Спироиндолинонпирролидины, полезные при лечении злокачественных новообразований

Авторы патента:

ЧУ Синь-Цзе (US)

БАРТКОВИЦ Дэвид Джозеф (US)

ГРЕЙВС Брэдфорд Джеймс (US)

C07D487/10 - спиро-конденсированные системы

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K31/407 - конденсированные с гетероциклическими системами, например кеторолак, фисостигмин

Владельцы патента RU 2571100:

Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным спироиндолинонпирролидина общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям и энантиомерам, где X выбирают из группы, включающей Cl и Br, Y выбирают из группы, включающей F, Cl и Br, R₁ представляет собой замещенный низший алкил, который выбирают из: где R₉, R₁₀ oбa являются метилом; R₁₁ представляет собой (CH₂)_q-R₁₂; R₁₂ выбирают из водорода, гидроксила; q = 1 или 2; R₂ выбирают из группы, включающей фенил, замещенный 1-3 заместителями фенил, гетероарил и замещенный 1-2 заместителями гетероарил, где гетероарил выбран из пирролила, пиразолила, фуранила, тиофенила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, бензотиофенила; где заместители для замещенного фенила и замещенного гетероарила выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, галоген, CN, NH₂, N(H, низший алкил), N(низший алкил)₂, аминокарбонил, низший диалкиламинокарбонил, карбокси, NO₂, низший алкокси, низший алкилсульфонил, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбонил-NH, низший алкоксикарбонил-низший алкокси, низший алкилкарбонил-окси-низший алкокси, карбокси-низший алкокси, гидрокси-низший алкокси, низший алкил-тио-низший алкокси, низший алкилсульфонил-низший алкокси, аминокарбонил-низший алкокси, низший алкилсульфинил-низший алкокси, галоген-низший алкокси, диметилморфолин, морфолин, тетразол, низший алкилсульфониламино, гидрокси-низший алкилкарбонил, морфолин-4-сульфонил, тетрагидропиранокси, -NH-CH₂-COOH, -NH-CH₂-COOEt, -CONH-CN, оксо-группу и низший алкил, который замещен одним заместителем, выбранным из гидрокси, низшего алкоксикарбонила, низшего алкилкарбонила, карбокси, аминокарбонила; R₃, R₄, R₅ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₃, R₄, R₅ являются водородом; R₆, R₇, R₈ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₆, R₇, R₈ являются водородом. Также изобретение относится к соединению формулы II, где значения радикалов указаны в формуле изобретения, конкретным производным спироиндолинонпирролидинила, фармацевтической композиции на основе производных спироиндолинонпирролидинила, их применению и способу лечения злокачественных новообразований. Технический результат: получены новые производные спироиндолинонпирролидинила, обладающие полезными биологическими свойствами. 8 н. и 15 з.п. ф-лы, 225 пр.

Настоящее изобретение относится к спироиндолиноновым пирролидинам формулы I, которые действуют в качестве антагонистов взаимодействий mdm2, и таким образом, являются полезными в качестве эффективных и избирательных противоопухолевых агентов. Соединения согласно настоящему изобретению охватываются общей структурной формулой

где X, Y и R₁-R₈ определены далее, а также их энантиомерам и фармацевтически приемлемым солям.

Белок p53 является супрессором опухолей и играет центральную роль в защите против их развития. Он поддерживает клеточную целостность и предотвращает распространение перманентно поврежденных клонов клеток посредством индуцирования задержки роста или апоптоза. На молекулярном уровне р53 - это транскрипционный фактор, который может активизировать группу генов, вовлеченных в регулирование клеточного цикла и апоптоза. Белок р53 является сильным ингибитором клеточного цикла, активность которого жестко регулируется на клеточном уровне посредством MDM2. Белки MDM2 и р53 формируют контур регулирования с обратной связью. MDM2 может связывать р53 и ингибировать его способность к трансактивации р53-регулируемых генов. Кроме того, MDM2 опосредует убиквитин-зависимую деградацию р53, Белок р53 может активировать экспрессию гена MDM2, таким образом увеличивая уровень белка MDM2 в клетке. Такой контур регулирования с обратной связью обеспечивает сохранение низкого уровня MDM2 и р53 в нормально пролиферирующих клетках. MDM2 также является кофактором для белка E2F, который играет центральную роль в регулировании клеточного цикла.

Соотношение MDM2/p53 (E2F) во многих опухолях разрегулировано. Например, было показано, что часто происходящие молекулярные дефекты в локусе p16INK4/p19ARF, затрагивают деградацию белка MDM2. Ингибирование взаимодействия MDM2-p53 в опухолевых клетках с диким типом р53 должно приводить к накоплению р53, задержке клеточного цикла и/или апоптозу. Соответственно, использование антагонистов MDM2 может выступать в качестве нового подхода к терапии рака как самих по себе, так и в комбинации с широким спектром других способов противоопухолевой терапии. Осуществимость такой стратегии была показана при помощи различных макромолекулярных инструментов ингибирования взаимодействия MDM2-p53 (например, антитела, антисмысловые олигонуклеотиды, пептиды). MDM2 также связывает E2F через консервативную связывающую область, аналогичную таковой у р53 и активирует Е2Р-зависимую транскрипцию циклина А, давая основания для предположения, что антагонисты MDM2 могут быть эффективными в клетках с мутациями р53.

Настоящее изобретение относится к производным пирролидин-2-карбоксамида формулы I, которые действуют в качестве антагонистов взаимодействий mdm2, и, таким образом, являются полезными в качестве эффективных и избирательных противоопухолевых агентов. Соединения согласно настоящему изобретению охватываются общей структурной формулой

где

X выбирают из группы, включающей F, Cl и Br;

Y выбирают из группы, включающей F, Cl и Br;

R₁ представляет собой замещенный низший алкил, который выбирают из

где R₉, R₁₀ оба являются метилом, или соединены с образованием циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной или циклогексильной группы;

R₁₁ представляет собой (CH₂)_q-R₁₂;

R₁₂ выбирают из водорода, гидроксила, низшего алкила, низшего алкокси, низшего циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, низшего циклоалкила, замещенного циклоалкила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла или замещенного гетероцикла;

q представляет собой 0, 1 или 2;

R₂ выбирают из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил;

R₃, R₄, R₅ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₃, R₄, R₅ являются водородом;

R₆, R₇, R₈ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₆, R₇, R₈ являются водородом,

а также их фармацевтически приемлемые соли и энантиомеры.

Более предпочтительными являются соединения, охватываемые общей структурной формулой II

где

X выбирают из F, Cl или Br;

Y выбирают из F, Cl или Br;

R₉, R₁₀ оба являются метилом, или соединены с образованием циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной или циклогексильной группы;

R₁₁ выбирают из водорода, метила, этила, гидроксиметила, 2-гидроксиэтила, гидроксикарбонила, метоксикарбонила, 2-метоксиэтила, изопропила, циклопропила, 4-пиранила, замещенного 4-пиперидинила, замещенного фенила, замещенного бензила или замещенного 2-фуранила;

R₂ выбирают из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный арил следующей формулы

R′ выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, диоксо-низший алкилен (образующий, например, бензодиоксильную группу), галоген, гидрокси, CN, CF₃, NH₂, N(H, низший алкил), N(низший алкилI)₂, аминокарбонил, низший алкиламинокарбонил, карбокси, NO₂, низший алкокси, тио-низший алкокси, низший алкилсульфонил, аминосульфонил, низший алкилкарбонил, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбонил-NH, фторо-низший алкил, фторо-низший алкокси, низший алкоксикарбонил-низший алкокси, карбокси-низший алкокси, карбамоил-низший алкокси, гидрокси-низший алкокси, NH₂-низший алкокси, N(H, низший алкил)-низший алкокси, N(низший алкил)₂-низший алкокси, низший алкил-1-оксиранил-низший алкокси-низший алкил, 2-оксопирролидин-1-ил, (1,1-диоксо)-2-изотиазолидин, 3-низший алкилсульфинил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенное или незамещенное арильное кольцо, замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, трифторо-низший алкил-сульфониламиноарил, низший алкил-сульфониламинокарбонил, низший алкил-сульфониламинокарбонил-арил, гидроксикарбамоил фенил, бензилокси-низший алкокси, моно- или ди- низший алкил замещенный аминосульфонил и низший алкил, замещенный водородом, гидрокси, NH₂, N(H, низший алкил) или N(низший алкил)₂,

R″ представляет собой одну группу, выбранную из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, гидрокси, CN, CF₃, аминокарбонил, карбокси, низший алкокси, тио-низший алкокси, низший алкилсульфонил, аминосульфонил, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, фторо-низший алкил, низший алкил-1-оксиранил-низший алкокси-низший алкил, 2-оксопирролидин-1-ил, (1,1-диоксо)-2-изотиазолидин, 3-низший алкилсульфинил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенное или незамещенное арильное кольцо, замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, трифторо-низший алкил-сульфониламиноарил, низший алкил-сульфониламинокарбонил, низший алкил-сульфониламинокарбонил-арил, гидроксикарбамоилфенил, бензилокси-низший алкокси, моно- или ди- низший алкил замещенный аминосульфонил и низший алкил, замещенный водородом, гидрокси, NH₂, N(H, низший алкил) или N(низший алкил)₂,

m=1-5,

R₃, R₄, R₅ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₃, R₄, R₅ представляют собой водород;

R₆, R₇, R₈ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₆, R₇, R₈ представляют собой водород

а также их фармацевтически приемлемые соли и энантиомеры.

Также предпочтительными являются соединения, охватываемые общей структурной формулой I, в которых

X представляет собой F, Cl или Br;

Y представляет собой F, Cl или Br;

R₁ представляет собой

R₉, R₁₀, R₁₁ представляют собой метил;

R₂ выбирают из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил следующей формулы:

R′ выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, диоксо-низший алкилен (образующий, например, бензодиоксильную группу), галоген, гидрокси, CN, CF₃, NH₂, N(H, низший алкил), N(низший алкилI)₂, аминокарбонил, низший алкиламинокарбонил, карбокси, NO₂, низший алкокси, тио-низший алкокси, низший алкилсульфонил, аминосульфонил, низший алкилкарбонил, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбонил-NH, фторо-низший алкил, фторо-низший алкокси, низший алкоксикарбонил-низший алкокси, карбокси-низший алкокси, карбамоил-низший алкокси, гидрокси-низший алкокси, NH₂-низший алкокси, N(H, низший алкил)-низший алкокси, N(низший алкил)₂-низший алкокси, низший алкил-1-оксиранил-низший алкокси-низший алкил, 2-оксопирролидин-1-ил, (1,1-диоксо)-2-изотиазолидин, 3-низший алкилсульфинил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенное или незамещенное арильное кольцо, замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, трифторо-низший алкил-сульфониламиноарил, низший алкил-сульфониламинокарбонил, низший алкил-сульфониламинокарбонил-арил, гидроксикарбамоилфенил, бензилокси-низший алкокси, моно- или ди- низший алкил замещенный аминосульфонил и низший алкил, замещенный водородом, гидрокси, NH₂, N(H, низший алкил) или N(низший алкил)₂,

R″ выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, гидрокси, CN, CF₃, аминокарбонил, карбокси, низший алкокси, тио-низший алкокси, низший алкилсульфонил, аминосульфонил, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, фторо-низший алкил, низший ал кил-1-оксиранил-низший алкокси-низший алкил, 2-оксопирролидин-1-ил, (1,1-диоксо)-2-изотиазолидин, 3-низший алкилсульфинил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенное или незамещенное арильное кольцо, замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, трифторо-низший алкил-сульфониламиноарил, низший алкил-сульфониламинокарбонил, низший алкил-сульфониламинокарбонил-арил, гидроксикарбамоилфенил, бензилокси-низший алкокси, моно- или ди- низший алкил замещенный аминосульфонил и низший алкил, замещенный водородом, гидрокси, NIH₂, N(H, низший алкил) или N(низший алкил)₂,

m=1-3,

R₃, R₄, R₅ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₃, R₄, R₅ представляют собой водород; и

R₆, R₇, R₈ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₆, R₇, R₈ представляют собой водород

а также их фармацевтически приемлемые соли, эфиры и энантиомеры.

Также предпочтительными являются соединения, охватываемые общей структурной формулой I, в которых

X представляет собой F, Cl или Br;

Y представляет собой F, Cl или Br;

R₁ представляет собой

R₉, R₁₀, R₁₁ представляют собой метил;

R₂ представляет собой замещенный фенил формулы

R′ выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, диоксо-низший алкилен (образующий, например, бензодиоксильную группу), галоген, гидрокси, CN, CF₃, NH₂, N(H, низший алкил), N(низший алкилI)₂, аминокарбонил, низший алкиламинокарбонил, карбокси, NO₂, низший алкокси, тио-низший алкокси, низший алкилсульфонил, аминосульфонил, низший алкилкарбонил, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбонил-NH, фторо-низший алкил, фторо-низший алкокси, низший алкоксикарбонил-низший алкокси, карбокси-низший алкокси, карбамоил-низший алкокси, гидрокси-низший алкокси, NH₂-низший алкокси, N(H, низший алкил)-низший алкокси, N(низший алкил)₂-низший алкокси, низший алкил-1-оксиранил-низший алкокси-низший алкил, 2-оксопирролидин-1-ил, (1,1-диоксо)-2-изотиазолидин, 3-низший алкилсульфинил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенное или незамещенное арильное кольцо, замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, трифторо-низший алкил-сульфониламиноарил, низший алкил-сульфониламинокарбонил, низший алкил-сульфониламинокарбонил-арил, гидроксикарбамоилфенил, бензилокси-низший алкокси, моно- или ди- низший алкил замещенный аминосульфонил и низший алкил, который необязательно может быть замещен водородом, гидрокси, NH₂, N(H, низший алкил) или N(низший алкил)₂,

m=1-3,

R₃, R₄, R₅ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₃, R₄, R₅ представляют собой водород;

R₆, R₇, R₈ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₆, R₇, R₈ представляют собой водород,

а также их фармацевтически приемлемые соли, эфиры и энантиомеры.

Особенно предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения, выбранные из группы, включающей

rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты метиловый эфир,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид,

хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-метансульфонилфенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-ацетилфенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-фторфенил)-амид,

rac-5-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-тиофен-2-карбоновой кислоты метиловый эфир,

rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-метоксибензойной кислоты метиловый эфир,

хирально чистую 4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-метоксибензойную кислоту,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-хлорфенил)-амид,

rac-2-хлоро-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты метиловый эфир,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-оксо-1-пропил-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амид,

rac-3-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты метиловый эфир,

rac-3-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойную кислоту,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (3-карбамоилфенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-диметилкарбамоилфенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты p-толиламид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-фторо-4-метансульфонилфенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амид,

хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2 диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-диметилкарбамоилфенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты п-толиламид,

rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-4-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-4-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид,

уксусной кислоты rac-3-[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-5′-(4-цианофенилкарбамоил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-2′-ил]-2,2-диметилпропиловый эфир,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амид,

rac-4-{[(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метиловый эфир,

rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метиловый эфир,

rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метиловый эфир,

rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метиловый эфир,

rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метиловый эфир,

rac-4-{[(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-4-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метиловый эфир,

rac-4-{[(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойную кислоту,

rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-этоксибензойной кислоты метиловый эфир,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [2-метокси-4-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-метокси-4-нитрофенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-амино-2-метоксифенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-метокси-фенил]-амид,

хиральный (2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амид,

rac-3-бутокси-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты метиловый эфир,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-бутокси-4-карбамоилфенил)-амид,

хиральный (4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксифенил)-уксусной кислоты трет-бутиловый эфир,

хирально чистую (4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксифенил)-уксусную кислоту,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (3-метоксипиридин-4-ил)-амид,

rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метиламинобензойной кислоты метиловый эфир,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-7-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (6-цианопиридин-3-ил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (6-карбамоилпиридин-3-ил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-цианопиримидин-5-ил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-карбамоилпиримидин-5-ил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (5-цианотиофен-2-ил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (5-карбамоилтиофен-2-ил)-амид,

rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [6-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксипиридин-3-ил]-амид,

rac-5-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,

rac-2-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-тиазол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир,

rac-5-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фуран-2-карбоновой кислоты метиловый эфир,

уксусной кислоты хиральный 2-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-метоксифенокси)-этиловый эфир,

rac-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенокси)-уксусной кислоты метиловый эфир,

rac-3-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенил)-пропионовой кислоты метиловый эфир,

rac-5-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты метиловый эфир,

rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-фторо-5-метоксибензойной кислоты метиловый эфир,

rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-фторо-5-метоксибензойную кислоту,

rac-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фениламино)-уксусной кислоты этиловый эфир,

rac-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2₁2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенил)-уксусной кислоты этиловый эфир,

хирально чистая 4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-фторо-5-метоксибензойную кислоту,

хирально чистую 3-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенил)-пропионовую кислоту и

хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-N-(4-(цианокарбамоил)-2-метоксифенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксоспиро[индолине-3,3′-пирролидин]-5′-карбоксамид.

Дополнительное воплощение настоящего изобретения относится к способу получения соединений, охватываемых общей структурной формулой (I)

где

X выбирают из группы, включающей F, Cl, и Br;

Y выбирают из группы, включающей F, Cl, и Br;

R₁ представляет собой низший алкил, выбранный из

где R₉, R₁₀ оба представляют собой метил или соединены с формированием циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной или циклогексильной группы;

R₁₁ представляет собой (CH₂)_q-R₁₂;

q представляет собой 0, 1 или 2;

R₂ выбирают из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил;

R₃, R₄, R₅ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₃, R₄, R₅ представляют собой водород;

R₆, R₇, R₈ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₆, R₇, R₈ представляют собой водород;

включающий стадию взаимодействия (i) соединения формулы (III-1) с соединением формулы (III-2) с получением соединения (III) в виде смеси Z- и Е-изомеров

или стадию взаимодействия (ii) соединения формулы (II) с соединением формулы (III) с получением спироиндолина формулы (IV) и его энантиомера (IV) в виде рацемической смеси посредством реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения

В описании указаны различные химические группы, которые могут иметь от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, диоксо-низший алкилен (образующий, например, бензодиоксильную группу), галоген, гидрокси, CN, CF₃, NH₂, N(H, низший алкил), N(низший алкил)₂ аминокарбонил, карбокси, NO₂, низший алкокси, тио-низший алкокси, низший алкилсульфонил, аминосульфонил, низший алкилкарбонил, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбонил-NH, фторо-низший алкил, фторо-низший алкокси, низший алкоксикарбонил-низший алкокси, карбокси-низший алкокси, карбамоил-низший алкокси, гидрокси-низший алкокси, NН₂-низший алкокси, N(H, низший алкил)-низший алкокси, N(низший алкил)₂-низший алкокси, низший алкил-1-оксиранил-низший алкокси-низший алкил, 2-оксопирролидин-1-ил, (1,1-диоксо)-2-изотиазолидин, 3-низший алкилсульфинил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенное или незамещенное арильное кольцо, замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, трифторо-низший алкил-сульфониламиноарил, низший алкил-сульфониламинокарбонил, низший алкил-сульфониламинокарбонил-арил, гидроксикарбамоилфенил, бензилокси-низший алкокси, моно- или ди- низший алкил замещенный аминосульфонил и низший алкил, замещенный водородом, гидрокси, NH₂, N(H, низший алкил) или N(низший алкил)₂. Предпочтительными заместителями для циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероцикла являются галоген, низший алкокси, низший алкил, гидроксикарбонил. карбокси, карбамоил, аминокарбонил, карбокси-низший алкокси, оксо и CN. Предпочтительными заместителями для алкила являются алкокси и N(низший алкил)₂.

Термин "алкил" относится к насыщенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, обладающим от 1 до приблизительно 20 атомами углерода, включая группы, содержащие от 1 до приблизительно 7 атомов углерода. В некоторых воплощениях алкильные заместители могут также быть низшими алкилами. Термин "низший алкил" относится к алкильным группам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, и в определенных воплощениях от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничены, метил, этил, n-пропил, i-пропил, n-бутил, s-бутил, t-бутил, n-пентил и s-пентил.

Как используется в настоящем изобретении, термин "циклоалкил" обозначает любую устойчивую моноциклическую или полициклическую систему, которая состоит только из атомов углерода, при этом любое кольцо указанной системы является насыщенным; термин "циклоалкенил" обозначает любую устойчивую моноциклическую или полициклическую систему, которая состоит только из атомов углерода, при этом, по крайней мере, одно кольцо указанной системы является частично ненасыщенным. Примеры циклоалкилов включают, но не ограничены, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, бициклоалкил, включая бициклооктаны, такие как [2,2,2]бициклооктан или [3,3,0]бициклооктан, бициклононаны, такие как [4,3,0]бициклононан, и бициклодеканы, такие как [4,4,0]бициклодекан (декагидронафталин) или спиро-соединения. Примеры циклоалкенилов включают, но не ограничены, циклопентенил или циклогексенил.

Термин "алкенил" в рамках настоящего изобретения обозначает ненасыщенную прямоцепочечную или разветвленную алифатическую углеводородную группу, содержащую одну двойную связь и имеющую от 2 до 6, предпочтительно 2-4 атома углерода. Примерами такой "алкенильной группы" являются винил, этенил, аллил, изопропенил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил.

Термин "алкинил" в рамках настоящего изобретения обозначает ненасыщенную прямоцепочечную или разветвленную алифатическую углеводородную группу, содержащую одну тройную связь и имеющую от 2 до 6, предпочтительно 2-4 атома углерода. Примерами такой "алкинильной группы" являются этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил.

Термин "галоген" в рамках настоящего изобретения означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно, фтор и хлор.

"Арил" означает одновалентный, моноциклический или бициклический, ароматический карбоциклический углеводород, предпочтительно 6-10-членная ароматическая кольцевая система. Предпочтительные арильные группы включают, но не ограничены, фенил, нафтил, толил и ксилил.

"Гетероарил" означает ароматический гетероцикл, содержащий до двух колец. Предпочтительные гетероарильные группы включают, но не ограничены, тиенил, фурил, индолил, пирролил, пиридинил, пиразинил, оксазолил, тиаксолил, хинолинил, пиримидинил, имидазол и тетразолил.

В случае арила или гетероарила, которые являются бициклическими, подразумевается, что одно кольцо может быть арилом, в то время как другое - гетероарилом, при этом оба кольца могут быть замещенными или незамещенными.

"Гетероцикл" означает замещенный или незамещенный 5-8-членный, моно- или бициклический неароматический углеводород, в котором 1-3 атома углерода замещены гетероатомом, выбранным из азота, кислорода или серы. Примеры гетероциклов включают пирролидин-2-ил; пирролидин-3-ил; пиперединил; морфолин-4-ил и т.п.

"Гетероатом" означает атом, выбранный из N, О и S.

"Алкокси, алкоксил или низший алкокси" относится к любой вышеупомянутой низшей алкильной группе, соединенной с атомом кислорода. Типичные низшие алкокси группы включают метокси, этокси, изопропокси или пропокси, бутилокси и т.п. Кроме того, в понятие термина алкокси входят боковые цепи множественных алкокси, например этоксиэтокси, метоксиэтокси, метоксиэтоксиэтокси и т.п. и боковые цепи замещенных алкокси, например, диметиламиноэтокси, диэтиламиноэтокси, диметокси-фосфорилэтокси и т.п.

Термин "фармацевтически приемлемый" в составе таких терминов как фармацевтически приемлемый носитель, инертный наполнитель и т.д., означает фармакологически приемлемый и существенно нетоксичный для субъекта, которому назначают специфическое соединение.

"Фармацевтически приемлемая соль" относится к обычным кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений, заявленных в настоящем изобретении, и получены из подходящих нетоксичных органических или минеральных кислот или органических и неорганических оснований. Типичные кислотно-аддитивные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, а также соли, полученные из органических кислот, таких как р-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, трифторуксусная кислота и т.п.

Примеры основно-аддитивных солей включают соли аммония, калия, натрия и гидроокиси четвертичного аммония, например, такие как гидроксид тетраметиламмония. Химическая модификация фармацевтических соединений (то есть лекарств) в соль является известной фармацевтическим химикам методикой для получения улучшенной физической и химической стабильности, гигроскопичности, текучести и растворимости соединений. См., например, Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457.

Соединения, охватываемые структурными формулами I и II, так же как и их соли, у которых есть, по крайней мере, один асимметричный атом углерода, могут существовать в виде рацемических смесей (рацематы) или различных стереоизомеров. Различные изомеры могут быть выделены известными методами разделения, например хроматографией.

