нг/лунка) Anti-pATF2-Eu,
0,6 (мкг/лунка) SAXL
RET aa711-1072 Biotin-poly GluTyr HEPES 4 10 (нг/лунка) 0,01 5 60 8 (нг/лунка) PT66K,
0,078 (мкг/лунка) SAXL
P70 S6 Kinase Millipore cat # 14-486 KinEASE S3 MOPS 0,5 0,25 мкМ 0,01 5 60 15 (нг/лунка) Eu-STK-Ab,
0,34 (мкг/лунка) SAXL
PKN2 Invitrogen cat # PV3879 KinEASE S3 MOPS 0,7 0,5 мкМ 0,001 5 60 15 (нг/лунка) Eu-STK-Ab,
0,34 (мкг/лунка) SAXL
Syk aa356-635 Biotin-TYR1 MOPSO 0,4 0,1 мкМ 0,001 5 60 6,8 (нг/лунка) PT66K,
0, 045 (мкг/лунка) SAXL
CDK2/ Cyclin A Millipore cat # 14-448 Biotin-MBP MOPS 50 2 мкМ 0,1 5 60 15 (нг/лунка) Anti-pMBP-Eu; 0,34 (мкг/лунка) SAXL

Реакционные буферы:

MOPSO буфер содержит: 50 мМ MOPSO pH 6,5, 10 мМ MgCl2, 2 мМ MnCl2, 2,5 мМ DTT, 0,01% BSA и 0,1 мМ Na3VO4

HEPES буфер содержит: 50 мМ HEPES pH 7,1, 2,5 мМ DTT, 10 мМ MgCl2, 2 мМ MnCl2, 0,01% BSA и 0,1 мМ Na3VO4

MOPS буфер содержит: 20 мМ MOPS pH 7,2, 10 мМ MgCl2, 5 мМ EGTA, 5 мМ Бета-фосфоглицерина, 1 мМ Na3VO4, 0,01% Triton-X-100 и 1 мМ DTT

Субстраты:

Биотин-ATF2-пептид последовательность: Биотин-(Ahx)-AGAGDQTPTPTRFLKRPR-амид

Биотин-TYR1-пептид последовательность: Биотин-(Ahx)-GAEEEIYAAFFA-COOH

Биотин-TYR2-пептид последовательность: Биотин-(Ahx)-AEEEYFFLFA-амид

Биотин-MBP-пептид последовательность: Биотин-(Ahx)-VHFFKNIVTPRTPPPSQGKGAEGQR-амид

Биотин-полиGluTyr пептид закупали у компании Cisbio (cat #61GT0BLA, Bedford, MA)

KinEASE S2 и S3 пептиды закупали у компании Cisbio (cat #62ST0PEB, Bedford, MA)

Реагенты для детекции:

Анти-pATF2-Eu, специальное мечение было выполнено Cisbio (Bedford, MA)

Анти-pMBP-Eu, специальное мечение было выполнено Cisbio (Bedford, MA)

PT66K закупали у компании Cisbio (cat #61T66KLB, Bedford, MA)

SAXL закупали у компании Prozyme (cat #PJ25S, San Leandro, CA)

Клеточный анализ с использованием человеческих T-бластов IL-2 pSTAT5

Материалы:

Фитогемаглютинин T-бласты получали из Leukopacks, закупленных у компании Biological Specialty Corporation, Colmar, PA 18915, и криоконсервировали в 5% DMSO/среде до осуществления анализа.

Для этого анализа клетки оттаивали в среде для осуществления анализа со следующей композицией: RPMI 1640 среда (Gibco 11875093) с 2 мМ L-глутамина (Gibco 25030-081), 10 мМ HEPES (Gibco 15630-080), 100 мкг/мл Пенициллина/Стрептомицина (Gibco 15140-122) и 10% термоинактивированной FBS (Gibco 10438026). Другие вещества, используемые в анализе: DMSO (Sigma D2650), 96-луночные планшеты для разведений (полипропилен) (Corning 3365), 96-луночные аналитические планшеты (белые, Ѕ площади, 96-луночные) (Corning 3642), D-PBS (Gibco 14040133), IL-2 (R&D 202-IL-10 (10 мкг)), набор Alphascreen pSTAT5 (Perkin Elmer TGRS5S10K) и набор Alphascreen белка (Perkin Elmer 6760617M)

Методы:

T-Бласты оттаивали и культивировали в течение около 24 часов без IL-2 до осуществления анализа. Испытываемые соединения или контроли растворяли и осуществляли серийные разведения в 100% DMSO. Исходные растворы DMSO затем разбавляли 1:50 в клеточной культуральной среде для получения 4× исходных растворов соединения (содержащих 2% DMSO). С использованием Corning белого 96-луночного Ѕ площади планшета клетки высевали при плотности 2×105/10 мкл/лунка в 10 мкл среде с последующим добавлением 5 мкл 4× испытываемого соединения в двух повторах. Клетки инкубировали с соединением в течение около 0,5 часов при около 37°C. Затем 5 мкл исходного раствора IL-2 добавляли при конечной концентрации 20 нг/мл. IL-2 хранили в виде 4 мкг/мл исходного раствора, в соответствии с указаниями изготовителя, при около -20°C в аликвотах и разбавляли 1:50 средой для осуществления количественного анализа (до 80 нг/мл) непосредственно перед использованием. Содержимое лунок смешивали, осторожно постукивая стенки планшета(планшетов) несколько раз, с последующей инкубацией при около 37°C в течение около 15 минут. Анализ завершали путем добавления 5 мкл 5x Alphascreen лизисного буфера и встряхивания на орбительном встряхивающем устройстве в течение около 10 минут при комнатной температуре. Смесь акцепторных шариков Alphascreen восстанавливали следуя протоколу Perkin Elmer. Добавляли 30 мкл/лунка восстановленной смеси акцепторных шариков Alphascreen, накрывали фольгой затем встряхивали на орбительном встряхивающем устройстве в течение около 2 минут с высокой интенсивностью затем около 2 часов с низкой интенсивностью. Смесь донорных шариков восстанавливали, следуя протоколу Perkin Elmer Alphascreen; добавляли 12 мкл/лунка, накрывали фольгой, затем встряхивали в течение около 2 минут с высокой интенсивностью и около 2 часов с низкой интенсивностью. Планшеты считывали на EnVision считывающем устройстве, следуя инструкциям протокола Perkin Elmer's Alphascreen.

