Способ получения производных 2-(2-ацилвинил)индолов



Способ получения производных 2-(2-ацилвинил)индолов
Способ получения производных 2-(2-ацилвинил)индолов
Способ получения производных 2-(2-ацилвинил)индолов
Способ получения производных 2-(2-ацилвинил)индолов
Способ получения производных 2-(2-ацилвинил)индолов
Способ получения производных 2-(2-ацилвинил)индолов
Способ получения производных 2-(2-ацилвинил)индолов
Способ получения производных 2-(2-ацилвинил)индолов
Способ получения производных 2-(2-ацилвинил)индолов
Способ получения производных 2-(2-ацилвинил)индолов
Способ получения производных 2-(2-ацилвинил)индолов

 


Владельцы патента RU 2570421:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к способу получения производных 2-(2-ацилвинил)индолов I путем реакции рециклизации доступных 2-тозиламинобензилфуранов при их последовательной обработке м-хлорпербензойной кислотой, а затем трифторуксусной кислотой в дихлорметане. Способ позволяет стереоселективно получать целевые продукты с высоким выходом, а также варьировать заместители в индольном ядре. 2 табл., 6 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных 2-(2-ацилвинил)индола, представляющих интерес в качестве исходных соединений для синтеза веществ фармацевтического назначения.

Изобретение относится к разработке способа получения производных 2-(2-ацилвинил)индола общей формулы Ia-к, которые являются привлекательными объектами для медицинской химии. Данные соединения могут быть успешно использованы в синтезе аналогов алкалоидов флиндерола А-С, обладающих ярко выраженной противомалярийной активностью [D.Н. Dethe, R.D. Erande, A. Ranjan, J. Org. Chem., 2013, 78, 10106-10120] и гиполипидемического препарата флувастатина [J.Т. Zacharia, Т. Tanaka, М. Hayashi, J. Org. Chem., 2010, 75, 7514-7518].

В литературе описано несколько подходов к синтезу замещенных 2-ацилвинилиндолов, однако большинство из них основаны на модификации соединений, содержащих готовый индольный фрагмент. Наиболее распространенным подходом к получению халконов индольного ряда является реакция Виттига. Так, например, взаимодействие 3-метил-1Н-индол-1-фенилсульфонил-2-карбальдегида и 1-(трифенилфосфоранилиден)-2-пропанона в кипящем ТГФ приводит к 2-(2-ацилвинил)индолу [А.К. Mohanakrishnan, Р.С. Srinivasan, J. Org. Chem., 1995, 60, 1939-1946]. Другим методом синтеза 2-(2-ацилвинил)индолов является альдольная конденсация 5-хлор-1H-индол-2-карбальдегида и ацетона в спирте, катализируемая водной щелочью [J. Zhou, G. Geng, J.Н. Wu, Invest New Drugs, 2010, 28, 291-298]. Кроме этого в литературе описана реакция алкенилирования 1-(пиридин-2-илсульфонил)-1H-индола пент-1-ен-3-оном, катализируемая трифторацетатом палладия в уксусной кислоте [Z. - L. Yan, W. - L. Chen, Y. - R. Gao, S. Mao, Y. - L. Zhang, Y. - Q. Wang, Adv. Synth. Catal., 2014, 356, 1085-1092]. Другой пример алкенилирования основан на родий катализируемом взаимодействии 2-(1H-индол-1-ил)фенола и бут-3-ен-2-она при нагревании в диметилацетамиде [C. - Y. Tang, Y. Tao, X. - Y. Wu, F. Shaa, Adv. Synth. Catal., 2014, 356, 609-615]. К недостаткам перечисленных методов можно отнести обязательное присутствие направляющей группы для селективного алкенилирования, дороговизну используемых катализаторов, низкие выходы, а также труднодоступность исходных соединений.