Соединения, раскрытые в настоящем изобретении и охватываемые вышеупомянутыми структурными формулами I и II, могут демонстрировать таутомерию или структурную изомерию. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает любую таутомерную или структурную изомерную форму этих соединений, или смеси таких форм, и не ограничивается никакой таутомерной или структурной изомерной формой, изображенной в структурных формулах выше.

Соединения согласно настоящему изобретению полезны при лечении или контроле пролиферативных заболеваний, в особенности онкологических. Эти соединения и составы, содержащие указанные соединения могут быть особенно полезными при лечении или контроле солидных опухолей, таких как, например, рак груди, колоректальный рак, рак легкого и опухоль простаты.

Терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с настоящим изобретением означает количество соединения, которое эффективно для предотвращения, облегчения или улучшения симптомов заболевания или продления срока жизни субъекта, получающего лечение. Определение терапевтически эффективного количества находится в области уровня техники.

Терапевтически эффективное количество или дозировка соединения согласно настоящему изобретению могут изменяться в широких пределах и могут быть определены способами, известными из уровня техники. Такая дозировка будет адаптирована к индивидуальным потребностям в каждом частном случае, включая конкретные соединения для введения, способ введения, условия лечения, так же как и пациенты, получающие лечение. В общем, в случае орального или парентерального введения взрослым людям с весом приблизительно 70 кг, ежедневная подходящая дозировка должна составлять от приблизительно 10 мг до приблизительно 10000 мг, предпочтительно от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг, хотя верхний предел может быть превышен в случае необходимости. Ежедневная доза может вводиться в виде одиночной дозы или может быть разделена на несколько приемов, или, в случае для парентерального введения, соединения могут вводиться в виде непрерывной инфузии.

Лекарственные формы согласно настоящему изобретению подходят для перорального, назального, местного (включая буккальное и сублингвальное), ректального, влагалищного и/или парентерального введения. Лекарственные формы для удобства могут быть представлены в виде единичной дозированной формы и могут быть приготовлены любыми способами, известными в фармацевтике. Количество активного ингредиента, который может быть комбинирован с материалом - носителем для получения единичной дозированной формы, будет меняться в зависимости от субъекта лечения, так же как и от конкретного способа введения. Количество активного ингредиента, который может быть комбинирован с материалом - носителем для получения единичной дозированной формы, в общем, будет таким количеством соединений формулы I или II, которое оказывает терапевтическое влияние. В общем, из ста процентов, такое количество будет составлять приблизительно от 1 процента до приблизительно девяноста девяти процентов активного ингредиента, предпочтительно от приблизительно 5 процентов до приблизительно 70 процентов, наиболее предпочтительно от приблизительно 10 процентов до приблизительно 30 процентов.

Способы получения вышеуказанных лекарственных форм или композиций включают стадию ассоциирования соединения настоящего изобретения с носителем и, необязательно, с по меньшей мере одним вспомогательным ингредиентом. В общем, лекарственные формы получают посредством однородного и тесного ассоциирования соединения настоящего изобретения с жидкими носителями, или тонкоизмельченными твердыми носителями, или и теми и другими, и затем, в случае необходимости, придают форму полученному продукту.

Лекарственные формы согласно настоящему изобретению, подходящие для орального введения, могут быть в виде капсул, дисковидных пластинок или капсул, пакетиков, пилюль, таблеток, леденцов (использующих ароматизированную основу, обычно сахарозу, камедь или трагакант), порошков, гранул, или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде эмульсии типа "масло в воде" или "вода в масле", или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилки (использующей инертную основу, такую как желатин и глицерин, или сахароза и камедь) и/или в виде жидкости для полоскания рта и т.п., при этом каждая лекарственная форма содержит определенное количество соединения согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Соединения согласно настоящему изобретению можно также вводить в виде болюса, электуария или пасты.

"Эффективное количество" означает количество, которое эффективно для предотвращения, облегчения или улучшения симптомов заболевания или продления срока жизни субъекта, получающего лечение.

"IC₅₀" относится к концентрации определенного соединения, которая необходима для 50% ингибирования определенной измеряемой активности. IC₅₀ может быть измерен, среди прочего, как описано далее в настоящем изобретении.

Способы синтеза

Настоящее изобретение раскрывает новые способы синтеза спироиндолинонов, охватываемых структурными формулами I и II. Соединения согласно настоящему изобретению можно синтезировать согласно следующим общим схемам. Соответствующие способы синтеза заявленных соединений описаны в примерах.

Получение промежуточных соединений II и III проиллюстрировано на Схемах 1 и 2, В общем, соответственно выбранный альдегид может реагировать с трет-бутиловым эфиром глицина для получения имина II и использоваться в качестве сырья (Схема 1).

Схема 1

Реагенты и условия:

CH₂Cl₂, комнатная температура, 3 ч.

Промежуточное соединение формулы III может быть получено в катализируемой основаниями реакции конденсации соответственно выбранного замещенного 2-оксиндола и замещенного бензальдегида в метаноле. В качестве оснований могут быть выбраны, не ограничиваясь, пирролидин или пиперидин. В результате реакции получается соединение III в виде смеси Z- и Е-изомеров с Е-изомером в качестве основного продукта.

Схема 2

Реагенты и условия:

пирролидин или пиперидин, MeOH, 50°C, 3 ч.

Как показано на Схеме 3, спироиндолиноны формулы IV и их энантиомеры IV в виде рацемической смеси могут быть получены из промежуточных соединений II и III посредством 1,3-диполярного циклоприсоединения, опосредуемого кислотой Льюиса AgF и триэтиламином, с немедленной последующей реакцией изомеризации с использованием ДБУ (диазабициклоундецен) в качестве основания в трет-бутаноле при повышенной температуре от 100°C до 150°C. Реакции [2+3] циклоприсоединения между азометин-илидными 1,3-диполями и диполярофильными олефинами с формированием пирролидинового кольца были описаны в опубликованных процедурах, включая Jorgensen, K.A. и соавт. (Org. Lett. 2005, Vol 7, No. 21, 4569-4572), Grigg, R. и соавт (Tetrahedron, 1992, Vol 48, No. 47, 10431-10442; Tetrahedron, 2002, Vol 58, 1719-1737), Schreiber, S.L. et al (J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 10174-10175) и Carretero, J.C. и соавт. (Tetrahedron, 2007, 63, 6587-6602). Рацемические смеси соединений IV и IV′ впоследствии преобразуют в рацемическую смесь кислоты V и V′ посредством реакции депротекции с использованием трифторуксусной кислоты (ТФУ), с последующим формированием амида с различными арильными или гетероарильными аминами, с использованием хлорида дифенилфосфиновой кислоты в качестве связующего реагента для получения рацемической смеси соединений формулы I и I′. В завершение, рацемическая смесь соединений I и I′ может быть хирально разделена посредством хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (СКЖХ) или хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или хиральной хроматографией на колонках, чтобы получить хирально чистое или обогащенное соединение формулы I.

Схема 3

Реагенты и условия:

a. AgF, NEt₃, CH₂Cl₂ или ClCH₂CH₂Cl, комнатная температура, 18 ч;

b. ДБУ, t-BuOH, 120°C, 2 ч;

c. ТФУ, CH₂Cl₂, комнатная температура. 18 ч;

d. NH₂R₂, хлорид дифенилфосфиновой кислоты, iPr2Net, CH₂Cl₂ или ClCH₂CH₂Cl, комнатная температура или 60°C, 18 ч;

e. Хиральное СКЖХ разделение.

Рацемическая смесь пары промежуточных соединений IV и IV′, или V и V′ также может быть хирально разделена с использованием хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (SFC) или хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) или хиральной хроматографией на колонках, чтобы получить их соответствующие оптически чистые или обогащенные формы IV или V. Промежуточные соединения IV или V могут быть преобразованы в аналоги I сходным образом, следуя путям синтеза, изображенным в общих чертах на Схеме 3 без дальнейших хиральных разделений.

Примеры

Соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы согласно новым способам. Следующие примеры и ссылки приведены, чтобы облегчить понимание настоящего изобретения, истинный охват которого сформулирован в формуле изобретения.

Пример 1

Получение промежуточного соединения [3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты трет-бутилового эфира

Смесь трет-бутилового эфира глицина (Alfa) (2,71 г, 20,0 ммоль) и 3,3-диметилбутиральдегида (Alfa) (2,21 г, 21,0 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь сконцентрировали и остаток высушили под вакуумом с получением [3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты трет-бутилового эфира (4,29 г, 100%) в виде бесцветного масла, который использовался на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 2

Получение промежуточного соединения E/Z-6-хлоро-3-(3-хлоро-2-фторбензилиден)-1,3-дигидроиндол-2-она

К смеси 6-хлоро-2-оксиндола (11 г, 65,6 ммоль) (Crescent) и 3-хлоро-2-фторбензальдегида (12 г, 75,7 ммоль) (Aldrich) в метаноле (140 мл) добавили пиперидин (5,59 г, 65,6 ммоль) (Aldrich) по каплям. Затем смесь нагревалась при 50°C в течение 3 ч. После охлаждения до 4°C, смесь отфильтровали и собрали полученный осадок, который был высушен с получением Е/Z-6-хлоро-3-(3-хлоро-2-фторбензилиден)-1,3-дигидроиндол-2-она в виде желтого осадка (Выход 18 г, 89%).

Пример 3

Получение промежуточного соединения rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира

К раствору [3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты трет-бутилового эфира (3,37 г, 15,8 ммоль), полученного в Примере 1 и E/Z-6-хлоро-3-(3-хлоро-2-фторбензилиден)-1,3-дигидроиндол-2-она (4 г, 13 ммоль), полученного в Примере 2 в дихлорметане (100 мл) добавили триэтиламин (6,6 мл, 47,4 ммоль) и AgF (2 г, 15,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь сконцентрировали и остаток распределили между этилацетатом и солевым раствором. Органическая фаза была отделена, промыта водой, высушена под MgSO₄ и сконцентрирована. Остаток растворили в t-бутаноле (30 мл) и добавили 1,8-диазобицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ДБУ, Fluka) (7,2 г, 47,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 2 ч при 120°C. Затем смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали. Остаток распределили между этилацетатом и водой. Органическая фаза была отделена, а водная фаза была экстрагирована этилацетатом. Органические фазы объединили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (EtOAc:гексан=1:3, 1:2) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде белой пены (2,7 г, 33%).

Пример 4

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (2,6 г, 4,8 ммоль) в дихлорметане (60 мл) была добавлена трифторуксусная кислота (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем сконцентрировали. Остаток затем растерли в порошок со смесью гексан-этиловый эфир, сконцентрировали, высушили под вакуумом с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты в виде белого осадка (2,8 г, 93%).

Пример 5

Получение rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты метилового эфира

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты (0,86 г, 1,48 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили диизопропилэтиламин (1,53 г, 11,9 ммоль), хлорид дифенилфосфиновой кислоты (Aldrich) (1,41 г, 5,94 ммоль) в указанном порядке. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем добавили метиламинобензоат (Acros) (0,22 г, 1,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем указанную смесь сконцентрировали. Остаток распределили между этилацетатом и водой. Органический слой отделили, промыли водой, солевым раствором и высушили под Na₂SO₄, затем сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (3-10% EtOAc в CH₂Cl₂) с получением rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты метилового эфира в виде белого осадка (0,34 г, 38%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₄+Н [(М+Н)⁺]: 598,1070, измеренное: 598,1670.

Пример 6

К раствору rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты метилового эфира, полученного в Примере 5 (57 мг, 0,095 ммоль) в тетрагидрофуране (9 мл) добавили водный раствор (1 н.) NaOH (9 мл, 9 ммоль) и метанол (3 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1 ч, и затем охладили до комнатной температуры. "pH" смеси довели до 5-6 с помощью водного раствора HCl, и затем сконцентрировали реакционную смесь до меньшего объема. Остаток распределили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили, а водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты в виде белого осадка (46 мг, 83%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₈Cl₂FN₃O₄+H [(М+Н)⁺]: 584,1514, измеренное: 584,1518.

Пример 7

Получение rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (2,94 г, 5,07 ммоль) с диизопропилэтиламином (5,25 г, 40,6 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (4,8 г, 20,3 ммоль), затем 4-аминобензонитрилом (Aldrich) (2,4 г, 20,3 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида в виде белой пены (Выход 1 г, 34%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₇Cl₂FN₄O₂+H [(М+Н)⁺]: 565,1568, измеренное: 565,1568.

Пример 8

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида (0,35 г, 0,62 ммоль), полученного в Примере 7 в ДМСО (7 мл) при 0°C добавили водный раствор (30% Aldrich) H₂O₂ (1,05 г, 9,3 ммоль), затем по каплям добавили водный раствор (1 н.) NaOH (3 мл, 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь распределили между этилацетатом и насыщенным водным раствором Na₂SO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (от 50% до 100% EtOAc в CH₂Cl₂) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амида в виде белого осадка (Выход 0,26 г, 72%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₉Cl₂FN₄O₃+H [(М+Н)⁺]: 583,1674, измеренное: 583,1672.

Пример 9

Получение хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амида

Rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид, полученный в Примере 8 (0,53 г) был подвергнут хиральной СКЖХ хроматографии для получения хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амида в виде белого осадка (0,134 г, 25%) и хирального (2′R,3′S,4′R,5′S)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амида в виде белого осадка (0,14 г, 26%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₉Cl₂FN₄O₃+H [(М+Н)⁺]: 583,1674, измеренное: 583,1674.

Пример 10

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,33 г, 0,57 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,59 г, 4,6 ммоль), хлоридом дифенилфосфиновой кислоты (0,54 г, 2,3 ммоль), затем с 4-(метилсульфонил)анилином (Oakwood) (0,098 г, 0,57 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4^,S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-метансульфонил)-амида в виде белой пены (Выход 0,11 г, 31%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₃₀Cl₂FN₃O₄S+H [(М+Н)⁺]: 618,1391, измеренное: 618,1392.

Пример 11

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,2 г, 0,36 ммоль), с диизопропил этил амином (0,18 г, 1,4 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,17 г, 0,71 ммоль), затем с 1-(4-аминофенил)этаноном (Aldrich) (0,058 г, 0,43 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-ацетилфенил)-амида в виде желтого осадка (Выход 0,078 г, 38%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₃+H [(М+Н)⁺]: 582,1721, измеренное: 582,1720.

Пример 12

Rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-ацетилфенил)-амид, полученный в Примере 11 (0,125 г), был подвергнут хиральной СКЖХ хроматографии для получения хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-ацетилфенил)-амида в виде светло-желтого осадка (0,055 г, 55%) и хирального (2′R,3′S,4′R,5′S)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-ацетилфенил)-амида в виде светло-желтого осадка (0,056 г, 44%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₃+H [(М+Н)⁺]: 582,1721, измеренное: 582,1719.

Пример 13

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,2 г, 0,36 ммоль) с диизопропилэтиламином (0,18 г, 1,4 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,17 г, 0,71 ммоль), затем с 4-фторанилином (Aldrich) (0,047 г, 0,43 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-фторфенил)-амида в виде желтого осадка (Выход 0,094 г, 47%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₂₉H₂₇Cl₂F₂N₃O₂+Н [(М+Н)⁺]: 558,1521, измеренное: 558,1523.

Пример 14

Получение rac-5-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-тиофен-2-карбоновой кислоты метилового эфира

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,25 г, 0,44 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,23 г, 1,8 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,32 г, 1,3 ммоль), затем с метил-5-аминотиофен-2-карбоксилатом (PrincetonBio) (0,084 г, 0,53 ммоль) с получением rac-5-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-тиофен-2-карбоновой кислоты метилового эфира в виде белесого осадка (Выход 0,05 г, 19%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₂₉H₂₈Cl₂FN₃O₄S+Н [(М+Н)⁺]: 604,1235, измеренное: 604,1232.

Пример 15

Получение rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-метоксибензойной кислоты метилового эфира

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,2 г, 0,36 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,18 г, 1,4 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,25 г, 1,1 ммоль), затем с метил-4-амино-2-метоксибензоатом (Acros) (0,077 г, 0,43 ммоль) с получением rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-метоксибензойной кислоты метилового эфира в виде белого осадка (Выход 0,012 г, 54%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₅+Н [(М+Н)⁺]: 628,1776, измеренное: 628,1774.

Пример16

Аналогично способу, описанному в Примере 6, rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-метоксибензойной кислоты метиловый эфир, полученный в Примере 15 (0,1 г, 0,16 ммоль), нагревали с водным NaOH в метаноле и тетрагидрофуране при 78°C с получением rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-метоксибензойной кислоты в виде белесого осадка (Выход 0,075 г, 77%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₅+Н [(М+Н)⁺]: 614,1620, измеренное: 614,1618.

Пример 17

Получение хирально чистой 4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-метоксибензойной кислоты

Rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-метоксибензойная кислота, полученная в Примере 16 (0,11 г) была подвергнута хиральной СКЖХ с получением хиральной 4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-метоксибензойной кислоты в виде светло-желтого осадка (40 мг, 36%) и хиральной 4-{[(2′R,3′S,4′R,5′S)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-метоксибензойной кислоты в виде светло-желтого осадка (39 мг, 35%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₅+Н [(М+Н)⁺]: 614,1620, измеренное: 614,1617.

Пример 18

Получение промежуточного соединения 2-(4-аминофенокси)-этанола

Суспензию 2-(4-нитрофенокси)этанола (Aldrich) (2 г, 10,9 ммоль) и Pd/C (Aldrich, 10%, 0,2 г) в метаноле (50 мл) энергично встряхивали в гидрогенизаторе (Parr) в атмосфере H₂ (50 psi) в течение 1 ч. Затем смесь отфильтровали через тонкий фильтр целита. Фильтрат сконцентрировали с получением 2-(4-аминофенокси)-этанола в виде светло-желтого осадка (1,6 г, 96%).

Пример 19

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,25 г, 0,44 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,23 г, 1,8 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,32 г, 1,3 ммоль), затем с 2-(4-аминофенокси)этанолом (0,082 г, 0,53 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-амида в виде желтого осадка (Выход 0,11 г, 41%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₂Cl₂FN₃O₄+Н [(М+Н)⁺]: 600,1827, измеренное: 600,1827.

Пример 20

Rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-амид, полученный в Примере 19 (92 мг), был подвергнут хиральной СКЖХ с получением хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-амида в виде белесого осадка (38 мг, 41%) и хирального (2′R,3′S,4′R,5′S)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-амида в виде белесого осадка (36 мг, 40%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₂Cl₂FN₃O₄+Н [(М+Н)⁺]: 600,1827, измеренное: 600,1824.

Пример 21

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,2 г, 0,36 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,18 г, 1,4 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,25 г, 1,1 ммоль), затем с 4-хлоранилином (Fluka) (0,054 г, 0,43 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-хлорфенил)-амида в виде белесого осадка (Выход 95 мг, 47%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₂₉H₂₇Cl₃FN₃O₂+Н [(М+Н)⁺]: 574,1226, измеренное: 574,1224.

Пример 22

К раствору rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-метоксибензойной кислоты, полученной в Примере 16 (55 мг, 0,09 ммоль), в N,N-диметилформамиде (2 мл) последовательно добавили EDCI (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид-гидрохлорид) (34 мг, 0,18 ммоль), HOBt (гидроксибензотриазол) (24 мг, 0,18 ммоль), NH₄Cl (48 мг, 0,9 ммоль) и триэтиламин (18 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1 ч. Смесь влили в воду, затем троекратно экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединили, отмыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (от 25% до 100% EtOAc в гексане) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-3-метоксифенил)-амида в виде белесого осадка (Выход, 35 мг, 64%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₀Cl₂FN₄O₄+Н [(М+Н)⁺]: 613,1779, измеренное: 613,1779.

Пример 23

Rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-3-метоксифенил)-амид, полученный в Примере 22 (70 мг) был подвергнут хиральной СКЖХ с получением хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-3-метоксифенил)-амида в виде белесого осадка (10 мг, 14%) и хирального (2′R,3′S,4′R,5′S)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-3-метоксифенил)-амида в виде белесого осадка (10 мг, 14%).

MS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₀Cl₂FN₄O₄+Н [(М+Н)⁺]: 613, измеренное: 613.

Пример 24

Получение промежуточного соединения 4-амино-2-хлорбензойной кислоты метилового эфира

К раствору метилового эфира 4-нитро-2-хлорбензойной кислоты (Aldrich, 700 мг, 3,24 ммоль) в этилацетате (50 мл) добавили 10% Pd/C (50 мг). Смесь энергично встряхивали в гидрогенизаторе (Parr) в атмосфере Н₂ (344,7 кПа) в течение 3 ч. Смесь отфильтровали через тонкий фильтр целита и фильтрат сконцентрировали с получением метилового эфира 4-амино-2-хлорбензойной кислоты в виде светло-желтого осадка, который использовался в следующем примере.

Пример 25

Получение rac-2-хлоро-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты метилового эфира

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,25 г, 0,44 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,23 г, 1,8 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,32 г, 1,3 ммоль), затем с метил-4-амино-2-хлорбензоатом (0,099 г, 0,53 ммоль) с получением rac-2-хлоро-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты метилового эфира в виде белого осадка (Выход 0,09 г, 32%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₂₉Cl₃FN₃O₄+Н [(М+Н)⁺]: 632,1281, измеренное: 632,1281.

Пример 26

Rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-3-хлорфенил)-амид, полученный в Примере 224 (0,14 г), был подвергнут хиральной СКЖХ с получением хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-3-хлорфенил)-амида в виде белого осадка(4-6 мг, 33%) и хирального (2′R,3′S,4′R,5′S)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-3-хлорфенил)-амида в виде белого осадка (38 мг, 27%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₈Cl₃FN₄O₃+H [(M+H)⁺]: 617,1284, измеренное: 617,1285.

Пример 27

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,33 г, 0,57 ммоль), в 1,2-дихлорэтане (30 мл) добавили диизопропилэтиламин (0,59 г, 4,6 ммоль), а затем хлорид дифенилфосфиновой кислоты (Aldrich) (0,54 г, 2,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем добавили 4-амино-1-метилпиридин-2-он (Molbridge) (0,07 г, 0,57 ммоль). Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 60°C в течение 10 ч. Затем смесь сконцентрировали. Остаток распределили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под Na₂SO₄, затем сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (5-10% МеОН в EtOAc) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амида в виде белесого осадка (32 мг, 10%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₂₉H₂₉Cl₂FN₄O₃+Н [(М+Н)⁺]: 571,1674, измеренное: 571,1673.

Пример 28

Получение промежуточного соединения 4-амино-1-[2-(трет-бутилдиметилсиланокси)-этил]-1Н-пиридин-2-она

К раствору 4-аминопиридин-2(1Н)-она (Molbridge) (0,9 г, 8,17 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавили NaH (60%, 490 мг, 12,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин перед тем, как добавили (2-бромоэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (2,15 г, 8,99 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 78°C в течение 15 ч. Смесь охладили и влили в H₂O (100 мл), затем экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические фазы объединили, промыты H₂O (5×50 мл), солевым раствором (50 мл), высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 40+S, от 0% до 10% МеОН в EtOAc) с получением 4-амино-1-[2-(трет-бутилдиметилсиланокси)-этил]-1Н-пиридин-2-она в виде белого осадка (0,9 г, 41%).

Пример 29

Аналогично способу, описанному в Примере 27, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,5 г, 0,86 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,89 г, 6,9 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,82 г, 3,5 ммоль), затем с 4-амино-1-[2-(трет-бутилдиметилсиланокси)-этил]-1Н-пиридин-2-оном (0,23 г, 0,86 ммоль) при 60°C с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты{1-[2-(трет-бутилдиметилсиланокси)-этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил}-амида в виде белесой пены (Выход 0,2 г, 32%).

Пример 30

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты{1-[2-(трет-бутилдиметилсиланокси)-этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил}-амида (0,1 г, 0,14 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавили водный раствор HCl (1 н., 3 мл, 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь сконцентрировали. Остаток разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под Na₂SO₄, затем сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (10-15% МеОН в EtOAc) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-оксо-1-пропил-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амида в виде белого осадка (Выход, 12 мг, 14%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₃₁Cl₂FN₄O₄+Н [(М+Н)⁺]: 601,1779, измеренное: 601,1781.

Пример 31

Получение rac-3-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты метилового эфира

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,3 г, 0,53 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,28 г, 2,1 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,38 г, 1,6 ммоль), затем с метил-3-аминобензоатом (Aldrich) (0,12 г, 0,8 ммоль) с получением rac-3-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты метилового эфира в виде белесого осадка (Выход, 0,07 г, 22%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₄+Н [(М+Н)⁺]: 598,1670, измеренное: 598,1669.

