Способ получения производных 2-(бензил)фурана

Авторы патента:

Макаров Антон Сергеевич (RU)

Бутин Александр Валерианович (RU)

Учускин Максим Грирорьевич (RU)

Сороцкая Людмила Назаровна (RU)

C07D307/38 - с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами углерода кольца

Владельцы патента RU 2570420:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к области органической химии - синтезу производных 2-(бензил)фурана формулы I a-k, представляющих интерес в синтезе препаратов фармацевтического назначения,

который заключается в реакции алкилирования 2-алкил(арил)фуранов доступными бензиловыми спиртами в присутствии бромида меди (II) в 1,2-дихлорэтане. 2 табл., 10 пр.

Изобретение относится к области органической химии - синтезу производных 2-(бензил)фурана, представляющих интерес в синтезе веществ фармацевтического назначения.

Изобретение относится к разработке способа получения производных 2-(бензил)фурана общей формулы Ia-к, которые могут быть использованы в качестве исходных соединений для синтеза замещенных арилуксусных кислот - высокоэффективных нестероидных противовоспалительных препаратов [М. Noji, Н. Sunahara, K.-I. Tsuchiya, Т. Mukai, A. Komasaka, K. Ishii, Synthesis, 2008, 3835-3845, J. - P. Rieu, A. Boucherle, H. Cousse, G. Mouzin, Tetrahedron, 1986, 42, 4095-4131].

Одним из распространенных методов модификации ароматических соединений является реакция Фриделя-Крафтса. Однако использование данного подхода в случае фурановых субстратов накладывает особенности на протекание данной реакции, что связано с ацидофобностью фуранов. Например, использование концентрированных минеральных кислот и легкогидролизуемых кислот Льюиса часто приводит к осмолению реакционной смеси и, как следствие, снижению выходов продуктов реакции. Поэтому поиск новых каталитических систем, позволяющих с высокими выходами вводить в фурановое ядро требуемый набор заместителей, является актуальной задачей.

Для алкилирования фурана в условиях реакции Фриделя-Крафтса обычно используют такие кислоты Льюиса, как производные трехфтористого бора [С.-Н. Lee, W.-S. Cho, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 8879-8882; F. Mühlthau, O. Schuster, T. Bach, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9348-9349], хлорид золота (III) [P. Rubenbauer, T. Bach, Adv. Synth. Catal., 2008, 350, 1125-1130] или трифлаты редкоземельных металлов [М. Noji, Т. Ohno, K. Fuji, N. Futaba, Н. Tajima, K. Ishii, J. Org. Chem., 2003, 68, 9340-9347; M. Noji, H. Sunahara, K.-I. Tsuchiya, T. Mukai, A. Komasaka, K. Ishii, Synthesis, 2008, 3835-3845]. К недостаткам использования перечисленных каталитических систем можно отнести высокую стоимостью, а также токсичность катализаторов.

Задача изобретения - поиск новой каталитической системы на основе доступных солей меди, позволяющей с высокими выходами получать производные 2-бензилфурана I, которые представляют интерес в качестве исходных соединений для синтеза нестероидных противовоспалительных препаратов.

Техническим результатом является разработка новой эффективной каталитической системы алкилирования фуранового ядра, позволяющей с высокими выходами вводить широкий набор заместителей в целевые продукты.

В основе заявляемого метода лежит описанный ранее однореакторный метод синтеза 2-(2-ацилвинил)индолов, где на первой стадии процесса происходит алкилирование фурановых субстратов разнообразными 2-(N-тозил)аминобензиловыми спиртами в присутствии медного купороса [Uchuskin М.G., Molodtsova N.V., Lysenko S.A., Strel′nikov V.N., Trushkov I.V., Butin A.V., Eur. J. Org. Chem. 2014, 2508-2515; Учускин М.Г., Лысенко С.А., Молодцова Н.В., Трушков И.В., Бутин А.В., патент РФ №2488581]. К недостаткам данного метода следует отнести использование двукратного избытка катализатора и, кроме этого, применение уксусной кислоты в качестве растворителя, что усложняет процедуру выделения целевых продуктов.

