Производные 3-ациламинопиридин-2(1h)-она, применимые как ингибиторы серин-треониновой протеинкиназы gsk3b в качестве лекарственных препаратов для лечения диабета ii типа.



Производные 3-ациламинопиридин-2(1h)-она, применимые как ингибиторы серин-треониновой протеинкиназы gsk3b в качестве лекарственных препаратов для лечения диабета ii типа.
Производные 3-ациламинопиридин-2(1h)-она, применимые как ингибиторы серин-треониновой протеинкиназы gsk3b в качестве лекарственных препаратов для лечения диабета ii типа.
Производные 3-ациламинопиридин-2(1h)-она, применимые как ингибиторы серин-треониновой протеинкиназы gsk3b в качестве лекарственных препаратов для лечения диабета ii типа.
Производные 3-ациламинопиридин-2(1h)-она, применимые как ингибиторы серин-треониновой протеинкиназы gsk3b в качестве лекарственных препаратов для лечения диабета ii типа.
Производные 3-ациламинопиридин-2(1h)-она, применимые как ингибиторы серин-треониновой протеинкиназы gsk3b в качестве лекарственных препаратов для лечения диабета ii типа.
Производные 3-ациламинопиридин-2(1h)-она, применимые как ингибиторы серин-треониновой протеинкиназы gsk3b в качестве лекарственных препаратов для лечения диабета ii типа.
Производные 3-ациламинопиридин-2(1h)-она, применимые как ингибиторы серин-треониновой протеинкиназы gsk3b в качестве лекарственных препаратов для лечения диабета ii типа.
Производные 3-ациламинопиридин-2(1h)-она, применимые как ингибиторы серин-треониновой протеинкиназы gsk3b в качестве лекарственных препаратов для лечения диабета ii типа.
Производные 3-ациламинопиридин-2(1h)-она, применимые как ингибиторы серин-треониновой протеинкиназы gsk3b в качестве лекарственных препаратов для лечения диабета ii типа.
Производные 3-ациламинопиридин-2(1h)-она, применимые как ингибиторы серин-треониновой протеинкиназы gsk3b в качестве лекарственных препаратов для лечения диабета ii типа.
Производные 3-ациламинопиридин-2(1h)-она, применимые как ингибиторы серин-треониновой протеинкиназы gsk3b в качестве лекарственных препаратов для лечения диабета ii типа.
Производные 3-ациламинопиридин-2(1h)-она, применимые как ингибиторы серин-треониновой протеинкиназы gsk3b в качестве лекарственных препаратов для лечения диабета ii типа.

 


Владельцы патента RU 2570907:

Автономная Некоммерческая Организация "Научно-исследовательский центр биотехнологии антибиотиков и других биологически активных веществ "БИОАН" (RU)

Изобретение относится к 3-ациламинопиридин-2(1H)-ону и его новым производным, которые могут являться потенциальными лекарственными препаратами для лечения диабета II типа.

где X - -(СН2)n-n=0-2, -СН(ОСН3)-, -СН=СН-; Y - 1-адамантил, 4-изопропилфенил, 3-(метоксиметил)-4-метоксифенил, 3-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)метил-4-метоксифенил, 4-(дифторметокси)фенил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 3,5-диметил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил, 3-трифторметил-1H-пиразол-1-ил, 1-этил-3-трифторметил-1H-пиразол-5-ил, 1-бензил-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил; Z - 4-пиридил, бром. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 21 пр.

 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и включает в себя новые производные 3-ациламинопиридин-2(1Н)-она в качестве химиотерапевтических биологически активных веществ для получения лекарственных средств для лечения диабета II типа, а также способ их получения.

где X - -(СН2)n- n=0-2, -СН(ОСН3)-, -СН=СН-;

Y - 1-адамантил, фенил, 4-изопропилфенил, 4-метоксифенил, 3-(метоксиметил)-4-метоксифенил, 3-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)метил-4-метоксифенил, 1-нафтил, 4-(дифторметокси)фенил, 2-фурил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 3,5-диметил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил, 3-трифторметил-1H-пиразол-1-ил, 1-этил-3-трифторметил-1H-пиразол-5-ил, 1-бензил-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил; Z - 4-пиридил, бром.

Уровень техники

Лечение сахарного диабета, особенно II типа, является глобальной проблемой здравоохранения. Диабет типа II (инсулин независимый сахарный диабет) является многофакторным заболеванием. Гипергликемия связана с инсулиновой резистентностью в печени, мышцах и других тканях в сочетании с нарушенной секрецией инсулина. Скелетные мышцы являются главным сайтом стимулируемого инсулином усвоения глюкозы, здесь она или удаляется из кровотока, или превращается в гликоген. Отложение гликогена в мышцах является главной детерминантой гомеостаза глюкозы, и при диабете II типа происходит дефектное депонирование гликогена в мышцах.

Ранее было показано, что при диабете II типа происходит сверхэкспрессия гликогенсинтазы 3β (GSK3β) в клетках мышц и что существует обратная корреляция между активностью GSK3 в скелетных мышцах и действием инсулина [Nikoulina, S.E., Ciaraldi, Т.Р., Mudaliar, S., Mohideen, P., Carter, L., Henry, R.R. // Diabetes, 2000, 49, 263].

GSK3B - серин-треониновая протеинкиназа - является ключевым ферментом в процессе фосфорилирования и ингибирования синтеза гликогена [Kim J.-S., Piao S., Lee E., Yoon B.-Y., Moon H.R., Lee J., Jung Y., Ha N.-C. Development of Akt-activated GSK3b inhibitory peptide. // Biochemical and Biophysical Research Communications 434 (2013) 735-739]. Фосфорилирование GSK3β-зависимого инсулин-рецепторного субстрата-1 способствует инсулинрезистентности. Ингибирование GSK3β может обеспечить альтернативную терапию, позволяющую регулировать инсулинорезистентность, обычно наблюдаемую при инсулиннезависимом сахарном диабете и ожирении. Таким образом, GSK3β является потенциальной терапевтической мишенью, а ингибиторы GSK3β могут обеспечить новый способ терапевтического воздействия на диабет 2 типа [Wada A. GSK-3 inhibitors and insulin receptor signaling in health, disease, and therapeutics. // Front Biosci (Landmark Ed). 2009 Jan 1; 14:1558-70].

В настоящее время известно более 40 потенциальных ингибиторов GSK3β, в том числе селективные ингибиторы SB216763 и SB415286. Семь из них были со-кристаллизованы с GSK-3beta, при этом все они были локализованы в пределах АТР-связывающего кармана фермента [Cohen Р, Goedert М. GSK3 inhibitors: development and therapeutic potential. //Nat Rev Drug Discov. 2004 Jun; 3(6):479-87].

Потенциальными ингибиторами протеинкиназы GSK3β являются:

1. Производные малеимида давно известны как ингибиторы GSK-3 киназы [Международный патент №03/076398 на имя ELI Lilly and Company (США), 2003 год; Международный патент №2007/106400 на имя Janssen Pharmaceutica (Бельгия), 2007 год; Патент США №2007/0213352 на имя Johnson and Johnson (США), 2006 год; Патент Канады №2673368 на имя The University of Illinois (США), 2006 год].

Проведены испытания полученных соединений на большой выборке различных киназ, которые подтвердили селективность некоторых из полученных веществ по отношению к GSK3 киназе. Некоторые из запатентованных соединений проявляют ингибирующую активность по отношению к GSK3β киназе в наномолярных концентрациях.