Клеточный анализ TF-1 IL-6 pSTAT3

Материалы:

TF-1 клетки (ATCC #CRL-2003). Культуральная среда: DMEM среда (Gibco 11960-044) с 2 мМ L-глутамина (Gibco 25030-081), 10 мМ HEPES (Gibco 15630-080), 100 мкг/мл Пенициллина/Стрептомицина (Gibco 15140-122), 1,5 г/л бикарбоната натрия (Gibco 25080-094), 1 мМ пирувата натрия (Gibco 11360-070), 10% термоинактивированной FBS (Gibco 10437-028) и 2 нг/мл GM-CSF (R&D 215-GM-010). Другие вещества, используемые в анализе: DMSO (Sigma D2650), 96-луночные планшеты для разведений (полипропилен) (Corning 3365), 96-луночные аналитические планшеты (белые, Ѕ площади, 96-луночные) (Corning 3642), D-PBS (Gibco 14040133 ), IL-6 (R&D 206-IL/CF-050 (50 мкг)), набор Alphascreen pSTAT3 (Perkin Elmer TGRS3S10K) и набор Alphascreen белка (Perkin Elmer 6760617M).

Методы:

Перед осуществлением анализа клетки культивировали в течение около 18 часов в культуральной среде без GM-CSF. Испытываемые соединения или контроли растворяли и осуществляли серийные разведения в 100% DMSO. Исходные растворы DMSO затем разбавляли 1:50 в клеточной культуральной среде для получения 4× исходных растворов соединений (содержащих 2% DMSO). С использованием Corning белого 96-луночного планшета, Ѕ площади, клетки высевали при плотности 2×107/10 мкл/лунка в 10 мкл среды с последующим добавлением 5 мкл 4x исходного раствора испытываемого соединения в двух повторах. Клетки инкубировали с соединением в течение около 0,5 часов при около 37°C с последующим добавлением 5 мкл 400 нг/мл IL-6. IL-6 хранили в 10 мкг/мл аликвотах с использованием D-PBS(0,1% BSA), не содержащего эндотоксин, при около -20°C. До осуществления анализа IL-6 разбавляли до 400 нг/мл в культуральной среде и наносили (5 мкл/лунка) на все лунки, за исключением лунок с отрицательным контролем, в которые добавляли 5 мкл/лунка среды. Содержимое лунок смешивали, осторожно постукивая стенки планшета несколько раз. Планшеты инкубировали при около 37°C в течение около 30 минут. Клетки лизировали путем добавления 5 мкл 5X Alphascreen буфера для лизиса клеток во все лунки, встряхивали в течение около 10 минут при комнатной температуре, затем анализировали. Альтернативно, аналитические планшеты можно заморозить при около -80°C и в последствии оттаивать при комнатной температуре. С использованием набора pSTAT3 SureFire Assay (Perkin Elmer #TGRS3S10K), смесь акцепторных шариков восстанавливали, следуя инструкциям протокола Perkin Elmer Alphascreen. Добавляли 30 мкл на лунку, затем планшет накрывали фольгой и встряхивали на орбительном встряхивающем устройстве в течение около 2 минут с высокой интенсивностью, затем около 2 часов с низкой интенсивностью при комнатной температуре. Смесь донорных шариков восстанавливали, следуя инструкциям протокола Perkin Elmer Alphascreen. Добавляли 12 мкл на лунку, затем накрывали фольгой и встряхивали на орбительном встряхивающем устройстве в течение около 2 минут с высокой интенсивностью, затем около 2 часов с низкой интенсивностью при около 37°C. Планшеты считывали на считывающем устройстве EnVision, следуя инструкциям протокола Perkin Elmer Alphascreen, при комнатной температуре.

Клеточный анализ UT7/EPO pSTAT5

Материалы:

Осуществляли пассаж UT7/EPO клеток с эритропоэтином (EPO), расщепляли два раза в неделю и свежую культуральную среду оттаивали и добавляли в момент расщепления. Культуральная среда: DMEM среда (Gibco 11960-044) с 2 мМ L-глутамина (Gibco 25030-081), 10 мМ HEPES (Gibco 15630-080), 100 Ед./мл Пенициллина/Стрептомицина (Gibco 15140-122), 10% термоинактивированной FBS (Gibco 10437-028), EPO (5 мкл/мл = 7,1 мкл 7 мкг/мл исходного раствора на мл среды). Среда для осуществления количественного анализа: DMEM, 2 мМ L-глутамина, 5% FBS, 10 мМ HEPES. Другие вещества, используемые в анализе: DMSO (Sigma D2650), 96-луночные планшеты для разведений (полипропилен) (Corning 3365), 96-луночные аналитические планшеты (белые, Ѕ площади, 96-луночные) (Corning 3642), D-PBS (Gibco 14040133), IL-2 (R&D 202-IL-10 (10 мкг)), набор Alphascreen pSTAT5 (Perkin Elmer TGRS5S10K) и набор Alphascreen белка (Perkin Elmer 6760617M).

Методы:

Клетки культивировали в течение около 16 часов без EPO до осуществления анализа. Испытываемые соединения или контроли растворяли и осуществляли серийные разведения в 100% DMSO. Исходные растворы DMSO затем разбавляли 1:50 в клеточной культуральной среде для получения 4x исходных растворов соединений (содержащих 2% DMSO). С использованием Corning белого 96-луночного планшета, Ѕ площади, клетки высевали при плотности 2×105/10 мкл/лунка в 10 мкл среды с последующим добавлением 5 мкл 4× исходного раствора испытываемого соединения в двух повторах. Клетки инкубировали с соединением в течение около 0,5 часов при около 37°C. После инкубации добавляли 5 мкл EPO с получением конечной концентрации 1 нМ EPO. Содержимое лунок смешивали, осторожно постукивая стенки планшета несколько раз, с последующей инкубацией при около 37°C в течение около 20 минут. Добавляли 5 мкл 5x Alphascreen лизисного буфера, с последующим встряхиванием на орбительном встряхивающем устройстве в течение около 10 минут при комнатной температуре. Добавляли 30 мкл/лунка акцепторных шариков после восстановления, следуя протоколу Perkin Elmer Alphascreen, накрывали фольгой и встряхивали на орбительном встряхивающем устройстве в течение около 2 минут с высокой интенсивностью, затем около 2 часов с низкой интенсивностью. Донорные шарики восстанавливали, следуя инструкциям протокола Perkin Elmer Alphascreen, с последующим добавлением 12 мкл/лунка, накрывали фольгой и встряхивали на орбительном встряхивающем устройстве в течение около 2 минут с высокой интенсивностью, около 2 часов с низкой интенсивностью. Планшеты считывали на считывающем устройстве EnVision, следуя инструкциям протокола Perkin Elmer Alphascreen.