Помимо перечисленных методов синтеза 2-(2-ацилвинил)индолов, использующих субстраты с уже готовым индольным каркасом, в литературе описаны примеры синтеза, основанные на одновременном построении индольного фрагмента и введении алкен-2-онового заместителя во 2-ое положение ядра. Один из таких подходов основан на one-pot реакции рециклизации замещенных 2-тозиламинобензилфуранов, образующихся в результате алкилирования N-тозилфурфуриламина производными 2-тозил-аминобензилового спирта [Uchuskin М.G., Molodtsova N.V., Lysenko S.А., Strel'nikov V.N., Trushkov I.V., Butin A.V., Eur. J. Org. Chem. 2014, 2508-2515, Учускин М.Г., Лысенко C.A., Молодцова H.B., Трушков И.В., Бутин А.В., патент РФ №2488581]. Однако данный метод позволяет получать лишь индолы, имеющие 2-ацетилвинильный заместитель во втором положении с выходами 30-71%, кроме того, эта реакция приводит к формированию преимущественно E-изомера, что накладывает определенные ограничения на ее использование.

В основу другого метода положен термолиз легкодоступных 2-азидобензилфуранов в высококипящих растворителях [Abaev V.Т., Plieva А.Т., Chalikidi P.N., Uchuskin М.G., Trushkov I.V., Butin А.V., Org. Lett., 2014, 16, 4150-4153; Сердюк О.В., Плиева А.Т., Учускин М.Г., Трушков И.В., Бутин А.В., Абаев В.Т. Патент РФ №2495027]. Хотя данный метод и позволяет варьировать заместители у атома С(2) ацилвинильного заместителя, применение данной реакции для синтеза целевых индольных производных в большинстве случаев приводит к смеси Z- и E-изомеров, что ограничивает область применения этого метода.

В основе заявляемого метода лежит описанная ранее реакция окисления 4-(5-метилфуран-2-ил)бутан-2-онов N-бромсукцинимидом в водном ТГФ в присутствии Cu(ОАс)2 и уксусной кислоты с образованием 4-(5-метилфуран-2-ил)бут-3-ен-2-онов [Yu Н., Zhong W., Не Т., Gu W., Yin В. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 1256-1260].

Задача изобретения - разработка нового эффективного метода получения производных 2-(2-ацилвинил)индолов Ia-к, позволяющего расширить номенклатуру потенциально физиологически активных веществ и представляющих интерес в качестве легкодоступных исходных соединений для синтеза биологически активных соединений.

Техническим результатом является создание простого и эффективного метода синтеза 2-(2-ацилвинил)индолов, позволяющего стереоселективно получать целевые продукты с высоким выходом, а также варьировать заместители в индольном ядре, равно как и природу ацилвинильного фрагмента, что, в конечном счете, позволяет преодолеть ряд ограничений и недостатков существующих методов.

Технический результат достигается в результате последовательной обработки доступных 2-тозиламинобензилфуранов [А.V. Butin, S.К. Smirnov, Т.A. Stroganova, W. Benderb, G.D. Krapivin, Tetrahedron, 2007, 63, 474-491] м-хлорпербензойной кислотой, а затем трифторуксусной кислотой в дихлорметане.

Выходы продуктов реакции, температуры плавления, данные элементного анализа, и спектральные характеристики 2-(2-ацилвинил)индолов Ia-к приведены в таблице 1 (приложение к заявке).

Полученный технический результат позволяет получать желаемые продукты Ia-к с высокими выходами, в виде индивидуальных Z- или Е-стереоизомеров. Помимо этого, метод имеет более широкую область применения, что выражается в большом наборе субстратов, которые могут быть использованы для синтеза различных замещенных 2-(2-ацилвинил)индолов, являющихся потенциально биологически активными соединениями.

Совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Примеры осуществления заявляемого способа получения (Z)-4-{3-фенил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-она 1а.

Пример 1.

Смесь 0.209 г 2-метил-5-[2-(N-тозиламино)бензгидрил]фурана (0.5 ммоль) и 0.104 г мета-хлорпербензойной кислоты (0.6 ммоль) растворяют в 2 мл безводного дихлорметана и перемешивают на магнитной мешалке при 0°С в течение 1 часа. Выпавшую мета-хлорбензойную кислоту отфильтровывают, промывают холодным безводным дихлорметаном (2×2 мл), добавляют к фильтрату 8 мкл трифторуксусной кислоты (0.1 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов (контроль ТСХ). По окончании реакции к реакционной смеси добавляют 0.055 г NaHCO3 (0.65 ммоль), перемешивают 5 мин при кипячении, растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой (Z)-4-{3-фенил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен:петролейный эфир (1:5). Выход 88% (0.183 г).