2. Производные 2-аминопиримидина [Международный патент №02/066480 на имя Astra Zeneca (Швейцария), 2002 год; Международный патент №2008/002244 на имя Astra Zeneca (Швейцария), 2008 год; Международный патент №2008/002245 на имя Astra Zeneca (Швейцария), 2008 год; Патент США №2003/0119856 на имя Vertex (США), 2003 год; Патент США №2005/0004152 на имя Vertex (США), 2005 год; Патент США №2007/0249645 на имя Vertex (США), 2007 год; Международный патент №02/096905 на имя Vertex (США), 2002 год; Международный патент №01/70726 на имя Sanofi-Synthelabo Inc. (США), 2001 год; Европейский патент №1136483 на имя Sanofi-Aventis (Франция), 2001 год; Европейский патент №1136489 на имя Sanofi-Aventis (Франция), 2001 год; Европейский патент №1136493 на имя Sanofi-Aventis (Франция), 2001 год; Европейский патент №1454908 на имя Sanofi-Aventis (Франция), 2004 год; Европейский патент №1454910 на имя Sanofi-Aventis (Франция), 2003 год; Европейский патент №2033963 на имя Sanofi-Aventis (Франция), 2004 год; Международный патент №02/096905 на имя Sanofi-Synthelabo Inc. (США), 2004 год].

3. Производные 2-гидрокси- и 2-оксоиндола. Были получены мезитилат, фосфат, фумарат и другие соли соединения, однако с точки зрения минимальной гигроскопичности и стабильности оптимальным оказался цитрат [Европейский патент №1458395 на имя Astra Zeneca (Швейцария), 2007 год; Международный патент №03/082853 на имя Astra Zeneca (Швейцария), 2003 год; Международный патент №2007/120102 на имя Astra Zeneca (Швейцария), 2007 год; Международный патент №2007/100282 на имя Astra Zeneca (Швейцария), 2007 год; Международный патент №2007/089191 на имя Astra Zeneca (Швейцария), 2007 год].

4. Производные цианоаминохиналона. Данные in vitro испытаний этих соединений можно найти в патентах [Международный патент №2009/035684 А1 на имя Activx Biosciences Inc (США), 2009 год] и [Патент Кореи №2010/0067668 на имя Activx Biosciences Inc (США), 2010 год], многие соединения этой группы проявляют ингибирующие свойства в наномолярных концентрациях, однако следует отметить, что биологическая активность приводится лишь для небольшой выборки синтезированных соединений.

5. Производные тиадиазолидина. Эти соединения синтетически доступны, однако активность большинства веществ данного класса относительно невысока (IC50=1-50 µМ) [Патент Словении №1586319 на имя Noscira S А (Испания), 2010 год; Патент США №2009/233971 на имя Noscira S А (Испания), 2009 год].

6. Производные 5-фтор пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амина и пиразоло[3,4-с]пиридазина. Эти соединения интересны, в первую очередь, тем, что для их комплексов с киназой известны данные рентгеноструктурного анализа [Патент США №2010/184980 на имя Vertex Pharma (США), 2010 год; Патент США №2010/0227814 на имя Vertex Pharma (США), 2010 год].

7. Производные ариламид диазепинпиримидонов [Патент Мексики №2010008363 на имя Sanofi-Aventis, 2010 год].

8. Другие классы ингибиторов GSK3 киназы. Как отмечалось выше, большое количество фармацевтических компаний занимаются интенсивной разработкой новых ингибиторов GSK3, и количество классов химических соединений, запатентованных в качестве ингибиторов киназы, очень велико. Представляют интерес производные 2-амино и 4-аминопиримидина [Европейский патент №2198867 на имя Vertex Pharma (США), 2010 год; Международный патент №2009/145814 на имя Vertex Pharma (США), 2009 год]. Также следует отметить, что многие простые органические соединения, например, производные 1,3,4-оксадиазола [Патент США №2010/069381 на имя Wenderoth Lind & Ponack LLP (США), 2010 год], пиразола [Патент США №2010/160324 на имя Astex Therapeutics LTD (Великобритания), 2010 год], бензимидазола [Международный патент №2010/058512 на имя Oncothrerapy Science Inc (Япония), 2010 год] тоже представляют интерес как потенциальные ингибиторы GSK-3 киназы. Однако в литературе практически не содержится данных их биологической активности.

Все перечисленные выше ингибиторы киназы GSK-3 находятся на различных стадиях клинических исследований, кроме диабета II типа, они позиционируются для лечения ряда нейродегенеративных и онкологических заболеваний.

Однако относительно высокая токсичность этих соединений и вызываемые ими побочные эффекты не позволяют использовать их в клинической практике [Meijer L., Flajolet М., Greengard P. Pharmacological inhibitors of glycogen synthase kinase 3. IITrends in Pharmacological Sciences, 2004, Volume 25, Issue 9, Pages 471-480].

Большинство из перечисленных выше ингибиторов являются малоселективными и могут действовать на несколько разных протеинкиназ, что может приводить к побочным эффектам. В связи с этим необходимо отбирать селективные ингибиторы, которые будут являться потенциальными лекарственными препаратами только для лечения диабета II типа.

Раскрытие изобретения

Изобретение включает в себя способ получения новых производных 3-ациламинопиридин-2(1H)-она и отбор малотоксичных соединений, наиболее активных и селективных в отношении ингибирования протеинкиназы GSK3β.

Проверка цитотоксичности 3-ациламинопиридин-2(1H)-он и его производных.

Тестируемые вещества получены методами, описанными в примерах 1-21 к настоящему Патенту.

Исследование проведено на клетках линии РС-3 (аденокарцинома простаты человека) в сравнении с неопухолевыми клетками (фибробласты кожи человека - HDF). Клетки культивировали в СО2-инкубаторе при 37°C с 5% СО2 в стерильных флаконах в питательной среде DMEM с глутамином, содержащей 10% бычьей сыворотки.

Для определения цитотоксичности был использован МТТ-тест. Данный тест основан на редукции 3-(4,5-диметил-2-тиазолил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолий бромида в митохондриях жизнедеятельных клеток. За счет этой редукции происходит восстановление желтой тетразолиевой соли до формазана, который осаждается в виде синих кристаллов. После растворения кристаллов раствором додецилсульфат натрия/диметилформамида фотометрическим путем измеряют интенсивность цвета. Высокая степень абсорбции в данном случае означает высокую жизнеспособность клеток.

В ходе проведенного эксперимента определяли жизнеспособность клеток при различных концентрациях вещества в сравнении с контролем при 72-часовой инкубации. На основании полученных результатов рассчитывали показатель IC50 (ингибирующую концентрацию 50), т.е. концентрацию вещества, при которой погибают 50% клеток.

Фотометрический анализ проводили на планшетном ридере DTX 880 Multimode Detector Beckman Coulter, определили интенсивность цвета в каждой лунке при использовании фильтра с длиной волны 540 нм. Полученные данные IC50 (таблица 1) подсчитаны относительно среднего значения показателей контрольной группы.

Проведенная проверка показала, что для всех проверяемых соединений IC50 составила >50, то есть данные вещества являются нетоксичными и могут являться потенциальными ингибиторами GSK3β и кандидатами в лекарственные препараты для лечения диабета II типа.

Примеры получения производных 3-ациламинопиридин-2(1H)-она по настоящему изобретению.

Пример 1

4-Метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)бензамид (А2, формула 1)

Амринон (100 мг, 0,53 ммоль), 4-метоксибензойную кислоту (81 мг, 0,53 ммоль), гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида (123 мг, 0,64 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол гидрат (содержание 1-гидроксибензотриазола: 88%, 98 мг, 0,63 ммоль) растворили в 5 мл абсолютного ДМФА. К полученному раствору прибавили N,N-диизопропилэтиламин (0,233 мл, 1,34 ммоль). Реакцию вели при 90°C и интенсивном перемешивании. Контроль над ходом реакции осуществляли методом ТСХ (элюент -CHCl3-EtOH 5:1). Через 35 ч реакционную смесь охладили и вылили в 10 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли водой и высушили на воздухе. Очистку проводили методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - CHCl3-EtOH в соотношении 20:1). В результате было получено 110 мг (выход: 65%) продукта в виде оранжевого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 3,84 (с, 3Н); 7,09 (д, J=8,7 Гц, 2Н); 7,60 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 7,79 (д, J=2,5 Гц, 1H); 7,93 (д, J=8,7 Гц, 2Н); 8,59 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 8,75 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 9,27 (с, 1Н); 12,59 (уш.с, 1Н). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=322 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 331,1084. Вычислено: 331,1113.

