Способ получения 4-алкокси-4н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов, обладающих противоязвенной активностью



Способ получения 4-алкокси-4н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов, обладающих противоязвенной активностью
Способ получения 4-алкокси-4н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов, обладающих противоязвенной активностью
Способ получения 4-алкокси-4н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов, обладающих противоязвенной активностью
Способ получения 4-алкокси-4н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов, обладающих противоязвенной активностью
Способ получения 4-алкокси-4н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов, обладающих противоязвенной активностью
Способ получения 4-алкокси-4н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов, обладающих противоязвенной активностью
Способ получения 4-алкокси-4н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов, обладающих противоязвенной активностью
Способ получения 4-алкокси-4н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов, обладающих противоязвенной активностью
Способ получения 4-алкокси-4н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов, обладающих противоязвенной активностью

Владельцы патента RU 2571094:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Омский государственный университет им. Ф.М. Достоевского" (RU)

Изобретение относится к способу получения 4-алкокси-4H-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов общей формулы I

где R=Н, OR2, R2, F; R1, R2 - низший алкил, которые обладают противоязвенной активностью, которые могут найти применение в медицине. Сущность изобретения заключается в том, что 4H-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегиды общей формулы II

подвергают взаимодействию с 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (DDQ) в присутствии спирта при комнатной температуре. 1 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии и конкретно к способу получения 4-алкокси-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов общей формулы I

где R=Н, OR2, R2, F; R1, R2 - низший алкил, которые обладают противоязвенной активностью.

Известны способы получения 4Н-тиено[3,2-с]хроменов, основанные на аннелировании бензопиранов тиофеновым ядром [М.I. Hegab, М.М. Abdulla, Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 2006, 339, 41; M. Darbarwar, V. Sundaramurthy, Synthesis, 1982, 337; B. Ch. Sekhar, D.V. Ramana, S.R. Ramadas. Sulfur Lett. 1989. Vol. 9. P. 271-277; J. Barbosa US 2012302562; A.I. Kvsil V.S. Moskvina, M.V. Gorichko, V.P. Khilya. Monatshefte für Chemie - Chemical Monthly, 2012, Vol. 143, Is. 1, pp. 165-170.].

Известен способ получения 4Н-тиено[3,2-с]хроменов, основанный на одновременном формировании тиофенового и пиранового циклов [K.Т. Potts, М.О. Dery, W. A. Juzukonis, J. Org. Chem., 1989, 54, 1077; H. Gotthardt, О.M. Huss. Liebigs Ann. Chem. 1981. Р. 347].

Известен способ получения 4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов, основанный на формировании пиранового цикла [A.L. Katsiel, А.N. Sharipova, A.S. Fisyuk, Mendeleev Commun, 2008, 18, 169; А.С. Фисюк, Ю.П. Богза, Л.В. Беляева, В.Б. Беляев. ХГС, 2012, 1160].

Ни одним из вышеуказанных методов невозможно получить соединения общей формулы I, так как соответствующие исходные соединения для синтеза 4-алкокси-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов не известны.

Наиболее близким по техническому решению является способ получения 6-фенокси (алкокси)-6Н-[1]бензотиено[3,2-с]хроменов [Т.A. Grese, US Patent 5726186. 10/03/1998; Т.A. Grese, L.D. Pennington, J.P. Sluka et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1272], который заключается в том, что 6Н-[1]бензотиено[3,2-с]хромен-6-оны вводят во взаимодействие с ди-изобутилалюминий гидридом при (-100)-(-50)°С с образованием 6Н-[1]бензотиено[3,2-с]хромен-6-олов с выходом 37-82%, а затем в реакцию со спиртом или фенолом с выходом 87-100%. Этим способом нельзя получить 4-алкокси-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегиды из 4-оксо-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов, т.к. формильная группа легко восстанавливается комплексными гидридами металлов. Кроме того, 6Н-[1]бензотиено[3,2-с]хромен-6-олы и 4Н-тиено[3,2-с]хромен-4-олы условиях реакции неустойчивы и легко вступают в дальнейшее превращения с криптоооснованиями такими как комплексные гидриды металлов, реактивы Гриньяра и т.д. [Т.A. Grese, L.D. Pennington, J.P. Sluka et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1272; R.A. Navarro, L.C. Bleye, A. Gonzalez-Ortega,′ M.C.S. Ruiz. Heterocycles, 2001, 55(12), 2369].

Задачей изобретения является разработка нового способа получения 4-алкокси-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов, обладающих высокой противоязвенной активностью.