Технический результат достигается в результате использования в качестве катализатора бромида меди (II) в реакции коммерчески доступных бензиновых спиртов и 2-алкил(арил)фуранов в 1,2-дихлорэтане.

Температуры плавления и спектральные характеристики 2-(бензил)фуранов Iб-к приведены в таблице 1.

Полученный технический результат открывает путь к широкому ряду производных 2-(бензил)фурана I и позволяет вводить в ароматическое ядро требуемый набор заместителей.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Примеры осуществления заявляемого способа получения 2-бензгидрил-5-метилфурана Iа.

Пример 1

Смесь 0.5 г (2.72 ммоль) бензгидрола, 0.6 мл (6.66 ммоль) сильвана, 102 мг CuSO₄·5H₂O (0.41 ммоль) и 10 мл 1,2-дихлорэтана кипятят в течение 3 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через бумажный фильтр, удаляют растворитель при пониженном давлении. Продукт реакции - дифенил((5-метил)фур-2-ил)метан Ia - очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер), фракция 5-40 мкм, элюент - петролейный эфир. Выход 86% (0.583 г).

Т_пл=49-51°C.

Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃), (δ, м. д. и КССВ, J, Гц): 2.30 (с, 3Н, Me), 5.44 (с, 1Н, СН), 5.80 (д, J=3.2 Гц, 1Н, H_Fur), 5,93 (д, J=3.2 Гц, 1Н, H_Fur), 7.22-7.29 (м, 6Н, H_Ar), 7.31-7.36 (м, 4H, H_Ar).

Спектр ¹³C ЯМР (CDCl₃), (δ, м. д.): 13.0, 50.4, 105.4, 108.5, 126.0 (2С), 127.8 (4С), 128.2 (4С), 141.6 (2С), 150.9, 154.2.

Пример 2

Смесь 0.5 г (2.72 ммоль) бензгидрола, 0.6 мл (6.66 ммоль) сильвана, 71 мг CuCl₂·2Н₂О (0.41 ммоль) и 10 мл 1,2-дихлорэтана кипятят в течение 3 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через бумажный фильтр, удаляют растворитель при пониженном давлении. Продукт реакции - дифенил((5-метил)фур-2-ил)метан Ia - очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер), фракция 5-40 мкм, элюент - петролейный эфир. Выход 58% (0.389 г).

Пример 3

Смесь 0.5 г (2.72 ммоль) бензгидрола, 0.6 мл (6.66 ммоль) сильвана, 102 мг Cu(NO₂)₂·3H₂O (0.41 ммоль) и 10 мл 1,2-дихлорэтана кипятят в течение 3 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через бумажный фильтр, удаляют растворитель при пониженном давлении. Продукт реакции - дифенил((5-метил)фур-2-ил)метан Ia - очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер), фракция 5-40 мкм, элюент - петролейный эфир. Выход 12% (0.08 г).

Пример 4

Смесь 0.5 г (2.72 ммоль) бензгидрола, 0.6 мл (6.66 ммоль) сильвана, 115 мг CoSO₄·7H₂O (0.41 ммоль) и 10 мл 1,2-дихлорэтана кипятят в течение 3 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через бумажный фильтр, удаляют растворитель при пониженном давлении. Продукт реакции - дифенил((5-метил)фур-2-ил)метан Ia - очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер), фракция 5-40 мкм, элюент - петролейный эфир. Выход 53% (0.355 г).

Пример 5

Смесь 0.5 г (2.72 ммоль) бензгидрола, 0.6 мл (6.66 ммоль) сильвана, 115 мг NiSO₄·7H₂O (0.41 ммоль) и 10 мл 1,2-дихлорэтана кипятят в течение 3 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через бумажный фильтр, удаляют растворитель при пониженном давлении. Продукт реакции - дифенил((5-метил)фур-2-ил)метан Ia - очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер), фракция 5-40 мкм, элюент - петролейный эфир. Выход 61% (0.415 г).