Пример 2

N-(6-Оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)пиридин-2-карбоксамид (A3, формула 2)

Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и пиридин-2-карбоновую кислоту (65 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 110 мг (выход: 72%) продукта в виде белого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 7,55 (д, J=6,1 Гц, 2Н); 7,64 (ддд, J=7,5; 4,7; 1,7 Гц, 1H); 7,70 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 8,04 (ддд, J=7,8; 7,5; 1,5 Гц, 1Н); 8,18 (дд, J=7,8; 1,7 Гц, 1Н); 8,56 (д, J=6,1 Гц, 2Н); 8,72 (дд, J=4,7; 1,5 Гц, 1Н); 8,91 (д, J=2,5 Гц, 1H); 10,75 (с, 1Н); 12,54 (уш.с, 1Н). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=293 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 292,0994. Вычислено: 292,09604.

Пример 3

2-(4-Метоксифенил)-N-(6-оксо-l,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)ацетамид

(А5, формула 3)

Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и (4-метоксифенил)уксусную кислоту (89 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 80 мг (выход: 45%) соединения в виде коричневого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.):3,70 (с, 3Н); 3,72 (с, 2Н); 6,85 (д, J=8,5 Гц, 2Н); 7,24 (д, J=8,5 Гц, 2Н); 7,49 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 7,67 (д, J=2,4 Гц, 1Н); 8,51 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 8,67 (д, J=2,4 Гц, 1Н); 9,43 (с, 1H); 12,37 (уш.с, 1H). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=336 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 335,1334. Вычислено: 335,1270.

Пример 4

4-(Дифторметокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)бензамид

(А6, формула 4)

Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и 4-(дифторметокси)бензойную кислоту (100 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 91 мг (выход: 48%)продукта в виде светло-коричневого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 7,27-7,39 (м, 3Н); 7,60 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 7,81 (д, J=2,3 Гц, 1Н); 8,03 (д, J=8,7 Гц, 2Н); 8,58 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 8,73 (д, J=2,3 Гц, 1H); 9,43 (с, 1Н); 12,60 (уш.с, 1Н). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=358 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 357,0897. Вычислено: 357,0925.

Пример 5

2-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)ацетамид

(А7, формула 5)

Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и 2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)уксусную кислоту (83 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 108 мг (выход: 63%) продукта в виде светло-зеленого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 2,16 (с, 3Н); 2,33 (с, 3Н); 3,67 (с, 2Н); 7,53 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 7,73 (д, J=2,4 Гц, 1H); 8,54 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 8,70 (д, J=2,4 Гц, 1Н); 9,62 (с, 1H); 12,45 (уш.с, 1H). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=325 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 324,1256. Вычислено: 324,1222.

Пример 6

N-(6-Оксо-l,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)-2-фуранамид (АВ, формула 6)

Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и фуран-2-карбоновую кислоту (60 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 125 мг (выход: 84%) продукта в виде светло-коричневого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.):6,74 (дд, J=3,3; 1.8, 1H); 7,35 (д, J=3,3 Гц, 1H); 7,59 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 7,79 (д, J=2,3 Гц, 1H); 7,99 (д, J=1,8 Гц, 1Н); 8,58 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 8,71 (д, J=2,3 Гц, 1Н); 9,21 (с, 1Н); 12,65 (уш.с, 1Н). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=282 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 281,0778. Вычислено: 281,0800.

Пример 7

3-(3,5-диметил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)пропанамид (А8, формула 7)

Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и 3-(3,5-диметил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пропионовую кислоту (113 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 125 мг (выход: 84%) продукта в виде светло-коричневого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 12.41 (уш., 1Н), 9.62 (с, 1Н), 8.67 (д, J=2.3 Гц, 1Н), 8.56 (д, J=6.0 Гц, 2Н), 7.72 (д, J=2.3 Гц, 1Н), 7.52 (д, J=6.0 Гц, 2Н), 4.32 (т, J=6.6 Гц, 2Н), 3.07 (т, J=6.6 Гц, 2Н), 2.62 (с, 3Н), 2.37 (с, 3Н). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=383 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 382,1378. Вычислено: 382,1390.

Пример 8

N-(6-Оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)пиридин-3-карбоксамид

(ММ-11А, формула 8)

Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и никотиновую кислоту (65 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 114 г (выход: 73%) продукта в виде белого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 7,51-7,61 (м, 3Н); 7,78 (д, J=2,4 Гц, 1Н); 8,26-8,28 (м, 1H); 8,57 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 8,70-8,75 (м, 2Н); 9,07 (с, 1H); 9,61 (С, 1Н); 12,59 (уш.с, 1Н). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=293 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 292,0978. Вычислено: 292,0960.

Пример 9

N-(6-Оксо-l,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)пиридин-4-карбоксамид

(ММ-12А, формула 9)

Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и изоникотиновую кислоту (65 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 121 мг (выход: 78%) продукта в виде коричневого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 7,58 (д, J=5,8 Гц, 2Н); 7,80-7,85 (м, 3Н); 8,57 (д, J=5,8 Гц, 2Н); 8,69 (д, J=2,4 Гц, 1H); 8,77 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 9,68 (С, 1H); 12,63 (уш.с, 1Н). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=293 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 292,0944. Вычислено: 292,0960.

Пример 10

N-(6-Оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)-1-нафтоиламид (ММ-14А, формула 10)

Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и 1-нафталинкарбоновую кислоту (91 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 98 мг (выход: 54%) продукта в виде светло-оранжевого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.):7,60-7,66 (м, 5Н); 7,85 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 8,03-8,05 (м, 1H); 8,12 (д, J=8,1 Гц, 1Н); 8,32-8,35 (м, 1H); 8,60 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 8,87 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 9,45 (с, 1Н); 12,57 (уш.с, 1Н). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=342 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 341,1198. Вычислено: 341,1164.

Пример 11

2-Метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)-2-фенилацетамид

(ММ-15А, формула 11)

Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и 2-метоксифенилуксусную кислоту (88 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 94 мг (выход: 53%) продукта в виде белого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 3,37 (с, 3Н); 5,00 (с, 1Н); 7,35-7,44 (м, 5Н); 7,52 (д, J=5,9 Гц, 2Н); 7,75 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 8,53 (д, J=5,9 Гц, 2Н); 8,65 (д, J=2,5 Гц, 1H); 9,53 (с, 1H); 12,60 (уш.с, 1Н). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=336 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 335,1278. Вычислено: 335,1270.

Пример 12

N-(6-Оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)-3-фенилпропанамид (А1, формула 12)

Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и 3-фенилпропановую кислоту (80 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 92 мг (выход: 54%) продукта в виде светло-желтого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 2,70 (т, J=7,3 Гц, 2Н); 2,92 (т, J=7,3 Гц, 2Н); 7,20-7,25 (м, 3Н); 7,33-7,38 (м, 2Н); 7,58 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 7,77 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 8,56 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 8,74 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 9,30 (с, 1Н); 12,64 (уш.с, 1H). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=320 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 319,1362. Вычислено: 319,1321.