Эта задача достигается настоящим способом получения соединений общей формулы I, который заключается в том, что 4Н-тиено[3,2-е]хромен-2-карбальдегиды общей формулы II, способ получения которых известен [A.L. Katsiel, А.N. Sharipova, A.S. Fisyuk, Mendeleev Commun, 2008, 18, 169; А.С. Фисюк, Ю.П. Богза, Л.В. Беляева, В.Б. Беляев. ХГС, 2012, 1160], где R, R1 имеют вышеуказанные значения, вводят в реакцию с 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (DDQ) в присутствии спирта при комнатной температуре, которая приводит к селективному окислению метиленовой группы с образованием 4-алкокси-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов общей формулы I.

Для соединения I (где R=H, R1=Me) было проведено изучение противоязвенной активности.

Для исследования противоязвенного эффекта была использована стандартная модель экспериментальной язвы, которая воспроизводилась внутрижелудочным введением индометацина в дозе 20 мг/кг. Исследуемые препараты вводили однократно в дозе 100 мг/кг внутрижелудочно, за 1 ч до воспроизведения язв. Модель воспроизводилась согласно методическим рекомендациям [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. /Под ред. Р.У. Хабриева. - М.: Медицина, 2005, 832 с.]. Результаты изучения биологической активности приведены в таблице. Из данных таблицы видно, что соединение I в дозе 100 мг/кг в значительной степени блокировало развитие деструктивных поражений желудка, вызванных индометацином, соответственно уменьшая индекс Паулса до 0.75 и тем самым проявляя высокую (7.3) противоязвенную активность.

Изобретение направлено на изыскание метода синтеза 4-алкокси-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов общей формулы I, обладающих высокой противоязвенной активностью, указанное свойство которых позволяет предполагать возможность их использования в медицине в качестве фармацевтического препарата.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами. 5-Йод-4-хлорметилтиофен-2-карбальдегид, 5-иод-4-(феноксиметил)тиофен-2-карбальдегид, 5-иод-4-[(4-метоксифенокси)метил]тиофен-2-карбальдегид, 5-иод-4-[(4-метилфенокси)метил]тиофен-2-карбальдегид, 4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегид, 8-метокси-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегид, 8-метил-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегид получены по известным методикам [A.S. Fisyuk, Y.P. Bogza, L.V. Belyaeva, V.B. Belyaev. Synthesis of 4H-thieno[3,2-c]chromenes by intramolecular arylation of 4-aryloxymethyl-5-iodothiophene-2-carbaldehydes. Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 48, No. 7, 2012, P. 1078, А.С. Фисюк, Ю.П. Богза, Л.В. Беляева, В.Б. Беляев. ХГС, 2012, 1160].

Пример 1. Получение 4-метокси-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегида.

К раствору 4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегида (0.216 г, 1.00 ммоль) в 10 мл СН2Сl2 добавляют СН3ОН (0.048 мл, 1.20 ммоль) и DDQ (0.272 г, 1.20 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 ч к реакционной смеси добавляют 5%-ный водный раствор NaHCO3 (22 мл) и экстрагируют СН2Сl2 (3×15 мл). Объединенные органические вытяжки промывают насыщенным раствором NaCl и сушат над Na2SO4. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 0.035-0.070 мм, элюент - СН2Сl2).

Продукт перекристаллизовывают из метанола.

Получают 0.199 г (81%).

Найдено,%: С - 63.33,

Н - 4.10.

Вычислено, %: С - 63.40, Н - 4.09; C13H10O3S.

Т.пл.=97-99°C (метанол). ИК спектр (KBr), ν, см-1: 1663 (С=O).

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3.57 (3Н, с, 4-ОСН3), 6.16 (1Н, с, Н-4), 7.05-7.10 (1Н, м, Н-8), 7.12-7.15 (1Н, м, Н-6), 7.32-7.37 (1Н, м, Н-7), 7.50-7.54 (1Н, дд, 3J=7.7, 4J=1.6, Н-9), 7.67 (1Н, с, Н-3), 9.88 (1Н, с, СНО).

Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 55.5 (4-ОСН3), 96.4 (С-4), 117.8 (С-6), 117.8 (С-9а), 122.7 (С-8), 124.2 (С-7), 131.2 (С-3а), 131.3 (С-9), 134.2 (С-3), 142.1 (С-9b), 143.4 (С-2), 150.3 (С-5а), 182.4 (СНО).

Пример 2. Получение 4,8-диметокси-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегида.

Аналогично примеру 1 из 0.246 г 8-метокси-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегида в 10 мл хлористого метилена, 0.272 г DDQ и 0.048 мл метанола получают 0.216 г (78%) 4,8-диметокси-4Н-тиено [3,2-с]хромен-2-карбальдегида.

Найдено, %: С - 60.79, Н - 4.33.