Антиген-индуцированная дегрануляция RBL-2H3 клеток:

RBL-2H3 клетки поддерживали в T75 колбах при около 37°C и 5% CO2 и осуществляли пересев каждые 3-4 дня. Для сбора клеток использовали 20 мл PBS для промывки колбы один раз и затем добавляли 3 мл Трипсин-EDTA и инкубировали при около 37°C в течение около 2 минут. Клетки переносили в пробирку с 20 мл среды, центрифугировали при 1000 об/мин при комнатной температуре в течение около 5 минут и ресуспендировали при 1×106 клеток/мл. Клетки сенсибилизировали путем добавления DNP-специфического мышиного IgE до конечной концентрации 0,1 мкг/мл. 50 мкл клеток добавляли в каждую лунку 96-луночного плоскодонного планшета (50×103 клеток/лунка) и инкубировали в течение ночи при около 37°C в 5% CO2. На следующий день получали растворы соединений в 100% DMSO при 10 мМ. Затем осуществляли серийные разведения каждого соединения 1:4 шесть раз в 100% DMSO. Каждое разведение соединений затем разбавляли 1:20 и затем 1:25, оба раза в буфере Тирода. Среду аспирировали из содержащих клетки планшетов и клетки промывали два раза 100 мкл буфера Тирода (предварительно нагретый до около 37°C). 50 мкл соединений, разбавленных в буфере Тирода, добавляли в каждую лунку и планшеты инкубировали в течение около 15 минут при около 37°C в 5% CO2. Затем в каждую лунку добавляли 50 мкл 0,2 мкг/мл DNP-HSA в буфере Тирода и планшеты инкубировали в течение около 30 минут при около 37°C в 5% CO2. Конечные концентрации различных компонентов в смеси для инкубации были следующими: 0,002-10 мкМ соединения, 0,1% DMSO и 0,1 мкг/мл DNP-HSA. В качестве одного контроля, в ряд лунок добавляли 0,2% DMSO (без соединения) в буфере Тирода для определения максимального стимулированного высвобождения. В качестве второго контроля, добавляли буфер Тирода без DNP-HSA в ряд лунок, содержащих 0,2% DMSO, без соединения, для определения нестимулированного высвобождения. Каждое условие (соединения и контроли) повторяли в лунках три раза. По окончании 30-минутной инкубации 50 мкл супернатанта переносили в новый 96-луночный планшет. Оставшийся супернатант в содержащих клетки планшетах аспирировали и заменяли на 50 мкл 0,1% Triton X-100 в буфере Тирода для лизиса клеток. 50 мкл свежеполученного 1,8 мМ 4-Нитрофенил N-ацетил-β-D-глюкозаминида (pNAG) затем добавляли в каждую лунку с супернатантом и клеточным лизатом и планшеты инкубировали в течение около 60 минут при около 37°C в 5% CO2. 100 мкл 7,5 мг/мл бикарбоната натрия добавляли в каждую лунку для прекращения реакции. Планшеты затем считывали при 405 нм на считывающем устройстве для планшетов Molecular Devices SpectraMax 250.

Подсчет результатов

1) Планшетное фоновое значение OD405, полученное из лунок, содержащих буфер Тирода и pNAG (отсутствие супернатанта или лизата), вычитали из OD405 значений для каждой лунки, содержащей супернатант или лизат.

2) Высвобождение для каждой лунки выражали как процент от общего высвобождения для этой лунки, где общее высвобождение представляет собой умноженной на два высвобождение в супернатанте плюс высвобождение в клеточном лизате. Этот расчет скорректирован на изменение количества клеток в каждой лунке.

3) Максимальный ответ представляет собой средний ответ в лунках, содержащих DNP-HSA, но не содержащих соединение.

4) Минимальный ответ представляет собой средний ответ в лунках, не содержащих DNP-HSA и не содержащих соединение.

5) Ответ в каждой содержащей соединение лунке расчитывали как процент от максимального ответа (выраженный как % контроля), где максимальный ответ составляет 100%, и минимальный ответ составляет 0%.

6) Кривую доза-ответ строили для каждого соединения, и значение IC50 рассчитывали из кривой с использованием программы Prism GraphPad и нелинейного метода наименьших квадратов.

Срочное in vivo измерение ингибирования JAK соединениями осуществляли с использованием:

Конкавалин (Con A)-индуцированной продукции цитокинов у крыс Lewis

Испытываемое соединение было сформулировано в инертном носителе (например, таком как, но не ограничиваясь этим, 0,5% гидроксипропилметилцеллюлоза (Sigma, cat # H3785)/0,02% Tween 80 (Sigma, cat # 4780) в воду) при желаемой концентрации для достижения доз в пределах 0,01-100 мг/кг. Шестинедельным самцам крыс Lewis (125г-150г) (Charles River Laboratories) вводили дозы соединения перорально, во время ноль (0 мин). Примерно через 30 минут крысам вводили путем внутривенной инъекции (в.в.) 10 мг/кг Конкавалина (Con A, AmershamBioscience, cat #17-0450-01), растворенного в PBS (Invitrogen, cat # 14190). Примерно через 4 часа у крыс выпускали кровь через сердечную пункцию и их плазму анализировали для определения уровней IL-2 (ELISA набор: R&D Systems cat #R2000) и IFN-γ (ELISA набор: R&D Systems cat #RIF00).