Пример 13

N-(6-Оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)-3-трифторметил-1-этил-1H-пиразол-5-карбоксамид (А95, формула 13)

Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и 3-трифторметил-1-этил-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту (110 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 72 мг (выход: 36%) продукта в виде светло-кремового порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 1,40 (т, J=7,3 Гц, 3Н); 4,54 (кв, J=7,3 Гц, 2Н); 7,41 (с, 1H); 7,58 (д, J=5,9 Гц, 2Н); 7,78 (д, J=2,5 Гц, 1H); 8,58 (д, J=5,9 Гц, 2Н); 8,75 (д, J=2,5 Гц, 1H); 9,29 (с, 1Н); 12,66 (уш.с, 1H). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=378 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 377,1148. Вычислено: 377,1100.

Пример 14

4-Метокси-3-метоксиметил-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)бензамид

(ACD1, формула 14)

Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и 4-метокси-3-метоксиметилбензойную кислоту (104 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 102 мг (выход: 52%) продукта в виде белого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 3,29 (с, 3Н); 3,82 (с, 3Н); 4,90 (с, 2Н); 7,10 (д, J=8,7 Гц, 1H); 7,56-7,62 (м, 3Н); 7,78-7,84 (м, 2Н); 8,56 (д, J=5,8 Гц, 2Н); 8,73 (д, J=2,4 Гц, 1Н); 9,25 (с, 1H); 12,51 (уш.с, 1H). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=366 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 365,1368. Вычислено: 365,1376.

Пример 15

N-(6-Оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)адамантан-1-карбоксамид

(AAD, формула 15)

Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и 1-адамантанкарбоновую кислоту (95 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 127 мг (выход: 68%) продукта в виде белого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 1,54-1,70 (м, 12Н); 2,21-2,28 (м, 3Н); 7,61 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 7,80 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 8,61 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 8,77 (д, J=2,5 Гц, 1H); 9,26 (с, 1Н); 12,61 (уш.с, 1H). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=350 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 349,1777. Вычислено: 349,1790.

Пример 16

1-Бензил-5-метил-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (ATRZ, формула 16)

Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и 1-бензил-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбоновую кислоту (115 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 130 мг (выход: 63%) продукта в виде светло-коричневого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 2,34 (с, 3Н); 5,80 (с, 2Н); 7,10-7,18 (м, 2Н); 7,26-7,36 (м, 3Н); 7,58 (д, J=5,9 Гц, 2Н); 7,79 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 8,58 (д, J=5,9 Гц, 2Н); 8,75 (д, J=2,5 Гц, 1H); 9,25 (с, 1Н); 12,55 (уш.с, 1Н). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=387 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 386,1508. Вычислено: 386,1491.

Пример 17

N-(6-Оксо-l,6-дигидро-3,4-бипиридин-5-ил)-2-(3-трифторметил-1H-пиразол-1-ил)ацетамид (А052, формула 17)

Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и (3-трифторметил-1H-пиразол-1-ил)уксусную кислоту (103 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 83 мг (выход: 43%) продукта в виде светло-коричневого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 5,24 (с, 2Н); 6,80 (д, J=2,2 Гц, 1H); 7,18 (д, J=2,2 Гц, 1Н); 7,63 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 7,81 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 8,62 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 8,78 (д, J=2,5 Гц, 1H); 9,31 (с, 1Н); 12,63 (уш.с, 1Н). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=364 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 363,0931. Вычислено: 363,0943.

Пример 18

(E)-3-{4-Метокси-3-[(4-метил-1H-пиразол-1-ил)метил]фенил}-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)акриламид (AVVT, формула 18)

Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и (Е)-3-{4-метокси-3-[(4-метил-1H-пиразол-1-ил)метил]фенил}акриловую кислоту (144 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 97 мг (выход: 41%) продукта в виде коричневого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 1,98 (с, 3Н); 3,85 (с, 3Н); 5,41 (с, 2Н); 6,67 (д, J=15,5 Гц, 1H); 6,93 (с, 1Н); 7,20-7,43 (м, 4Н); 7,59 (д, J=5,9 Гц, 2Н); 7,76-7,81 (м, 2Н); 8,60 (д, J=5,9 Гц, 2Н); 8,77 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 9,25 (с, 1H); 12,55 (уш.с, 1H). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=442 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 441,1789. Вычислено: 441,1801.

Пример 19

4-Изопропил-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)бензамид

(AIPR, формула 19)

Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и 4-изопропилбензойную кислоту (87 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 95 мг (выход: 53%) продукта в виде белого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 1,25 (д, J=6,8 Гц, 6Н); 3,01 (квин., J=6,8 Гц, 1Н); 7,21 (д, J=8,8 Гц, 2Н); 7,59 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 7,77 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 7,88 (д, J=8,8 Гц, 2Н); 8,58 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 8,75 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 9,29 (с, 1H); 12,56 (уш.с, 1H). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=334 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 333,1475. Вычислено: 333,1477.

Пример 20

N-(5-бром-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-1-нафтоиламид

(ММ-30, формула 20)

Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя 3-амино-5-бромпиридин-2(1Н)-он (1,24 г) и 1-нафталинкарбоновую кислоту (1,14 г) в качестве исходных соединений. Реакцию вели 42 ч при 90°C.После хроматографической очистки на силикагеле (элюент - CHCl3-EtOH в соотношении 20:1) было получено 1,3 г (выход: 58%) продукта в виде коричневого порошка. Спектр 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 7,60-7,66 (м, 5Н); 8,03-8,05 (м, 1Н); 8,12 (д, J=8,1 Гц, 1Н); 8,32-8,35 (м, 1Н); 8,87 (д, J=2,5 Гц, 1H); 9,45 (с, 1H); 12,57 (уш.с, 1Н). Спектр 13С-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 115,53; 120,19; 125,55; 126,28; 127,65; 128,90; 129,81; 130,10; 133,74; 133,87; 144,06; 150,72; 157,72; 168,00. ИК (KBr, см-1): 3369,03 3131,83 3077,83 3006,48 2898,49 1654,62 1596,77 1517,70 1405,85 1245,79 815,74 781,03 590,11. УФ (МеОН, нм): λмакс 221, 299, 316 (пл.). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=343, 345 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 341,9998. Вычислено: 342,0004

Пример 21

2-Метокси-N-(5-бром-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-фенилацетамид

(ММ-215, формула 21)

Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя

3-амино-5-бромпиридин-2(1Н)-он (1,0 г) и 2-метоксифенилуксусную кислоту (0,88 г) в качестве исходных соединений. Реакцию вели 35 ч при 90°C. После хроматографической очистки на силикагеле (элюент - CHCl3-EtOH в соотношении 20:1) было получено 94 мг (выход: 40%) продукта в виде белого порошка. Спектр 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 3,37 (с, 3Н); 5,00 (с, 1Н); 7,35-7,44 (м, 5Н); 7,75 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 8,65 (д, J=2,5 Гц, 1H); 9,53 (с, 1H); 12,60 (уш.с, 1Н). Спектр 13С-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 57,35; 83,16; 114,69; 120,78; 127,63; 128,87; 143,91; 150,60; 157,33; 169,65. ИК (KBr, см-1): 3349,75 3025,76 1648,84 1594,84 1519,63 1407,78 1265,07 1095,37 817,67 700,03 586,25. УФ (МеОН, нм): λмакс 205, 235, 304. Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=337, 339 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 336,0153. Вычислено: 336,0110

Тестирование производных 3-ациламинопиридин-2(1H)-она in vitro на активность протеинкиназы GSK3β.

Проведена проверка 31 соединения класса амринонов, в том числе приводимых в примерах 1-21, на активность протеинкиназы GSK3β. Анализ активности GSK3β проводился с помощью Kinase-Glor Plus Luminiscent Kinase Assey (Promega V3772), основанном на измерении степени фосфорилирования по уровню АТФ, оставшегося в ходе реакции. Реагент Kinase-Glo использует оставшийся АТФ как субстрат для Ultra-Glo™ Luciferase, катализируя монооксигенацию люциферина, с образованием фотона света. Активность протеинкиназы обратно пропорциональна интенсивности сигнала люминесценции.