Вычислено, %: С - 60.86, Н - 4.38; C14H12O4S.

Т.пл.=112-113°C (метанол).

ИК спектр (KBr), ν, см-1: 1668 (С=O).

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3.54 (3Н, с, 4-ОСН3), 3.82 (3Н, с, 8-ОСН3), 6.10 (1Н, с, Н-4), 6.90-6.93 (1H, дд, 3J=8.9, 4J=2.9, Н-7), 6.99-7.00 (1Н, д, 4J=2.9, Н-9), 7.04-7.07 (1Н, д, 3J=8.9, Н-6), 7.66 (1Н, с, Н-3), 9.88 (1H, с, СНО).

Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 55.4 (4-ОСН3), 56.0 (8-ОСН3), 96.4 (С-4), 108.1 (С-9), 118.0 (С-7), 118.3 (С-9а), 118.7 (С-6), 131.8 (С-3а), 134.0 (С-3), 142.2 (С-9b), 143.4 (С-2), 144.4 (С-5а), 155.1 (С-8), 182.2 (СНО).

Пример 3. Получение 8-метил-4-метокси-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегида.

Аналогично примеру 1 из 0.230 г 8-метил-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегида в 10 мл хлористого метилена, 0.272 г DDQ и 0.048 мл метанола получают 0.234 г (90%) 8-метил-4-метокси-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегида.

Найдено,%: С - 64.53, Н - 4.60.

Вычислено, %: С - 64.60, Н - 4.65; C14H12O3S.

Т.пл.=99-101°C (метанол).

ИК спектр (KBr), ν, см-1: 1657 (С=O).

Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 2.34 (3Н, с, 8-СН3), 3.54 (3Н, с, 4-ОСН3), 6.12 (1Н, с, Н-4), 7.01 (1H, д, 3J=8.4, Н-6), 7.11-7.17 (1Н, м, Н-7), 7.29-7.32 (1Н, м, Н-9), 7.64 (1Н, с, Н-3), 9.87 (1Н, с, СНО).

Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 20.6 (8-СН3), 55.4 (ОСН3), 96.4 (С-4), 117.6 (С-6), 117.6 (С-9а), 124.3 (С-7), 131.4 (С-3а), 132.2 (С-9), 132.2 (С-8), 134.2 (С-3), 142.0 (С-9b), 143.6 (С-2), 148.3 (С-5а), 182.3 (СНО).

Пример 4. Получение 4-метокси-8-фтор-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегида.

Смесь 0.287 г (1.0 ммоль) 5-иод-4-хлорметилтиофен-2-карбальдегида, 0.112 г (1.0 ммоль) п-фторфенола, 0.138 г (1.0 ммоль) K2СО3 и 0.017 г (0.1 ммоль) KI в 3 мл безводного ДМФА перемешивают 24-48 ч до исчезновения исходных соединений. Реакционную смесь выливают в 25-30 мл холодной воды, кристаллический продукт реакции отфильтровывают. Продукт реакции перекристаллизовывают из спирта. Получают 0.300 г (83%) 5-иод-4-[(4-фторфенокси)метил]тиофен-2-карбальдегида.

Найдено,%: С - 39.72, Н - 2.25.

Вычислено, %: С - 39.80, Н - 2.23; C12H8FIO2S.

Т.пл.=114-116°C (этанол).

ИК спектр (KBr), ν, см-1: 1645 (С=O).

Спектр ЯМР 1Н (DMSO-D6), δ, м.д. (J, Гц): 4.96 (2Н, с, СН2), 7.00-7.08 (2Н, м, Н-3, Н-5, Ar), 7.10-7.18 (2Н, м, Н-2, Н-6, Ar), 7.88 (1H, с, Н-3, Thi), 9.81 (1Н, с, СНО).

Спектр ЯМР 13С (DMSO-D6), δ, м.д.: 66.7 (СН2), 93.7 (C-I), 115.8, 116.0 (С-2, С-6, Ar), 116.1, 116.2 (С-3, С-5), 137.9 (С-3, Thi), 143.4 (С-2, Thi), 147.7 (С-4, Thi), 154.3 (С-1, Ar), 155.6, 158.0 (C-F, Ar), 183.1 (СНО).

К суспензии 0.502 г (3.60 ммоль) K2СО3 и 0.531 г (1.41 ммоль) бромида гексадецилтриметиламмония в 10 мл безводного ДМФА после перемешивания в течение 20 мин в инертной атмосфере добавляют последовательно 0.038 г (0.15 ммоль) PPh3, 0.507 г (1.40 ммоль) 5-иод-4-[(4-фторфенокси)метил]тиофен-2-карбальдегида и 0.024 г (0.10 ммоль) Pd(OAc)2. Реакционную смесь нагревают 5-6 ч при 110-120°C до исчезновения исходного соединения (контроль ТСХ), поддерживая инертную атмосферу. После охлаждения смесь выливают в 100 мл воды, экстрагируют Et2O (4×15 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl (2×10 мл) и сушат MgSO4, растворитель отгоняют в вакууме. Продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель 0.035-0.070 мм, элюент СНО3-гексан, 1:1) и перекристаллизовывают из EtOH. Получают 0.190 г (58%) 8-фтор-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегида.