Rf=0,46 (этилацетат/петролейный эфир 1:2)

Тпл.=136°С

Спектр 1Н ЯМР (DMSO-d6), (δ, м. д. и КССВ, J, Гц): 1.37 (с, 3Н, СН3), 2.32 (с, 3Н, СН3), 6.37 (д, 3J=12.1 Гц, 1H, =СН), 7.19 (д, 3J=12.1 Гц, 1Н, =СН), 7.25-7.31 (м, 3Н, НАr), 7.34-7.40 (м, 5Н, НАr), 7.43-7.46 (м, 2Н, НАr), 7.86-7.88 (м, 2Н, НАr), 8.08-8.10 (м, 1Н, НАr)

Спектр 13С ЯМР (DMSO-d6), (δ, м. д.): 21.0, 28.5, 114.1, 119.7, 123.7, 124.1, 125.6, 127.1 (2С), 127.3, 127.4, 128.7 (2С), 129.1, 129.8 (2С), 130.0 (2С), 131.4, 132.0, 133.7, 134.3, 135.3, 145.5, 198.3.

Пример 2.

Смесь 0.209 г 2-метил-5-[2-(N-тозиламино)бензгидрил]фурана (0.5 ммоль) и 0.104 г мета-хлорпербензойной кислоты (0.6 ммоль) растворяют в 2 мл безводного дихлорметана и перемешивают на магнитной мешалке при 0°С в течение 1 часа. Выпавшую мета-хлорбензойную кислоту отфильтровывают, промывают холодным безводным дихлорметаном (2×2 мл), добавляют к фильтрату 4 мкл трифторуксусной кислоты (0.05 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов (контроль ТСХ). По окончании реакции к реакционной смеси добавляют 0.055 г NaHCO3 (0.65 ммоль), перемешивают 5 мин при кипячении, растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой (Z)-4-{3-фенил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен:петролейный эфир (1:5). Выход 88% (0.184 г).

Пример 3.

Смесь 0.209 г 2-метил-5-[2-(N-тозиламино)бензгидрил]фурана (0.5 ммоль) и 0.104 г мета-хлорпербензойной кислоты (0.6 ммоль) растворяют в 2 мл безводного дихлорметана и перемешивают на магнитной мешалке при 0°С в течение 1 часа. Выпавшую мета-хлорбензойную кислоту отфильтровывают, промывают холодным безводным дихлорметаном (2×2 мл), добавляют к фильтрату 2 мкл трифторуксусной кислоты (0.025 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов (контроль ТСХ). По окончании реакции к реакционной смеси добавляют 0.055 г NaHCO3 (0.65 ммоль), перемешивают 5 мин при кипячении, растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой (Z)-4-{3-фенил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен:петролейный эфир (1:5). Выход 82% (0.170 г).

Пример 4.

Смесь 0.209 г 2-метил-5-[2-(N-тозиламино)бензгидрил]фурана (0.5 ммоль) и 0.104 г мета-хлорпербензойной кислоты (0.6 ммоль) растворяют в 2 мл безводного дихлорметана и перемешивают на магнитной мешалке при 0°С в течение 1 часа. Выпавшую мета-хлорбензойную кислоту отфильтровывают, промывают холодным безводным дихлорметаном (2×2 мл), добавляют к фильтрату 3 мкл уксусной кислоты (0.05 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов (контроль ТСХ). По окончании реакции к реакционной смеси добавляют 0.055 г NaHCO3 (0.65 ммоль), перемешивают 5 мин при кипячении, растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой (Z)-4-{3-фенил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен:петролейный эфир (1:5). Выход 60% (0.124 г).

Пример 5.