Срочное in vivo измерение ингибирования соединениями сигнала Fcγ рецептора осуществляли следующими методами:

Модель обратимого пассивного Arthus

В день 0, подготавливали OVA при концентрации 17,5 мг/мл в PBS, осторожно качая пробирку до образования раствора. Затем добавляли 2% раствор Эванса синего (Sigma Aldrich, cat # E2129) для увеличения в два раза объема до конечной концентрации 8,75 мг/мл OVA и 1% красителя Эванса синего. Анти-OVA антитело (Abazyme), исходная концентрация 10 мг/мл, оттаивали и получали раствор с PBS 400 мкг/100 мкл. Соединения подготавливали путем добавления носителя, 0,5% HPMC с 0,02% Tween 80 и осуществляли вихревое встряхивание в течение около 15 секунд с последующей гомогенизацией в течение минимум около 2 минут при 28000 об/мин вплоть до получения тонкодисперсной суспензии без каких-либо слипшихся кусков соединения. Крыс взвешивали и вводили дозу соединения с предварительно определенным t-max на основании фармакокинетических исследований. Животных затем помещали под общую анестезию с использованием смеси 5% изофлоурана и кислорода и выбривали. С использованием 1/2 мл инсулинового шприца в двух местах вводили инъекцию, внутрикожно, на 1 участке 100 мкл 400 мкг/100 мкл анти-OVA антитела, и на 1 участке 100 мкл стерильного PBS. Каждый участок затем обводили кружком с использованием перманентного маркера для последующей эксплантации. Сразу после внутрикожных инъекций животным вводили инъекцию 200 мкл смеси OVA (10 мг/кг)/Эванса синего в.в., с использованием 1/2 мл инсулинового шприца. Примерно через четыре часа после инъекции животных умерщвляли, осуществляли сбор крови через сердечную пункцию и кровь собирали с использованием пробирки для отделения плазмы. Образцы крови хранили на льду вплоть до центрифугирования (в течение около 2 часов после сбора). Каждый участок инъекции удаляли с использованием одноразового дерматома (Acuderm Acu-Punch Disposable 12 мм), разрезали на четыре части и помещали в предварительно помеченную 2-мл пробирку Эппендорфа. В каждую пробирку для биопсии добавляли один мл DMF и помещали в нагревательный блок примерно на 24 часа при около 50oC. Примерно через 24 часа после инкубации 100 мкл каждого образца добавляли в 96-луночный плоскодонный планшет. Образцы считывали при 620 нм на считывающем устройстве для планшетов с использованием программы Softmax для измерения уровней синего красителя Эванса. Фоновое значение удаляли путем вычитания OD участка PBS инъекции из OD участка анти-OVA инъекции для каждого индивидуального животного. Образцы плазмы центрифугировали в микроцентрифуге в течение около 5 минут при 16,1 rcf. 200 мкл плазмы помещали в 1,7-мл пробирку Эппендорфа для измерения уровня лекарственного средства и пробирки хранили при -80°C до осуществления измерений.

Хронические in vivo эффекты соединений на модель артрита измеряли с использованием:

Адъювант-индуцированного артрита (AIA) у крыс Lewis

Самок крыс Lewis, (возраста 6 недель, с массой тела 125 г - 150 г от Charles River Laboratories) иммунизировали внутрикожно (в.к.) в правую заднюю подошву с использованием 100 мкл суспензии минерального масла (Sigma, cat # M5905) и содержащей 200 мкг M. tuberculosis, H37RA (Difco, cat # 231141). Воспаление возникало в контралатеральной (левой) задней лапе через семь дней после первичной иммунизации. Через семь дней после иммунизации, соединение формулировали в инертном носителе (например, но не ограничиваясь этим, 0,5% гидроксипропилметилцеллюлоза (Sigma, cat #H3785)/0,02% Tween 80 (Sigma, cat # 4780) в воде) и вводили перорально один или два раза в день в течение, по меньшей мере, 10 дней. Исходный объем лапы определяли в день 0 с использованием плетизмографа с вытеснением воды (Vgo Basile North America Inc. PA 19473, Модель # 7140). Крыс подвергали легкой анестезии с использованием анестетика для ингаляции (изофлуран) и контралатеральную (левую) заднюю лапу погружали в плетизмограф и объем лапы регистрировали. Крыс оценивали через день вплоть до дня 17 после иммунизации. В день 17 после иммунизации всех крыс обескровливали путем сердечной пункции под анестезией изофлураном и левую заднюю лапу брали для оценки влияния на эрозию кости с использованием микро-CT сканов (SCANCO Medical, Southeastern, PA, Модель # µCT 40) при размере воксела 18 мкм, порогового значения 400, сигма-гаусс 0,8, держатель-гаусс 1,0. Объем кости и плотность для 360 мкм (200 срез) вертикальной секции, охватывающей тарзальную секцию лапы. 360 мкм секцию анализировали от основания плюсневых костей до верхней части большеберцовой кости, с нижней контрольной точкой, установленной на тибиоталярном соединении. Воздействие лекарственного средства определяли в плазме с использованием LC/MS.

или:

Коллаген-индуцированного артрита (CIA) у крыс Lewis

В день -1 Коллаген типа II (CII), растворимый из бычьей носовой перегородки (Elastin Products, Cat #CN276) отвешивали для получения дозы 600 мкг/крыса, добавляли 0,01M уксусной кислоты (150 мкл HOAc USP степени чистоты. J.T.Baker, order# 9522-03 и 250 мл Milli Q Water) для получения концентрации 4 мг/мл. Сосуд накрывали алюминиевой фольгой и помещали на качающееся устройство при около 4°C в течение ночи. В день 0 коллагеновый исходный раствор разводили 1:1 неполным адъювантом Фрейнда (IFA) (Difco labs, cat #263910) с использованием стеклянного шприца Гамильтона с наконечником Люэра (SGE Syringe Perfection VWR cat # 007230), конечная концентрация 2 мг/мл. Самки крыс Lewis (Charles River Laboratories), которым давали аклиматизироваться в течение 7 дней, во время иммунизации весили приблизительно 150 г, и их анестезировали в камере для анестезии с использованием изофлурана (5%) и кислорода. После того как крыс полностью анестезировали, их переносили в передний конусообразный отсек для поддержания анестезии при введении инъекций. Крыс выбривали у основания хвоста, вводили 300 мкл коллагена путем внутрикожной инъекции в седалищную область крысы, n=9 на группу. 100 мкл в трех местах с использованием 500 мкл шприца с наконечником Люэра и 27 g иглы. IFA контрольным крысам вводили инъекцию таким же образом (n=6). IFA представлял собой 1:1 эмульсию 0,01M уксусной кислоты. Бустер-дозу вводили в день 6 испытания. Крыс в этот день не выбривали и инъекции вводили таким же образом как для иммунизации. Воспаление появлялось в обеих задних лапах через 10 дней после первичной иммунизации. Через 10 дней после иммунизации соединение формулировали в инертном носителе (например, но не ограничиваясь этим, 0,5% гидроксипропилметилцеллюлоза (Sigma, cat # H3785)/0,02% Tween 80 (Sigma, cat # 4780) в воде) и вводили дозу перорально один или два раза день в течение, по меньшей мере, в течение 9 дней. Исходный объем лапы определяли в день 7 с использованием плетизмографа с вытеснением воды (Vgo Basile North America Inc. PA 19473, Модель # 7140). Крыс подвергали легкой анестезии с использованием анестетика для ингаляции (изофлуран) и обе задние лапы погружали в плетизмограф и объем лапы регистрировали. Крыс оценивали 2-3 раза в неделю вплоть до дня 18 после иммунизации. В день 18 после иммунизации всех крыс обескровливали путем сердечной пункции под анестезией изофлураном и задние лапы брали для оценки влияния на эрозию кости с использованием микро-CT сканов (SCANCO Medical, Southeastern, PA, Модель # µCT 40) при размере воксела 18 мкм, порогового значения 400, сигма-гаусс 0,8, держатель-гаусс 1,0. Объем кости и плотность для 360 мкм (200 срез) вертикальной секции, охватывающей тарзальную секцию лапы. 360 мкм секцию анализировали от основания плюсневых костей до верхней части большеберцовой кости, с нижней контрольной точкой, установленной на тибиоталярном соединении. Воздействие лекарственного средства определяли в плазме с использованием LC/MS.