Найдено,%: С - 61.58, Н - 3.03.

Вычислено, %: С - 61.53, Н - 3.01; C12H7FO2S.

Т.пл.=171-172°C (этанол).

ИК спектр (KBr), ν, см-1: 1655 (С=O).

Спектр ЯМР 1Н (DMSO-D6), δ, м.д. (J, Гц): 5.30 (2Н, с, СН2), 6.95-7.05 (1Н, м, Н-6), 7.07-7.17 (1H, м, Н-7), 7.37-7.45 (1Н, м, Н-9), 7.86 (1Н, с, Н-3) 9.90 (1Н, с, СНО).

Спектр ЯМР 13С (DMSO-D6), δ, м.д.: 65.3 (СН2), 110.2, 110.5 (С-9), 117.3, 117.6 (С-7), 118.2, 118.3 (С-6), 119.6, 119.7 (С-9а), 133.7 (С-3а), 134.7 (С-3), 139.2, 139.3 (С-9b), 142.4 (С-2), 148.9, 149.0 (С-5а), 155.9, 158.2 (С-8), 183.9 (СНО).

Аналогично примеру 1 из 0.234 г 8-фтор-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегида в 10 мл хлористого метилена, 0.272 г DDQ и 0.048 мл метанола получают 0.230 г (87%) 4-метокси-8-фтор-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегида.

Найдено,%: С - 59.12, Н - 3.41

Вычислено, %: С - 59.08, Н - 3.43; C13H9FO3S

Т.пл.=141-143°C (метанол).

ИК спектр (KBr), ν, см-1: 1673 (С=O).

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3.56 (3Н, с, 4-ОСН3), 6.13 (1H, с, Н-4), 7.00-7.12 (2Н, м, Н-6, Н-9), 7.19-7.23 (1Н, дд, 3J=8.1, 4J=2.8, Н-7), 7.67 (1Н, с, Н-3), 9.90 (1Н, с, СНО). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 55.6 (ОСН3), 96.5 (С-4), 110.1, 110.3 (С-9), 117.8, 118.0 (С-7), 118.8, 118.7 (С-9а), 119.1, 119.2 (С-6), 132.0 (С-3а), 133.8 (С-3), 142.1, 142.2 (С-9b), 142.9 (С-2), 146.4, 146.4 (С-5а), 156.8, 159.2 (С-8), 182.2 (СНО).

Способ получения 4-алкокси-4H-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов общей формулы I

где R=H, OR2, R2, F; R1, R2 - низший алкил,
которые обладают противоязвенной активностью,
заключающийся в том, что 4H-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегиды общей формулы II