В лунки 96-луночного планшета, используя автоматизированную рабочую станцию Biomek 3000 Beckman Coulter©, вносили 15 мкл раствора GSK3β (100 нг в реакционной смеси) в реакционном буфере (15 мМ HEPES pH 7,4; 20 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 0,5 мМ EDTA, 0,02% Tween-20, 0,1 мг/мл BSA) или 15 мкл реакционного буфера (контроль без протеинкиназы). В каждую лунку добавляли 15 мкл исследуемого соединения в реакционном буфере до конечной концентрации 10 мкМ. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре 40 мин, закрыв планшет крышкой для предотвращения испарения.

В каждую лунку добавляли 15 мкл смеси субстрат-АТФ, до конечной концентрации АТФ 10 мкМ и количеством субстрата 1 мкг в реакционную смесь. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре 40 мин, закрыв планшет крышкой для предотвращения испарения.

Реакцию останавливали добавлением 30 мкл реагента Kinase-Glo. Для получения устойчивого сигнала инкубировали реакционную смесь в течение 10 мин при комнатной температуре. Замер люминесценции проводился на приборе Beckman Coulter© DTX 880 Multimode Detector.

Конечные концентрации веществ в ферментативной реакции:

GSK3β - 100 нг на точку

субстрат - 1 мкг на точку

исследуемое соединение - 10 мкМ

АТР 10 мкМ.

Объем реакционной смеси 45 мкл.

Полученные результаты представлены в таблице 2 и на графике (фиг. 1).

В таблице 2 представлен процент ингибирования активности протеинкиназы GSK3β исследуемыми соединениями в концентрации 10 мкМ.

Было показано, что наибольшую активность в отношении протеинкиназы GSK3β проявляют соединения А2, А5, А6, AAD, ACD1.

Определение половинной ингибирующей концентрации (IC50) соединения А2 в отношении протеинкиназы GSK3β.

Для соединения А2, показавшего наибольшую активность в отношении протеинкиназы GSK3β, был определен IC50. В лунки 96-луночного планшета, используя автоматизированную рабочую станцию Biomek 3000 Beckman Coulter©, вносили 15 мкл раствора GSK3β (100 нг в реакционной смеси) в реакционном буфере (15 мМ HEPES pH 7,4; 20 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 0,5 мМ EDTA, 0,02% Tween-20, 0,1 мг/мл BSA) или 15 мкл реакционного буфера (контроль без протеинкиназы). В каждую лунку добавляли 15 мкл исследуемого соединения в реакционном буфере до конечной концентрации 10, 5, 1 и 0.1 мкМ. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре 40 мин, закрыв планшет крышкой для предотвращения испарения.

В каждую лунку добавляли 15 мкл смеси субстрат-АТФ, до конечной концентрации АТФ 10 мкМ и количеством субстрата 1 мкг в реакционную смесь. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре 40 мин, закрыв планшет крышкой для предотвращения испарения.

Реакцию останавливали добавлением 30 мкл реагента Kinase-Glo. Для получения устойчивого сигнала инкубировали реакционную смесь в течение 10 мин при комнатной температуре. Замер люминесценции проводился на приборе Beckman Coulter© DTX 880 Multimode Detector.

Полученные результаты представлены в таблице 3 и на графике (фиг. 2).

1. Производные 3-ациламинопиридин-2(1H)-она - ингибиторы протеинкиназы GSK3β, соответствующие формуле:

где X - -(СН2)n-n=0-2, -СН(ОСН3)-, -СН=СН-;
Y - 1-адамантил, 4-изопропилфенил, 3-(метоксиметил)-4-метоксифенил, 3-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)метил-4-метоксифенил, 4-(дифторметокси)фенил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 3,5-диметил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил, 3-трифторметил-1H-пиразол-1-ил, 1-этил-3-трифторметил-1H-пиразол-5-ил, 1-бензил-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил;
Z - 4-пиридил, бром.

2. Соединения по п. 1, обладающие ингибирующей активностью по отношению к киназе GSK3β.

3. Способ получения производных 3-ациламинопиридин-2(1H)-она, соответствующих формуле:

где X - -(СН2)n-n=0-2, -СН(ОСН3)-, -СН=СН-;
Y - 1-адамантил, фенил, 4-изопропилфенил, 4-метоксифенил, 3-(метоксиметил)-4-метоксифенил, 3-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)метил-4-метоксифенил, 1-нафтил, 4-(дифторметокси)фенил, 2-фурил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 3,5-диметил-4-нитро-1H-пиразол-1 -ил, 3-трифторметил-1H-пиразол-1-ил, 1-этил-3-трифторметил-1H-пиразол-5-ил, 1-бензил-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил;
Z - 4-пиридил, бром,
заключающийся в осуществлении следующего процесса: амринон или 3-амино-5-бромпиридин-2(1Н)-он (0,53 ммоль), соответствующую кислоту (0,53 ммоль), гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида (0,64 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол гидрат (содержание 1-гидроксибензотриазола: 88%, 0,63 ммоль) помещают в стеклянную колбу объемом 25 мл и растворяют в 5 мл абсолютного ДМФА, к полученному раствору прибавляют N,N-диизопропилэтиламин (1,34 ммоль); реакцию проводят при температуре 90°C и интенсивном перемешивании, контроль над ходом реакции осуществляют методом ТСХ (элюент - CHCl3-EtOH 5:1); по окончании реакции реакционную смесь охлаждают и выливают в 10 мл воды; образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают на воздухе; очистку проводят методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - CHCl3-EtOH в соотношении 20:1).

4. Применение соединений по п. 3 в качестве химиотерапевтических биологически активных веществ для получения лекарственных средств для лечения диабета II типа.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы IIa или их фармацевтически приемлемым солям, где Ха представляет собой N или СН; R1e представляет собой C1-6-алкил, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, или галогеном; C1-6-алкокси, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, галогеном или С3-8-циклоалкилом; C2-6-алкенил; С3-8-циклоалкил; или галоген; R1f представляет собой водород, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, гидроксил, циано или галоген; R21 представляет собой 5-10-членный гетероарил, который имеет 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R31 представляет собой 6-членный гетероарил, который имеет 1 или 2 атома азота, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения.