Хронические in vivo эффекты соединений на модель астмы измеряли с использованием:

Модели OVA-индуцированной астмы у крыс

Самок крыс Brown Norway (возраста 7-9 недель) сенсибилизировали в день 0 и 7 при помощи 40 мкг овальбумина (OVA) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) в 20 мг/мл раствора Alum Imject (Pierce, Rockford, IL). Затем крысам в день 19 и 20 вводили внутритрахеально 1,5 мкг OVA в 50 мкл PBS. Введение ингибитора начинали в день 18 и продолжали до дня 22. В день 22, через 48 часов после второго введения, крыс подвергали анестезии и испытанию ограниченной функции легких. Гиперреактивность дыхательных путей (AHR) оценивали с использованием плетизмографии всего тела. Вкратце, хирургическую плоскость анестезии индуцировали путем интраперитонеальной инъекции 60 мг/кг кетамина и 5 мг/кг ксилазина (Henry Schein, Inc., Melville, NY). Хирургическим путем вставляли трахеальную канюлю между 3 и 4 трахеальными кольцами. Спонтанное дыхание прекращали путем инъекции в яремную вену 0,12 мг/кг панкуроний бромида (Sigma-Aldrich, St Louis, MO). Животных помещали в плетизмограф, вмещающий животное целиком (Buxco Electronics, Inc., Wilmington, NC) и осуществляли механическую вентиляцию с 0,2 мл комнатного воздуха при 150 вдохов в минуту с использованием дыхательного аппарата с контролируемым объемом (Harvard Apparatus, Framingham, MA). Давление в легком и поток в плетизмографе измеряли с использованием трансдукторов и сопротивление легких рассчитывали как давление/поток с использованием программы Biosystem Xa (Buxco Electronics). Сопротивление воздушного потока измеряли на базовой линии и после введения 3, 10 и 30 мг/мл метахолина (Sigma Aldrich, St. Louis, MO) доставку осуществляли при помощи встроенного в линию ультразвукового небулайзера. После завершения испытания легочной функции легкие промывали 3 раза при помощи 1 мл стерильного PBS. Объем из первой промывки центрифугировали при 2000 об/мин в течение 5 минут и супернатант хранили для последующего анализа. Объем промывок 2-3 добавляли к осадку после центрифугирования первой промывки и затем обрабатывали для оценки клеточного инфильтрата методом проточной цитометрии. Плазму собирали из крови, которую брали из полой вены, и использовали для оценки концентраций лекарственного средства.

Раскрытия всех ссылочных документов, включая журнальные статьи, патенты и опубликованные патентные заявки, включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте.

Следующие примеры предназначены для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.