Смесь 0.209 г 2-метил-5-[2-N-тозиламино)бензгидрил]фурана (0.5 ммоль) и 0.104 г мета-хлорпербензойной кислоты (0.6 ммоль) растворяют в 2 мл безводного дихлорметана и перемешивают на магнитной мешалке при 0°С в течение 1 часа. Выпавшую мета-хлорбензойную кислоту отфильтровывают, промывают холодным безводным дихлорметаном (2×2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов (контроль ТСХ). По окончании реакции к реакционной смеси добавляют 0.055 г NaHCO3 (0.65 ммоль), перемешивают 5 мин при кипячении, растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой (Z)-4-{3-фенил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен:петролейный эфир (1:5). Выход 13% (0.026 г).

Пример 6.

Смесь 0.209 г 2-метил-5-[2-(N-тозиламино)бензгидрил]фурана (0.5 ммоль) и 0.104 мг мета-хлорпербензойной кислоты (0.6 ммоль) растворяют в 2 мл безводного дихлорметана и перемешивают на магнитной мешалке при 0°С в течение 1 часа. Выпавшую мета-хлорбензойную кислоту отфильтровывают, промывают холодным безводным дихлорметаном (2×2 мл), добавляют к фильтрату 87 мкл диизопропилэтиламина (0.5 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов (контроль ТСХ). По окончании реакции к реакционной смеси добавляют 0.055 г NaHCO3 (0.65 ммоль), перемешивают 5 мин при кипячении, растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой (Z)-4-{3-фенил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен:петролейный эфир (1:5). Выход 14% (0.029 г).

В таблице 2 приведены данные о влиянии условий проведения реакции на выход (Z)-4-{3-фенил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-она (примеры 1-6).

Как видно из таблицы 2, результат, а именно, получение (Z)-4-{3-фенил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-она, может быть достигнут при использовании трифторуксусной кислоты в качестве катализатора. Оптимальным количеством используемой кислоты является 10 мольных %. Снижение количества кислоты приводит к снижению выхода соответствующего продукта, тогда как ее увеличение не приводит к заметному увеличению выхода соответствующего продукта. Присутствие кислоты является необходимым фактором для осуществления превращения. Использование основания в качестве катализатора не позволяет получить продукт с высоким выходом.

Таблица X - Влияние реакционных условий на выход (Z)-4-{3-фенил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-она 1а.

Методом 1 получен ряд производных [(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-онов 1а-к с выходами 38-90%.

Способ получения производных 2-(2-ацилвинил)индола общей формулы

I а-к,
где

отличающийся тем, что доступные 2-тозиламинобензилфураны последовательно обрабатывают м-хлорпербензойной кислотой, а затем трифторуксусной кислотой в дихлорметане.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения замещенных 3-формилиндол-5,6-дикарбонитрилов, где R=ALK, или Аr, или Неt, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ, лекарственных субстанций.

Настоящее изобретение относится к способу получения (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида (соединение I), полезного для лечения заболеваний, опосредованных CFTR, таких как кистозный фиброз, а также к способам получения промежуточных соединений.

Изобретение относится к соединениям формулы A-I, где G1 означает атом водорода или R′; G2 означает атом галогена, CN, CF3, изопропил или фенил, где вышеуказанный изопропил или фенил необязательно замещен вплоть до трех заместителями, независимо выбранными из WRW; G3 означает изопропил или (C3-C10)циклоалифатическое кольцо, где вышеуказанный G3 необязательно замещен вплоть до трех заместителями, независимо выбранными из WRW; W означает связь или (C1-C6)алкилиденовую цепь, где вплоть до двух метиленовых групп остатка W необязательно и независимо заменены на -CO2- или -O-; RW означает R′; и R′ независимо выбирают из атома водорода или (C1-C8)алкильной группы.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1), которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и ORL1-рецептору. Изобретение также относится к применению этих соединений для получения лекарственных средств, которые могут быть использованы при лечении страха, стресса и связанных со стрессом синдромов, депрессий, эпилепсии, болезни Альцгеймера, старческого слабоумия, общих познавательных дисфункций, нарушений обучения и памяти (как ноотроп), синдромов отмены, злоупотребления алкоголем и/или наркотиками и/или злоупотребления медикаментами и/или алкогольной, наркотической, медикаментозной зависимости и др.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1), которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и ORL1-рецептору, к лекарственным средствам, содержащим эти соединения, и к применению этих соединений для получения лекарственных средств, пригодных для лечения боли, страха, стресса и других заболеваний или состояний.