где R, R1, R2 имеют вышеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (DDQ) в присутствии спирта при комнатной температуре.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y и Z независимо выбраны из группы а) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы а), а другой - из группы b); группа а) представляет собой i) замещенный C6-10арил; ii) C3-8циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, представляющими собой фтор; iii) трифторметил; или iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиримидинила, изоксазолила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, пиразолила, триазолила и [1,2,3]тиадиазолила; где C6-10арил замещен, а гетероарил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-4алкила, C1-4алкокси и C1-4алкилкарбониламино; группа b) представляет собой i) C6-10арил; ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, индазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ила, 1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-ила, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ила, фуро[2,3-b]пиридин-2-ила, фуранила, [1,2,3]триазолила, тиенила, оксазолила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, пирролила, пиразолила и бензимидазолила; iii) 2,3-дигидро-1Н-индолил; vi) 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил; или ix) дифенил-1Н-пиразол-3-ил; в котором каждый фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, представляющими собой хлор, и в котором указанный пиразолил необязательно замещен одним заместителем, представляющим собой метил; где C6-10арил, 2,3-дигидро-1Н-индолил и гетероарил из группы b) необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из брома, хлора, фтора, йода, C1-4алкила, C1-4алкокси и трифторметила; а также где C6-10арил и гетероарил замещены одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из i) С6-10арила; ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиенила, хинолинила, пиридинила, изоксазолила, бензимидазолила, пирролила, фуранила и пиразолила; где указанный гетероарил необязательно замещен одним фенильным заместителем, при этом указанный фенильный заместитель необязательно замещен одним или двумя хлорными заместителями или трифторметилом; и где фенил C6-10арила и гетероарил необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-4алкила; цианометила; C1-4алкокси; от одного до трех заместителями, представляющими собой фтор или хлор; трифторметила; трифторметокси; C1-4алкилкарбонила; C1-4алкоксикарбонил(C2-4)алкенила; циано(C2-4)алкенила; (2-циано)этиламинокарбонила; циано; карбокси; аминокарбонила; формила; нитро; брома; гидрокси; и NRcRd, в котором Rc представляет собой водород или C1-6алкил и в котором Rd представляет собой водород, C1-6алкил, ди(C1-4алкил)аминосульфонил и C1-4алкилсульфонил; s равно 0, 1 или 2; R1 представляет собой C6-10арил, C1-3алкил; или его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), (II), (III) и (VI), обладающим свойствами ингибитора TNF-α, и их фармацевтическим солям и стереоизомерам, а также фармацевтической композиции на их основе и способу лечения с их использованием.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к конкретным трициклическим производным пирролидина, их применению и фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к 8-алкил-2-(тиофен-2-ил)-8H-тиофен[2,3-6]индол замещенным 2-цианоакриловым кислотам формулы (I) которые могут быть использованы как перспективные красители для сенсибилизации неорганических полупроводников в составе цветосенсибилизированных солнечных батарей, способу их получения, а так же промежуточным соединениям, которые используют для синтеза данных соединений.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где: R1 представляет собой СН3, СН2СН3, Cl, Br, CHF2 или CF3; R2 представляет собой Н, ОН или F; X представляет собой СН2 или О при условии, что когда R1 представляет собой СН3 и R2 представляет собой Н, тогда X представляет собой О; и к применению таких соединений в качестве ингибиторов репликации ВИЧ.6 н.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где DB представляет собой ДНК-связывающую группу и представляет собой группу DB1, R1 представляет собой галоген; R2, R2′, R3, R3′, R4, R4′, R12 и R19 представляют собой Н, X2 представляет собой C(R14)(R14′) и где R14′ и R7′ отсутствуют, что дает двойную связь между атомами, несущими R7′ и R14′; R5, R6 и R7 независимо выбраны из Н и Re, где Re выбран из C1-3алкила; R5′+R6′ отсутствуют, что дает двойную связь между атомами, несущими R5′ и R6′; X1 представляет собой О; X3 выбран из N и NR15; X4 представляет собой CR16; X5 представляет собой О; X6 выбран из CR11, CR11(R11′) и N; X7 выбран из CR8, CR8(R8′), NR8 и N; X8 выбран из CR9, CR9(R9′), NR9 и N; X9 выбран из CR10, CR10(R10′) и N; X11 представляет собой С; X12 выбран из С и N; X34 представляет собой С; подразумевает, что указанная связь может быть необязательно делокализованной, двойной связью; R8 представляет собой Н и N(Rh)С(О)Ri; R8′, R9, R9′, R10, R10′, R11, R11′, R15, R16′ представляют собой Н, Rh представляет собой Н; Ri выбран из С6-С9арила и индола, замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, NH2, О(СН2СН2О)2-4Н и O(СН2СН2О)2-4СН3; а и b независимо выбраны из 0 и 1; при условии, что кольцо В в DB1 представляет собой гетероцикл.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами антагониста орексинового рецептора.

Изобретение относится к 2-(3-амино-1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-карбоксамиду. А также к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, его применению и набору для лечения.

Изобретение относится к антидоту гербицида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты на подсолнечнике, представляющему собой 4,6-диметил-3-(3,5-динитробензоиламино)тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоновой кислоты N-метил-N-фениламид формулы 1: Технический результат: расширение ряда биологически активных веществ, полученных синтетическим путем, для их применения в сельском хозяйстве в качестве антидотов.

Изобретение способу синтеза фторклозапина и его производных формулы (1), которые могут быть использованы для изготовления лекарственных средств для лечения психических заболеваний или психических расстройств.