Пример 32

Аналогично способу, описанному в Примере 16, проводили взаимодействие rac-3-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты метилового эфира (60 мг, 0,1 ммоль) с водным NaOH в метаноле и тетрагидрофуране при 60°С до получения rac-3-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты в виде желтого осадка (Выход, 50 мг, 85%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₈Cl₂FN₃O₄+Н [(М+Н)⁺]: 584,1514, измеренное: 584,1513.

Пример 33

Аналогично способу, описанному в Примере 22, проводили взаимодействие rac-3-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты (42 мг, 0,072 ммоль) с EDCI (28 мг, 0,14 ммоль), HOBt (19 мг, 0,14 ммоль), триэтиламином (15 мг, 0,14 ммоль) и NH₄Cl (38 мг, 0,72 ммоль) при 80°C с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (3-карбамоилфенил)-амида в виде светло-желтого осадка (Выход: 25 мг, 60%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₉Cl₂FN₄O₃+Н [(М+Н)⁺]: 583,1674, измеренное: 583,1672.

Пример 34

Аналогично способу, описанному в Примере 22, проводили взаимодействие rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты (30 мг, 0,051 ммоль) с EDCI (19 мг, 0,1 ммоль), HOBt (14 мг, 0,1 ммоль) и диметиламином (0,1 мл, 0,2 ммоль) при 60°C с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-диметилкарбамоилфенил)-амида в виде светло-желтого осадка (Выход, 10 мг, 32%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₂H₃₃Cl₂FN₄O₃+Н [(М+Н)⁺]: 611,1987, измеренное: 611,1983.

Пример 35

Rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-диметилкарбамоилфенил)-амид, полученный в Примере 34 (95 мг) был подвергнут хиральной СКЖХ с получением хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-диметилкарбамоилфенил)-амида в виде белесого осадка (24 мг, 25%) и хирального (2′R,3′S,4′R,5′S)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-диметилкарбамоилфенил)-амида в виде белесого осадка (26 мг, 27%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₂H₃₃Cl₂FH₄O₃+Н [(М+Н)⁺]: 611,1987, измеренное: 611,1986.

Пример 36

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,2 г, 0,36 ммоль), с диизопропил этил амином (0,18 г, 1,4 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,25 г, 1,1 ммоль), затем с р-толуидином (Aldrich) (0,057 г, 0,53 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты p-толиламида в виде белого осадка (Выход, 30 мг, 15%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₃₀Cl₂FN₃O₂+Н [(М+Н)⁺]: 554,1772, измеренное: 554,1772.

Пример 37

Аналогично способу, описанному в Примере 27, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,36 г, 0,62 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,64 г, 5 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,59 г, 2,5 ммоль), затем с 2-фторо-4-(метилсульфонил)анилином (Matrix) (0,12 г, 0,62 ммоль) при 80°C с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-фторо-4-метансульфонил)-амида в виде белесого осадка (Выход 20 мг, 5%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₉Cl₂F₂N₃O₄S+Н [(М+Н)⁺]: 636,1297, измеренное: 636,1295.

Пример 38

Аналогично способу, описанному в Примере 27, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,45 г, 0,78 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,8 г, 6,2 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,74 г, 3,1 ммоль), затем с 4-аминопиридин-2(1Н)-оном (Molbridge) (0,086 г, 0,78 ммоль) в 1,2-дихлорэтане при 60°C с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амида в виде белесого осадка (Выход 28 мг, 6%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₂₈H₂₇Cl₂FN₄O₃+Н [(М+Н)⁺]: 557,1517, измеренное: 557,1513.

Пример 39

Получение хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-[2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амида

Rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амид (0,1 г) был подвергнут хиральной СКЖХ с получением хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амида в виде белесого осадка (32 мг, 32%) и хирального (2′R,3′S,4′R,5′S)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амида в виде белесого осадка (31 мг, 31%).

MS (ES⁺) Расчетное m/z для C₂₈H₂₇Cl₂FN₄O₃+Н [(М+Н)⁺]: 557, измеренное: 557.

Пример 40

Получение промежуточного соединения 1-(4-аминофенил)-2-(трет-бутилдиметоксисиланокси)-этанона

Стадия А

К раствору 2-гидрокси-1-(4-нитрофенил)этанона (1 г, 5,52 ммоль) в ДМФА (N,N-Диметилформамид) (25 мл) добавили имидазол (564 мг, 8,28 ммоль), с последующим добавлением трет-бутилхлордиметилсилана (915 мг, 6,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь влили в H₂O (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Органические фазы объединили, отмыли с H₂O (5×25 мл), солевым раствором (1×25 мл), высушили под MgSO₄ и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-(трет-бутилдиметилсилокси)-1-(4-нитрофенил)этанона в виде желтого осадка (1,6 г, 98%).

Стадия В

К раствору 2-(трет-бутилдиметилсилокси)-1-(4-нитрофенил)этанона (0,54 г, 1,83 ммоль) в метаноле (60 мл) добавили водный раствор (15 мл) хлорида аммония (0,98 г, 18,3 ммоль), с последующим добавлением цинка (1,2 г, 18,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь отфильтровали через тонкий фильтр целита. Фильтрат сконцентрировали до маленького объема, затем его разделили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили, водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением 1-(4-аминофенил)-2-(трет-бутилдиметоксисиланокси)-этанона в виде белой пены (0,4 г, 82%).

Пример 41

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,3 г, 0,53 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,28 г, 2,1 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,38 г, 1,6 ммоль), затем с 1-(4-аминофенил)-2-(трет-бутилдиметоксисиланокси)-этаноном (0,21 г, 0,8 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты {4-[2-(трет-бутилдиметоксисиланокси)-ацетил]-фенил}-амида в виде желтой пены (Выход 0,1 г, 26%).

Пример 42

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты{4-[2-(трет-бутилдиметоксисиланокси)-ацетил]-фенил}-амида (0,1 г, 0,14 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавили водный раствор HCl (1 н., 5 мл, 5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Смесь сконцентрировали. Остаток разделили между этилацетатом и водным раствором, насыщенным NaHCO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под Na₂SO₄, затем сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (силикагель, 5-80% EtOAc в гексане) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-гидроксиацетил)-фенил]-амида в виде желтого осадка (Выход, 35 мг, 42%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₄+Н [(М+Н)]: 598,1670, измеренное: 598,1670.

Пример 43

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,25 г, 0,44 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,23 г, 1,8 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,32 г, 1,3 ммоль), затем с 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-1Н-пиразол-3-амином (WO 2009127544) (0,16 г, 0,67 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты{1-[2-(трет-бутилдиметоксисиланокси)-этил]-1Н-пиразол-3-ил}-амида в виде белесой пены (Выход 0,1 г, 33%).

Пример 44

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты{1-[2-(трет-бутилдиметоксисиланокси)-этилI]-1Н-пиразол-3-ил}-амида (0,1 г, 0,15 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавили водный раствор HCl (1 н., 5 мл, 5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Смесь сконцентрировали. Остаток разделили между этилацетатом и водным раствором, насыщенным NaHCO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под Na₂SO₄, затем сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (силикагель, 25-100% EtOAc в гексане) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил]-амида в виде белого осадка (Выход, 45 мг, 54%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₂₈H₃₀Cl₂FN₅O₃+Н [(М+Н)⁺]: 574,1783, измеренное: 574,1784.

Пример 45

Получение промежуточного соединения E/Z-6-хлоро-3-(3-хлоро-2-фторбензилиден)-5-фторо-1,3-дигидроиндол-2-она

К смеси 6-хлоро-5-фтороиндолин-2-она (Natrochem) (2,88 г, 15,5 ммоль) и 3-хлоро-2-фторбензальдегида (3,69 г, 23,3 ммоль) (Aldrich) в метаноле (140 мл) по каплям добавили пиперидин (3,96 г, 46,6 ммоль) (Aldrich). Затем смесь нагревали при 50°C в течение 3 ч. После охлаждения до 4°C, смесь отфильтровали и собрали полученный преципитат, затем высушили с получением E/Z-6-хлоро-3-(3-хлоро-2-фторбензилиден)-5-фторо-1,3-дигидроиндол-2-она в виде желтого осадка (Выход 4,4 г, 87%).

Пример 46

Получение промежуточного соединения rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира

К раствору [3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты трет-бутилового эфира (2,85 г, 13,3 ммоль), полученного в Примере 1, и E/Z-6-хлоро-3-(3-хлоро-2-фторбензилиден)-5-фторо-1,3-дигидроиндол-2-она (2,9 г, 8,9 ммоль), полученного в Примере 45, в дихлорметане (100 мл) добавили триэтиламин (3,7 мл, 27 ммоль) и AgF (1,1 г, 8,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь сконцентрировали и остаток разделили между этилацетатом и солевым раствором. Органическую фазу отделили, промыли водой, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток растворили в t-бутаноле (30 мл) и добавили ДБУ (1,8-диазобицикло[5,4,0]ундец-7-ен) (4,0 г, 27 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. Затем смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали. Остаток распределили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили, а водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (EtOAc:гексан=1:3, 1:2) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде белого осадка (1,8 г, 38%).

Пример 47

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (1,8 г, 3,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили трифторуксусную кислоту (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем сконцентрировали. Остаток растерли со смесью гексан-этиловый эфир, сконцентрировали, высушили под вакуумом с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты в виде белесого осадка (2 г, 93%).

Пример 48

Получение rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 47 (0,33 г, 0,55 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,29 г, 2,2 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,26 г, 1,1 ммоль), затем с 4-аминобензонитрилом (Aldrich) (0,2 г, 1,7 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида в виде белого осадка (Выход 0,1 г, 31%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₆Cl₂F₂N₄O₂+H [(М+Н)⁺]: 583,1474, измеренное: 583,1474.

Пример 49

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида (0,1 г, 0,17 ммоль), полученного в Примере 48 в ДМСО (5 мл) при 0°C добавили водный раствор (30% Aldrich) H₂O₂(0,39 г, 3,4 ммоль), затем по каплям добавили водный раствор (1 н.) NaOH (1,7 мл, 1,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором Na₂SO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток растерли с дихлорметаном и гексаном с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амида в виде белого осадка (Выход 0,1 г, 97%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₈Cl₂F₂N₄O₃+H [(М+Н)⁺]: 601,1580, измеренное: 601,1581.

Пример 50

Rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид, полученный в Примере 49 (0,15 г) был подвергнут хиральной СКЖХ с получением хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амида в виде белесого осадка (43 мг, 29%) и хирального (2′R,3′S,4′R,5′S)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амида в виде белесого осадка (49 мг, 33%).

Пример 51

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,3 г, 0,53 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,28 г, 2,1 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,38 г, 1,6 ммоль), затем с 2-фторо-4-йоданилином (Aldrich) (0,15 г, 0,64 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-фторо-4-йодофенил)-амида в виде желтого осадка (Выход, 0,21 г, 58%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₂₉H₂₆Cl₂F₂N₃O₂+H [(M+H)⁺]: 684,0488, измеренное: 684,0489.

Пример 52

Аналогично способу, описанному в Примере 27, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,53 г, 0,92 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,95 г, 7,4 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,87 г, 3,7 ммоль), затем с 4-амино-3-фторбензонитрилом (Matrix) (0,13 г, 0,92 ммоль) в 1,2-дихлорэтане при 70°C с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-фторфенил)-амида в виде белесого осадка (Выход 0,14 г, 26%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₆Cl₂F₂N₄O₂+H [(М+Н)⁺]: 583,1474, измеренное: 583,1475.

Пример 53

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-фторфенил)-амид (50 мг, 0,086 ммоль) в ДМСО (1 мл) при 0°C добавили водный раствор (30% Aldrich) H₂O₂ (0,15 г, 1,3 ммоль), затем по каплям добавили водный раствор (1 н.) NaOH (0,4 мл, 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором Na₂SO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-фторфенил)-амида в виде белесого осадка (Выход 25 мг, 49%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₈Cl₂F₂N₄O₃+H [(М+Н)⁺]: 601,1580, измеренное: 601,1575.

Пример 54

Rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-фторфенил)-амид (0,15 г) был подвергнут хиральной СКЖХ с получением хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-фторфенил)-амида в виде белесого осадка (49 мг, 33%) и хирального (2′R,3′S,4′R,5′S)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-фторфенил)-амида в виде белесого осадка (45 мг, 30%).

MS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₈Cl₂F₂N₄O₃+H [(М+Н)⁺]: 601, измеренное: 601.

Пример 55

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,25 г, 0,44 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,23 г, 1,8 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,32 г, 1,3 ммоль), затем с 1-(3-амино-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-олом (WO 2009127544) (0,11 г, 0,67 ммоль) при комнатной температуре, затем провели очистку с помощью препаративной ВЭЖХ с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амида в виде соли трифторуксусной кислоты - белого осадка (Выход 62 мг, 20%).

MS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₃₄Cl₂FN₅O₃+H [(М+Н)⁺]: 602, измеренное: 602.

Пример 56

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,2 г, 0,36 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,18 г, 1,4 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,25 г, 1,1 ммоль), затем с 4-йоданилином (Aldrich) (0,093 г, 0,43 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-йодофенил)-амида в виде белесого осадка (Выход 0,09 г, 38%).

MS (ES⁺) Расчетное m/z для C₂₉H₂₇Cl₂FlN₃O₂+H [(М+Н)⁺]: 666, измеренное: 666.

Пример 57

Получение промежуточного соединения 4-амино-3-метоксибензонитрила

Стадия А

Смесь 3-метокси-4-нитробензойной кислоты (Acros) (10 г, 51 ммоль) в тионилхлориде (36 г) нагревали с обратным холодильником в течении 2 ч. Смесь сконцентрировали. К остатку добавили метаноловый раствор аммиака (7 н.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь сконцентрировали и остаток разделили между этилацетатом и водой. Преципитат между двумя фазами отфильтровали и собрали, получив 3-метокси-4-нитробензамид в виде светло-желтого осадка (8 г, 81%).

Стадия В

К раствору 3-метокси-4-нитробензамида (8 г, 41 ммоль) в диоксане (300 мл) добавили пиридин (32 г, 408 ммоль), с последующим добавлением по каплям трифторуксусного ангидрида (43 г, 204 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Для остановки реакции добавили воду. Смесь сконцентрировали, затем остаток распределили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили, водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединили, промыли водой, насыщенным водным раствором CuSO₄, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением 3-метокси-4-нитробензонитрила в виде белесого осадка (6,5 г, 90%).

Стадия С

К суспензии 3-метокси-4-нитробензонитрила (11,4 г, 64 ммоль) в этилацетате (60 мл) добавили 10% Pd/C (1 г). Реакционную смесь энергично встряхивали в гидрогенизаторе (Parr) в атмосфере Н₂ (50 psi) при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь отфильтровали через тонкий фильтр целита и сконцентрировали фильтрат с получением 4-амино-3-метоксибензонитрила в виде желтого масла, со временем затвердевающего (9,5 г, 95%).

Пример 58

Аналогично способу, описанному в Примере 27, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,95 г, 1,64 ммоль), с диизопропилэтиламином (1,7 г, 13,1 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (1,55 г, 6,6 ммоль), затем с 4-амино-3-метоксибензонитрилом (0,49 г, 3,28 ммоль) в 1,2-дихлорэтане при 70°C с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-метоксифенил)-амид в виде белесой пены (Выход, 0,34 г, 35%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₂₉Cl₂FN₄O₃+H [(М+Н)⁺]: 595,1674, измеренное: 595,1674.

Пример 59

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-метоксифенил)-амида (0,34 г, 0,57 ммоль) в ДМСО (15 мл) при 0°C добавили водный раствор (30% Aldrich) H₂O₂ (0,56 г, 16 ммоль), затем добавили по каплям водный раствор (1 н.) NaOH (5,7 мл, 5,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором Na₂SO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (50%-100% EtOAc в CH₂Cl₂) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амида в виде белесого осадка (Выход, 0,22 г, 63%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₁Cl₂FN₄O₄+H [(М+Н)⁺]: 613,1779, измеренное: 613,1779.

Пример 60

Rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амид (0,22 г) был подвергнут хиральной СКЖХ с получением хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амида в виде белесого осадка (68 мг, 31%) и хирального (2′R,3′S,4′R,5′S)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амида в виде белесого осадка (70 мг, 32%).

Пример 61

Получение промежуточного соединения Е/Z-6-хлоро-3-(3-хлорбензилиден)-1,3-дигидроиндол-2-она

К смеси 6-хлоро-2-оксиндола (16,2 г, 92 ммоль) (Crescent) и 3-хлорбензальдегида (12,9 г, 92 ммоль) (Aldrich) в метаноле (109 мл) по каплям добавили пирролидин (6,55 г, 92 ммоль) (Aldrich). Затем смесь нагревали при 70°C в течение 3 ч. После охлаждения до 4°C, реакционную смесь отфильтровали и собрали полученный преципитат, который высушили с получением смеси E/Z-6-хлоро-3-(3-хлорбензилиден)-1,3-дигидроиндол-2-она в виде ярко желтого осадка (Выход 25,2 г, 95%).

Пример 62

Получение промежуточного соединения rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира

К раствору [3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты трет-бутилового эфира (4,8 г, 22,5 ммоль), полученного в Примере 1, и E/Z-6-хлоро-3-(3-хлорбензилиден)-1,3-дигидроиндол-2-она (4,9 г, 17 ммоль), полученного в Примере 61, в дихлорметане (200 мл) добавили триэтиламин (14 мл, 99 ммоль) и AgF (3,3 г, 26 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь сконцентрировали и остаток разделили между этилацетатом и солевым раствором. Органическую фазу отделили, промыли водой, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток растворили в t-бутаноле (30 мл) и добавили ДБУ (21 г, 138 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. Затем смесь остудили до комнатной температуры и сконцентрировали. Остаток распределили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили, а водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (EtOAc:CH₂Cl₂=1:20, 1:10) с получением rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде белого осадка (3,8 г, 45%).

Пример 63

К раствору rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (3,6 г, 7,2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили трифторуксусную кислоту (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем сконцентрировали. Затем растерли остаток со смесью гексан-этиловый эфир, сконцентрировали, высушили под вакуумом с получением rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты в виде белесого осадка (3,8 г, 95%).

Пример 64

Получение rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 63 (0,95 г, 1,7 ммоль), с диизопропилэтиламином (1,8 г, 14 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (1,6 г, 6,8 ммоль), затем с 4-аминобензонитрилом (Aldrich) (0,8 г, 6,8 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида в виде белого осадка (Выход 0,5 г, 54%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₈Cl₂N₄O₃+H [(М+Н)⁺]: 547,1662, измеренное: 547,1663.

Пример 65А

Получение rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амида

К раствору rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида (0,5 г, 0,91 ммоль), полученного в Примере 64, в ДМСО (15 мл) при 0°C добавили водный раствор (30% Aldrich) H₂O₂ (0,56 мл, 18 ммоль), а затем по каплям добавили водный раствор (1 н.) NaOH (4 мл, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором Na₂SO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили хроматографией (50-100% EtOAc в CH₂Cl₂) с получением rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амида в виде белого осадка (Выход 0,3 г, 58%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₃₀Cl₂N₄O3+H [(М+Н)⁺]: 565,1768, измеренное: 565,1769.

Пример 65B

Получение хирального (2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амида

Rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид (0,2 г) был подвергнут хиральной СКЖХ с получением хирального (2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амида в виде белого осадка (92 мг, 46%) и хирального (2′R,3′S,4′R,5′S)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амида в виде белого осадка (91 мг, 45%).

Пример 66

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 63 (1,0 г, 1,8 ммоль), с диизопропилэтиламином (2,1 г, 16,5 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (1,74 г, 7,3 ммоль), затем с 4-амино-3-метоксибензонитрилом, полученным в Примере 57 (0,54 г, 3,7 ммоль), с получением rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-метоксифенил)-амида в виде белого осадка (Выход, 0,17 г, 16%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₀Cl₂N₄O₃+H [(М+Н)⁺]: 577,1768, измеренное: 577,1764.

Пример 67

К раствору rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-метоксифенил)-амида (0,16 г, 0,28 ммоль) в ДМСО (3 мл) при 0°C добавили водный раствор (30% Aldrich) H₂O₂ (0,47 г, 4,2 ммоль), затем по каплям добавили водный раствор (1 н.) NaOH (1,4 мл, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 1 ч. Смесь разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором Na₂SO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амида в виде белого осадка (Выход, 0,12 г, 73%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₂Cl₂N₄O₄+H [(М+Н)⁺]: 595,1874, измеренное: 595,1874.

Пример 68

Rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амид (0,16 г) был подвергнут хиральной СКЖХ с получением хирального (2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амида в виде белого осадка (64 мг, 40%) и хирального (2′R,3′S,4′S,5′S)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амида в виде белого осадка (61 мг, 38%).

MS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₂Cl₂N₄O₄+H [(М+Н)⁺]: 595, измеренное: 595.

Пример 69

Получение промежуточного соединения Е/Z-6-хлоро-3-(3-хлоро-2-фторбензилиден)-4-фторо-1,3-дигидроиндол-2-она

К смеси 6-хлоро-4-фториндолин-2-она (Natrochem, 85% чистоты) (1,1 г, 5,0 ммоль) и 3-хлоро-2-фторбензальдегида (2,4 г, 15 ммоль) (Oakwood) в метаноле (50 мл) по каплям добавили пиперидин (1,7 г, 20 ммоль) (Aldrich). Затем смесь нагревали при 50°C в течение 3 ч. После охлаждения до 4°C, смесь отфильтровали и полученный преципитат собрали, отмыли ледяным метанолом, высушили с получением первой части требуемого вещества (1,22 г). Фильтрат сконцентрировали и остаток распределили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (20-35% EtOAc в гексане) с получением второй части требуемого вещества (0,32 г). Две вышеуказанные части требуемого вещества объединили с получением E/Z-6-хлоро-3-(3-хлоро-2-фторбензилиден)-4-фторо-1,3-дигидроиндол-2-она в виде желтого осадка (Выход 1,54 г, 94%).

Пример 70

Получение промежуточного соединения rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-4-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира

К раствору [3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты трет-бутилового эфира (3,2 г, 15 ммоль), полученного в Примере 1 и E/Z-6-хлоро-3-(3-хлоро-2-фторбензилиден)-4-фторо-1,3-дигидроиндол-2-она (1,5 г, 4,7 ммоль), полученного в Примере 69 в дихлорметане (60 мл) добавили триэтиламин (9,6 мл, 69 ммоль) и AgF (3 г, 24 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь сконцентрировали и остаток разделили между этилацетатом и солевым раствором. Органическую фазу отделили, отмыли с водой, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток растворили в t-бутаноле (20 мл) и добавили ДБУ (2,5 г, 16 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 2 ч. Затем смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали. Остаток распределили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили, а водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (EtOAc:гексан=1:3, 1:2) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-4-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде белого осадка (1,8 г, 71%).

Пример 71

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-4-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,8 г, 3,4 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили трифторуксусную кислоту (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем сконцентрировали. Остаток растерли со смесью гексан-этиловый эфир, сконцентрировали, высушили под вакуумом с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-4-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты в виде белесого осадка (1,9 г, 95%).

Пример 72

Получение rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-4-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида

Аналогично способу, описанному в Примере 27, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-4-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 71 (0,4 г, 0,67 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,69 г, 5,4 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,63 г, 2,7 ммоль) в 1,2-дихлорэтане при комнатной температуре, затем с 4-аминобензонитрилом (Aldrich) (0,24 г, 2,1 ммоль) при 80°C с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-4-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида в виде белого осадка (Выход 0,2 г, 51%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₆Cl₂F₂N₄O₂+H [(М+Н)⁺]: 583,1474, измеренное: 583,1473.

Пример 73

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-4-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида (0,2 г, 0,34 ммоль), полученного в Примере 72, в ДМСО (15 мл) при 0°C добавили водный раствор (30% Aldrich) H₂O₂ (0,39 г, 3,4 ммоль), затем по каплям добавили водный раствор (1 н.) NaOH (1,7 мл, 1,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором Na₂SO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (50-100% EtOAc в дихлорметане) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-4-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амида в виде белого осадка (Выход 0,18 г, 87%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₈Cl₂F₂N₄O₃+H [(М+Н)⁺]: 601,1580, измеренное: 601,1580.