Изобретение к соединению формулы, где Ra представляет собой водород или С1-7алкил; R1 представляет собой группы (а), (b) и (с) или может быть выбран из группы, состоящей из (1а), где R8 представляет собой водород, галоген или арил, возможно замещенный галогеном; X представляет собой связь, -(СН2)n-, -CHRCH2-, -CHR(CH2)2-, -O-CHRCH2- или -(С3циклопропил)-СН2-СН2-, и R представляет собой С1-7алкил или С1-7алкил, замещенный галогеном; R2 представляет собой a) С1-7алкил; b) водород; c) NH-фенил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или С1-7алкила, замещенного галогеном; d) NH-6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома N, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или C1-7-алкила, замещенного галогеном; e) (CR′R″)m-C3-6-циклоалкил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкилом, С1-7алкилом, замещенным галогеном, галоген-замещенным фенилом или гетероарилом, который представляет собой пиридин; f) 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный галогеном или С1-7алкилом, замещенным галогеном; g) (CR′R″)m-5-6-членный моноциклический или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О, возможно замещенный галогеном, С1-7алкокси, С1-7алкилом, замещенным галогеном, С1-7алкокси, замещенным галогеном, С1-7алкилом, С3-6-циклоалкилом, NHC(O)-С1-7алкилом, циано, S(O)2-C1-7алкилом, NR6R7 либо 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1 или 2 гетероатома N или 6-членным гетероциклилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где S возможно замещен двумя молекулами кислорода, который возможно замещен галогеном; h) (CR′R″)m-фенил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкилом, замещенным галогеном, С1-7-алкокси, замещенным галогеном, С1-7алкилом, С2-7алкинилом, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси или циано; i) -O(СН2)o-фенил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкокси или С1-7алкилом, замещенным галогеном; R′ и R″ независимо друг от друга представляют собой водород, С1-7алкокси или С1-7алкил; или вместе с атомом С могут образовывать С3-6-циклоалкильную группу; R3 представляет собой фенил или 10-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена или С1-7алкокси; R4 представляет собой С1-7алкил, фенил или 6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано или С1-7алкокси; R5 представляет собой водород, С1-7алкил или фенил, замещенный галогеном; R6/R7 независимо друг от друга представляют собой водород, С1-7алкил или (СН2)2-O-С1-7алкил; m равно 0, 1 или 2; n равно 1, 2 или 3; о равно 0 или 1; р равно 0, 1 или 2; или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y и Z независимо выбраны из группы а) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы а), а другой - из группы b); группа а) представляет собой i) замещенный C6-10арил; ii) C3-8циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, представляющими собой фтор; iii) трифторметил; или iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиримидинила, изоксазолила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, пиразолила, триазолила и [1,2,3]тиадиазолила; где C6-10арил замещен, а гетероарил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-4алкила, C1-4алкокси и C1-4алкилкарбониламино; группа b) представляет собой i) C6-10арил; ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, индазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ила, 1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-ила, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ила, фуро[2,3-b]пиридин-2-ила, фуранила, [1,2,3]триазолила, тиенила, оксазолила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, пирролила, пиразолила и бензимидазолила; iii) 2,3-дигидро-1Н-индолил; vi) 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил; или ix) дифенил-1Н-пиразол-3-ил; в котором каждый фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, представляющими собой хлор, и в котором указанный пиразолил необязательно замещен одним заместителем, представляющим собой метил; где C6-10арил, 2,3-дигидро-1Н-индолил и гетероарил из группы b) необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из брома, хлора, фтора, йода, C1-4алкила, C1-4алкокси и трифторметила; а также где C6-10арил и гетероарил замещены одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из i) С6-10арила; ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиенила, хинолинила, пиридинила, изоксазолила, бензимидазолила, пирролила, фуранила и пиразолила; где указанный гетероарил необязательно замещен одним фенильным заместителем, при этом указанный фенильный заместитель необязательно замещен одним или двумя хлорными заместителями или трифторметилом; и где фенил C6-10арила и гетероарил необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-4алкила; цианометила; C1-4алкокси; от одного до трех заместителями, представляющими собой фтор или хлор; трифторметила; трифторметокси; C1-4алкилкарбонила; C1-4алкоксикарбонил(C2-4)алкенила; циано(C2-4)алкенила; (2-циано)этиламинокарбонила; циано; карбокси; аминокарбонила; формила; нитро; брома; гидрокси; и NRcRd, в котором Rc представляет собой водород или C1-6алкил и в котором Rd представляет собой водород, C1-6алкил, ди(C1-4алкил)аминосульфонил и C1-4алкилсульфонил; s равно 0, 1 или 2; R1 представляет собой C6-10арил, C1-3алкил; или его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, которые обладают способностью модулировать дельта-опиоидные рецепторы. Соединения могут найти применение при лечении боли при заболеваниях или состояниях, модулируемых опиоидными рецепторами, таких как остеоартрит, ревматоидный артрит, фибромиалгия, мигрень, головная боль, зубная боль, ожоги, укус змеи, укус паука, укус насекомого, нейрогенный мочевой пузырь и др., а также при лечении болезни или состояния, выбранных из группы, состоящей из депрессии, болезни Паркинсона, наркотической зависимости, алкогольной зависимости, гастрита, недержания мочи, преждевременного семяизвержения, диареи и др.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), (II), (III) и (VI), обладающим свойствами ингибитора TNF-α, и их фармацевтическим солям и стереоизомерам, а также фармацевтической композиции на их основе и способу лечения с их использованием.

Изобретение относится к соединению формулы (I), в котором X и Х1 независимо представляют собой CR4 или N; Y и Y1 независимо представляют собой C или N; Z и Z1 независимо представляют собой CR6, NR7, N, О или S; R1 и R2 независимо выбраны из C1-C7-алкила, C3-C8-циклоалкила, или R1 и R2, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют спиробициклическую насыщенную кольцевую систему, включающую от 5 до 12 кольцевых атомов, включающую гетероатомы, выбранные из N, О, или 4-, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О, S, который может содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена; R3 представляет собой C1-C7-алкил; R4 представляет собой водород, C1-C7-алкил, C1-C7-галогеналкил или галоген; R5 представляет собой фенил или гетероарил, при этом обе группы возможно содержат в качестве заместителя C1-C7-алкил, галоген, C1-C7-алкоксигруппу; R6 представляет собой водород, C1-C7-алкил или R5 и R6, совместно с Y1 и атомом Z, к которому они присоединены, образуют фенильное кольцо, возможно замещенное C1-C7-алкилом, галогеном; R7 представляет собой C1-C7-алкил, C3-C8-циклоалкил, C1-C7-галогеналкил, C1-C7-алкоксиалкил, фенил, гетероарил или C1-C7-алкил, возможно замещенный фенилом или C3-C8-циклоалкилом, или R5 и R7, совместно с Y1 и атомом Z, к которому они присоединены, образуют гетероарил, возможно замещенный C1-C7-алкилом, C1-C7-галогеналкилом; W выбирают из этилена, возможно замещенного C1-C7-алкилом, и к его физиологически приемлемым солям.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым карбоксамидным соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 является фенил-С1-С6-алкилом, где фенил может быть незамещенным или замещенным 1 радикалом R1c; где R1c выбирают независимо из галогена, С1-С6-алкила, C1-C6-алкокси, где С1-С6алкильные группы могут быть частично или полностью галогенированы или могут иметь 1, 2 или 3 заместителя R1a, и -(CH2)p-NRc6Rc7, где р=0, 1, где R1a выбирают независимо из NRa6Ra7, Ra6 представляет собой С1-С6-алкил, Ra7 представляет собой С1-С6-алкил, или два радикала Ra6 и Ra7, или Rc6 и Rc7 образуют вместе с атомом N азотсодержащий 6-членный насыщенный гетероцикл, который может необязательно иметь 1 дополнительный гетероатом О в качестве члена кольца, R2 представляет собой фенил, пиридил, где фенил может быть незамещенным или может иметь 1 заместитель R2c; где R2c имеет одно из значений, указанных для R1c; R3 представляет собой С1-С6-алкил, С3-С6-алкенил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С2-алкил, где С1-С6алкил, является незамещенным или имеет 1 заместитель Rxa, где Rxa имеет одно из значений, указанных для R1a; R5 представляет собой галоген или С1-С2-алкил, где m является 0 или 1; n является 0.

Изобретение относится к амидным соединениям структурной формулы 1, которые обладают ингибирующей активностью в отношении 11β-HSD1 фермента. В формуле 1 X представляет N или CR, и Y представляет N или СН при условии, что X и Y не являются в одно и то же время углеродом; Z представляет N или СН; R1 и R2 представляют независимо водород, (С3-С10)циклоалкил, норборнил, адамантил или норадамантил, или R1 и R2 могут быть связаны друг с другом вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуя (С5-С10) насыщенный или ненасыщенный гетероцикл или сконденсированный гетероцикл, при условии, что R1 и R2 не являются в одно и то же время водородом; L представляет одинарную связь, -СО-, -SO2-, -(CR21R22)-(СН2)c- (с представляет целое число 0-5), , -СО(CR21R22)d- (d представляет целое число 1-6), (С3-С10)циклоалкилен, (С6-С20)арилен или 5-6-членный гетероарилен, включающий один или два гетероатома, выбранных из N; R21 и R22 представляют независимо водород или (C1-С10)алкил, R представляет водород или гидроксил; R4 и R5 независимо представляют водород или (С1-С10)алкил, или R4 и R5, связанные вместе, образуют 6-членный ненасыщенный карбоцикл; R6 и R7 представляют независимо водород, (С1-С10)алкил или галоген; R31-R38, R41-R43 и R46 представляют независимо водород или (С1-С10)алкил; и m и n независимо представляют целое число 0-3 при условии, что m+n представляют целое число 2 или более.