Пример 6

Смесь 0.5 г (2.72 ммоль) бензгидрола, 0.6 мл (6.66 ммоль) сильвана, 112 мг FeSO₄·7H₂O (0.41 ммоль) и 10 мл 1,2-дихлорэтана кипятят в течение 3 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через бумажный фильтр, удаляют растворитель при пониженном давлении. Продукт реакции - дифенил((5-метил)фур-2-ил)метан Ia - очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер), фракция 5-40 мкм, элюент - петролейный эфир. Выход 32% (0.214 г).

Пример 7

Смесь 0.5 г (2.72 ммоль) бензгидрола, 0.6 мл (6.66 ммоль) сильвана, 90 мг NiBr₂ (0.41 ммоль) и 10 мл 1,2-дихлорэтана кипятят в течение 3 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через бумажный фильтр, удаляют растворитель при пониженном давлении. Продукт реакции - дифенил((5-метил)фур-2-ил)метан Ia - очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер), фракция 5-40 мкм, элюент - петролейный эфир. Выход 13% (0.087 г).

Пример 8

Смесь 0.5 г (2.72 ммоль) бензгидрола, 0.6 мл (6.66 ммоль) сильвана, 61 мг CuBr₂ (0.27 ммоль) и 10 мл толуола кипятят в течение 3 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через бумажный фильтр, удаляют растворитель при пониженном давлении. Продукт реакции - дифенил((5-метил)фур-2-ил)метан Ia - очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер), фракция 5-40 мкм, элюент - петролейный эфир. Выход 15% (0.101 г).

Пример 9

Смесь 0.5 г (2.72 ммоль) бензгидрола, 0.6 мл (6.66 ммоль) сильвана, 61 мг CuBr₂ (0.27 ммоль) и 10 мл ацетонитрила кипятят в течение 3 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через бумажный фильтр, удаляют растворитель при пониженном давлении. Продукт реакции - дифенил((5-метил)фур-2-ил)метан Ia - очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер), фракция 5-40 мкм, элюент - петролейный эфир. Выход 68% (0.456 г).

Пример 10

Смесь 0.5 г (2.72 ммоль) бензгидрола, 0.6 мл (6.66 ммоль) сильвана, 61 мг CuBr₂ (0.27 ммоль) и 10 мл 1,2-дихлорэтана кипятят в течение 3 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через бумажный фильтр, удаляют растворитель при пониженном давлении. Продукт реакции - дифенил((5-метил)фур-2-ил)метан Ia - очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер), фракция 5-40 мкм, элюент - петролейный эфир. Выход 93% (0.63 г).

В таблице 2 приведены данные о влиянии условий проведения реакции на выход 2-бензилгидрил-5-метилфурана Iа (примеры 1-10).

Как видно из таблицы 2, результат, а именно получение 2-бензгидрил-5-метилфурана Iа, с высоким выходом может быть достигнут при кипячении смеси исходных соединений в присутствии бромида меди (II) в 1,2-дихлорэтане.

Методом 10 получен ряд производных 2-бензилфурана Ia-к с выходами 66-94%.

Способ получения производных 2-(бензил)фурана общей формулы

где

отличающийся тем, что смесь доступных 2-алкил(арил)фуранов и бензиловых спиртов обрабатывают бромидом меди (II) в 1,2-дихлорэтане.

Изобретение относится к амидам ламбертиановой кислоты формулы (Iа, б), обладающим выраженной анальгетической активностью и стимулирующим действием, проявляющимся в увеличении двигательной и исследовательской активности животных, отсутствии тревожности и пр.

Способ получения производных бис(5-алкил-2-фурил)(2-азидофенил)метанов // 2502735

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения производных бис(5-алкил-2-фурил)(2-азидофенил)-метанов общей формулы I, которые могут найти применение в качестве исходных соединений в синтезе индолов, перспективных биологически активных веществ.

Соединения для лечения пролиферативных расстройств // 2475478

Бифенильные производные и их применение при лечении гепатита с // 2452729

Изобретение относится к соединению, которое представляет собой бифенильное производное формулы Описывается также фармацевтическая композиция для лечения или облегчения HCV, на основе указанного соединения.