Изобретение относится к соединениям, представленным общей формулой (I) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают активностью агониста рецептора D2. В общей формуле (I) R1 представляет собой цианогруппу; R2 и R3, каждый независимо, представляет собой атом водорода, C1-6алкильную группу, C1-7ацильную группу или (C1-6алкокси)-С(О)-; R4 представляет собой атом водорода, C1-6алкильную группу или галоген-C1-6алкильную группу, значения остальных радикалов представлены в формуле изобретения. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям и к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество соединения изобретения. Технический результат: получены новые соединения, обладающие активностью агониста рецептора D2. 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 14 табл., 433 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным тиено[2,3-с]хинолин-4-она общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С6алкила, С2-С6алкенила и С2-С6алкинила; R2 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, C1-C6алкокси, циано, -OCOR103, где R103 представляет собой C1-C6 алкил, и -OCOOR104, где R104 представляет собой C1-C6 алкил; и R4 выбирают из группы, состоящей из С2-С6алкенила, С6-С10 арила, инданила, гетероарила и 3-8-членного гетероциклоалкила, и R4 необязательно замещен заместителем А; где заместитель А независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила; галогена; C1-C6 алкила, необязательно замещенного заместителем В; С3-С6циклоалкила, необязательно замещенного циано или C1-C6алкилом, замещенным -NR31R32, где R31 и R32 представляют собой водород; -NR21R22, где каждый R21 и R22 независимо представляет собой водород; С1-С6алкил; -SO2NR23R24, где каждый R23 и R24 независимо представляет собой водород; С1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном; -NHSO2(C1-C6алкила); 6-членного гетероциклоалкила, выбранного из пиперазинила или пиперидинила, замещенного -NR39R40, в котором каждый R39 и R40 независимо представляет собой водород, C1-C6алкил или C1-C6алкилсульфонил; -COR12, где R12 представляет собой С1-С6алкил; где заместитель В независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила; циано; С3-5циклоалкила; 5-6-членного гетероциклоалкила, выбранного из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного гидроксилом, амино, С1-С6аминоалкилом или С1-С6алкилом, замещенным С2-С4алкилоксикарбониламино; -NR51R52, где каждый R51 и R52 независимо представляет собой водород; С1-С6алкил, C1-C6 алкилсульфонил или С5циклоалкил; -SO2NR106R107, где R106 и R107 представляют собой водород; где R5 представляет собой водород; и где представляет собой структуру -S-CR7=CR6-, где R6 представляет собой водород; где R7 выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; C1-C6 алкила. Также изобретение относится к фармацевтической композиции и РВК ингибитору на основе соединения формулы I, способу лечения РВК-зависимого заболевания, применению соединения формулы I. Технический результат: получены новые производные тиено[2,3-с]хинолин-4-она, которые пригодны для лечения заболеваний, связанных с PBK, включая рак. 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 5 табл., 1313 пр.

Изобретение относится к конденсированному гетероциклическому производному формулы (I), выбранной из структур А, В, С, D и Е, где R1 выбран из (1-4С)алкила; (3-6С)циклоалкила; инданила, необязательно замещенного галогеном; фенила, необязательно замещенного одним - тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (1-4С)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, (1-4С)алкокси, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора; пиридила, необязательно замещенного одним атомом галогена; Z представляет собой линкерную группу -W-(Cn-алкилен)-Т-, где W связан с R1 и выбран из связи, -О-, -S-, -SO2-, -NH-, -СН=СН-, -С≡С- и транс-циклопропилена; n представляет собой целое число от 0 до 2; Т связан с фрагментом фенилена и выбран из связи, -О-, -S-, -SO2-, -NH-, -СО-, -С=С-, -С≡С- и транс-циклопропилена; R2 представляет собой Н или один или два заместителя, независимо выбранных из галогена, (1-4С)алкила, необязательно замещенного одним - тремя атомами галогена, или (1-4С)алкокси; X выбран из С или N; если X представляет собой С, R3 выбран из Н и (1-4С)алкила, в ином случае R3 отсутствует; Y выбран из NH, О и S; R4 представляет собой (1-4С)алкилен-R5, где один или несколько атомов углерода в алкиленовой группе может быть независимо замещен одним или двумя атомами галогена или (СН2)2, образуя циклопропильную часть, R5 представляет собой -СООН. Также изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям соединений формулы (I), фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы (I), и применению соединений формулы (I) для изготовления лекарственного средства. Технический результат - соединения формулы (I), проявляющие свойства агонистов рецептора S1P (рецептор сфингозин-1-фосфата). 10 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы V-A или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов активности PI3-киназы (фосфатидилинозитол-3-киназы). Соединения могут найти применение для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью РI3-киназы, в частности, в Т-клетке, В-клетке, мастоците, дендритной клетке или нейтрофиле. Такое заболевание представляет собой одно или более заболеваний, выбранных из рака, поражения костей, воспалительного заболевания, иммунного заболевания, респираторного заболевания или тромбоза. Рак представляет собой лейкоз или лимфому, или рак выбран из острого миелолейкоза, хронического лимфолейкоза и множественной миеломы, где лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому; воспалительное или иммунное заболевание представляет собой астму, аллергию, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, хроническое обструктивное заболевание легких, системную красную волчанку или болезнь "трансплантат против хозяина". Соединение формулы V-A, или его фармацевтически приемлемую соль, или композицию можно применять в комбинации с рапамицином. В формуле V-A: В представляет собой группировку формулы II, где Wc представляет собой фенил, 6-членный гетероциклоалкил с одним гетероатомом, выбранным из кислорода или азота, или С3-С6циклоалкил; q равно 0 или 1; R1 представляет собой водород, С1-С4алкил или галогено; R2 представляет собой галогено или С1-С4алкил, возможно замещенный галогено; R3 представляет собой галогено; R9 представляет собой водород или С1-С4алкил. 13 н. и 49 з.п. ф-лы, 19 ил., 6 табл.