Пример 74

Получение хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-4-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амида

Rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-4-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид, полученный в Примере 73 (0,15 г) был подвергнут хиральной СКЖХ с получением хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-4-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амида в виде белого осадка (67 мг, 39%) и хирального (2′R,3′S,4′R,5′S)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-4-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амида в виде белого осадка (60 мг, 35%).

Пример 75

Аналогично способу, описанному в Примере 27, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-4-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 71 (0,95 г, 1,6 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,82 г, 6,4 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,75 г, 3,2 ммоль) в 1,2-дихлорэтане при комнатной температуре, затем с 4-амино-3-метоксибензонитрилом, полученным в Примере 57 (0,71 г, 4,8 ммоль) при 80°C с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-4-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-метоксифенил)-амида в виде белого осадка (Выход 0,3 г, 31%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₂₈Cl₂F₂N₄O₃+H [(М+Н)⁺]: 613,1580, измеренное: 613,1576.

Пример 76

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-4-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-метоксифенил)-амида (0,3 г, 0,49 ммоль), полученного в Примере 75, в ДМСО (15 мл) при 0°C добавили водный раствор (30% Aldrich) H₂O₂ (1,1 г, 9,7 ммоль), затем по каплям добавили водный раствор (1 н.) NaOH (4,9 мл, 4,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором Na₂SO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (50-100% EtOAc в дихлорметане) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-4-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амида в виде белого осадка (Выход 0,2 г, 64%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₀Cl₂F₂N₄O₄+H [(М+Н)⁺]: 631,1685, измеренное: 631,1683.

Пример 77

Rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-4-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амид, полученный в Примере 76 (0,18 г), был подвергнут хиральной СКЖХ с получением хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-4-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амида в виде белого осадка (56 мг, 31%) и хирального (2′R,3′S,4′R,5′S)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-4-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амида в виде белого осадка (52 мг, 29%).

Пример 78

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-4-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 71 (0,4 г, 0,69 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,8 г, 6,2 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,65 г, 2,8 ммоль), затем с 4-амино-3-фторбензонитрилом (Alfa) (0,094 г, 0,69 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-4-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-фторфенил)-амида в виде желтого осадка (Выход 0,08 г, 19%).

MS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₅Cl₂F₃N₄O₂+H [(М+Н)⁺]: 601, измеренное: 601.

Пример 79

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-4-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-фторфенил)-амида (0,08 г, 0,13 ммоль), полученного в Примере 78, в ДМСО (2 мл) при 0°C добавили водный раствор (30% Aldrich) H₂O₂ (0,23 г, 2 ммоль), затем по каплям добавили водный раствор (1 н.) NaOH (0,7 мл, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 1 ч. Смесь разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором Na₂SO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (50-100% EtOAc в дихлорметане) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-4-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-фторфенил)-амида в виде белого осадка (Выход 0,02 г, 24%).

MS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₇Cl₂F₃N₄O₃+H [(М+Н)⁺]: 619, измеренное: 619.

Пример 80

Получение промежуточного соединения Е/Z-6-хлоро-3-(3-хлоро-4-фторбензилиден)-1,3-дигидроиндол-2-она

К смеси 6-хлоро-2-оксиндола (5,3 г, 32 ммоль) (Crescent) и 3-хлоро-4-фторбензальдегида (5 г, 32 ммоль) (Aldrich) в метаноле (200 мл) по каплям добавили пиперидин (2,7 г, 32 ммоль) (Aldrich). Затем смесь нагревали при 50°C в течение 3 ч. После охлаждения до 4°C смесь отфильтровали и собрали полученный преципитат, его высушили с получением Е/Z-6-хлоро-3-(3-хлоро-4-фторбензилиден)-1,3-дигидроиндол-2-она в виде желтого осадка (Выход 8 г, 82%).

Пример 81

Получение промежуточного соединения rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-4-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира

К раствору [3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты трет-бутилового эфира (6 г, 28 ммоль), полученного в Примере 1, и E/Z-6-хлоро-3-(3-хлоро-4-фторбензилиден)-1,3-дигидроиндол-2-она (5 г, 16 ммоль), полученного в Примере 80, в дихлорметане (100 мл) добавили триэтиламин (15 мл, 109 ммоль) и AgF (2,7 г, 218 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь сконцентрировали и остаток разделили между этилацетатом и солевым раствором. Органическую фазу отделили, отмыли водой, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток растворили в t-бутаноле (30 мл) и добавили ДБУ (33 г, 130 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 2 ч. Затем смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали. Остаток распределили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили, а водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (силикагель 120 г, 10-40% EtOAc в гексане) с получением rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-4-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде белесого осадка (2,4 г, 28%).

Пример 82

К раствору rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-4-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1 г, 1,9 ммоль) в дихлорметане (12 мл) добавили трифторуксусную кислоту (4 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем сконцентрировали. Затем остаток растерли со смесью гексан-этиловый эфир, сконцентрировали и высушили под вакуумом с получением rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-4-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты в виде белесого осадка (1,1 г, 99%).

Пример 83

Получение rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-4-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-4-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 82 (0,4 г, 0,71 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,82 г, 6,4 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,67 г, 2,8 ммоль), затем с 4-аминобензонитрилом (Aldrich) (0,34 г, 2,8 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-4-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида в виде белой пены (Выход, 0,18 г, 45%).

MS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₇Cl₂FN₄O₂+H [(М+Н)⁺]: 565, измеренное: 565.

Пример 84

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-4-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида (0,17 г, 0,3 ммоль), полученного в Примере 83, в ДМСО (1 мл) при 0°C добавили водный раствор (30% Aldrich) H₂O₂ (0,5 г, 4,5 ммоль), затем по каплям добавили водный раствор (1 н.) NaOH (1,5 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 1 ч. Смесь разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором Na₂SO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-4-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амида в виде белого осадка (Выход 0,15 г, 86%).

MS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₉Cl₂FN₄O₃+H [(М+Н)⁺]: 583, измеренное: 583.

Пример 85

Получение промежуточного соединения Е/Z-6-хлоро-3-(3-хлоро-5-фторбензилиден)-1,3-дигидроиндол-2-она

К смеси 6-хлоро-2-оксиндола (4,4 г, 26 ммоль) (Crescent) и 3-хлоро-5-фторбензальдегида (4,2 г, 26 ммоль) (Aldrich) в метаноле (200 мл) по каплям добавили пиперидин (2,3 г, 26 ммоль) (Aldrich). Затем смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. После охлаждения до 4°C, смесь отфильтровали и собрали полученный преципитат, который затем высушили с получением Е/Z-6-хлоро-3-(3-хлоро-5-фторбензилиден)-1,3-дигидроиндол-2-она в виде желтого осадка (Выход 7,5 г, 92%).

Пример 86

Получение промежуточного соединения rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира

К раствору [3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты трет-бутилового эфира (6 г, 28 ммоль), полученного в Примере 1, и Е/Z-6-хлоро-3-(3-хлоро-5-фторбензилиден)-1,3-дигидроиндол-2-она (5 г, 16 ммоль), полученного в Примере 85, в дихлорметане (200 мл) добавили триэтиламин (15 мл, 109 ммоль) и AgF (2,7 г, 218 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь сконцентрировали и остаток разделили между этилацетатом и солевым раствором. Органическую фазу отделили, отмыли водой, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток растворили в t-бутаноле (30 мл) и добавили ДБУ (33 г, 130 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 2 ч. Затем смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали. Остаток распределили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили, а водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (силикагель 120 г, 10-40% EtOAc в гексане) с получением rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде светло желтого осадка (1,5 г, 18%).

Пример 87

К раствору rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,5 г, 2,9 ммоль) в дихлорметане (18 мл) добавили трифторуксусную кислоту (7 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем сконцентрировали. Затем остаток растерли со смесью гексан-этиловый эфир, сконцентрировали и высушили под вакуумом с получением rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты в виде белого осадка (1,6 г, 96%).

Пример 88

Получение rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 87 (0,4 г, 0,71 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,82 г, 6,4 ммоль), хлоран гидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,67 г, 2,8 ммоль), затем с 4-аминобензонитрилом (Aldrich) (0,34 г, 2,8 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида в виде белого осадка (Выход, 0,14 г, 55%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₇Cl₂FN₄O₂+H [(М+Н)⁺]: 565, измеренное: 565.

Пример 89

К раствору rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида (0,12 г, 0,2 ммоль), полученного в Примере 88, в ДМСО (1 мл) при 0°C добавили водный раствор (30% Aldrich) H₂O₂ (0,36 г, 3,2 ммоль), затем по каплям добавили водный раствор (1 н.) NaOH (1,1 мл, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 1 ч. Смесь разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором Na₂SO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амида в виде белого осадка (Выход 66 мг, 53%).

MS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₉Cl₂FN₄O₃+H [(М+Н)⁺]: 583, измеренное: 583.

Пример 90

Получение промежуточного соединения Е/Z-6-бромо-3-(3-хлоро-2-фторбензилиден)-1,3-дигидроиндол-2-она

К смеси 6-бромо-2-оксиндола (5 г, 24 ммоль) (Combi-blocks) и 3-хлоро-2-фторбензальдегида (3,7 г, 24 ммоль) (Oakwood) в метаноле (200 мл) по каплям добавили пиперидин (2 г, 24 ммоль) (Aldrich). Затем смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. После охлаждения до 4°C, смесь отфильтровали и собрали полученный преципитат, затем высушили с получением Е/Z-6-бромо-3-(3-хлоро-2-фторбензилиден)-1,3-дигидроиндол-2-она в виде желтого осадка (Выход 7,8 г, 94%).

Пример 91

Получение промежуточного соединения rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира

К раствору [3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты трет-бутилового эфира (6 г, 28 ммоль), полученного в Примере 1, и E/Z-6-боромо-3-(3-хлоро-2-фторбензилиден)-1,3-дигидроиндол-2-она (6 г, 17 ммоль), полученного в Примере 90, в дихлорметане (200 мл) добавили триэтиламин (15 мл, 114 ммоль) и AgF (2,8 г, 22 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь сконцентрировали и остаток разделили между этилацетатом и солевым раствором. Органическую фазу отделили, отмыли водой, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток растворили в t-бутаноле (30 мл) и добавили ДБУ (34 г, 138 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 2 ч. Затем смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали. Остаток распределили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили, а водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (10-40% EtOAc в гексане) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде светло-желтого осадка (1,4 г, 15%).

Пример 92

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,4 г, 2,5 ммоль) в дихлорметане (18 мл) добавили трифторуксусную кислоту (6 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем сконцентрировали. Затем остаток растерли со смесью гексан-этиловый эфир, сконцентрировали и высушили под вакуумом с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты в виде светло-желтого осадка (1,5 г, 97%).

Пример 93

Получение rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 92 (0,4 г, 0,66 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,77 г, 5,9 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,62 г, 2,6 ммоль), затем с 4-аминобензонитрилом (Aldrich) (0,31 г, 2,6 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида в виде белесой пены (Выход 0,18 г, 45%).

MS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₇BrClFN₄O₂+H [(М+Н)⁺]: 609, измеренное: 609.

Пример 94

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида (0,16 г, 0,26 ммоль), полученного в Примере 93 в ДМСО (1 мл) при 0°C добавили водный раствор (30% Aldrich) H₂O₂ (0,45 г, 3,9 ммоль), затем по каплям добавили водный раствор (1 н.) NaOH (1,3 мл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 1 ч. Смесь разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором Na₂SO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток растерли со смесью дихлорметана и гексана с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амида в виде белого осадка (Выход 0,13 г, 76%).

MS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₉BrClFN₄O₃+H [(М+Н)⁺]: 627, измеренное: 627.

Пример 95

Получение промежуточного соединения Е/Z-3-(3-бромо-2-фторбензилиден)-6-хлоро-1,3-дигидроиндол-2-она

К смеси 6-хлоро-2-оксиндола (3,9 г, 23 ммоль) (Alfa) и 3-бромо-2-фторбензальдегида (4,7 г, 23 ммоль) (Oakwood) в метаноле (200 мл) по каплям добавили пиперидин (2 г, 24 ммоль) (Aldrich). Затем смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. После охлаждения до 4°C, смесь отфильтровали и собрали полученный преципитат, который затем высушили с получением E/Z-3-(3-бромо-2-фторбензилиден)-6-хлоро-1,3-дигидроиндол-2-она в виде желтого осадка (Выход 7,5 г, 92%).

Пример 96

Получение промежуточного соединения rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира

К раствору [3,3-диметилбут-(E)-илиденамино]-уксусной кислоты трет-бутилового эфира (5,9 г, 28 ммоль), полученного в Примере 1, и E/Z-3-(3-бромо-2-фторбензилиден)-6-хлоро-1,3-дигидроиндол-2-она (5,3 г, 15 ммоль), полученного в Примере 95, в дихлорметане (200 мл) добавили триэтиламин (14 мл, 101 ммоль) и AgF (2,5 г, 20 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь сконцентрировали и остаток разделили между этилацетатом и солевым раствором. Органическую фазу отделили, отмыли водой, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток растворили в t-бутаноле (30 мл) и добавили ДБУ (30 г, 120 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 2 ч. Затем смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали. Остаток распределили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили, а водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (10-40% EtOAc в гексане) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде светло-желтого остатка (1,2 г, 14%).

Пример 97

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,2 г, 2,1 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавили трифторуксусную кислоту (5 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем сконцентрировали. Затем остаток растерли со смесью гексан-этиловый эфир, сконцентрировали, высушили под вакуумом с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты в виде светло-желтого осадка (1,3 г, 98%).

Пример 98

Получение rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 97 (0,4 г, 0,66 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,77 г, 5,9 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,62 г, 2,6 ммоль), затем с 4-аминобензонитрилом (Aldrich) (0,31 г, 2,6 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида в виде белой пены (Выход 0,18 г, 45%).

MS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₇BrClFN₄O₂+H [(М+Н)⁺]: 609, измеренное: 609.

Пример 99

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида (0,16 г, 0,26 ммоль), полученного в Примере 98, в ДМСО (1 мл) при 0°C добавили водный раствор (30% Aldrich) H₂O₂ (0,45 г, 3,9 ммоль), затем по каплям добавили водный раствор (1 н.) NaOH (1,3 мл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 1 ч. Смесь разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором Na₂SO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток растерли со смесью дихлорметана и гексана с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амида в виде белого осадка (Выход 0,14 г, 85%).

MS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₉BrClFN₄O₃+H [(М+Н)⁺]: 627, измеренное: 627.

Пример 100

Получение промежуточного соединения [4-(трет-бутилдиметоксисиланокси)-3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты трет-бутилового эфира

Стадия А

К смеси 2,2-диметилпропан-1,3-диола (Aldrich) (10 г, 96 ммоль) и имидазола (9,8 г, 140 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавили трет-бутилдиметилхлорсилан (15,9 г, 10,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем добавили воду. Органическую фазу отделили, водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы отмыли солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением 3-(трет-бутилдиметоксисиланокси)-2,2-диметилпропан-1-ола в виде бесцветного масла (20,4 г, 97%).

Стадия В

К раствору 3-(трет-бутилдиметоксисиланокси)-2,2-диметилпропан-1-ола (20,4 г, 93 ммоль) и триэтиламина (26 г, 186 ммоль) в дихлорметане (200 мл) при 0°C добавили раствор (20 мл) метансульфонилхлорида в дихлорметане (Aldrich) (8,69 мл, 112 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Затем добавили воду. Органическую фазу отделили, водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы отмыли разбавленным водным раствором HCl, насыщенным водным раствором NaHCO₃, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением 3-(трет-бутилдиметоксисиланокси)-2,2-диметилпропилового эфира метансульфоновой кислоты в виде желтого масла (24 г, 87%).

Стадия C

К раствору 3-(трет-бутилдиметоксисиланокси)-2,2-диметилпропилового эфира метансульфоновой кислоты (5 г, 16,8 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (50 мл) добавили KCN (2,85 г, 44 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 16 ч. Смесь охладили и добавили воду. Затем смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы отмыли насыщенным водным раствором NaHCO₃, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (EtOAc:гексан=1;4) с получением 4-(трет-бутилдиметоксисиланокси)-3,3-диметилбутиронитрила в виде желтого масла (2,2 г, 57%).

Стадия D

К раствору 4-(трет-бутилдиметоксисиланокси)-3,3-диметилбутиронитрила (2,2 г, 9,67 ммоль) (Aldrich) в дихлорметане (20 мл) при -78°C по каплям добавили толуоловый раствор (1 М) DIBAL (диизобутилалюминий) (10,6 мл, 10,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч. Реакционную смесь влили в водный насыщенный раствор NH₄Cl. Органическую фазу отделили, а водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединили, отмыли солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили хроматографией (EtOAc:гексан=1:4) с получением 4-(трет-бутилдиметоксисиланокси)-3,3-диметилбутиральдегида в виде бесцветного масла (Выход: 0,84 г, 38%).

Стадия Е

Аналогично способу, описанному в Примере 1, проводили взаимодействие глицин трет-бутилового эфира (0,52 г, 3,64 ммоль) с 4-(трет-бутилдиметоксисиланокси)-3,3-диметилбутиральдегидом (0,84 г, 3,64 ммоль) в CH₂Cl₂ при комнатной температуре в течение 18 ч с получением [4-(трет-бутилдиметоксисиланокси)-3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты трет-бутилового эфира в виде бесцветного масла (1,25 г, 100%).

Пример 101

Получение промежуточного соединения rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира

К раствору [4-(трет-бутилдиметоксисиланокси)-3,3-диметилбут-(E)-илиденамино]-уксусной кислоты трет-бутилового эфира (3,1 г, 9,0 ммоль), полученного в Примере 100, и E/Z-6-хлоро-3-(3-хлоро-2-фторбензилиден)-1,3-дигидроиндол-2-она (2,5 г, 8,1 ммоль), полученного в Примере 2, в дихлорметане (100 мл) добавили триэтиламин (7,5 мл, 54 ммоль) и AgF (1,9 г, 15 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь сконцентрировали и остаток разделили между этилацетатом и солевым раствором. Органическую фазу отделили, отмыли водой, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток растворили в t-бутаноле (15 мл) и добавили ДБУ (16 г, 65 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 2 ч. Затем смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали. Остаток распределили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили, а водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (10-80% EtOAc в гексане) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде желтого осадка (1,0 г, 23%).

Пример 102

Получение промежуточного соединения rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-2′-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,3 г, 0,56 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при 0°C добавили пиридин (44 мг, 0,56 ммоль) и ацетилхлорид (44 мг, 0,56 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь сконцентрировали и остаток распределили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили, отмыли водой, насыщенным водным раствором CuSO₄, солевым раствором, высушили под MgSO₄и сконцентрировали с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-2′-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде желтого масла (0,24 г, 74%).

Пример 103

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-2′-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,24 г, 0,41 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавили трифторуксусную кислоту (1 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем сконцентрировали. Затем остаток растерли со смесью гексан-этиловый эфир, сконцентрировали, высушили под вакуумом с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-2′-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты в виде желтого осадка (0,25 г, 97%).

Пример 104

Получение rac-3-[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-5′-(4-цианофенилкарбамоил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-2′-ил]-2,2-диметилпропилового эфира уксусной кислоты

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-2′-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 103 (0,25 г, 0,4 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,47 г, 3,6 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,38 г, 1,6 ммоль), затем с 4-аминобензонитрилом (Aldrich) (0,19 г, 1,6 ммоль) с получением rac-3-[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-5′-(4-цианофенилкарбамоил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-2′-ил]-2,2-диметилпропилового эфира уксусной кислоты в виде светло желтой пены (Выход 0,1 г, 40%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₂H₂₉Cl₂FN₄O₄+H [(М+Н)⁺]: 623,1623, измеренное: 623,1620.

Пример 105

Получение rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида

К раствору rac-3-[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-5′-(4-цианофенилкарбамоил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-2′-ил]-2,2-диметилпропилового эфира уксусной кислоты (17 мг, 0,027 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавили водный раствор (1 н.) NaOH (0,5 мл, 0,5 ммоль) и метанол (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь сконцентрировали и остаток распределили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили, а водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида в виде белесого осадка (14 мг, 88%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₇Cl₂FN₄O₃+H [(М+Н)⁺]: 581,1517, измеренное: 581,1518.

Пример106

К раствору rac-3-[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-5′-(4-цианофенилкарбамоил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-2′-ил]-2,2-диметилпропилового эфира уксусной кислоты, полученного в Примере 104 (80 мг, 0,13 ммоль), в ДМСО (0,5 мл) при 0°C добавили водный раствор (30% Aldrich) H₂O₂ (0,22 г, 1,9 ммоль), затем по каплям добавили водный раствор (1 н.) NaOH (0,64 мл, 0,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором Na₂SO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (от 50 до 100% EtOAc в CH₂Cl₂) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амида в виде белого осадка (Выход 73 мг, 95%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₉Cl₂FN₄O₄+H [(М+Н)⁺]: 599,1623, измеренное: 599,1621.

Пример 107

Получение rac-4-{[(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метилового эфира

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 63 (0,28 г, 0,5 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,38 мл, 2,25 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,36 мл, 1,9 ммоль), затем с метил-4-амино-3-метоксибензоатом (Ark Pharm) (0,09 г, 0,5 ммоль) с получением rac-4-{[(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метилового эфира в виде белого осадка (Выход, 102 мг, 33%). MS (Н⁺), 610.

Пример 108

К перемешанному раствору rac-4-{[(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метилового эфира (100 мг, 0,16 ммоль) в метаноле (10 мл) добавили водный раствор (2 мл) NaOH (33 мг, 0,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. pH смеси довели до 4,5 и уменьшили количество растворителя до приблизительно 3 мл. Смесь отфильтровали и собрали полученный преципитат, затем его высушили с получением белого осадка, который очистили с помощью хроматографии (7%-10% метанол/метиленхлорид) с получением 20 мг целевого вещества. MS (Н⁺), 596.

Пример 109

Получение rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метилового эфира

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,5 г, 0,86 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,45 г, 3,5 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,45 г, 1,9 ммоль), затем с метил-4-амино-3-метоксибензоатом (Ark Pharm) (0,16 г, 0,9 ммоль) с получением rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метилового эфира в виде белого осадка (Выход, 195 мг, 35%). MS (Н⁺), 628.

Пример 110

К раствору rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метилового эфира (60 мг, 0,096 ммоль) в МеОН (4 мл) и ТГФ (6 мл) добавили водный раствор (2 н.) NaOH (1,2 мл, 2,4 ммоль). Реакционную смесь нагрели до 40°C и перемешивали в течение ночи. Предварительную смесь разбавили водой (5 мл) и сконцентрировали под вакуумом для удаления остатков органического растворителя. Смесь отфильтровали и фильтрат подкислили до "pH" 5-6, Суспензию отфильтровали и собрали полученный осадок, отмыли водой и высушили с получением целевого вещества в виде белого порошка (Выход, 41 мг, 66%). MS (Н⁺), 614.

Пример 111

Rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойная кислота (0,16 г) была подвергнута хиральной СКЖХ с получением хирально чистой 4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты в виде белого осадка (57 мг, 37%) и хирально чистой 4-{[(2′R,3′S,4′R,5′S)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты в виде белого осадка (55 мг, 36%).

Пример 112

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 47 (0,7 г, 1,2 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,78 г, 6,0 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,57 г, 2,4 ммоль), затем с 4-амино-3-метоксибензонитрилом, полученным в Примере 57 (0,54 г, 3,6 ммоль), с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-метоксифенил)-амида в виде белесого осадка (Выход 0,24 г, 33%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₂₈Cl₂F₂N₄O₃+H [(М+Н)⁺]: 613,1580, измеренное: 613,1579.

Пример 113

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-метоксифенил)-амида (0,23 г, 0,38 ммоль), полученного в Примере 112, в ДМСО (2 мл) при 0°C добавили водный раствор (30% Aldrich) H₂O₂ (0,64 г, 5,6 ммоль), затем по каплям добавили водный раствор (1 н.) NaOH (1,9 мл, 1,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 1 ч. Смесь разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором Na₂SO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток растерли со смесью гексан-дихлорметан с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амида в виде белого осадка (Выход 0,17 г, 72%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₀Cl₂F₂N₄O₄+H [(М+Н)⁺]: 631,1685, измеренное: 631,1686.

Пример 114

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 87 (0,4 г, 0,71 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,46 г, 3,6 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,34 г, 1,4 ммоль), затем с 4-амино-3-метоксибензонитрилом, полученным в Примере 57 (0,32 г, 2,1 ммоль), с получением rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-метоксифенил)-амида в виде белого осадка (Выход, 0,15 г, 36%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₂₉Cl₂FN₄O₃+H [(М+Н)⁺]: 595,1674, измеренное: 595,1673.