ОБЩИЕ СХЕМЫ СИНТЕЗА

Соединения по настоящему изобретению можно получить с использованием синтетических преобразований, проиллюстрированных на Схемах I-XXVIII. Исходные вещества являются коммерчески доступными, могут быть получены с использованием процедур, описанных в настоящей заявке, с использованием процедур, описанных в литературе, или с использованием процедур, которые должны быть хорошо известны специалистам в области органической химии. Способы получения пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразиновых соединений по настоящему изобретению проиллюстрированы на Схеме I. На Схеме I, стадия a, коммерчески доступный 3,5-дибромпиразин-2-амин 1 подвергают взаимодействию с (триметилсилил)ацетиленом посредством реакции перекрестного связывания по методу Соногашира с использованием способов, известных специалистам в данной области (например, Пример #1 или WO2006058120A1), с получением алкина 2. Алкин 2 можно подвергнуть циклизации (Схема I, стадия b) с получением защищенного пирроло[2,3-b]пиразина 3 с использованием способов, известных специалистам в данной области (например, Пример #1 или WO2006058120A1). На Схеме I, стадия c, замещенный гидразин вводят путем взаимодействия с пирролопиразинами 3 в условиях аминирования по методу Бухвальда-Хартвига (например, Пример #1 или Advanced Synthesis & Catalysis 2004, 346, 1599-1626) с получением пирролопиразинов 4. Когда R'' представляет собой такую группу, что пирролопиразины 4 содержат гидразид (R''= -C(O)R'''), вещество непосредственно можно подвергнуть циклизации с пирролотриазолопиразинами 7 (Схема I, стадия h) с использованием условий, таких как условия, описанные в Общих Процедурах B или ZZZZ, или способами, известными специалистам в данной области (например, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(12), 3373-3377 или Journal of Medicinal Chemistry 1990, 33(9), 2326-2334). Когда R'' представляет собой защитную группу, удаление защиты у соединений 4 (Схема I, стадия d) с получением гидразинилпирролопиразинов 5 можно осуществить с использованием условий, таких как условия, описанные в Общих Процедурах E, E.1, F, F.1, Y или BB; или Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition", 1999, Wiley-Interscience. Например, защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонильная (Boc) группа, можно удалить при помощи кислоты с использованием условий, таких как условия, описанные в Примере #1, Общих Процедурах E и E.1 или способами, известными специалистам в данной области (например, печатные издания Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations: Guide to Functional Group Preparations, 2nd edition", 1999, Wiley-VCH или Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., указанные выше). Образование гидразидов 6 из гидразинилпирролопиразинов 5 (Схема I, стадия e) можно осуществить различными способами, известными специалистам в данной области, включая in situ условия, такие как условия, описанные в Примере #1, Общей Процедуре А или стандартных способах пептидного связывания, таких которые можно найти в Larock, R.C., указанном выше. Гидразиды 6 можно подвергнуть циклизации с пирролотриазолопиразинами 7 с использованием условий, таких как условия, описанные в Примере #1, Общих Процедурах B, OO, OO.1 или ZZZZ, или способами, известными специалистам в данной области (например, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(12), 3373-3377 или Journal of Medicinal Chemistry 1990, 33(9), 2326-34). Дальнейшую функционализацию гидразидов 6 или пирролотриазолопиразинов 7 можно осуществить, если это желательно, с использованием реакций, известных специалистам в данной области (например, Larock, R.C., указанный выше). Например, образование амидов, мочевин, сульфонамидов, ариламинов, гетероариламинов, сульфонилмочевин, замещенных аминов, скварамидов или гуанидинов можно осуществить из пирролотриазолопиразинов 7, содержащих первичный или вторичный амин (например, Общие Процедуры G, H, I, J, J.1, XXX, EEEE, K, K.1, L, DD, QQ, RR, YY, ZZ, затем AAA, CCC, YYY, X, X.1, TTTT или EEEEE). Также, удаление защиты у гидразидов 6 или пирролотриазолопиразинов 7, содержащих защищенный первичный или вторичный амин, можно осуществить с использованием условий, таких как условия, описанные в Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., указанном выше, или в Общих Процедурах E, E.1, F, F.1 или BB. Например, для R''', содержащего защитную группу, такую как бензилоксикарбонильная (Cbz) группа, защитную группу можно удалить с получением незащищенного амина (например, Общие Процедуры F, F.1 и DDDDD), и соединения 7 с удаленной защитой затем можно подвергнуть дальнейшему взаимодействию, как описано выше. В некоторых случаях также могут происходить дополнительные реакции без выделения исходных пирролотриазолопиразинов 7, как можно видеть в Общей Процедуре C. Альтернативно, гидразинилпирролопиразины 5 непосредственно можно подвергнуть циклизации с пирролотриазолопиразинами 7 (Схема I, стадия i) с использованием условий, таких как условия, описанные в Общей Процедуре BBBBB. Удаление сульфонамидной защитной группы у пирролотриазолопиразинов 7 можно осуществить с использованием условий, таких как условия, описанные в Примере #1, Общих Процедурах D, XXX, AAAA, BBBB или CCCC, или способами, известными специалистам в данной области (например, печатные издания Larock, R.C. или Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., указанные выше), с получением пирролотриазолопиразинов 8 (Схема I, стадия g). Дальнейшую функционализацию R''' группы в пирролотриазолопиразинах 8 можно осуществить, если это желательно, с использованием реакций, известных специалистам в данной области (например, Larock, R.C., указанный выше). Например, амиды, мочевины, сульфонамиды, ариламины, гетероариламины, сульфонилмочевины, замещенные амины, скварамиды или гуанидины можно получить из пирролотриазолопиразинов 8 с R''', содержащим первичный или вторичный амин (например, Примеры #8-9 или Общие Процедуры G, H, I, J, J.1, XXX, EEEE, K, K.1, L, DD, QQ, RR, YY, ZZ, затем AAA, CCC, YYY, X, X1, TTTT или EEEEE). Также, удаление защиты у R''' группы в пирролотриазолопиразинах 8 с получением незащищенного соединения можно осуществить с использованием условий, таких как условия, описанные в Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., указанном выше, или в Общих Процедурах E, E.1, F, F.1, Y или BB. Например, защитную группу, такую как бензилоксикарбонильная (Cbz) группа, можно удалить из защищенного амина с получением незащищенного амина (например, Общие Процедуры F, F.1 и DDDDD), и соединения с удаленной защитой 8 затем можно подвергнуть дальнейшему взаимодействию, как описано выше.

Схема I

Способы получения имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразиновых соединений по настоящему изобретению проиллюстрированы на Схеме II. На стадии a, Pd-опосредованное карбонилирование пирролопиразинов 3 дает сложные эфиры 9 с использованием способов, известных специалистам в данной области, таких как способы, описанные в Примере #3; U.S. Pat. Appl. Publ., US 2007293509; или U.S. Pat. Appl. Publ., US 2008248537. Гидролиз сложных эфиров 9 дает кислоты 10 (Схема II, стадия b) с использованием хорошо известных условий, таких как условия, описанные в Примере #3 или Общей Процедуре Z. Перегруппировку Курциуса использовали для получения карбаматов 11, как показано на Схеме II, стадия c, с использованием условий, таких как условия, описанные в Примере #3 или указанные в Li, J.J. "Name Reactions. Collection of Detailed Reaction Mechanisms, 2nd edition", 2003, Springer: New York. Алкилирование пирролопиразин-2-илкарбаматов 11 с использованием подходяще замещенных 2-галогенметилкетонов (которые можно получить через процедуры, описанные в Общих Процедурах R и LLLL; Tetrahedron Letters, 1992, (33), 309-312) способами, известными специалистам в данной области (например, Общие Процедуры S или S.1; Tetrahedron Letters, 2006, 47(34), 6113-6115; или Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48(14), 4535-4546) дает пирролопиразины 12 (Схема II, стадия d). Удаление защиты у пирролопиразинов 12 с получением пирролопиразинов 13 (Схема II, стадия e) осуществляют с использованием условий, таких как условия, описанные в Общих Процедурах E и E.1 или в Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., указанном выше. Как показано на Схеме II, стадия f, циклизацию пирролопиразинов 13 с получением имидазопирролопиразинов 14 можно осуществить способами, известными специалистам в данной области (например, Общие Процедуры T или KKKK; Пример #3, European Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 36(3), 255-264; или Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17(5), 1233-1237). Дальнейшую функционализацию R''' группы в имидазопирролопиразинах 14 можно осуществить, если это желательно, с использованием реакций, известных специалистам в данной области (например, Larock, R.C., указанный выше). Например, амиды, мочевины, сульфонамиды, ариламины, гетероариламины, сульфонилмочевины, замещенные амины, скварамиды или гуанидины можно получить из имидазопирролопиразинов 14 с R''' группой, содержащей первичный или вторичный амин (например, Пример #3, Пример #7 или Общие Процедуры G, H, I, J, J.1, XXX, EEEE, K, K.1, L, DD, QQ, RR, YY, ZZ, затем AAA, CCC, YYY, X, X.1, TTTT или EEEEE). Также, удаление защиты R''' группы в имидазопирролопиразинах 14 с получением соединений 14, у которых удалена защита, можно осуществить с использованием условий, таких как условия, описанные в Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., указанном выше, или в Общих Процедурах E, E.1, F, F.1, Y или BB, и соединения 14 с удаленной защитой затем можно подвергнуть дальнейшему взаимодействию, как описано выше. Удаление сульфонамидной защитной группы у имидазопирролопиразинов 14 можно осуществить с использованием условий, таких как условия, описанные в Примере #3, Общих Процедурах D, XXX, AAAA, BBBB или CCCC, или способами, известными специалистам в данной области (например, печатные издания Larock, R.C. или Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., указанные выше), с получением имидазопирролопиразинов 15 (Схема II, стадия g).