Настоящее изобретение относится к новому конденсированному пиримидиновому производному формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения могут найти применение для получения лекарственного средства для профилактики или лечения раков, опухолей, воспалительных заболеваний, опосредованных по меньшей мере одной киназой, выбранной из группы, состоящей из тирозинкиназы Брутона (BTK), Janus киназы 3 (JAK3), индуцируемой интерлейкином-2 Т-клеточной киназы (ITK), киназы покоящихся лимфоцитов (RLK) и тирозинкиназы костного мозга (ВМХ). В соединении формулы (I) W представляет собой S; X представляет собой О, NH, S, SO или SO2; Y представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-6алкил или С1-6алкокси; каждый из А и В независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или ди(С1-6алкил)аминометил; где необязательно С1-6алкил является частично ненасыщенным или содержит С3-6циклоалкильный фрагмент, Z выбирают из группы, состоящей из формул Z1-Z203. Формулы Z1-Z203 указаны в пункте 1 формулы изобретения. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 ил., 19 табл., 247 пр.

Изобретение относится к N-гетероарильным соединениям и к их фармацевтически приемлемым солям, сольватам или N-оксидам общей формулы (I), где R1: галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкилокси, С1-С6-алкилтио, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С1-С6-алкилокси-С1-С6-алкил, C1-С6-алкил-карбонил, SF5, С1-С6-алкилсульфонил, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, R2: водород, С1-С6-алкил, R3, R4 и R7 водород, С1-С6-алкил, R5: водород, C1-С6-алкил, C1-С6-ацил или С1-С6-алкилоксикарбонил, R6: водород, С1-С6-алкил, С1-С6-алкилоксикарбонил, фенил, фенил-С1-С6-алкил, n=1-3, X: карбонильная, тиокарбонильная или сульфонильная группа, А является связью, Е является связью или NR9, где R9 - водород, В представляет собой N, D представляет собой N или CR11, где R11 - водород, Y1 представляет собой С или N, где С замещен R12, который является водородом, С1-С6-алкилом, C1-С6-галоалкилом, нитро, Y2 представляет собой С или N, где С замещен R13, который является водородом, галогеном, C1-С6-алкилом, С1-С6-галоалкилом, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоалкокси, нитрило, ди(С1-С6-алкил)амино, N-пирролидинилом, С1-С6-алкилтио, С1-С6-алкилкарбонилом, аминокарбонилом, С1-С6-алкиламино-карбонилом, С1-С6-алкоксикарбонилом, Y3 представляет собой С, где С замещен R14, который является водородом, С1-С6-алкилом, С1-С6-алкокси, амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, С1-С6-алкилкарбонилом, 1,3-диоксоланом, являющимся незамещенным или замещенным С1-С6-алкилом, Y4 представляет собой С или N, где С замещен R15, который является водородом, С1-С6-алкилом, причем два из Y1, Y2 и Y4 могут представлять собой N, или Y3 и Y4 соединены с образованием кольцевой системы, выбранной из фенила, тиофена, имидазола, пиридина, фурана, 1,4-диоксана, триазола, и где по меньшей мере один из В и D является атомом азота. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I), промежуточным соединениям формул (1-IV), (3-IV), (4-II), способу лечения гельминтной инфекции, соединениям формулы (Iа), применению соединения формулы (I) и (Ia). Технический результат: получены новые соединения, полезные при лечении паразитарных инфекций. 11 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 табл., 18 пр.

Изобретение относится к соединению формулы один, два или три где Ar1 представляет собой замещенный фенил, содержащий один заместитель, независимо выбранный из C1-C6 галогеналкила и C1-C6 галогеналкокси; Het представляет собой 5-членное, ненасыщенное, гетероциклическое кольцо, содержащее два или три гетероатома, выбранных из азота; Ar2 представляет собой фенил. Изобретение также относится к способу борьбы с насекомыми-вредителями. Технический результат: получены новые соединения, которые могут применяться в сельском хозяйстве для борьбы с насекомыми-вредителями. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 5 табл., 22 пр.