Пример 115

К раствору rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-метоксифенил)-амида (0,14 г, 0,2 ммоль), полученного в Примере 114, в ДМСО (1 мл) при 0°C добавили водный раствор (30% Aldrich) H₂O₂ (0,4 г, 3,5 ммоль), затем по каплям добавили водный раствор (1 н.) NaOH (1,2 мл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 1 ч. Смесь разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором Na₂SO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амида в виде белого осадка (Выход 0,13 г, 87%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₁Cl₂FN₄O₄+H [(М+Н)⁺]: 613,1779, измеренное: 613,1778.

Пример 116

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 97 (0,4 г, 0,66 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,43 г, 3,3 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,31 г, 1,3 ммоль), затем с 4-амино-3-метоксибензонитрилом, полученным в Примере 57 (0,29 г, 2,0 ммоль), с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-метоксифенил)-амида в виде белой пены (Выход 0,17 г, 40%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₂₉BrClFN₄O₃+H [(М+Н)⁺]: 639,1169, измеренное: 639,1169.

Пример 117

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-метоксифенил)-амида (0,16 г, 0,26 ммоль), полученного в Примере 116, в ДМСО (1 мл) при 0°C добавили водный раствор (30% Aldrich) H₂O₂ (0,43 г, 3,8 ммоль), затем по каплям добавили водный раствор (1 н.) NaOH (1,3 мл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 1 ч. Смесь разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором Na₂SO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток растерли со смесью дихлорметана и гексана с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амида в виде белого осадка (Выход 0,11 г, 67%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₁BrClFN₄O₄+H [(М+Н)⁺]: 657,1274, измеренное: 657,1272.

Пример 118

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 92 (0,4 г, 0,66 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,77 г, 5,9 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,62 г, 2,6 ммоль), затем с 4-амино-3-метоксибензонитрилом, полученным в Примере 57 (0,29 г, 2,0 ммоль), с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-метоксифенил)-амида в виде белесого осадка (Выход 0,15 г, 36%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₂₉BrClFN₄O₃+H [(М+Н)⁺]: 639,1169, измеренное: 639,1172.

Пример 119

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-метоксифенил)-амида (0,14 г, 0,22 ммоль), полученного в Примере 118, в ДМСО (1 мл) при 0°C добавили водный раствор (30% Aldrich) H₂O₂ (0,37 г, 3,3 ммоль), затем по каплям добавили водный раствор (1 н.) NaOH (1,1 мл, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 1 ч. Смесь разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором Na₂SO₃.Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток растерли со смесью дихлорметана и гексана с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амида в виде белого осадка (Выход 0,12 г, 83%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₁BrClFN₄O₄+H [(М+Н)⁺]: 657,1274, измеренное: 657,1276.

Пример 120

Получение rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метилового эфира

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 97 (0,4 г, 0,64 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,43 г, 3,3 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,31 г, 1,3 ммоль), затем с метил-4-амино-3-метоксибензоатом (Ark Pharm) (0,18 г, 0,99 ммоль) с получением rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метилового эфира в виде белого осадка (Выход 0,22 г, 51%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₂BrClFN₃O₅+H [(М+Н)⁺]: 672,1271, измеренное: 672,1271.

Пример 121

К раствору rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метилового эфира (0,2 г, 0,3 ммоль) в МеОН (3 мл) и ТГФ (9 мл) добавили водный раствор (1 н.) NaOH (6 мл, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Подготовительную смесь разбавили водой (5 мл) и подкислили до "pH" 5-6 добавлением водного раствора HCl. Затем смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток растерли со смесью дихлорметана и гексана с получением rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты в виде белого порошка (Выход, 0,16 г, 82%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₀BrClFN₃O₅+H [(М+Н)⁺]: 658,1114, измеренное: 658,1115.

Пример 122

Получение rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метилового эфира

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 92 (0,4 г, 0,66 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,43 г, 3,3 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,31 г, 1,3 ммоль), затем с метил-4-амино-3-метоксибензоатом (Ark Pharm) (0,18 г, 0,99 ммоль) с получением rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метилового эфира в виде белого осадка (Выход 0,21 г, 48%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₂BrClFN₃O₅+H [(М+Н)⁺]: 672,1271, измеренное: 672,1271.

Пример 123

К раствору rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метилового эфира (0,19 г, 0,28 ммоль) в МеОН (3 мл) и ТГФ (9 мл) добавили водный раствор (1 н.) NaOH (6 мл, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Подготовительную смесь разбавили водой (5 мл) и подкислили до "pH" 5-6 добавлением водного раствора HCl. Затем смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток растерли со смесью дихлорметана и гексана с получением rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты в виде белого порошка (Выход, 0,15 г, 81%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₀BrClFN₃O₅+H [(М+Н)⁺]: 658,1114, измеренное: 658,1115.

Пример 124

Получение rac-4-{[(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метилового эфира

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 87 (0,4 г, 0,69 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,46 г, 3,6 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,34 г, 1,4 ммоль), затем с метил-4-амино-3-метоксибензоатом (Ark Pharm) (0,19 г, 1,07 ммоль) с получением rac-4-{[(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метилового эфира в виде белого осадка (Выход, 0,19 г, 44%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₅+H [(М+Н)⁺]: 628,1776, измеренное: 628,1781.

Пример 125

К раствору rac-4-{[(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метиловый эфир (0,17 г, 0,27 ммоль) в МеОН (3 мл) и ТГФ (9 мл) добавили водный раствор (1 н.) NaOH (6 мл, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Подготовительную смесь разбавили водой (5 мл) и подкислили до "pH" 5-6 добавлением водного раствора HCl. Затем смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток растерли со смесью дихлорметана и гексана с получением rac-4-{[(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты в виде белого порошка (Выход, 0,14 г, 84%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₅+H [(М+Н)⁺]: 614,1620, измеренное: 614,1618.

Пример 126

Получение rac-4-{[(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-4-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метиловый эфир

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-4-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 82 (0,4 г, 0,69 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,46 г, 3,6 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,34 г, 1,4 ммоль), затем с метил-4-амино-3-метоксибензоатом (Ark Pharm) (0,19 г, 1,07 ммоль) с получением rac-4-{[(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-4-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метилового эфира в виде белого осадка (Выход, 0,22 г, 51%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₅+H [(М+Н)⁺]: 628,1776, измеренное: 628,1779.

Пример 127

К раствору rac-4-{[(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-4-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метилового эфира (0,2 г, 0,32 ммоль) в МеОН (3 мл) и ТГФ (9 мл) добавили водный раствор (1 н.) NaOH (6 мл, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Подготовительную смесь разбавили водой (5 мл) и подкислили до "pH" 5-6 добавлением водного раствора HCl. Затем смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток растерли со смесью дихлорметана и гексана с получением rac-4-{[(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-4-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты в виде белесого порошка (Выход, 0,16 г, 82%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₀Cl₂FN₃O₅+H [(М+Н)⁺]: 614,1620, измеренное: 614,1617.

Пример 128

Получение промежуточного соединения 4-амино-3-этоксибензойной кислоты метилового эфира

Стадия А

К раствору метил-3-гидрокси-4-нитробензоата (Aldrich) (3 г, 15,2 ммоль) в безводном ДМФА (25 мл) последовательно добавили NaH (Aldrich, 60%) (0,91 г, 22,8 ммоль) и йодэтан (2,61 г, 16,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавили воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением метил-3-этокси-4-нитробензоата в виде светло-желтого осадка (1,0 г, 29%).

Стадия В

Суспензию метил-3-этокси-4-нитробензоата (1 г, 4,4 ммоль) и Pd/C (Aldrich, 10%, 0,1 г) в этилацетате (25 мл) энергично встряхивали в гидрогенизаторе (Parr) в атмосфере Н₂ (50 psi) в течение 0,5 ч. Смесь отфильтровали через тонкий фильтр целита. Фильтрат сконцентрировали с получением 4-амино-3-этоксибензойной кислоты метилового эфира в виде желтого масла (0,8 г, 92%).

Пример 129

Получение rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-этоксибензойной кислоты метилового эфира

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,4 г, 0,69 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,46 г, 3,6 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,34 г, 1,4 ммоль), затем с 4-амино-3-этоксибензойной кислоты метиловым эфиром (0,21 г, 1,1 ммоль) с получением rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-этоксибензойной кислоты метилового эфира в виде белого осадка (Выход, 0,13 г, 29%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₃H₃₄Cl₂FN₃O₅+H [(М+Н)⁺]: 642,1933, измеренное: 642,1931.

Пример 130

К раствору rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-этоксибензойной кислоты метилового эфира (0,12 г, 0,19 ммоль) в МеОН (3 мл) и ТГФ (9 мл) добавили водный раствор (1 н.) NaOH (6 мл, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Подготовительную смесь разбавили водой (5 мл) и подкислили до "pH" 5-6 добавлением водного раствора HCl. Затем смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток растерли со смесью дихлорметана и гексана с получением rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-этоксибензойной кислоты в виде белесого порошка (Выход, 0,1 г, 85%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₅+H [(М+Н)⁺]: 628,1776, измеренное: 628,1779.

Пример 131

К раствору rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-этоксибензойной кислоты (0,1 г, 0,17 ммоль), полученной в Примере 130, в безводном ДМФА (2 мл) последовательно добавили EDCI (64 мг, 0,33 ммоль), HOBt (45 мг, 0,33 ммоль), NH₄Cl (89 мг, 1,67 ммоль) и триэтиламин (34 мг, 0,33 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1 ч. Смесь охладили до комнатной температуры, затем разделили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили и дважды экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (25-100% EtOAc в гексане) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-этоксифенил)-амида в виде белесого осадка (37 мг, 35%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₂H₃₃Cl₂FN₄O₄+Н [(М+Н)⁺]: 627,1936, измеренное: 627,1936.

Пример 132

Получение промежуточного соединения 4-[2-(трет-бутилдиметоксисиланокси)-этокси]-2-метоксифениламина

Стадия А

К раствору 4-фторо-2-метокси-1 -нитробензола (Combi-blocks, 3,4 г, 19,9 ммоль) в ДМСО (40 мл) добавили водный раствор (1 н.) NaOH (40 мл, 40 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 20 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и довели "pH" раствора до 5 водным раствором HCl. Смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением 3-метокси-4-нитрофенола в виде светло-желтого осадка (3,2 г, 95%).

Стадия В

К раствору 3-метокси-4-нитрофенола (1 г, 5,9 ммоль) в безводном ДМФА (25 мл) последовательно добавили K₂CO₃ (2,45 г, 17,7 ммоль) и (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (1,7 г, 7,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 20 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой. Смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (0-20% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-[2-(3-метокси-4-нитрофенокси)-этокси]-диметилсилана в виде желтого масла (1,0 г, 52%).

Стадия С

Суспензию трет-бутил-[2-(3-метокси-4-нитрофенокси)-этокси]-диметилсилана (1 г, 3,05 ммоль) и Pd/C (Aldrich, 10%, 0,1 г) в этилацетате (25 мл) энергично встряхивали в гидрогенизаторе (Parr) в атмосфере Н₂ (50 psi) в течение 0,5 ч. Смесь отфильтровали через тонкий фильтр целита. Фильтрат сконцентрировали с получением 4-[2-(трет-бутилдиметоксисиланокси)-этокси]-2-метоксифениламина в виде желтого масла (0,9 г, 99%).

Пример 133

Получение rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксот 1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-гидроксиэтокси)-2-метоксифенил]-амида

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты (0,4 г, 0,69 ммоль), полученной в Примере 4, в дихлорметане (9 мл) добавили диизопропилэтиламин (0,46 г, 3,6 ммоль), хлорид дифенилфосфиновой кислоты (Aldrich) (0,34 г, 1,42 ммоль) соответственно. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 мин, затем добавили 4-[2-(трет-бутилдиметоксисиланокси)-этокси]-2-метоксифениламин (0,32 г, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь сконцентрировали. Остаток растворили в тетрагидрофуране (9 мл) и добавили водный раствор (1 н.) HCl (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем сконцентрировали. Остаток разделили между этилацетатом и водным раствором, насыщенным NaHCO₃. Органическую фазу отделили и дважды экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под Na₂SO₄, затем сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (0-50% EtOAc в CH₂Cl₂) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-гидроксиэтокси)-2-метоксифенил]-амида в виде белесого осадка (0,18 г, 41%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₂H₃₄Cl₂FN₃O₅+Н [(М+Н)⁺]: 630,1933, измеренное: 630,1937.

Пример 134

Rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-гидроксиэтокси)-2-метоксифенил]-амид (0,15 г) был подвергнут хиральной СКЖХ с получением хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-гидроксиэтокси)-2-метоксифенил]-амида в виде белесого осадка (58 мг, 39%) и хирального (2′R,3′S,4′R,5′S)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-гидроксиэтокси)-2-метоксифенил]-амида в виде белесого осадка (64 мг, 43%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₂H₃₄Cl₂FN₃O₅+Н [(М+Н)⁺]: 630,1933, измеренное: 630,1934.

Пример 135

Получение промежуточного соединения хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира

Rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (6,43 г), полученный в Примере 3, был подвергнут хиральной СКЖХ с получением хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде белого осадка (2,7 г, 43%) и хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде белого осадка (2,7 г, 43%).

Пример 136

Получение промежуточного соединения хирально чистой (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты

К раствору хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (2,7 г, 5,2 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавили трифторуксусную кислоту (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем сконцентрировали. Затем остаток растерли со смесью гексан-этиловый эфир, сконцентрировали и высушили под вакуумом с получением хирально чистой (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты в виде белесого осадка (3 г, 100%).

Пример 137

Получение хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие хирально чистой (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 136 (0,3 г, 0,52 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,34 г, 2,7 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,35 г, 1,1 ммоль), затем с 4-аминобензонитрилом (Aldrich) (0,13 г, 1,1 ммоль) с получением хирального (2′S,3′R,4′S,5^,R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида в виде белесой пены (Выход 0,12 г, 41%).

MS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₇Cl₂FN₄O₂+H [(М+Н)⁺]: 565, измеренное: 565.

Пример 138

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,4 г, 0,69 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,46 г, 3,6 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,34 г, 1,4 ммоль), затем с 2-метокси-4-(морфолиносульфонил)анилином (Matrix) (0,29 г, 1,1 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [2-метокси-4-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-амида в виде белого осадка (Выход 0,04 г, 8%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₄H₃₇Cl₂FN₄O₆S+H [(М+Н)⁺]: 719,1868, измеренное: 719,1871.

Пример 139

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,4 г, 0,69 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,46 г, 3,6 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,34 г, 1,4 ммоль), затем с 2-метокси-4-нитроанилином (Aldrich) (0,18 г, 1,1 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-метокси-4-нитрофенил)-амида в виде белого осадка (Выход 0,06 г, 14%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₉Cl₂FN₄O₅+H [(М+Н)⁺]: 615,1572, измеренное: 615,1571.

Пример 140

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-метокси-4-нитрофенил)-амида (35 мг, 0,057 ммоль) в метаноле (3 мл) добавили водный раствор (1,5 мл) NH₄Cl (30 мг, 0,57 ммоль), сопровождаемый активированным цинком (Aldrich, 37 мг, 0,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Смесь отфильтровали через тонкий фильтр целита. Смесь сконцентрировали. Остаток распределили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили и экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (0-50% EtOAc в дихлорметане) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-амино-2-метоксифенил)-амида в виде белесого осадка (24 мг, 72%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₃₁Cl₂FN₄O₃+H [(М+Н)⁺]: 585,1830, измеренное: 585,1831.

Пример 141

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-амино-2-метоксифенил)-амида (17 мг, 0,029 ммоль) и триэтиламина (4 мг, 0,044 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавили ацетилхлорид (2,3 мг, 0,029 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь сконцентрировали. Остаток распределили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили и экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-ацетиламино-2-метоксифенил)-амида в виде белесого осадка (17 мг, 93%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₂H₃₃Cl₂FN₄O₄+H [(М+Н)⁺]: 627,1936, измеренное: 627,1939.

Пример 142

Получение rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2₎2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-ацетил-2-метоксифенил)-амида

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,25 г, 0,43 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,29 г, 2,2 ммоль), хлоридом дифенилфосфиновой кислоты (0,21 г, 0,89 ммоль), затем с 1-(4-амино-3-метоксифенил)этаноном (Bionet) (0,11 г, 0,67 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-ацетил-2-метоксифенил)-амида в виде светло-желтого осадка (Выход 0,098 г, 37%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₄+H [(М+Н)⁺]: 612,1827, измеренное: 612,1825.

Пример143

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,25 г, 0,43 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,29 г, 2,2 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,21 г, 0,89 ммоль), затем с 2-метокси-4-морфолиноанилином (Bionet) (0,14 г, 0,67 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-метокси-4-морфолин-4-илфенил)-амида в виде светло-желтого осадка (Выход 0,13 г, 46%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₄H₃₇Cl₂FN₄O₄+H [(М+Н)⁺]: 655,2249, измеренное: 655,2252.

Пример 144

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,25 г, 0,43 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,29 г, 2,2 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,21 г, 0,89 ммоль), затем с 4-(2,6-диметилморфолино)-2-метоксианилином (Bionet) (0,11 г, 0,44 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-метоксифенил]-амида в виде белого осадка (Выход 0,11 г, 37%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₆H₄₁Cl₂FN₄O₄+H [(М+Н)⁺]: 683,2562, измеренное: 683,2565.

Пример145

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,4 г, 0,69 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,46 г, 3,6 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,34 г, 1,4 ммоль), затем с 4-амино-3-(трифторметокси)бензонитрилом (Matrix) (0,14 г, 0,71 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-трифторметоксифенил)-амида в виде желтого осадка (Выход, 40 мг, 9%).

Пример 146

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-трифторметоксифенил)-амида (40 мг, 0,06 ммоль), полученного в Примере 145, в ДМСО (1 мл) при 0°C добавили водный раствор (30% Aldrich) H₂O₂ (0,1 г, 0,9 ммоль), затем по каплям добавили водный раствор (1 н.) NaOH (0,3 мл, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 1 ч. Смесь разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором Na₂SO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (0-100% EtOAc в дихлорметане) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-трифторметоксифенил)-амида в виде белого осадка (Выход 9 мг, 22%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₂₈Cl₂F₄N₄O₄+H [(М+Н)⁺]: 667,1497, измеренное: 667,1499.

Пример 147

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие хирально чистой (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 136 (0,15 г, 0,26 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,17 г, 1,3 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,17 г, 0,53 ммоль), затем с анилином (Aldrich) (0,05 г, 0,53 ммоль) с получением хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты фениламида в виде белой пены (Выход 0,033 г, 24%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₂₉H₂₈Cl₂FN₃O₂+H [(М+Н)⁺]: 540,1616, измеренное: 540,1615.

Пример148

Получение хирального (2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амида

Rac-(2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амид (0,11 г), полученный в Примере 115, был подвергнут хиральной СКЖХ с получением хирального (2′S,3′R,4′R,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амида в виде белого осадка (46 мг, 42%) и хирального (2′R,3′S,4′S,5′S)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амида в виде белого осадка (41 мг, 37%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₁Cl₂FN₄O₄+H [(М+Н)⁺]: 613,1779, измеренное: 613,1779.

Пример 149

Получение промежуточного соединения 4-амино-3-бутоксибензойной кислоты метилового эфира

Стадия А.

К раствору 3-бутокси-4-нитробензойной кислоты (City Chemicals) (2,5 г, 10,5 ммоль) в метаноле (10 мл) добавили концентрированную H₂SO₄ (1 г, 10,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником 2 ч. Смесь сконцентрировали. Остаток распределили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили и дважды экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические экстракты отмыли водой, водным раствором, насыщенным NaHCO₃, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением метил-3-бутокси-4-нитробензоата в виде коричневого масла (2,5 г, 95%).

Стадия В.

К раствору метил-3-бутокси-4-нитробензоата (2,5 г, 9,9 ммоль) в метаноле (100 мл) добавили водный раствор (50 мл) NH₄Cl (5,3 г, 99 ммоль), а потом активированный цинк (Aldrich, 6,5 г, 99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь отфильтровали через тонкий фильтр целита. Смесь сконцентрировали. Остаток распределили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили и экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением 4-амино-3-бутоксибензойной кислоты метилового эфира в виде желтого осадка (1,8 г, 82%).

Пример 150

Получение rac-3-бутокси-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты метилового эфира

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,4 г, 0,69 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,46 г, 3,6 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,34 г, 1,4 ммоль), затем с 4-амино-3-бутоксибензойной кислоты метиловым эфиром (0,24 г, 1,1 ммоль), полученным в Примере 149, с получением rac-3-бутокси-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты метилового эфира в виде светло коричневого осадка (Выход, 0,14 г, 30%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₅H₃₈Cl₂FN₃O₅+H [(М+Н)⁺]: 670,2246, измеренное: 670,2246.

Пример 151

К раствору rac-3-3-бутокси-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты метилового эфира (0,13 г, 0,19 ммоль) в МеОН (3 мл) и ТГФ (9 мл) добавили водный раствор (1 н.) NaOH (6 мл, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Подготовительную смесь разбавили водой (5 мл) и подкислили до "pH" 5-6 добавлением водного раствора HCl. Затем смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток растерли со смесью дихлорметана и гексана с получением rac-3-бутокси-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты в виде светло коричневого осадка (Выход, 0,12 г, 94%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₄H₃₆Cl₂FN₃O₅+Н [(М+Н)⁺]: 656,2089, измеренное: 656,2089.

Пример 152

К раствору rac-3-бутокси-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты (0,1 г, 0,15 ммоль), полученной в Примере 151, в безводном ДМФА (2 мл) последовательно добавили EDCI (59 мг, 0,31 ммоль), HOBt (41 мг, 0,31 ммоль), NH₄Cl (81 мг, 1,5 ммоль) и триэтиламин (31 мг, 0,31 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1 ч. Смесь охладили до комнатной температуры, затем разделили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили и дважды экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (25-100% EtOAc в гексане) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-242,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-бутокси-4-карбамоилфенил)-амида в виде белого осадка (88 мг, 89%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₄H₃₇Cl₂FN₄O₄+Н [(М+Н)⁺]: 655,2249, измеренное: 655,2249.

Пример153

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,25 г, 0,43 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,29 г, 2,2 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,21 г, 0,89 ммоль), затем с 2-метокси-4-(1Н-тетразол-1-ил)анилином (Bionet) (0,13 г, 0,66 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-метокси-4-тетразол-1-илфенил)-амида в виде белого осадка (Выход 82 мг, 30%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₀Cl₂FN₇O₃+H [(М+Н)⁺]: 638,1844, измеренное: 638,1844.

Пример154

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие хирально чистой (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 136 (0,3 г, 0,52 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,34 г, 2,6 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,37 г, 1,6 ммоль), затем с 2-метокси-4-(морфолиносульфонил)анилином (Matrix) (0,16 г, 0,59 ммоль) с получением хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [2-метокси-4-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-амида в виде белого осадка (Выход 0,06 г, 17%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₄H₃₇Cl₂FN₄O₆S+H [(М+Н)⁺]: 719,1868, измеренное: 719,1865.

Пример 155

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,3 г, 0,52 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,34 г, 2,6 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,38 г, 1,6 ммоль), затем с N-(4-амино-3-метоксифенил)метансульфонамида гидрохлоридом (Astatech) (0,2 г, 0,8 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-метансульфониламино-2-метоксифенил)-амида в виде желтого осадка (Выход 0,16 г, 47%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₃Cl₂FN₄O₅S+H [(М+Н)⁺]: 663,1606, измеренное: 663,1606.

Пример 156

Получение промежуточного соединения 2-метокси-4-(тетрагидропиран-4-илоху)-фениламина

Стадия А

К раствору 4-гидрокситетрагидропирана (4,5 г, 44 ммоль) (Aldrich) в дихлорметане (90 мл) при 0°C добавили триэтиламин (5,4 г, 53 ммоль) и метансульфонилхлорид (3,73 мл, 48 ммоль, Aldrich). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь влили в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением сырого метансульфоновой кислоты тетрагидропиран-4-илового эфира в виде белого осадка (Выход 8 г, 100%).