Схема II

Способы получения имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразиновых соединений по настоящему изобретению проиллюстрированы на Схеме III. На стадии a, Pd-опосредованное цианирование бромидов 3 дает соответствующие нитрилы 16 (например, Пример #5 или Tetrahedron Letters 1999, 40(47), 8193-8195). Последующее восстановление нитрилов 16 дает амины 17 (Схема III, стадия b) с использованием способов, известных специалистам в данной области (например, Пример #5 или Journal of Medicinal Chemistry 2003, 46(4), 461-473). Сочетание аминов 17 с кислотами обеспечивает амиды 18 (Схема III, стадия c) с использованием хорошо известных условий, таких как указанные в Примере #5 или Общей Процедуре H. Как показано на Схеме III, стадия d, циклизацию амидов 18 можно осуществить путем преобразования в тиоамид с последующей обработкой активатором (таким как соль ртути, соль серебра или соль меди) с получением имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразинов 19 (например, Пример #5 или Общая Процедура Q). Альтернативно, когда R''' содержит азот, и, таким образом, соединения 18 представляют собой мочевины вместо амидов, тогда циклизацию до имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразинов 19 можно осуществить с использованием POCl3, как описано в Общей Процедуре OO или OO.1. Удаление защиты у сульфонамидных соединений 19 с получением имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразинов 20 (Схема III, стадия e) можно осуществить с использованием условий, таких как условия, описанные в Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition", 1999, Wiley-Interscience, Общих Процедурах D, XXX, AAAA, BBBB или CCCC или Примере #5. Дальнейшую функционализацию R''' группы в имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразинах 19 или имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразинах 20 можно осуществить, если это желательно, с использованием реакций, известных специалистам в данной области (например, Larock, R.C., указанный выше). Например, образование амидов, мочевин, сульфонамидов, ариламинов, гетероариламинов, сульфонилмочевин, замещенных аминов, скварамидов или гуанидинов можно осуществить из соединений 19 или 20 с R''' группой, содержащей первичный или вторичный амин (например, Пример #6 или Общие Процедуры G, H, I, J, J.1, XXX, EEEE, K, K.1, L, DD, QQ, RR, YY, ZZ, затем AAA, CCC, YYY, X, X.1, TTTT или EEEEE). Также, удаление защиты R''' группы в соединениях 19 или 20 с получением незащищенного соединения можно осуществить с использованием условий, таких как условия, описанные в Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., указанном выше, или в Общих Процедурах E, E.1, F или F.1, и соединения с удаленной защитой затем можно подвергнуть дальнейшему взаимодействию, как описано выше.

Схема III

Способы получения 4-замещенных пиперидин-3-карбоновокислотных соединений по настоящему изобретению проиллюстрированы на Схеме IV. На стадии a, 4-замещенные никотиновые кислоты 21 можно сделать полностью насыщенными с использованием способов, которые известны специалистам в данной области (например, Общая Процедура O или Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2004, 14(17), 4453-4459). Полученные пиперидины 22 могут быть защищены подходящей амино-защитной группой (Схема IV, стадия b), например, описанной в Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition", 1999, Wiley-Interscience; Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations: Guide to Functional Group Preparations, 2nd edition", 1999, Wiley-VCH или в Общих Процедурах M, M.1 или N, с получением защищенных пиперидинов 23.

Схема IV

Способы получения амино-замещенных циклопентилкарбоновых кислот 32 для применения в получении соединений по настоящему изобретению проиллюстрированы на Схеме V. На стадии a, β-кетоэфиры 24 могут быть конденсированы с алкил 4-хлорацетоацетатом 25 с получением солей циклического β-кетоэфиренолята 26 (например, Общая Процедура U). Декарбоксилирование соединений 26 с получением α,β-ненасыщенных кетонов 27 (Схема V, стадия b) осуществляют стандартными способами, известными специалистам в данной области (например, Общая Процедура V). Как показано на стадии c, гидрирование α,β-ненасыщенных кетонов 27 обеспечивает насыщенные кетоны 28 (например, Общие Процедуры W или W.1). Восстановительное аминирование кетонов 28 при помощи дибензиламина дает соединения 29 (Схема V, стадия d) с использованием условий, таких как условия, описанные в Общих Процедурах X или X.1. Дебензилирование соединений 29 можно осуществить через гидрирование, как описано в Общей Процедуре Y, с получением аминов 30 (Схема V, стадия e). Альтернативные условия можно использовать для получения аминов 30 из кетонов 28, например, как описано в Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations: Guide to Functional Group Preparations, 2nd edition", 1999, Wiley-VCH (Схема V, стадия h). Амины 30 можно подвергнуть дальнейшей функционализации с использованием реакций, известных специалистам в данной области (например, Larock, R.C., указанный выше). Например, амиды, мочевины, сульфонамиды, ариламины, гетероариламины, сульфонилмочевины, замещенные амины, скварамиды или гуанидины можно получить из аминов 30 (например, Общие Процедуры G, H, I, J, J.1, XXX, EEEE, K, K.1, L, DD, QQ, RR, YY, ZZ, затем AAA, CCC, YYY, X, X.1, TTTT или EEEEE) с получением соединения 31 (Схема V, стадия f). Соединения 31 в форме сложного эфира могут быть гидролизованы в водно-щелочных или кислотных условиях с получением желаемых карбоновых кислот 32 (Схема V, стадия g) с использованием условий, таких как условия, описанные в Общих Процедурах Z или TT или Larock, R.C., указанном выше). Альтернативно, соединения 29 в форме сложных эфиров могут быть гидролизованы с получением промежуточных карбоновокислотных соединений 32', как показано на Схеме V, стадия i, с использованием водно-щелочных или кислотных условий (например, Получение #TT.1).