Изобретение относится к селенофеновому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату. Кольцо А представляет собой сопряженное бензольное кольцо; 6-членное ароматическое сопряженное кольцо, содержащее один атом азота; 5-членное ароматическое сопряженное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбираемых из серы, кислорода, азота и селена, при условии, что присутствует не более одного атома кислорода, или серы, или селена; такие кольца включают пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, тиофен, фуран, пиррол, селенофен, пиразол, имидазол, оксазол, изоксазол, тиазол и изотиазол; где кольцо А замещено одной, двумя или более группами, независимо друг от друга выбираемыми из водорода, амино, тиола, С1-6 алкила и С1-6 алкокси. Y представляет собой N. X представляет собой О или NR6, в котором R6 выбирают из водорода, С1-6 алкила и галогеноС1-6 алкила. X может быть присоединен либо во 2-м, либо в 3-м положении селенофенового кольца. R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга выбирают из водорода, нитро, С1-6 алкила, С1-4 алкоксикарбонила, аминокарбонила и аминоС1-6 алкила. Также предложена группа конкретных соединений, способы получения селенофенового соединения и фармацевтическая композиция. Изобретение позволяет получить селенофеновые соединения, используемые для лечения, ингибирования или контроля клеточного пролиферативного нарушения у теплокровного животного. 5 н. и 24 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 31 пр.

Настоящее изобретение относится к новому конденсированному пиримидиновому производному формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназ Брутона (ВТК). Соединения могут найти применение для получения лекарственного средства для профилактики или лечения опосредованных тирозинкиназой Брутона (ВТК) раков и опухолей, таких как лейкоз, лимфома, В-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома, миелома, острый лимфоидный лейкоз (ALL), хронический лимфоидный лейкоз (CLL) и др.; воспалительных заболеваний, например, таких как артрит, ревматоидный артрит, спондилоартропатия, подагрический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, другие артритические состояния, волчанка и др.; аутоиммунных заболеваний или иммунологически опосредованных заболеваний, включая синдром Шенгрена, аутоиммунный тиреоидит, крапивницу, рассеянный склероз, склеродермию, отторжение пересаженных органов, гетеротрансплантацию, геморрагическую пурпуру (ITP), болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, ассоциированное с диабетом заболевание, воспаление тазовых органов, аллергический ринит, аллергический бронхит, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, множественную миелому, миелодиспластический синдром (MDS), миелопролиферативные неоплазмы (MPN), диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и др. В соединении формулы (I) W представляет собой О; X представляет собой О, NH, S, SO или SO2; Y представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-6алкил или С1-6алкокси, каждый из А и В независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или ди(С1-6алкил)аминометил; Z выбирают из группы, состоящей из формул Z2, Z4, Z28, Z61, Z100, Z113, Z138, Z164, Z168 и Z189 . 8 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 ил., 19 табл., 237 пр.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим свойствами ингибитора агрегации Aβ1-42, фармацевтической композиции на их основе, их применению, способу лечения с их использованием, набору для обнаружения или диагностирования заболеваний, способу снижения отложения β-амилоидных бляшек и способу сохранения или повышения когнитивной способности. Соединения могут применяться при лечении группы расстройств и нарушений, связанных с амилоидным белком, таких как болезнь Альцгеймера, и заболеваний или состояний, связанных с амилоидоподобными белками, а также при лечении глазных заболеваний, связанных с патологическими нарушениями/изменениями в ткани визуальной системы. В общей формуле (I) А выбирают из группы, состоящей из (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) и (viii), L1 выбирают из группы, состоящей из (a), В выбирают из группы, состоящей из (ix), (x), (xi), (xii), (xiii), где R1, R2 и R3 выбирают из группы водорода, галогена, CN, -CONR30R31, -N(R30)-С(О)-R31, алкила, -O-алкила, -С(О)О-алкила, 6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и О, фторалкила, где гетероциклоалкил может быть необязательно замещенным ацетильной или метильной группой, или, если любые из этих групп R1/R2/R3 являются смежными, они могут быть взяты вместе и образовывать 5-8-членное кольцо, содержащее углеродные атомы и необязательно один или два гетероатома, выбранных из О, S или N, и где 5-8-членное кольцо может быть замещено NR20R21 или -O-алкилом, где алкил может быть замещен F, метокси или SO2Me; Ra выбирают из водорода, алкила; Rb выбирают из водорода, галогена, CONR30R31; R30, R31, R20 и R21 выбирают из водорода, алкила; X и Y выбирают из CRb и N; p равняется 0, 1 или 2. 11 н. и 25 з.п. ф-лы, 12 ил., 10 табл., 219 пр. , , , , , , и ,, , , и ,
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2015-12-20 2015-12-19T21:03:18
Наверх