Стадия В

К раствору 3-метокси-4-нитрофенола (0,5 г, 3 ммоль) полученного в Примере 132 Стадия А, в безводном ДМФА (13 мл) последовательно добавили Cs₂CO₃ (2,9 г, 8,9 ммоль) и метансульфоновой кислоты тетрагидропиран-4-иловый эфир (0,64 г, 3,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 3 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой. Смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (40-60% EtOAc в гексане) с получением 4-(3-метокси-4-нитрофенокси)тетрагидро-2Н-пирана в виде желтого масла (0,4 г, 53%).

Стадия С

Суспензию 4-(3-метокси-4-нитрофенокси)тетрагидро-2Н-пирана (0,4 г, 1,6 ммоль) и Pd/C (Aldrich, 10%, 0,1 г) в этилацетате (10 мл) энергично встряхивали в гидрогенизаторе (Parr) в атмосфере H₂ (50 psi) в течение 0,5 ч. Смесь отфильтровали через тонкий фильтр целита. Фильтрат сконцентрировали с получением 2-метокси-4-(тетрагидропиран-4-илокси)-фениламина в виде желтого масла (0,3 г, 85%).

Пример 157

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие хирально чистой (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 136 (0,2 г, 0,35 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,22 г, 1,7 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,16 г, 0,69 ммоль), затем с 2-метокси-4-(тетрагидропиран-4-илокси)-фениламином, полученным в Примере 156 (0,1 г, 0,52 ммоль), с получением хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [2-метокси-4-(тетрагидропиран-4-илокси)-фенил]-амида в виде белесого осадка (Выход 0,08 г, 35%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₅H₃₈Cl₂FN₃O₅+H [(М+Н)⁺]: 670,2246, измеренное: 670,2242.

Пример 158

Получение промежуточного соединения(4-амино-3-метоксифенил)-уксусной кислоты трет-бутилового эфира

Стадия А

К раствору 3-метокси-4-нитробензойной кислоты (Alfa) (10 г, 51 ммоль) в толуоле (75 мл) добавили SOCl₂ (11,5 г, 97 ммоль) и достаточное для катализа количество ДМФА. Смесь нагревали под обратным холодильником в течение 3 ч, затем охладили до комнатной температуры. Смесь сконцентрировали. Остаток растворили в тетрагидрофуране (125 мл) и триэтиламине (8,4 г, 83 ммоль) и остудили раствор до 0°C. Добавили раствор (Alfa, 2 М) (триметилсилил)диазометана (41 мл, 83 ммоль) в гексане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь влили в водный раствор, насыщенный NaHCO₃, трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты отмыли солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением сырого 2-диазо-1-(3-метокси-4-нитрофенил)-этанона в виде коричневого масла (Выход 5 г, 45%).

Стадия В

К раствору триэтиламина (10,5 мл, 22,5 ммоль) и бензоата серебра (3,78 г, 22,5 ммоль) в трет-бутаноле (100 мл) и толуоле (100 мл) под обратным холодильником при 120°C добавили трет-бутаноловый раствор (80 мл) 2-диазо-1-(3-метокси-4-нитрофенил)-этанона (5 г, 22,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 1 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через тонкий слой целита. Фильтрат развели этилацетатом и отмыли солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (0-25% EtOAc в гексане) с получением (3-метокси-4-нитрофенил)-уксусной кислоты трет-бутилового эфира в виде коричневого масла (3,2 г, 53%).

Стадия С

К суспензии (3-метокси-4-нитрофенил)-уксусной кислоты трет-бутилового эфира (3 г, 11,2 ммоль) в метаноле (100 мл) добавили водный раствор (50 мл) NH₄Cl (6 г, 112 ммоль), а потом активированный цинк (Aldrich, 7,3 г, 112 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Смесь отфильтровали через тонкий фильтр целита. Смесь сконцентрировали. Остаток распределили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили и экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением(4-амино-3-метоксифенил)-уксусной кислоты трет-бутилового эфира в виде коричневого масла (2,5 г, 94%).

Пример 159

Получение хирального (4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксифенил)-уксусной кислоты трет-бутилового эфира

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие хирально чистой (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 136 (0,4 г, 0,69 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,45 г, 3,5 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,49 г, 2,1 ммоль), затем с (4-амино-3-метоксифенил)-уксусной кислоты трет-бутиловым эфиром, полученным в Примере 158 (0,25 г, 1 ммоль), с получением хирального (4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксифенил)-уксусной кислоты трет-бутилового эфира в виде белесого осадка (Выход 0,18 г, 38%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₆H₄₀Cl₂FN₃O₅+H [(М+Н)⁺]: 684,2402, измеренное: 684,2404.

Пример 160

Получение хирально чистой (4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксифенил)-уксусной кислоты

К раствору хирального (4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксифенил)-уксусной кислоты трет-бутилового эфира (0,16 г, 0,23 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавили трифторуксусную кислоту (0,5 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем сконцентрировали. "pH" остатка довели до 7 водным раствором, насыщенным NaHCO₃, Смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты отмыли солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали, высушили под вакуумом с получением хирально чистой (4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксифенил)-уксусной кислоты в виде светло-желтого осадка (0,14 г, 95%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₅+H [(М+Н)⁺]: 628,1776, измеренное: 628,1775.

Пример 161

К раствору хирально чистой (4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксифенил)-уксусной кислоты (0,1 г, 0,17 ммоль), полученной в Примере 160, в безводном ДМФА (2 мл) последовательно добавили EDCI (64 мг, 0,33 ммоль), HOBt (45 мг, 0,33 ммоль), NH₄Cl (89 мг, 1,67 ммоль) и триэтиламин (34 мг, 0,33 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч. Смесь охладили до комнатной температуры, затем разделили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили и дважды экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (50-100% EtOAc в гексане) с получением хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилметил-2-метоксифенил)-амида в виде белесого осадка (81 мг, 77%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₂H₃₃Cl₂FN₄O₄+Н [(М+Н)⁺]: 627,1936, измеренное: 627,1938.

Пример 162

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,26 г, 0,45 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,29 г, 2,2 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,21 г, 0,9 ммоль), затем с 4-амино-3-метоксипиридином (Tyger) (0,08 г, 0,67 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (3-метоксипиридин-4-ил)-амида в виде светло-желтого осадка (Выход 0,11 г, 41%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₂₉H₂₉Cl₂FN₄O₃+H [(М+Н)⁺]: 571,1674, измеренное: 571,1673.

Пример 163

Получение промежуточного соединения 2-метокси-N,N-диметилбензол-1,4-диамина

Суспензию 3-метокси-N,N-ддиметил-4-нитроанилина (Bionet) (0,5 г, 2,6 ммоль) и Pd/C (Aldrich, 10%, 0,1 г) в этилацетате (10 мл) энергично встряхивали в гидрогенизаторе (Parr) в атмосфере Н₂ (50 psi) в течение 0,5 ч. Смесь отфильтровали через тонкий фильтр целита. Фильтрат сконцентрировали с получением 2-метокси-N,N-диметилбензол-1,4-диамина в виде темно-коричневого масла (0,4 г, 94%).

Пример 164

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,2 г, 0,35 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,22 г, 1,7 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,16 г, 0,7 ммоль), затем с 2-метокси-N,N-диметилбензол-1,4-диамином, полученным в Примере 163 (0,07 г, 0,45 ммоль), с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-диметиламино-2-метоксифенил)-амида в виде светло-желтого осадка (Выход 0,12 г, 57%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₂H₃₅Cl₂FN₄O₃+H [(М+Н)⁺]: 613,2143, измеренное: 613,2142.

Пример 165

Получение промежуточного соединения 4-амино-3-метиламинобензойной кислоты метилового эфира

Суспензию метил-3-(метиламино)-4-нитробензоата (Bionet) (0,5 г, 2,4 ммоль) и Pd/C (Aldrich, 10%, 0,1 г) в этилацетате (7 мл) энергично встряхивали в гидрогенизаторе (Parr) в атмосфере Н₂ (50 psi) в течение 0,5 ч. Смесь отфильтровали через тонкий фильтр целита. Фильтрат сконцентрировали с получением 4-амино-3-метиламинобензойной кислоты метилового эфира в виде темно-коричневой пены (0,4 г, 93%).

Пример 166

Получение rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метиламинобензойной кислоты метилового эфира

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,5 г, 0,86 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,56 г, 4,3 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,41 г, 1,7 ммоль), затем с 4-амино-3-метиламинобензойной кислоты метиловым эфиром, полученным в Примере 165 (0,19 г, 1 ммоль), с получением rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метиламинобензойной кислоты метилового эфира в виде светло-желтого осадка (Выход 0,24 г, 44%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₂H₃₃Cl₂FN₄O₄+H [(М+Н)⁺]: 627,1936, измеренное: 627,1938.

Пример 167

Получение rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метиламинобензойной кислоты

К раствору rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метиламинобензойной кислоты метилового эфира (0,22 г, 0,35 ммоль) в МеОН (4 мл) и ТГФ (12 мл) добавили водный раствор (1 н.) NaOH (7,5 мл, 7,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Подготовительную смесь разбавили водой (5 мл) и подкислили до "pH" 5-6 добавлением водного раствора HCl. Затем смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток растерли со смесью дихлорметана и гексана с получением rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метиламинобензойной кислоты в виде белесого осадка (Выход, 18 мг, 8%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₁Cl₂FN₄O₄+H [(М+Н)⁺]: 613,1779, измеренное: 613,1778.

Пример 168

Получение промежуточного соединения 2-метокси-4-(2-метилсульфанилэтокси)-фениламина

Стадия А

К раствору 3-метокси-4-нитрофенола (0,5 г, 3 ммоль) полученного в Примере 132 на Стадии А в безводном ДМФА (13 мл) последовательно добавили K₂CO₃ (0,8 г, 5,9 ммоль) и 1-хлоро-2-метилсульфанилэтан (Aldrich) (0,65 г, 5,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и развели водой. Смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (0-40% EtOAc в гексане) с получением 2-метокси-4-(2-метилсульфанилэтокси)-1-нитробензола в виде белого осадка (0,25 г, 35%).

Стадия В

К суспензии 2-метокси-4-(2-метилсульфанилэтокси)-1-нитробензола (0,25 г, 1,0 ммоль) в метаноле (8 мл) добавили водный раствор (4 мл) NH₄Cl (0,55 г, 10 ммоль) а потом активированный цинк (Aldrich, 0,67 г, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Смесь отфильтровали через тонкий фильтр целита. Смесь сконцентрировали. Остаток распределили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили и экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением 2-метокси-4-(2-метилсульфанилэтокси)-фениламина в виде коричневого масла (0,2 г, 91%).

Пример 169

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие хирально чистой (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 136 (0,4 г, 0,69 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,45 г, 3,5 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,33 г, 1,4 ммоль), затем с 2-метокси-4-(2-метилсульфанилэтокси)-фениламином, полученным в Примере 168 (0,2 г, 0,9 ммоль), с получением хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [2-метокси-4-(2-метилсульфанилэтокси)-фенил]-амида в виде белесого осадка (Выход 0,2 г, 44%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₃H₃₆Cl₂FN₃O₄S+Н [(М+Н)⁺]: 660,1861, измеренное: 660,1858.

Пример 170

К раствору хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [2-метокси-4-(2-метилсульфанилэтокси)-фенил]-амида (0,17 г, 0,26 ммоль), полученного в Примере 169, в дихлорметане (5 мл) добавили 3-хлорпероксибензойную кислоты (МСРВА, Aldrich, 77%) (0,11 г мл, 0,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавили водой и трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промыли насыщенным водным раствором Na₂S₂O₃, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. ВЭЖХ-МС показал полное использование исходного материала и образование двух основных продуктов. Остаток очистили с помощью хроматографии (0-50% EtOAc в дихлорметане) с получением первого продукта - хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-метансульфонилэтокси)-2-метоксифенил]-амида в виде светло-красного осадка (Выход, 98 мг, 55%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₃H₃₆Cl₂FN₃O₆S+H [(М+Н)⁺]: 692,1759, измеренное: 692,1759.

Пример 171

В процессе получения хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-метансульфонилэтокси)-2-метоксифенил]-амида в Примере 170, второй продукт - хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-метансульфинилэтокси)-2-метоксифенил]-амид получили хроматографией (10% МеОН в EtOAc) в виде желтого осадка (Выход 63 мг, 36%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₃H₃₆Cl₂FN₃O₅S+H [(М+Н)⁺]: 676,1810, измеренное: 676,1811.

Пример 172

Получение промежуточного соединения Е/Z-6-хлоро-3-(3-хлоро-2-фторбензилиден)-7-фторо-1,3-дигидроиндол-2-она

К смеси 6-хлоро-7-фториндолин-2-она (1,1 г, 5,9 ммоль) (Natrochem) и 3-хлоро-2-фторбензальдегида (1,4 г, 8,9 ммоль) (Aldrich) в метаноле (50 мл) по каплям добавили пиперидин (1,5 г, 17,8 ммоль) (Aldrich). Затем смесь нагревали при 50°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь сконцентрировали. Остаток распределили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили и экстрагировали водную фазу этилацетатом. Органические фазы объединили, отмыли солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали до половины исходного объема. Смесь отфильтровали и собрали полученный преципитат, его высушили с получением первой партии требуемого вещества (1,4 г). Фильтрат сконцентрировали и остаток был очищен с помощью хроматографии (20-40% EtOAc в гексане) с получением второй партии требуемого вещества (0,44 г). Две полученные партии объединили с получением Е/Z-6-хлоро-3-(3-хлоро-2-фторбензилиден)-7-фторо-1,3-дигидроиндол-2-она в виде желтого осадка (Выход 1,84 г, 89%).

Пример 173

Получение промежуточного соединения rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-7-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира

К раствору [3,3-диметилбут-(E)-илиденамино]-уксусной кислоты трет-бутилового эфира (2 г, 9,4 ммоль), полученного в Примере 1, и E/Z-6-хлоро-3-(3-хлоро-2-фторбензилиден)-7-фторо-1,3-дигидроиндол-2-она (1,1 г, 3,4 ммоль), полученного в Примере 172, в дихлорметане (60 мл) добавили триэтиламин (1,4 мл, 10 ммоль) и AgF (0,43 г, 3,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь сконцентрировали и остаток разделили между этилацетатом и солевым раствором. Органическую фазу отделили, отмыли водой, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток растворили в трет-бутаноле (20 мл) и добавили ДБУ (1,5 г, 10 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 2 ч. Затем смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали. Остаток распределили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили, а водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (20-40% EtOAc в гексане) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-7-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде белого осадка (0,91 г, 50%).

Пример 174

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-7-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,91 г, 1,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили трифторуксусную кислоту (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем сконцентрировали. Затем остаток растерли со смесью гексан-этиловый эфир, сконцентрировали, высушили под вакуумом с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-7-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты в виде белесого осадка (0,95 г, 94%).

Пример 175

Получение rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-7-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-7-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 174 (0,4 г, 0,67 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,43 г, 3,4 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,32 г, 1,3 ммоль) при комнатной температуре, затем с 4-аминобензонитрилом (Aldrich) (0,12 г, 1 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-7-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида в виде желтого осадка (Выход 0,13 г, 33%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₆Cl₂F₂N₄O₂+H [(М+Н)⁺]: 583,1474, измеренное: 583,1472.

Пример 176

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-7-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амида (0,12 г, 0,2 ммоль), полученного в Примере 175, в ДМСО (2 мл) при 0°C добавили водный раствор (30% Aldrich) H₂O₂ (0,34 г, 3 ммоль), затем по каплям добавили водный раствор (1 н.) NaOH (1 мл, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором Na₂SO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-7-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амида в виде светло-желтого осадка (Выход 0,11 г, 93%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₈Cl₂F₂N₄O₃+H [(М+Н)⁺]: 601,1580, измеренное: 601,1578.

Пример 177

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 174 (0,3 г, 0,5 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,33 г, 2,5 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,24 г, 1 ммоль), затем с 4-амино-3-метоксибензонитрилом, полученным в Примере 57 (0,11 г, 0,8 ммоль), с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-7-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-метоксифенил)-амида в виде белесого осадка (Выход 0,13 г, 33%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₂₈Cl₂F₂N₄O₃+H [(М+Н)⁺]: 613,1580, измеренное: 613,1578.

Пример 178

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-4-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-метоксифенил)-амида (87 мг, 0,14 ммоль) полученного в Примере 177, в ДМСО (2 мл) при 0°C добавили водный раствор (30% Aldrich) H₂O₂ (0,24 г, 2 ммоль), затем по каплям добавили водный раствор (1 н.) NaOH (0,7 мл, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором Na₂SO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-7-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амида в виде светло-желтого осадка (Выход 82 мг, 92%).

HRMS (ES+) Расчетное m/z для C₃₁H₃₀Cl₂F₂N₄O₄+H [(М+Н)⁺]: 631,1685, измеренное: 631,1686.

Пример 179

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 174 (0,2 г, 0,3 ммоль), в дихлорметане (3 мл) последовательно добавили диизопропилэтиламин (0,2 г, 1,7 ммоль), хлорид дифенилфосфиновой кислоты (Aldrich) (0,16 г, 0,67 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 мин, затем добавили 4-[2-(трет-бутилдиметоксисиланокси)-этокси]-2-метоксифениламин, полученный в Примере 132, (0,15 г, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь сконцентрировали. Остаток растворили в тетрагидрофуране (3 мл) и добавили водный раствор (1 н.) HCl (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем сконцентрировали. Остаток разделили между этилацетатом и водным раствором, насыщенным NaHCO₃. Органическую фазу отделили и дважды экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под Na₂SO₄, затем сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (0-50% of EtOAc в CH₂Cl₂) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-7-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-гидроксиэтокси)-2-метоксифенил]-амида в виде желтого осадка (85 мг, 39%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₂H₃₃Cl₂F₂N₃O₅+Н [(М+Н)⁺]: 648,1838, измеренное: 648,1837.

Пример 180

Получение промежуточного соединения 4-(3-метансульфонилпропокси)-2-метоксифениламина

Стадия А

К раствору 3-метансульфонилпропан-1-ола (Cambridge) (0,5 г, 3,6 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при 0°C добавили триэтиламин (0,5 г, 5 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,3 мл, 4 ммоль, Aldrich). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Смесь влили в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением сырого 3-метансульфонилпропилового эфира метансульфоновой кислоты в виде желтого масла (Выход 0,7 г, 90%).

Стадия В

К раствору 3-метокси4-нитрофенола (0,5 г, 3 ммоль), полученного в Примере 132 на Стадии А, в безводном ДМФА (25 мл) последовательно добавили K₂CO₃ (0,8 г, 5,9 ммоль) и 3-метансульфонилпропиловый эфир метансульфоновой кислоты (0,7 г, 3,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 4 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой. Смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением 2-метокси-4-(3-(метилсульфонил)пропокси)-1-нитробензола в виде белесого осадка (0,58 г, 68%).

Стадия С

Суспензию 2-метокси-4-(3-(метилсульфонил)пропокси)-1-нитробензола (0,4 г, 1,6 ммоль) и Pd/C (Aldrich, 10%, 0,1 г) в метаноле (15 мл) энергично встряхивали в гидрогенизаторе (Parr) в атмосфере Н₂ (50 psi) в течение 0,5 ч. Смесь отфильтровали через тонкий фильтр целита. Фильтрат сконцентрировали с получением 4-(3-метансульфонилпропокси)-2-метоксифениламин в виде черного масла (0,48 г, 92%).

Пример 181

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие хирально чистой (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 136 (0,2 г, 0,35 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,22 г, 1,7 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,16 г, 0,7 ммоль), затем с 4-(3-метансульфонилпропокси)-2-метоксифениламином, полученным в Примере 180 (0,13 г, 0,5 ммоль), с получением хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(3-метансульфонилпропокси)-2-метоксифенил]-амида в виде желтого осадка (Выход 0,13 г, 51%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₄H₃₈Cl₂FN₃O₆S+Н [(М+Н)⁺]: 706,1915, измеренное: 706,1912.

Пример 182

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,33 г, 0,57 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,37 г, 2,9 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,27 г, 1,1 ммоль), затем с 3-амино-6-цианопиридином (Aldrich) (0,1 г, 0,9 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (6-цианопиридин-3-ил)-амида в виде желтого осадка (Выход 0,12 г, 38%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₂₉H₂₆Cl₂FN₅O₂+H [(М+Н)⁺]: 566,1521, измеренное: 566,1521.

Пример 183

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (6-цианопиридин-3-ил)-амида (0,12 г, 0,2 ммоль), полученного в Примере 182, в ДМСО (2 мл) при 0°C добавили водный раствор (30% Aldrich) H₂O₂ (0,36 г, 3 ммоль), затем по каплям добавили водный раствор (1 н.) NaOH (1 мл, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором Na₂SO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (50-100% EtOAc в дихлорметане) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (6-карбамоилпиридин-3-ил)-амида в виде белого осадка (Выход 80 мг, 65%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₂₉H₂₈Cl₂FN₅O₃+H [(М+Н)⁺]: 584,1626, измеренное: 584,1625.

Пример 184

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,33 г, 0,57 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,37 г, 2,9 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,27 г, 1,1 ммоль), затем с 5-аминопиримидин-2-карбонитрилом (Accelachem) (0,1 г, 0,9 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-цианопиримидин-5-ил)-амида в виде желтого осадка (Выход 30 мг, 9%).

Пример 185

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-цианопиримидин-5-ил)-амида (30 мг, 0,05 ммоль), полученного в Примере 184, в ДМСО (0,2 мл) при 0°C добавили водный раствор (30% Aldrich) H₂O₂ (0,09 г, 0,8 ммоль), затем по каплям добавили водный раствор (1 н.) NaOH (0,3 мл, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором Na₂SO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (50-100% EtOAc в дихлорметане) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-карбамоилпиримидин-5-ил)-амида в виде белого осадка (Выход 8 мг, 26%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₂₈H₂₇Cl₂FN₆O₃+H [(М+Н)⁺]: 585,1579, измеренное: 585,1582.

Пример 186

Получение промежуточного соединения 5-аминотиофен-2-карбонитрила

К суспензии 5-нитротиофен-2-карбонитрила (Lancaster) (1 г, 6,5 ммоль) в метаноле (30 мл) добавили водный раствор (30 мл) NH₄Cl (4,5 г, 65 ммоль) а потом активированный цинк (Aldrich, 4,2 г, 65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Смесь отфильтровали через тонкий фильтр целита. Смесь сконцентрировали. Остаток распределили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили и экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением 5-аминотиофен-2-карбонитрила в виде желтого осадка (0,7 г, 87%).

Пример 187

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,3 г, 0,52 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,34 г, 2,6 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,37 г, 1,6 ммоль), затем с 5-аминотиофен-2-карбонитрилом, полученным в Примере 186 (0,11 г, 0,85 ммоль), с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (5-цианотиофен-2-ил)-амида в виде белого осадка (Выход 0,12 г, 37%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₂₈H₂₅Cl₂FN₄O₂S+H [(М+Н)⁺]: 571,1132, измеренное: 571,1131.

Пример 188

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (5-цианотиофен-2-ил)-амида (0,1 г, 0,18 ммоль), полученного в Примере 187, в ДМСО (2 мл) при 0°C добавили водный раствор (30% Aldrich) H₂O₂ (0,3 г, 2,6 ммоль), затем по каплям добавили водный раствор (1 н.) NaOH (0,9 мл, 0,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором Na₂SO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (50-100% EtOAc в дихлорметане) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (5-карбамоилтиофен-2-ил)-амида в виде белого осадка (Выход 40 мг, 39%).

MS (ES⁺) Расчетное m/z для C₂₈H₂₇Cl₂FN₄O₃S+H [(М+Н)⁺]: 589,1238, измеренное: 589,1238.

Пример 189

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие хирально чистой (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 136 (0,46 г, 0,79 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,51 г, 4 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,38 г, 1,6 ммоль), затем с 5-аминотиофен-2-карбонитрилом, полученным в Примере 186 (0,15 г, 1,2 ммоль) с получением хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (5-цианотиофен-2-ил)-амида в виде желтого осадка (Выход 0,12 г, 26%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₂₈H₂₅Cl₂FN₄O₂S+H [(М+Н)⁺]: 571,1132, измеренное: 571,1131.

Пример 190

К раствору хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (5-цианотиофен-2-ил)-амида (0,11 г, 0,19 ммоль), полученного в Примере 189, в ДМСО (2 мл) при 0°C добавили водный раствор (30% Aldrich) H₂O₂ (0,33 г, 2,9 ммоль), затем по каплям добавили водный раствор (1 н.) NaOH (0,96 мл, 0,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором Na₂SO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (50-100% EtOAc в дихлорметане) с получением хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (5-карбамоилтиофен-2-ил)-амида в виде белесого осадка (Выход 40 мг, 35%).