Способ получения ламбертиановой кислоты из экстрактивных веществ древесной зелени кедра сибирского // 2436781

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к способу получения ламбертиановой кислоты. .

Замещенные производные с-циклогексилметиламина, лекарственное средство и применение // 2295515

Изобретение относится к новым замещенным производным С-циклогексилметиламина общей формулы I, в свободном виде или в виде их физиологически совместимых солей, обладающих анальгетическим действием.

Новые соединения, обладающие противовоспалительной активностью, и содержащие их фармацевтические композиции // 2288225

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где R1 представляет собой алкил; R2 представляет собой галоген, формил, замещенный или незамещенный алкил, гидроксил, (C1-C6 ) алкокси, галогеналкил, или R1 и R2 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют незамещенную 5-7 членную структуру формулы - CH2-(CH2 )nS-, где n=1 или 2; R3 представляет собой водород, атом галогена или алкил; R4 представляет собой алкокси или арил, незамещенный или замещенный галогеном, (С1-C6)алкилом, галогенированным (С 1-С6)алкилом, (С1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилсульфонилом; R5 представляет собой водород, гидроксил, алкилалкенил или алкокси; R6 представляет собой водород или алкил; или R 5 и R6 вместе представляют собой =O; Х представляет собой кислород или NR8, где R8 представляет собой арил, замещенный галогеном; m является целым числом в интервале от 0 до 2; его фармацевтически приемлемым солям.

Новые ретиноиды для лечения эмфиземы // 2282616

Изобретение относится к новым ретиноидным соединениям структурной формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, и к фармацевтическим композициям, обладающим агонистической активностью в отношении ретиноидных рецепторов и включающим указанные соединения где n обозначает 1; d обозначает 0 или 1; В обозначает -CR7 =CR8-, -CH2O-; R7 и R8 каждый независимо обозначает водородный атом; Х обозначает фенил, необязательно замещенный галогеном, или 5-ти членный гетероарил, содержащий S в качестве гетероатома; R 1 обозначает -C(=O)-R9; R9 обозначает алкил, гидроксил, амино-, гетероалкилоксигруппу, содержащую О, или 6-ти членный гетероциклил, содержащий N в качестве гетероатома; а R2 обозначает: (a) -(CR10R11 )m-Yp-R12; m обозначает целое число от 1 до 10; р обозначает 0 или 1; R10 и R 11 обозначают водородный атом; Y обозначает -О-, -S- или -NR13-; и R13 обозначает водородный атом; R12 обозначает водородный атом, алкил, циклоалкил, фенил, 5-ти или 6-ти членный гетероарил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, 5-ти или 6-ти членный гетероарилалкил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, гетероалкил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, 5-ти или 6-ти членный гетероциклил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, или 5-ти или 6-ти членный гетероциклилалкил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома; при условии, что когда р обозначает 0, тогда R12 не обозначает водородный атом или алкил; (б) 5-ти или 6-ти членный гетероарил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома; (в) -Z-L; Z обозначает -CR14=CR15-, -С=С-, -С(=O) или -S-; R14, R15 обозначают водородный атом; а L обозначает 5-ти или 6-ти членный гетероарил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, (г) -CR14=CR15 -L1, где L1 обозначает S(O)2 R17 или SO2NR18R19 , где R17 обозначает алкил, а R18 и R 19 обозначают водородный атом; каждый R3 независимо обозначает водородный атом, гидроксил или оксогруппу; a t обозначает 1 или 2.

Производные ацилфенилмочевины, фармацевтическая композиция и способ ее получения // 2271350

Изобретение относится к новым производным ацилфенилмочевины формулы (I), а также их физиологически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов гликогенфосфорилазы.

2'-замещенные 1,1'-бифенил-2-карбонамиды, способы их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции // 2252214

Изобретение относится к органической химии, в частности к соединениям формулы (I): где R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8), R(30) и R(31) имеют указанные в формуле изобретения значения, которые в высшей степени пригодны в качестве нового рода антиаритмических биологически активных веществ, в особенности для лечения и профилактики аритмий предсердий, как, например, мерцание предсердий (фибрилляция предсердий, AF) или трепетание предсердий (предсердные трепетания).