Изобретение относится к производным 1,2,4-триазолона и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают антагонистической активностью в отношении рецептора V1b аргинина-вазопрессина.

Изобретение относится к соединениям формулы (VIII) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора. В формуле (VIII) Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой атом кислорода или атом серы; кольцо D представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо; кольцо В представляет собой 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с 1-3 атомами азота, 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода, одним атомом серы, одним атомом азота и одним атомом серы, одним атомом кислорода, двумя атомами азота, одним атомом кислорода и двумя атомами азота, одним атомом серы и двумя атомами азота, четырьмя атомами азота или тремя атомами азота, или незамещенное 9-членное конденсированное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода или двумя атомами азота.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим свойствами ингибитора ВАСЕ1 (фермент 1, расщепляющий β-сайт белка-предшественника β-амилоида) и/или ВАСЕ2, и их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции на их основе, их применению и способу терапевтического и/или профилактического таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, диабет 2 типа.

Изобретение к соединению формулы, где Ra представляет собой водород или С1-7алкил; R1 представляет собой группы (а), (b) и (с) или может быть выбран из группы, состоящей из (1а), где R8 представляет собой водород, галоген или арил, возможно замещенный галогеном; X представляет собой связь, -(СН2)n-, -CHRCH2-, -CHR(CH2)2-, -O-CHRCH2- или -(С3циклопропил)-СН2-СН2-, и R представляет собой С1-7алкил или С1-7алкил, замещенный галогеном; R2 представляет собой a) С1-7алкил; b) водород; c) NH-фенил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или С1-7алкила, замещенного галогеном; d) NH-6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома N, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или C1-7-алкила, замещенного галогеном; e) (CR′R″)m-C3-6-циклоалкил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкилом, С1-7алкилом, замещенным галогеном, галоген-замещенным фенилом или гетероарилом, который представляет собой пиридин; f) 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный галогеном или С1-7алкилом, замещенным галогеном; g) (CR′R″)m-5-6-членный моноциклический или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О, возможно замещенный галогеном, С1-7алкокси, С1-7алкилом, замещенным галогеном, С1-7алкокси, замещенным галогеном, С1-7алкилом, С3-6-циклоалкилом, NHC(O)-С1-7алкилом, циано, S(O)2-C1-7алкилом, NR6R7 либо 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1 или 2 гетероатома N или 6-членным гетероциклилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где S возможно замещен двумя молекулами кислорода, который возможно замещен галогеном; h) (CR′R″)m-фенил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкилом, замещенным галогеном, С1-7-алкокси, замещенным галогеном, С1-7алкилом, С2-7алкинилом, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси или циано; i) -O(СН2)o-фенил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкокси или С1-7алкилом, замещенным галогеном; R′ и R″ независимо друг от друга представляют собой водород, С1-7алкокси или С1-7алкил; или вместе с атомом С могут образовывать С3-6-циклоалкильную группу; R3 представляет собой фенил или 10-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена или С1-7алкокси; R4 представляет собой С1-7алкил, фенил или 6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано или С1-7алкокси; R5 представляет собой водород, С1-7алкил или фенил, замещенный галогеном; R6/R7 независимо друг от друга представляют собой водород, С1-7алкил или (СН2)2-O-С1-7алкил; m равно 0, 1 или 2; n равно 1, 2 или 3; о равно 0 или 1; р равно 0, 1 или 2; или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.

Изобретение относится к полиморфу мезилатной соли 2-(5-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиридин-2-ил)-N-бензилацетамида, обладающему свойствами ингибитора Syk, способу его синтеза, фармацевтической композиции на его основе и ее применению для лечения и профилактики пролиферации клеток.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y и Z независимо выбраны из группы а) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы а), а другой - из группы b); группа а) представляет собой i) замещенный C6-10арил; ii) C3-8циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, представляющими собой фтор; iii) трифторметил; или iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиримидинила, изоксазолила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, пиразолила, триазолила и [1,2,3]тиадиазолила; где C6-10арил замещен, а гетероарил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-4алкила, C1-4алкокси и C1-4алкилкарбониламино; группа b) представляет собой i) C6-10арил; ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, индазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ила, 1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-ила, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ила, фуро[2,3-b]пиридин-2-ила, фуранила, [1,2,3]триазолила, тиенила, оксазолила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, пирролила, пиразолила и бензимидазолила; iii) 2,3-дигидро-1Н-индолил; vi) 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил; или ix) дифенил-1Н-пиразол-3-ил; в котором каждый фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, представляющими собой хлор, и в котором указанный пиразолил необязательно замещен одним заместителем, представляющим собой метил; где C6-10арил, 2,3-дигидро-1Н-индолил и гетероарил из группы b) необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из брома, хлора, фтора, йода, C1-4алкила, C1-4алкокси и трифторметила; а также где C6-10арил и гетероарил замещены одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из i) С6-10арила; ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиенила, хинолинила, пиридинила, изоксазолила, бензимидазолила, пирролила, фуранила и пиразолила; где указанный гетероарил необязательно замещен одним фенильным заместителем, при этом указанный фенильный заместитель необязательно замещен одним или двумя хлорными заместителями или трифторметилом; и где фенил C6-10арила и гетероарил необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-4алкила; цианометила; C1-4алкокси; от одного до трех заместителями, представляющими собой фтор или хлор; трифторметила; трифторметокси; C1-4алкилкарбонила; C1-4алкоксикарбонил(C2-4)алкенила; циано(C2-4)алкенила; (2-циано)этиламинокарбонила; циано; карбокси; аминокарбонила; формила; нитро; брома; гидрокси; и NRcRd, в котором Rc представляет собой водород или C1-6алкил и в котором Rd представляет собой водород, C1-6алкил, ди(C1-4алкил)аминосульфонил и C1-4алкилсульфонил; s равно 0, 1 или 2; R1 представляет собой C6-10арил, C1-3алкил; или его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединению формулы (I), в котором X и Х1 независимо представляют собой CR4 или N; Y и Y1 независимо представляют собой C или N; Z и Z1 независимо представляют собой CR6, NR7, N, О или S; R1 и R2 независимо выбраны из C1-C7-алкила, C3-C8-циклоалкила, или R1 и R2, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют спиробициклическую насыщенную кольцевую систему, включающую от 5 до 12 кольцевых атомов, включающую гетероатомы, выбранные из N, О, или 4-, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О, S, который может содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена; R3 представляет собой C1-C7-алкил; R4 представляет собой водород, C1-C7-алкил, C1-C7-галогеналкил или галоген; R5 представляет собой фенил или гетероарил, при этом обе группы возможно содержат в качестве заместителя C1-C7-алкил, галоген, C1-C7-алкоксигруппу; R6 представляет собой водород, C1-C7-алкил или R5 и R6, совместно с Y1 и атомом Z, к которому они присоединены, образуют фенильное кольцо, возможно замещенное C1-C7-алкилом, галогеном; R7 представляет собой C1-C7-алкил, C3-C8-циклоалкил, C1-C7-галогеналкил, C1-C7-алкоксиалкил, фенил, гетероарил или C1-C7-алкил, возможно замещенный фенилом или C3-C8-циклоалкилом, или R5 и R7, совместно с Y1 и атомом Z, к которому они присоединены, образуют гетероарил, возможно замещенный C1-C7-алкилом, C1-C7-галогеналкилом; W выбирают из этилена, возможно замещенного C1-C7-алкилом, и к его физиологически приемлемым солям.