Изобретение относится к способам лечения или ослабления тяжести заболевания у пациента, где заболевание выбирают из муковисцидоза, наследственной эмфиземы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), болезни «сухой глаз».

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1), которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и к ORL1-рецептору, к лекарственному средству, содержащему эти соединения, и к их применению для получения лекарственного средства для лечения боли и других заболеваний.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или к его фармакологически приемлемым солям, где R1 представляет собой водород, галоген, нитро, амино, циано, С1-8 алкил, С1-8 алкокси, C1-8 алкил, замещенный галогеном, C1-8 алкокси, замещенный галогеном, C2-8 ацил или С6-10 арил; R2 представляет собой водород, С1-8 алкил, C1-8 алкил, замещенный галогеном, C1-8 алкил, замещенный C1-8 алкокси, С6-10-арил или аралкил, состоящий из С6-10 арила и С1-8 алкилена; каждый из R3, R4, R3 и R6 независимо представляет собой водород или C1-8 алкил; Х представляет собой серу; Y представляет собой кислород, NR8 или связь, где R8 представляет собой водород или С1-8 алкил; р равно 0 или 1; А представляет собой кислород, СН2 или N-OR9, где R9 представляет собой водород, C1-8 алкил или аралкил, состоящий из С6-10 арила и С1-8 алкилена; которые используют в качестве активатора PPAR.

Изобретение относится к замещенным производным 4-аминоциклогексана общей формулы I: где: R1 и R2 независимо друг от друга означают C1-3-алкил, Н или R1 и R2 вместе с атомом N образуют кольцо (СH2)3, (СН2)4; R3 означает при необходимости связанный через C1-3-алкильную цепь фенил или тиенил, каждый незамещенный; или незамещенный С1-6-алкил; R4 означает индол, пирроло[2,3-b]пиридин, пирроло[2,3-с]пиридин, пирроло[3,2-с]пиридин, пирроло[3,2-b]пиридин, необязательно моно- или многократно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей F, Cl, Br, CN, СН3, C2H5, NH2, трет-бутил, Si(этил)3, Si(метил)2(трет-бутил), SO2СН3, SO2-фенил, С(O)СН3, NO2, SH, СF3, ОСF3, ОН, ОСН3, ОС2Н5, N(СН3)2; в виде рацемата; энантиомеров, диастереомеров, смесей энантиомеров или диастереомеров или отдельного энантиомера или диастереомера; оснований и/или солей физиологически совместимых кислот или катионов; а также лекарственному средству на основе соединений I для лечения невропатической боли.

Изобретение относится к способу получения новых производных 2-(2-ацилвинил)индолов, формулы: Индекс R1 R2 R3 R4 R5 Ia (E) H H H Me Ia (Z) H H H Me Iб (Е) H H H t-Bu Iб (Z) H H H t-Bu Iв (E) H NO2 H Me Iв (Z) H NO2 H Me Iг (Е) OMe NO2 H Me Iг (Z) OMe NO2 H Me Iд (E) Br OMe OMe Me Iд (Z) Br OMe OMe Me Iе (Е) H H H Ph p-ClC6H4 Iе (Z) H H H Ph p-ClC6H4 характеризующийся тем, что 2-азидобензилфураны кипятят в высококипящих органических растворителях, например, таких как бромбензол, или хлорбензол, или пара-ксилол, или орто-дихлорбензол, или дифенилоксид, или бутилацетат, или диметилсульфоксид.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой SO2Ra, в котором Ra представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил, R2 выбирают из Н, алкила, NHC(O)-CH=CH-C(O)NRcRd, и C(O)NRcRd, где Rc и Rd независимо друг от друга выбирают из Н и гидроксигруппы, и каждая из групп R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга выбрана из Н, алкила, CH=CH-C(O)NRcRd, NHC(O)-CH=CH-C(O)NRcRd и C(O)NRcRd, где Rc и Rd независимо друг от друга выбирают из Н и гидроксигруппы. Соединения проявляют ингибирующую активность в отношении гистондеацетилазы (ГДАЦ), и фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. Соединения могут использоваться для лечения рака. 7 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл., 30 пр.
Наверх