MS (ES⁺) Расчетное m/z для C₂₈H₂₇Cl₂FN₄O₃S+H [(М+Н)⁺]: 589,1238, измеренное: 589,1239.

Пример 191

Получение промежуточного соединения 6-[2-(трет-бутилдиметоксисиланокси)-этокси]-4-метоксипиридин-3-иламина

Стадия А

К раствору 4-метокси-5-нитропиридин-2-ола (0,5 г, 2,9 ммоль) в безводном ДМФА (12 мл) последовательно добавили K₂CO₃ (0,82 г, 5,9 ммоль) и (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (0,7 г, 2,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой. Смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением 2-(2-(трет-бутилдиметоксисилокси)этокси)-4-метокси-5-нитропиридина в виде белого осадка (0,9 г, 93%).

Стадия В

Суспензию 2-(2-(трет-бутилдиметоксисилокси)этокси)-4-метокси-5-нитропиридина (0,9 г, 2,7 ммоль) и Pd/C (Aldrich, 10%, 0,15 г) в этилацетате (10 мл) энергично встряхивали в гидрогенизаторе (Parr) в атмосфере Н₂ (50 psi) в течение 45 мин. Смесь отфильтровали через тонкий фильтр целита. Фильтрат сконцентрировали с получением 6-[2-(трет-бутилдиметоксисиланокси)-этокси]-4-метоксипиридин-3-иламина в виде белесой смолы (0,6 г, 73%).

Пример 192

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,3 г, 0,52 ммоль), в дихлорметане (9 мл) последовательно добавили диизопропилэтиламин (0,34 г, 2,6 ммоль), хлорид дифенилфосфиновой кислоты (Aldrich) (0,24 г, 1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 мин, затем добавили 6-[2-(трет-бутилдиметоксисиланокси)-этокси]-4-метоксипиридин-3-иламин, полученный в Примере 191 (0,23 г, 0,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь сконцентрировали. Остаток растворили в тетрагидрофуране (3 мл) и добавили водный раствор (1 н.) HCl (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем сконцентрировали. Остаток разделили между этилацетатом и водным раствором, насыщенным NaHCO₃. Органическую фазу отделили и дважды экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под Na₂SO₄, затем сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (0-15% МеОН в CH₂Cl₂) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [6-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксипиридин-3-ил]-амида в виде белого осадка (0,15 г, 46%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₁H₃₃Cl₂FN₄O₅+Н [(М+Н)⁺]: 631,1885, измеренное: 631,1881.

Пример 193

Получение промежуточного соединения 5-амино-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира

Суспензию трет-бутил-1 -метил-4-нитро-1Н-пиррол-2-карбоксилата (Oakwood) (1,5 г, 6,6 ммоль) и Pd/C (Aldrich, 10%, 0,15 г) в метаноле (15 мл) энергично встряхивали в гидрогенизаторе (Parr) в атмосфере Н₂ (50 psi) в течение 45 мин. Смесь отфильтровали через тонкий фильтр целита. Фильтрат сконцентрировали с получением 5-амино-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде желтой пены (1,2 г, 92%).

Пример 194

Получение rac-5-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,3 г, 0,52 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,34 г, 2,6 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,25 г, 1 ммоль), затем с 5-амино-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутиловым эфиром, полученным в Примере 193 (0,15 г, 0,78 ммоль) с получением rac-5-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде желтого осадка (Выход 0,12 г, 36%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₃H₃₇Cl₂FN₄O₄+H [(М+Н)⁺]: 643,2249, измеренное: 643,2247.

Пример 195

К раствору rac-5-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,1 г, 0,16 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавили трифторуксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем сконцентрировали. К остатку добавили водный раствор, насыщенный NaHCO₃ до "pH", равного 7-8, затем смесь экстрагировали этилацетатом несколько раз. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-амида в виде светло-коричневого осадка (95 мг, 93%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₂₈H₂₉Cl₂FN₄O₂+H [(М+Н)⁺]: 543,1725, измеренное: 543,1723.

Пример 196

Получение rac-2-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4Ч3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-тиазол-4-карбоновой кислоты этилового эфира

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,3 г, 0,52 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,34 г, 2,6 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,25 г, 1 ммоль), затем с этил-2-аминотиазол-4-карбоксилатом (Oakwood) (0,13 г, 0,78 ммоль) с получением rac-2-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-тиазол-4-карбоновой кислоты этилового эфира в виде белесого осадка (Выход 0,1 г, 31%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₂₉H₂₉Cl₂FN₄O₄S+H [(М+Н)⁺]: 619,1344, измеренное: 619,1345.

Пример 197

Получение rac-2-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-тиазол-4-карбоновой кислоты

К раствору rac-2-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-тиазол-4-карбоновой кислоты этилового эфира (80 мг, 0,13 ммоль) в МеОН (3 мл) и ТГФ (9 мл) добавили водный раствор (1 н.) NaOH (6 мл, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Подготовительную смесь разбавили водой (5 мл) и подкислили до "pH" 5-6 добавлением водного раствора HCl. Затем смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением rac-2-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-тиазол-4-карбоновой кислоты в виде белесого осадка (Выход, 55 мг, 72%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₂₇H₂₅Cl₂FN₄O₄S+H [(М+Н)⁺]: 591,1031, измеренное: 591,1031.

Пример 198

К раствору rac-2-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-тиазол-4-карбоновой кислоты (40 мг, 0,07 ммоль), полученной в Примере 197, в безводном ДМФА (2 мл) последовательно добавили EDCI (26 мг, 0,13 ммоль), HOBt (18 мг, 0,13 ммоль), NH₄Cl (36 мг, 0,67 ммоль) и триэтиламин (14 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1 ч. Смесь охладили до комнатной температуры затем разделили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили и дважды экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (25-100% EtOAc в дихлорметане) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилтиазол-2-ил)-амида в виде белесого осадка (12 мг, 30%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₂₇H₂₆Cl₂FN₅O₃S+Н [(М+Н)⁺]: 590,1190, измеренное: 590,1190.

Пример199

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,3 г, 0,52 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,34 г, 2,6 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,24 г, 1 ммоль), затем с 6-аминоникотиннитрилом (Oakwood) (0,09 г, 0,8 ммоль) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (5-цианопиридин-2-ил)-амида в виде желтого осадка (Выход 12 мг, 4%).

MS (ES⁺) Расчетное m/z для C₂₉H₂₆Cl₂FN₅O₂+H [(М+Н)⁺]: 566, измеренное: 566.

Пример 200

К раствору rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (5-цианопиридин-2-ил)-амид (12 мг, 0,02 ммоль), полученного в Примере 199, в ДМСО (0,2 мл) при 0°C добавили водный раствор (30% Aldrich) H₂O₂ (0,04 г, 0,3 ммоль), затем по каплям добавили водный раствор (1 н.) NaOH (0,1 мл, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором Na₂SO₃. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (50-100% EtOAc в дихлорметане) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (5-карбамоилпиридин-2-ил)-амида в виде светло-желтого осадка (Выход 5 мг, 40%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₂₉H₂₈Cl₂FN₅O₃+H [(М+Н)⁺]: 584,1626, измеренное: 584,1624.

Пример 201

Получение rac-5-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фуран-2-карбоновой кислоты метилового эфира

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (0,3 г, 0,52 ммоль), с диизопропилэтиламином (0,34 г, 2,6 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (0,25 г, 1 ммоль), затем с метил-5-аминофуран-2-карбоксилатом (Lancaster) (0,11 г, 0,78 ммоль) с получением rac-5-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фуран-2-карбоновой кислоты метилового эфира в виде желтого осадка (Выход 5 мг, 2%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₂₉H₂₈Cl₂FN₃O₅+H [(М+Н)⁺]: 588,1463, измеренное: 588,1464.

Пример 202

Получение промежуточного соединения 2-(4-амино-2-метоксифенокси)-этилового эфира уксусной кислоты

Стадия А

К раствору 2-метокси-4-нитрофенола (5 г, 30 ммоль) в безводном ДМФА (50 мл) последовательно добавили K₂CO₃ (6,6 г, 47 ммоль) и (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (8,5 г, 36 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 20 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой. Смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением трет-бутил-[2-(2-метокси-4-нитрофенокси)-этокси]-диметилсилана в виде коричневого масла (9 г, 93%).

Стадия В

К раствору трет-бутил-[2-(2-метокси-4-нитрофенокси)-этокси]-диметилсилана (9 г, 27,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавили водный раствор HCl (2 н., 10 мл, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь сконцентрировали. Остаток разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органическую фазу отделили и экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением 2-(2-метокси-4-нитрофенокси)этанола в виде белесого осадка (5,5 г, 94%).

Стадия С

К раствору 2-(2-метокси-4-нитрофенокси)этанола (5,5 г, 26 ммоль) и пиридина (2,35 г, 30 ммоль) в ТГФ (140 мл) при 0°C добавили ацетилхлорид (2,33 г, 30 ммоль). Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Смесь сконцентрировали. Остаток распределили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили и экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические экстракты отмыли водой, насыщенным водным раствором CuSO₄, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали с получением 2-(2-метокси-4-нитрофенокси)этилацетата в виде желтого осадка (6 г, 91%).

Стадия D

Суспензию 2-(2-метокси-4-нитрофенокси)этилацетата (1,5 г, 5,9 ммоль) и Pd/C (Aldrich, 10%, 0,2 г) в этилацетате (19 мл) энергично встряхивали в гидрогенизаторе (Parr) в атмосфере Н₂ (50 psi) в течение 2 ч. Смесь отфильтровали через тонкий фильтр целита. Фильтрат сконцентрировали с получением 2-(4-амино-2-метоксифенокси)-этилового эфира уксусной кислоты в виде светло-коричневого масла (1,32 г, 91%).

Пример 203

Получение хирально чистого уксусной кислоты 2-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-метоксифенокси)-этилового эфира

К раствору хирально чистой (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 136 (0,4 г, 0,7 ммоль), в дихлорметане (3 мл) последовательно добавили диизопропилэтиламин (0,45 г, 3,5 ммоль), хлорид дифенилфосфиновой кислоты (Aldrich) (0,33 г, 1,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 мин, затем добавили 2-(4-амино-2-метоксифенокси)-этиловый эфир уксусной кислоты (0,23 г, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь сконцентрировали. Остаток распределили между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделили, промыли водой, солевым раствором, высушили под Na₂SO₄, затем сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (0-15% EtOAc в CH₂Cl₂) с получением хирально чистого уксусной кислоты 2-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-метоксифенокси)-этилового эфира в виде белесого осадка (0,28 г, 60%).

HRMS (ES⁺) m/z расчетное для C₃₄H₃₆Cl₂FN₃O₆+H [(М+Н)⁺]: 672,2038, измеренное: 672,2039.

Пример 204

К раствору хирального уксусной кислоты 2-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-метоксифенокси)-этилового эфира (25 мг, 0,04 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавили водный раствор (1 н.) NaOH (1 мл, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь сконцентрировали. Остаток разбавили водой и затем смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили под MgSO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью хроматографии (0-100% EtOAc в дихлорметане) с получением хирального (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксифенил]-амида в виде белесого осадка (Выход, 10 мг, 43%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₂H₃₄Cl₂FN₃O₅+H [(М+Н)⁺]: 630,1933, измеренное: 630,1934.

Пример 205

Получение rac-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенокси)-уксусной кислоты метилового эфира

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (80 мг, 0,138 ммоль), с диизопропилэтиламином (89 мг, 0,69 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (80 мг, 0,34 ммоль), затем с метил-2-(4-аминофенокси)ацетатом (Aldrich, 27 мг, 0,153 ммоль) с получением rac-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенокси)-уксусной кислоты метилового эфира (51 мг, 59%). MS (ES⁺) m/z [(М+Н)⁺]: 628.

Пример 206

К раствору rac-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенокси)-уксусной кислоты метилового эфира (45 мг, 0,071 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавили моногидрат LiOH (13 мг, 0,30 ммоль) в воде (2 мл) и оставили реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь подкислили 1 н. HCl до слабой кислотности раствора, разбавили этилацетатом (80 мл), отмыли водой (2×15 мл), высушили под Na₂SO₄ и сконцентрировали с получением rac-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенокси)-уксусной кислоты в виде белого осадка (36 мг, 80%). MS (ES⁺) m/z [(М+Н)⁺]: 614.

Пример 207

Получение промежуточного соединения метил-3-(4-аминофенил)пропаноата

Тионилхлорид (Aldrich, 4,08 г, 2,5 мл, 34,3 ммоль) по каплям добавили к безводному МеОН (10 мл) на льду. После 20 мин добавили 3-(4-аминофенил)пропионовую кислоту (Trans World Chemicals, 1,7 г, 10,3 ммоль) и оставили реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и остаток разбавили EtOAc, отмыли насыщенным водным раствором NaHCO₃, водой и солевым раствором. Органическую фазу высушили под Na₂SO₄ и сконцентрировали под вакуумом с получением метил-3-(4-аминофенил)пропаноата (1,80 г, 98%).

Пример 208

Получение rac-3-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенил)-пропионовой кислоты метилового эфира

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (100 мг, 0,173 ммоль), с диизопропилэтиламином (112 мг, 0,863 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (106 мг, 0,446 ммоль), затем с метил-3-(4-аминофенил)пропаноатом (31 мг, 0,173 ммоль) с получением rac-3-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенил)-пропионовой кислоты метилового эфира (108 мг, 56%). MS (ES⁺) m/z [(М+Н)⁺]: 626.

Пример 209

Получение rac-3-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенил)-пропионовой кислоты

К раствору rac-3-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенил)-пропионовой кислоты метилового эфира (49 мг, 0,078 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавили моногидрат LiOH (14 мг, 0,326 ммоль) в воде (2 мл) и оставили реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь подкислили 1 н. HCl до слабой кислотности раствора, разбавили этилацетатом (80 мл), отмыли водой (2×15 мл), высушили под Na₂SO₄ и сконцентрировали с получением rac-3-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенил)-пропионовой кислоты в виде белого осадка (35 мг, 73%). MS (ES⁺) m/z [(М+Н)⁺]: 612.

Пример 210

Смесь rac-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенокси)-уксусной кислоты, полученной в Примере 206 (23 мг, 0,037 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (33 мг, 0,258 ммоль) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурониум гексафторфосфата (HATU) (Chem-Impex, 24 мг, 0,062 ммоль) в ДМФА (4 мл) перемешивали в течение 20 мин перед добавлением NH₄Cl (6 мг, 0,099 ммоль). Смесь перемешивали 0,5 ч и развели EtOAc (70 мл), отмыли водой (10 мл), солевым раствором (15 мл) и сконцентрировали. Сырой продукт очистили флеш-хроматографией (EtOAc/гексан, от 25/75 до 95/5) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилметоксифенил)-амида в виде белого осадка (9 мг, 40%). MS (ES⁺) m/z [(М+Н)⁺]: 613.

Пример 211

Смесь rac-3-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенил)-пропионовой кислоты, полученной в Примере 209 (31 мг, 0,051 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (45 мг, 0,344 ммоль) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурониум гексафторфосфата (HATU) (Chem-Impex, 32 мг, 0,084 ммоль) в ДМФА (4 мл) перемешивали в течение 20 мин перед добавлением NH₄Cl (9,5 мг, 0,176 ммоль). Смесь перемешивали 0,5 ч и развели EtOAc (70 мл), отмыли водой (10 мл), солевым раствором (15 мл) и сконцентрировали. Сырой продукт очистили флеш-хроматографией (EtOAc/гексан, от 25/75 до 100/0) с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-карбамоилэтил)-фенил]-амида в виде белого осадка (9 мг, 40%). MS (ES⁺) m/z [(М+Н)⁺]: 611.

Пример 212

Получение rac-5-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты метилового эфира

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (100 мг, 0,173 ммоль), с диизопропилэтиламином (111 мг, 0,86 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (106 мг, 0,446 ммоль), затем с 5-амино-бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты метиловым эфиром (Maybridge, 41 мг, 0,190 ммоль) с получением rac-5-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты метилового эфира (49 мг, 43%). MS (ES⁺) m/z [(М+Н)⁺]: 654.

Пример 213

Получение rac-5-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты

К раствору rac-5-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты метилового эфира (42 мг, 0,065 ммоль) в ТГФ (3 мл), добавили моногидрат LiOH (11 мг, 0,26 ммоль) в воде (2 мл) и оставили реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь подкислили 1 н. HCl до слабой кислотности раствора, разбавили этилацетатом (80 мл), отмыли водой (2×15 мл), высушили под Na₂SO₄ и сконцентрировали с получением rac-5-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты в виде белого осадка (41 мг, 100%). MS (ES⁺) m/z [(М+Н)⁺]: 640.

Пример 214

Получение rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-фторо-5-метоксибензойной кислоты метилового эфира

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (150 мг, 0,259 ммоль), с диизопропилэтиламином (171 мг, 1,32 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (155 мг, 0,656 ммоль), затем с метил-4-амино-2-фторо-5-метоксибензоатом (Aldrich, 55 мг, 0,274 ммоль) с получением rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-фторо-5-метоксибензойной кислоты метилового эфира (40 мг, 24%). MS (ES⁺) m/z [(М+Н)⁺]: 646.

Пример 215

Получение rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-фторо-5-метоксибензойной кислоты

К раствору rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-фторо-5-метоксибензойной кислоты метилового эфира (36 мг, 0,056 ммоль) в ТГФ (3 мл), добавили моногидрат LiOH (11 мг, 0,26 ммоль) в воде (2 мл) и оставили реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь подкислили 1 н. HCl до слабой кислотности раствора, разбавили этилацетатом (80 мл), отмыли водой (2×15 мл), высушили под Na₂SO₄и сконцентрировали с получением rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-фторо-5-метоксибензойной кислоты в виде белого осадка (33 мг, 92%). MS (ES⁺) m/z [(М+Н)⁺]: 632.

Пример 216

Получение промежуточного соединения метил-3-(4-аминофенил)пропаноата

Стадия А

К раствору N-Boc-1,4-фенилендиамина (Aldrich, 1,00 г, 4,82 ммоль) в CH₂Cl₂(12 мл) добавили N,N-диизопропилэтиламин (1,26 г, 9,76 ммоль) и этилбромацетат (Aldrich, 813 мг, 4,87 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем обработали EtOAc (300 мл) и отмыли насыщенным водным раствором Na₂CO₃, водой и солевым раствором. Органическую фазу высушили под Na₂SO₄ и сконцентрировали под вакуумом с получением этил-2-(4-(трет-бутоксикарбониламино)фениламино)ацетата в виде светло-коричневого масла (1,33 г, 94%).

Стадия В

Раствор этил-2-(4-(трет-бутоксикарбониламино)фениламино)ацетата (772 мг, 2,62 ммоль) в дихлорметане (14 мл) обработали TFA (7 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 ч. Полученную смесь сконцентрировали под вакуумом и остаток обработали EtOAc (200 мл) и отмыли насыщенным водным раствором Na₂CO₃, солевым раствором, высушили под Na₂SO₄ и сконцентрировали под вакуумом с получением этил-2-(4-аминофениламино)ацетата в виде коричневого масла (483 мг, 94%).

Пример 217

Получение rac-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фениламино)-уксусной кислоты этилового эфира

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (100 мг, 0,173 ммоль), с диизопропилэтиламином (89 мг, 0,690 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (Alfa Aesar, 106 мг, 0,446 ммоль), затем с этил-2-(4-аминофениламино)ацетатом (35 мг, 0,181 ммоль) с получением rac-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фениламино)-уксусной кислоты этилового эфира (33 мг, 29%). MS (ES⁺) m/z [(М+Н)⁺]: 641.

Пример 218

К раствору rac-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фениламино)-уксусной кислоты этилового эфира (28 мг, 0,043 ммоль) в ТГФ (3 мл), добавили моногидрат LiOH (9 мг, 0,199 ммоль) в воде (1,5 мл) и оставили реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь подкислили 1 н. HCl до слабой кислотности раствора, разбавили этилацетатом (80 мл), отмыли водой (2×15 мл), высушили под Na₂SO₄и сконцентрировали с получением rac-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фениламино)-уксусной кислоты в виде белого осадка (25 мг, 97%). MS (ES⁺) m/z [(М+Н)⁺]: 613.

Пример 219

Получение rac-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенил)-уксусной кислоты этилового эфира

Аналогично способу, описанному в Примере 5, проводили взаимодействие rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 4 (120 мг, 0,257 ммоль), с диизопропилэтиламином (207 мг, 1,60 ммоль), хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (146 мг, 0,618 ммоль), затем с этил-2-(4-аминофенил)ацетатом (56 мг, 0,315 ммоль) с получением rac-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенил)-уксусной кислоты этилового эфира (57 мг, 47%). MS (ES⁺) m/z [(М+Н)⁺]: 626.

Пример 220

К раствору rac-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенил)-уксусной кислоты этилового эфира (52 мг, 0,083 ммоль) в ТГФ (3 мл), добавили моногидрат LiOH (15 мг, 0,35 ммоль) в воде (1,5 мл) и оставили реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь подкислили 1 н. HCl до слабой кислотности раствора, разбавили этилацетатом (80 мл), отмыли водой (2×15 мл), высушили под Na₂SO₄ и сконцентрировали с получением rac-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенил)-уксусной кислоты в виде белого осадка (47 мг, 95%). MS (ES⁺) m/z [(М+Н)⁺]: 598.

Пример 221

Rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-фторо-5-метоксибензойная кислота, полученная в Примере 215, была подвергнута СКЖХ хроматографии (Waters/Thar Multi-Gram II, Kromasil 5-CelluCoat OD 3×25 см, 35°C при 10 МПа, элюция 40% метанолом в диоксиде углерода) с получением хирально чистой 4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-фторо-5-метоксибензойной кислоты, MS (ES⁺) m/z [(М+Н)⁺]: 632, и хирально чистой 4-{[(2′R,3′S,4′R,5′S)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-фторо-5-метоксибензойной кислоты. MS (ES⁺) m/z [(М+Н)⁺]: 632.

Пример 222

Получение хирально чистой 3-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенил)-пропионовой кислоты

Rac-3-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенил)-пропионовая кислота была подвергнута СКЖХ хроматографии (Waters/Thar Multi-Gram II, Kromasil 5-CelluCoat OD 3×25 см, 35°C при 10 МПа, элюция 40% метанолом в диоксиде углерода) с получением хирально чистой 3-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенил)-пропионовой кислоты, MS (ES⁺) m/z [(М+Н)⁺]: 612, и хирально чистой 3-(4-{[(2′R,3′S,4′R,5′S)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенил)-пропионовой кислоты. MS (ES⁺) m/z [(М+Н)⁺]: 612.

Пример 223

Получение хирального (2′S,3R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-N-(4-(цианокарбамоил)-2-метоксифенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксоспиро[индолин-3,3′-пирролидин]-5′-карбоксамида

К перемешиваемому раствору хирально чистой (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты трифторуксусной кислоты, полученной в Примере 136 (130 мг, 0,212 ммоль) в дихлорметане (4 мл), поочередно добавили HATU (89 мг, 0,233 ммоль) и DIPEA (диизопропилэтиламин) (30 мг, 0,233 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Затем добавили цианамид (Aldrich, 60 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь загрузили на силикагелевую колонку для хроматографии и элюировали 5% MeOH/CH₂Cl₂ с получением белого осадка (46 мг, 42%). LCMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₂H₃₀Cl₂FN₅O₄ [(М+Н)⁺]: 638, измеренное: 638.

Пример 224

Аналогично способам, описанным в Примере 16 и Примере 22, rac-2-хлоро-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты метиловый эфир, полученный в Примере 24 (78 мг, 0,12 ммоль), гидролизовали водным раствором NaOH в метаноле и тетрагидрофуране при 78°C с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (50 мг, 66%), затем проводили реакцию rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (30 мг, 0,049 ммоль) с EDCI (19 мг, 0,097 ммоль), HOBt (13 мг, 0,097 ммоль), триэтиламином (9,8 мг, 0,097 ммоль) и NH₄Cl (26 мг, 0,49 ммоль) при 80°C с получением rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-3-хлорфенил)-амида в виде белесого осадка (Выход, 35 мг, 64%).

HRMS (ES⁺) Расчетное m/z для C₃₀H₂₈Cl₃FN₄O₃+Н [(М+Н)⁺]: 617,1284, измеренное: 617,1281.