Схема V

Способы получения эфир-замещенных 1-циклопентил-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразиновых соединений по настоящему изобретению проиллюстрированы на Схеме VI. Как показано на стадии a, восстановление α,β-ненасыщенных кетонов 27 при сопутствующем восстановлении кетона обеспечивает насыщенные спирты 33 (например, хиральные восстановительные условия, описанные в Примере #4). Альтернативные условия можно использовать для получения спиртов 33 из кетонов 28 через восстановление (Схема VI, стадия b), как описано в Общей Процедуре P или в Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations: Guide to Functional Group Preparations, 2nd edition", 1999, Wiley-VCH. Спирты 33 можно подвергнуть взаимодействию с получением эфиров 34 (Схема VI, стадия c) с использованием условий, таких как условия, описанные в Общей Процедуре EE (для этого сначала может потребоваться получение 2,2,2-трихлоримидата, как описано в Общей Процедуре UU), II, JJ или VV, с последующим осуществлением Общей Процедуры FFF, или способов, известных специалистам в данной области (например, Tet. Lett. 1983, 24(48), 5363 или Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition", 1999, Wiley-Interscience). Соединения 34 в форме сложных эфиров могут быть гидролизованы в водно-щелочных или кислотных условиях с получением желаемых карбоновых кислот 35 (Схема VI, стадия d) с использованием условий, таких как условия, описанные в Общей Процедуре Z или TT или в Larock, R.C., указанном выше. Образования гидразидов 36 из гидразинилпирролопиразинов 5 и карбоновых кислот 35 (Схема VI, стадия e) можно осуществить различными способами, известными специалистам в данной области, например, описанными в Общей Процедуре А, или стандартными способами пептидного связывания, такими которые можно найти в Larock, R.C., указанном выше. Гидразиды 36 можно подвергнуть циклизации с получением пирролотриазолопиразинов 37 (Схема VI, стадия f) с использованием условий, таких как условия, описанные в Общих Процедурах B или ZZZZ, или способами, известными специалистам в данной области (например, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(12), 3373-3377 или Journal of Medicinal Chemistry 1990, 33(9), 2326-2334). Удаление сульфонамидной защитной группы в пирролотриазолопиразинах 37 можно осуществить с использованием условий, таких как условия, описанные в Общих Процедурах D, AAAA, BBBB или CCCC, или способами, известными специалистам в данной области (например, печатные издания Larock, R.C. или Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., указанные выше), с получением пирролотриазолопиразинов 38 в качестве конечных продуктов или промежуточных соединений (Схема VI, стадия g). Пирролотриазолопиразины 38 могут быть SEM-защищены (Схема VI, стадия h) с использованием условий, таких как условия, описанные в Общей Процедуре KK или описанные в Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., указанном выше. Когда R'' группа в пирролотриазолопиразинах 37 или 39 представляет собой защитную группу, защита может быть удалена с получением спиртов 40 (Схема VI, стадия k) или 43 (Схема VI, стадия i), соответственно, с использованием условий, таких как условия, описанные в Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., указанном выше. Например, защитную группу, такую как п-метоксибензильная (PMB) группа, можно удалить из PMB-эфира с получением незащищенного спирта (например, Общая Процедура FF), и соединения с удаленной защитой 40 или 43 затем можно подвергнуть дальнейшему взаимодействию. Реакцию Мицунобу спиртов 40 или 43 можно использовать для получения простых эфиров или сложных эфиров 41 (Схема VI, стадия l), 44 (Схема VI, стадия j) или 45 (Схема VI, стадия n) с инверсией в реакционном центре с использованием условий, таких как условия, описанные в Общей Процедуре II, или способов, известных специалистам в данной области, которые можно найти в Larock, R. C., указанном выше. Кроме того, простые эфиры 44 можно получить из спиртов 43 через алкилирование с использованием условий, таких как условия, описанные в Общей Процедуре HHHH. Альтернативно, спирты 40 или 43 можно преобразовать в карбаматы 41 или 44 с использованием хорошо известных условий, таких как условия, описанные в Общих Процедурах OOO, WWW и PPPP. Удаление сульфонамидной защитной группы у пирролотриазолопиразинов 41 можно осуществить с использованием условий, таких как условия, описанные в Общих Процедурах D, AAAA, BBBB, CCCC или PPPP, или способами, известными специалистам в данной области (например, печатные издания Larock, R.C. или Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., указанные выше), с получением пирролотриазолопиразинов 42 (Схема VI, стадия m). Можно осуществить расщепление сложноэфирной группы сложных эфиров 45 с получением незащищенных спиртов 46 (Схема VI, стадия o) с использованием условий, таких как условия, описанные в Общей Процедуре SS. Спирты 46 можно подвергнуть дальнейшему взаимодействию с образованием эфиров 44 (Схема VI, стадия p) через химическую процедуру Мицунобу (как описано для Схемы VI, стадия j) или с использованием условий, таких как условия, описанные в Общей Процедуре EE (для этого сначала может потребоваться получение 2,2,2-трихлоримидата, как описано в Общей Процедуре UU) или JJ или способами, известными специалистам в данной области (например, печатное издание Larock, R.C., указанное выше). Защитную группу SEM в пирролотриазолопиразинах 44 можно удалить способами, такими как способы, описанные в Общих Процедурах LL и LL.1, или с использованием условий, таких как описанные в Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., указанном выше, с получением пирролотриазолопиразинов 42 (Схема VI, стадия q).

Схема VI

Альтернативный способ получения эфир-замещенных 1-циклопентил-6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразиновых соединений по настоящему изобретению проиллюстрирован на Схеме VII. Как показано на стадии a, соединения 33 в форме сложных эфиров могут быть гидролизованы в водно-щелочных или кислотных условиях с получением желаемых карбоновых кислот