Настоящее изобретение относится к солям тиазолидиндиона, а именно натриевой соли соединения А или калиевой соли соединения B. Технический результат - соли тиазолидинона, которые могут использоваться для лечения и/или профилактики нарушения обмена веществ (например, диабета, ожирения или нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Альцгеймера)).

Изобретение относится к новым сульфонамидным соединениям указанной ниже струтуры или к его фармацевтически приемлемой соли, где : бициклический ароматический гетероцикл, состоящий из пиридина, конденсированного с бензолом; один из Y и Z является CR2d, а другой - химической связью; кольцо В является (а) моно- или бициклическим ароматическим углеводородом, имеющим 6-11 атомов углерода в качестве кольцевых атомов; (b) 5-11-членным моно- или бициклическим ароматическим гетероциклом, содержащим атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; или (с) 4-12-членным моно- или бициклическим неароматическим гетероциклом, содержащим атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; кольцо С: бензол, R1: (а) Н; (b) C1-С6алкил, который необязательно может быть замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, оксо и гидрокси; (с) С3-С7циклоалкил; (d) C1-С6алкокси-группу; или (е) галоген, каждый из R2a, R2b, R2c и R2d независимо представляет собой (а) Н; (b) C1-С6 алкил, который необязательно может быть замещен 1-3 группами, выбранными из C1-С6алкокси-группы, галогена и гидрокси; (с) С3-С7циклоалкил; (d) C1-С6алкокси-группу; (е) фенил; (f) 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; (g) 5-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; или (h) галоген, каждый из R3a, R3b, R3c и R3d независимо означает (а) Н; (b) C1-С6алкил, который необязательно может быть замещен 1-7 группами, выбранными из С3-С7циклоалкила (в котором циклоалкил необязательно может быть замещен 1 группой, выбранной из C1-С6алкила и C1-С6галогеноалкила), C1-С6алкокси-группы, C1-С6галогеноалкокси, галогена и гидрокси; (с) С3-С7циклоалкил; (d) C1-С6алкокси-группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 группами, выбранными из С3-С7циклоалкила, C1-С6алкокси-группы и галогена; (е) С3-С7циклоалкокси-группу; (f) фенил, который необязательно может быть замещен 1 группой, выбранной из галогена; (g) 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; (h) фенокси-группу; (j) галоген; или (k) гидрокси, каждый из R5 и R6: Н, n означает 0 или 1, X является (а) карбокси-группой; (b) C1-С6алкоксикарбонилом; (с) гидрокси-C1-С6-алкилом, (d) аминокарбонилом, где атом азота необязательно может быть замещен одной группой, выбранной из C1-С6алкила, C1-С6алкокси-группы и нитрила; или (е) С2-С7алканоила.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой C(R1); D представляет собой N(R2); Е представляет собой N; G выбирают из группы, состоящей из R71-O-C(O)- и R72-N(R73)-С(O)-; R1 выбирают из водорода, галогена и (С1-С6)-алкила; R2 выбирают из (C1-C7)-алкила, (С3-С7)-циклоалкил-CsH2s- и Ar-CsH2s-, где s равен 0, 1, 2 и 3; R10 выбирают из R11-O-, R12-N(R13)-С(О)-О- и Het2-C(O)-О-; R11 выбирают из водорода, R14, (С3-С7)-циклоалкила и Ar; R12 и R13 независимо друг от друга выбирают из водорода, R15 и Ar; R14 представляет собой (C1-С10)-алкил, который необязательно замещен 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, НО-, R16-O-, оксо, (С3-С7)-циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, Ar, Het1, Het3, ди((C1-C4)-алкил)N-С(О)- и Het1-C(O)-; R15 представляет собой (С1-С6)-алкил; R16 представляет собой (C1-C6)-алкил, который необязательно замещен (С1-С4)-алкил-О-; R30 выбирают из группы, состоящей из R31, R32-CuH2u- и Het3-CuH2u-, где u равен 0; R31, R32 и R33 являются такими, как указано в формуле изобретения; R40 представляет собой водород; R30 и R40 вместе представляют собой (СН2)x, при этом х равен 2, 3, 4 или 5; R50 выбирают из группы, состоящей из водорода и НО-; R60 представляет собой водород; R71, R72 и R73 являются такими, как указано в формуле изобретения; Ar выбирают из группы, состоящей из фенила и ароматического 6-членного моноциклического гетероцикла, который включает один атом азота, при этом фенил и гетероцикл являются необязательно замещенными 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, (С1-С6)-алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, (C1-C6)-алкил-О-, (C1-C6)-алкил-S(О)m-, H2N-S(O)2- и NC-; Het1, Het2, Het3 и Het4 являются такими, как указано в формуле изобретения; m равен 0, 1 и 2.

Изобретение относится к производным никотинамида формулы (I), обладающим свойством ингибитора Syk-киназы, и к фармацевтической композиции на их основе. В общей формуле (I) R1 обозначает атом галогена; R2 обозначает заместитель, представленный следующей формулой (II-1) , в R3 обозначает пиридильную группу, представленную следующими формулами (VIII-1) или (VIII-2), R4 и R5 обозначают атом водорода.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1H-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина. Также изобретение относится к способу получения указанной гидрохлоридной соли, фармацевтической композиции на основе указанной гидрохлоридной соли, применению указанной выше гидрохлоридной соли.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y и Z независимо выбраны из группы а) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы а), а другой - из группы b); группа а) представляет собой i) замещенный C6-10арил; ii) C3-8циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, представляющими собой фтор; iii) трифторметил; или iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиримидинила, изоксазолила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, пиразолила, триазолила и [1,2,3]тиадиазолила; где C6-10арил замещен, а гетероарил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-4алкила, C1-4алкокси и C1-4алкилкарбониламино; группа b) представляет собой i) C6-10арил; ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, индазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ила, 1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-ила, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ила, фуро[2,3-b]пиридин-2-ила, фуранила, [1,2,3]триазолила, тиенила, оксазолила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, пирролила, пиразолила и бензимидазолила; iii) 2,3-дигидро-1Н-индолил; vi) 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил; или ix) дифенил-1Н-пиразол-3-ил; в котором каждый фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, представляющими собой хлор, и в котором указанный пиразолил необязательно замещен одним заместителем, представляющим собой метил; где C6-10арил, 2,3-дигидро-1Н-индолил и гетероарил из группы b) необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из брома, хлора, фтора, йода, C1-4алкила, C1-4алкокси и трифторметила; а также где C6-10арил и гетероарил замещены одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из i) С6-10арила; ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиенила, хинолинила, пиридинила, изоксазолила, бензимидазолила, пирролила, фуранила и пиразолила; где указанный гетероарил необязательно замещен одним фенильным заместителем, при этом указанный фенильный заместитель необязательно замещен одним или двумя хлорными заместителями или трифторметилом; и где фенил C6-10арила и гетероарил необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-4алкила; цианометила; C1-4алкокси; от одного до трех заместителями, представляющими собой фтор или хлор; трифторметила; трифторметокси; C1-4алкилкарбонила; C1-4алкоксикарбонил(C2-4)алкенила; циано(C2-4)алкенила; (2-циано)этиламинокарбонила; циано; карбокси; аминокарбонила; формила; нитро; брома; гидрокси; и NRcRd, в котором Rc представляет собой водород или C1-6алкил и в котором Rd представляет собой водород, C1-6алкил, ди(C1-4алкил)аминосульфонил и C1-4алкилсульфонил; s равно 0, 1 или 2; R1 представляет собой C6-10арил, C1-3алкил; или его фармацевтически приемлемым солям.
Наверх