Пример 225

Анализ активности in vitro

Способность заявленных соединений ингибировать взаимодействие между белками p53 и MDM2 измеряли с помощью анализа HTRF (гомогенная флуоресценция с временным разрешением), при котором рекомбинантный GST-меченый MDM2 связывался с пептидом, схожим с MDM2-взаимодействующей областью р53. Связывание белка GST-MDM2 и р53-пептида (биотинилированного на N-конце) регистрировали с помощью FRET (метод резонансного переноса энергии флуоресценции) между Европий (Eu) - меченным анти-GST антителом и конъюгированным со стрептавидином аллофикоцианином (АРС).

Тест проводился в черных плоскодонных 384-луночных планшетах (Costar) в суммарном объеме 40 мкл, содержащем: 90 нмоль биотинилированного пептида, GST-MDM2 160 нг/мл, 20 нм стрептавидин-APC (PerkinElmerWallac), 2 нм Eu-меченных анти-GST-антител (PerkinElmerWallac), бычий сывороточный альбумин 0,2% (БСА), 1 ммоль дитиотрейтола (ДТТ) и 20-ммоль Трис-боратного солевого буфера (TBS), следующим образом: в реакционный буфер в каждую лунку добавили 10 мкл GST-MDM2 (640 нг/мл концентрация рабочего раствора). Затем добавили 10 мкл разбавленных соединений по настоящему изобретению (разбавление 1:5 в реакционном буфере) в каждую лунку и смешали встряхиванием. Добавили 20 мкл биотинилированного р53 пептида (180 нм рабочий раствор) в реакционный буфер в каждую лунку и смешали на шейкере. Инкубировали при 37°C в течение 1 ч. Добавили 20 мкл смеси стрептавидин-APC и антитела Eu-анти-GST (6 нмоль Eu-анти-GST и 60 нмоль стрептавидин-APC рабочий раствор) в буфере TBS с 0,2% БСА, взбалтывали на шейкере при комнатной температуре в течение 30 минут и затем сканировали планшеты с помощью ридера, подходящего для регистрации флуоресценции с временным разрешением при 665 и 615 нм (Victor 5, Perkin ElmerWallac). Если не указано иначе, реактивы были приобретены у Sigma Chemical Co.

Данные об активности некоторых соединений, полученных в примерах, выраженные в виде IC₅₀:БСА:0,02%, приведены далее:

1. Соединение формулы

где
X выбирают из группы, включающей Cl и Br,
Y выбирают из группы, включающей F, Cl и Br,
R₁ представляет собой замещенный низший алкил, который выбирают из:

где R₉, R₁₀ oбa являются метилом;
R₁₁ представляет собой (CH₂)_q-R₁₂;
R₁₂ выбирают из водорода, гидроксила;
q представляет собой 1 или 2;
R₂ выбирают из группы, включающей фенил, замещенный 1-3 заместителями фенил, гетероарил и замещенный 1-2 заместителями гетероарил,
где гетероарил выбран из пирролила, пиразолила, фуранила, тиофенила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, бензотиофенила;
где заместители для замещенного фенила и замещенного гетероарила выбраны из группы включающей водород, низший алкил, галоген, CN, NH₂, N(H, низший алкил), N(низший алкил)₂, аминокарбонил, низший диалкиламинокарбонил, карбокси, NO₂, низший алкокси, низший алкилсульфонил, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбонил-NH, низший алкоксикарбонил-низший алкокси, низший алкилкарбонил-окси-низший алкокси, карбокси-низший алкокси, гидрокси-низший алкокси, низший алкил-тио-низший алкокси, низший алкилсульфонил-низший алкокси, аминокарбонил-низший алкокси, низший алкилсульфинил-низший алкокси, галоген-низший алкокси, диметилморфолин, морфолин, тетразол, низший алкилсульфониламино, гидрокси-низший алкилкарбонил, морфолин-4-сульфонил, тетрагидропиранокси, -NH-CH₂-COOH, -NH-CH₂-COOEt, -CONH-CN, оксо-группу и низший алкил, который замещен одним заместителем, выбранным из гидрокси, низшего алкоксикарбонила, низшего алкилкарбонила, карбокси, аминокарбонила;
R₃, R₄, R₅ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₃, R₄, R₅ являются водородом;
R₆, R₇, R₈ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₆, R₇, R₈ являются водородом,
а также их фармацевтически приемлемые соли и энантиомеры.

2. Соединение формулы

где
X выбирают из Cl или Br;
Y выбирают из F, Cl или Br;
R₉, R₁₀ oбa являются метилом;
R₁₁ выбирают из метила, гидроксиметила, 2-гидроксиэтила;
R₂ выбирают из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил следующей формулы

R′ выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, галоген, CN, NH₂, N(H, низший алкил), N(низший алкил)₂, аминокарбонил, низший диалкиламинокарбонил, карбокси, NO₂, низший алкокси, низший алкилсульфонил, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбонил-NH, фторо-низший алкокси, низший алкоксикарбонил-низший алкокси, низший алкилкарбонил-окси-низший алкокси, карбокси-низший алкокси, гидрокси-низший алкокси, диметил-морфолин, морфолин, тетразол, низший алкил-сульфониламино, гидрокси-низший алкилкарбонил и низший алкил, замещенный гидрокси,
R″ представляет собой одну группу, выбранную из группы, включающей водород, низший алкил и низший алкил, замещенный гидрокси,
m=1-3,
R₃, R₄, R₅ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₃, R₄, R₅ представляют собой водород;
R₆, R₇, R₈ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₆, R₇, R₈ представляют собой водород,
а также их фармацевтически приемлемые соли и энантиомеры.

3. Соединение по п.2, где
X представляет собой Cl или Br;
Y представляет собой F, Cl или Br;
R₉, R₁₀, R₁₁ каждый является метилом;
R₂ выбирают из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил следующих формул:

R′ выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, галоген, CN, NH₂, N(H, низший алкил), N(низший алкил)₂, аминокарбонил, низший диалкиламинокарбонил, карбокси, NO₂, низший алкокси, низший алкилсульфонил, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбонил-NH, фторо-низший алкокси, низший алкоксикарбонил-низший алкокси, низший алкилкарбонил-окси-низший алкокси, карбокси-низший алкокси, гидрокси-низший алкокси, диметил-морфолин, морфолин, тетразол, низший алкил-сульфониламино, гидрокси-низший алкилкарбонил и низший алкил, замещенный гидрокси,
R″ представляет собой одну группу, выбранную из группы, включающей водород, низший алкил и низший алкил, замещенный гидрокси,
m=1-3,
R₃, R₄, R₅ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₃, R₄, R₅ представляют собой водород; и
R₆, R₇, R₈ выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R₆, R₇, R₈ представляют собой водород.

4. Соединения, охватываемые общей структурной формулой I, включающие:
rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты метиловый эфир,
rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойную кислоту,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид,
хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-метансульфонил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-ацетилфенил)-амид,
хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-ацетилфенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-фторфенил)-амид,
rac-5-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-тиофен-2-карбоновой кислоты метиловый эфир и
rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-метоксибензойной кислоты метиловый эфир.

5. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей:
rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-метоксибензойную кислоту,
хирально чистую 4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-метоксибензойную кислоту,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-амид,
хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-хлорфенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-3-метоксифенил)-амид,
хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-3-метоксифенил)-амид,
rac-2-хлоро-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты метиловый эфир,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-3-хлорфенил)-амид,
хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-3-хлорфенил)-амид и
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амид.

6. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-оксо-1-пропил-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амид,
rac-3-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты метиловый эфир,
rac-3-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойную кислоту,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (3-карбамоилфенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (3-карбамоилфенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-диметилкарбамоилфенил)-амид,
хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-диметилкарбамоилфенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты р-толиламид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-фторо-4-метансульфонил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амид и
хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амид.

7. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей:
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-гидроксиацетил)-фенил]-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид,
хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид,
rac-3-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты метиловый эфир,
rac-3-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойную кислоту,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (3-карбамоилфенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-диметилкарбамоилфенил)-амид и
хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-диметилкарбамоилфенил)-амид.

8. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей:
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты р-толиламид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-фторо-4-метансульфонил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амид,
хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-гидроксиацетил)-фенил]-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид,
хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-4-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амид и
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-4-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид.

9. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей:
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид,
rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метиловый эфир и
rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлорфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойную кислоту.

10. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей:
rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метиловый эфир,
rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойную кислоту,
хирально чистую 4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойную кислоту,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-метоксифенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-метоксифенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-метоксифенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-метоксифенил)-амид и
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амид.

11. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей:
rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метиловый эфир,
rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-4′-(3-бромо-2-фторфенил)-6-хлоро-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойную кислоту,
rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метиловый эфир,
rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-бромо-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойную кислоту,
rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метиловый эфир,
rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойную кислоту,
rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-4-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты метиловый эфир,
rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксибензойную кислоту,
rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-этоксибензойной кислоты метиловый эфир,
rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-этоксибензойную кислоту,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-этоксифенил)-амид и
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-гидроксиэтокси)-2-метоксифенил]-амид.

12. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей:
хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-гидроксиэтокси)-2-метоксифенил]-амид,
хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [2-метокси-4-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-метокси-4-нитрофенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-амино-2-метоксифенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-ацетиламино-2-метоксифенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-ацетил-2-метоксифенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-метокси-4-морфолин-4-илфенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-метоксифенил]-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-трифторметоксифенил)-амид,
хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты фениламид и
хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-5-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амид.

13. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей:
rac-3-бутокси-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойной кислоты метиловый эфир,
rac-3-бутокси-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензойную кислоту,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-бутокси-4-карбамоилфенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-метокси-4-тетразол-1-илфенил)-амид,
хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [2-метокси-4-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-метансульфониламино-2-метоксифенил)-амид,
хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [2-метокси-4-(тетрагидропиран-4-илокси)-фенил]-амид,
хиральный (4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксифенил)-уксусной кислоты трет-бутиловый эфир,
хирально чистую (4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метоксифенил)-уксусную кислоту,
хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилметил-2-метоксифенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (3-метоксипиридин-4-ил)-амид и
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-диметиламино-2-метоксифенил)-амид.

14. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей:
rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метиламинобензойной кислоты метиловый эфир,
rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-3-метиламинобензойную кислоту,
хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [2-метокси-4-(2-метилсульфанилэтокси)-фенил]-амид,
хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-метансульфонилэтокси)-2-метоксифенил]-амид,
хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-метансульфинилэтокси)-2-метоксифенил]-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-7-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-цианофенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-7-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилфенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-7-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-циано-2-метоксифенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-7-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-7-фторо-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-гидроксиэтокси)-2-метоксифенил]-амид и
хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(3-метансульфонилпропокси)-2-метоксифенил]-амид.

15. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей:
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (6-цианопиридин-3-ил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (6-карбамоилпиридин-3-ил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-цианопиримидин-5-ил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (2-карбамоилпиримидин-5-ил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (5-цианотиофен-2-ил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (5-карбамоилтиофен-2-ил)-амид,
хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (5-цианотиофен-2-ил)-амид,
хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (5-карбамоилтиофен-2-ил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [6-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксипиридин-3-ил]-амид,
rac-5-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-амид и
rac-2-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-тиазол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир.

16. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей
rac-2-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-тиазол-4-карбоновую кислоту,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилтиазол-2-ил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (5-цианопиридин-2-ил)-амид,
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (5-карбамоилпиридин-2-ил)-амид,
rac-5-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фуран-2-карбоновой кислоты метиловый эфир,
уксусной кислоты хиральный 2-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-метоксифенокси)-этиловый эфир,
хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксифенил]-амид,
rac-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенокси)-уксусной кислоты метиловый эфир,
rac-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенокси)-уксусную кислоту,
rac-3-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенил)-пропионовой кислоты метиловый эфир,
rac-3-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенил)-пропионовую кислоту и
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоилметоксифенил)-амид.

17. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей:
rac-(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты [4-(2-карбамоилэтил)-фенил]-амид,
rac-5-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты метиловый эфир,
rac-5-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-бензо[b]тиофен-2-карбоновую кислоту,
rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-фторо-5-метоксибензойной кислоты метиловый эфир,
rac-4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-фторо-5-метоксибензойную кислоту,
rac-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фениламино)-уксусной кислоты этиловый эфир,
rac-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фениламино)-уксусную кислоту,
rac-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенил)-уксусной кислоты этиловый эфир,
rac-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенил)-уксусную кислоту,
хирально чистую 4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-2-фторо-5-метоксибензойную кислоту,
хирально чистую 3-(4-{[(2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбонил]-амино}-фенил)-пропионовую кислоту и
хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-N-(4-(цианокарбамоил)-2-метоксифенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксоспиро[индолин-3,3′-пирролидин]-5′-карбоксамид.

18. Соединение, которое представляет собой хиральный (2′S,3′R,4′S,5′R)-6-хлоро-4′-(3-хлоро-2-фторфенил)-2′-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,3′-пирролидин]-5′-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амид.

19. Соединение по любому из пп.1-18 для применения в качестве антагониста взаимодействия mdm2-p53.

20. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении взаимодействия mdm2-p53, включающая соединение по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемую соль или энантиомер в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

21. Применение соединения по любому из пп.1-18 для лечения или профилактики злокачественных образований, предпочтительно солидных опухолей.

22. Применение соединения по любому из пп.1-18 для получения лекарственного средства лечения или профилактики злокачественных образований, предпочтительно солидных опухолей.

23. Способ лечения или улучшения злокачественных новообразований, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-18.

Изобретение относится к спироциклическому производному изоксазолина формулы (V.1), где каждый из Y и Z представляет собой С; каждый из W1, W2 и W3 представляет собой С; А вместе с Y и Z представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, причем это гетероциклическое кольцо содержит 1 гетероатом, выбранный из N или О, и при этом кольцо А возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо и C1-С6алкила; каждый из R1a, R1b и R1c независимо представляет собой водород, галогено или C1-С6галогеноалкил; R3 представляет собой C1-С6галогеноалкил; R4 представляет собой -C(O)R5; R5 представляет собой C1-С6алкил, С0-С6алкилС3-С6циклоалкил, С0-С6алкилгетероарил, где указанный гетероарил представляет собой пиразолил, или С0-С6алкилгетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой тиетанил; каждая C1-С6алкильная или С0-С6алкилС3-С6циклоалкильная группировка R5 возможно и независимо может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогено, гидроксила, C1-С6галогеноалкила, C1-С6алкила, группы гидроксилC1-С6алкил- и -S(O)pRc; и каждая С0-С6алкилгетероарильная или C0-С6алкилгетероциклическая группировка R5 возможно может быть дополнительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо и C1-С6алкила; Rc представляет собой C1-С6алкил или C1-С6галогеноалкил; n означает целое число 0; p означает целое число 0, 1 или 2; и означает одинарную или двойную связь; его стереоизомеры и их ветеринарно приемлемым солям.

Спирооксиндольные антагонисты mdm2 // 2553269

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическим соединениям общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, где R1a, R1b, R1c и R1d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена; R2 выбирают из группы, состоящей из фенила, замещенного 1 или 2 атомами галогена; R3 выбирают из группы, состоящей из С1-С5алкила и (С5циклоалкил)С1алкила; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой , где: каждый из R12a, R12b, R12c и R12d представляет собой водород; R13 представляет собой водород; R14 выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-С6алкила; Z выбирают из группы, состоящей из -OR15 и -NR16aR16b; или Z и R14 образуют вместе карбонильную группу; R15 и R16b представляют собой водород; R16a представляет собой -SO2R16c; R16c представляет собой С1алкил; о равно 1 или 2; р равно 1 или 2; X представляет собой NR′; Y представляет собой NR″; R' и R″ представляют собой водород; и представляет собой одинарную или двойную связь.

Замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике // 2522586

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A обозначает шестичленный арильный радикал или пятичленный гетероарильный радикал, который содержит один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, один или несколько атомов водорода в упомянутых арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: F, Cl, Br, I, (C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкокси-, -NR13R14; В обозначает радикал с моно- или конденсированными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей: шести-десятичленные арильные радикалы, пяти-десятичленные гетероарильные радикалы и девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, где циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5 (такими, как указано в формуле изобретения), L обозначает ковалентную связь, X обозначает группу -O-, R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, выбранными из F и (C1-C4)-алкильного радикала, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают (C1-C10)-алкильные, (C3-C14)-циклоалкильные, (C4-C20)-циклоалкилалкильные, (C2-C19)-циклогетероалкильные, (C3-C19)-циклогетероалкилалкильные, (C6-C10)-арильные, (C7-C20)-арилалкильные, (C1-С9)-гетероарильные, (С2-C19)-гетероарилалкильные радикалы, или R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)n-, =N- и -NR8-, остальные радикалы являются такими, как указано в формуле изобретения.

1'-арил-1-бензил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1н,1'н,5н)-трионы и 1,1'-диарил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1н,1',5н)-трионы, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения // 2520005

Изобретение относится к способу получения новых 1'-арил-1-бензил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспироиндол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов и 1,1'-диарил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов формулы: где Ar означает C6H4OMe-4, С6Н4Ме-4; R означает Ph, С6Н4Ме-4, C6H4OMe-4, C6H4Br-4, Bn, взаимодействием 1-арил-3-циннамоил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилата с N-замещенным 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-еноном в среде инертного апротонного растворителя - толуола, при температуре 108-110°С в течение 15-20 мин.

Модуляторы нмда-рецептора и их применения // 2515615

Изобретение относится к соединениям, обладающим повышенной эффективностью в модуляции активности НМДА-рецептора. Такие соединения предназначены для применения в лечении заболеваний и расстройств, таких как расстройств обучения, когнитивных активностей, а также для устранения и/или снижения невропатической боли.

Спиро-5,6-дигидро-4н-2,3,5,10в-тетрааза-бензо[е]азулены // 2514429

Изобретение относится к спиро-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азуленовым производным Формулы I где X-Y представляет собой C(RaRb)-O, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или C1-4-алкил, C(RcRd)-S(O)p, где каждый из Rc и Rd независимо представляет собой Н, С(O)O, СН2ОСН2, СН2СН2О, Z представляет собой CH или N; R1 представляет собой галогено, R2 представляет собой Н, C1-6-алкил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей один ОН, -(CH2)q-Re, где Re представляет собой пиридил, -С(O)-С1-6-алкил, -C(O)(CH2)qNRiRii, -С(O)O-С1-6-алкил, -S(O)2NRiRii, каждый из Ri и Rii независимо представляет собой C1-6-алкил, R3 представляет собой Cl или F, n имеет значение 1 или 2, m имеет значение 0, 1, р имеет значение 0 или 2, q имеет значение 1, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Способ получения 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов // 2495040

Изобретение относится к способу получения новых 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов формулы где R1=R2=CH3, R3=H; R1=R2=R3=CH3; R1=iPr, R2=R3=CH3, R1+R2=(CH2)4, R3=CH3; R1=Ph, R2=CH3, R3=H.

Трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2 // 2478639

Изобретение относится к трициклическим спиро-производным формулы (I') где R1 означает H, C1 -С6-алкил, C1-С6-алкокси, галоген-С 1-С6-алкил, галоген-C1-С6 -алкокси, галоген; m равно 0-4; R2 означает А; А означает А1, А2, A3, А4, А5: n равно 1-4; R4 означает C1-С6-алкил, С2-С6 -алкенил, С2-С6-алкинил, С6-С 10-арил, 5-6-членный гетероарил, содержащий один, два и три гетероатома, независимо выбранных из N, О, S, который может быть конденсирован с бензольным кольцом; R4 может быть замещен одной или несколькими группами R6; R 6 означает C1-С6-алкил, C1 -С6-алкокси, С6-С10-арил, С 6-С10-арил-С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, CN, галоген, аминокарбонил, С1-С6-ациламино, C1-С6 -алкилсульфонил, тригалоген-С1-С6-алкил, -O-фенил, где фенил может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-С6-алкокси; R7 означает Н и C1-С6-алкил; R означает В; В означает: , n равно 1-4; R5 означает COOH, тетразол; X означает CH2, NH; Y означает C(O); Z означает C(O); а также его геометрические изомеры, оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, его рацематные формы, или его фармацевтически приемлемые соли.

1,1'-диарил-3'-ароил-4'-гидрокси-1h-спиро[индено[1,2-b]пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'-(1'h)-трионы и способ их получения // 2467011

Изобретение относится к новым 1,1'-диарил-3'-ароил-4'-гидрокси-1Н-спиро[индено[1,2-b]пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'Н)-трионам формулы: где а: Аr означает 4-МеС6Н 4, Х означает Н, Y означает Н; б: Аr означает 4-Ме 2С6Н3, X означает Me, Y означает Н; в: Аr означает 4-Me2C6H3, X означает Н, Y означает Н; г: Аr означает Ph, X означает Н, Y означает Н; д: Аr означает Ph, X означает Cl, Y означает Me; е: Аr означает Ph, X означает Вr, Y означает Me; ж: Аr означает Ph, X означает Cl, Y означает ОМе, которые проявляют анальгетическую активность.

Этил 1,6-диарил-4-ароил-3-гидрокси-2-оксо-8-фенил-1,7-диазаспиро [4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбоксилаты и способ их получения // 2467010

Изобретение относится к новым этил 1,6-диарил-4-ароил-3-гидрокси-2-оксо-8-фенил-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбоксилатам формулы где Аr означает Ph, С6Н 4Ме-4; R означает С6Н4Ме-4, С 6Н4ОМе-4, которые проявляют анальгетическую активность.

Терапевтические dll4-связывающие белки // 2570639

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложено антитело и его антигенсвязывающий фрагмент, способные связываться с дельта-подобным лигандом 4 (DLL4) человека, в том числе в форме меченого антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, конструкции с константным доменом иммуноглобулина, конъюгата с терапевтическим или цитотоксическим средством и в кристаллизованной форме.

Новые сложные эфиры (ацилоксиметил)акриламида, фармацевтическая композиция, содержащая их, и их применение в качестве ингибиторов системы тиоредоксин - тиоредоксин-редуктаза // 2570576

Изобретение относится к соединениям формулы (1) или их фармацевтически допустимым солям, где в формуле (1) R1 обозначает линейную или разветвленную C1-C8 алкильную группу, фенил или бензил; R2 обозначает водород или C1-C8 алкил-2-формамидацетатную группу; R3 обозначает ацильную группу карбоновой кислоты, выбранную из групп 2,6-дихлорбензойной или 2,6-ди(трифторметил)бензойной кислоты.

Пептиды hjurp и содержащие их вакцины // 2570560

Изобретение относится к биотехнологии, а именно к выделенному пептиду, который имеет индуцибельность цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL), а также к его применению. Предложенный пептид может использоваться в противораковой иммунотерапии, более конкретно, в противораковых вакцинах.

Гуманизированные моноклональные антитела к сеа с созревшей аффинностью // 2570554

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антигенсвязывающей молекуле (АСМ), которая специфически связывает связанный с мембраной человеческий карциноэмбриональный антиген (CEA).

Соли и полиморфы 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она // 2570198

Изобретение относится к камсилатной и малеатной солям 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6H-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она и к фармацевтической композиции, обладающей активностью, опосредованной поли(ADP-рибоза)полимеразой (PARP), содержащей терапевтически эффективное количество соли изобретения.

Способ получения водорастворимых полимерных комплексов радиоизотопов // 2570114

Изобретение относится к способу получения водорастворимых полимерных комплексов радиоизотопов и может быть использовано в области высокомолекулярных соединений и медицине.

Способ лечения больных с узловыми и радиорезистентными злокачественными опухолями // 2570033

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных с узловыми и радиорезистентными злокачественными опухолями. Больному однократно внутривенно вводят фотосенсибилизатор Фотосенс в дозе 0,3-0,4 мг/кг.

Производные пиразолиндиона как ингибиторы надфн-оксидазы // 2569855

Изобретение относится к пиразолиндионовому производному формулы (I), а также к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из водорода; возможно замещенного C1-C6алкила; возможно замещенного фенила; возможно замещенного C1-C6алкилфенила; возможно замещенного фенилC1-C6алкила; возможно замещенного пиридила; возможно замещенного C1-C6алкилпиридила; и возможно замещенного пиридилC1-C6алкила; R2 является водородом; R3 является водородом; R4, R5, R6 и R7 являются водородом; R8, R9, R10 и R11 независимо выбраны из атомов водорода и C1-С6алкилов; R12 выбран из водорода; -CHR17R18; возможно замещенного C1-C6алкокси-карбонила, возможно замещенного -C(O)-фенила; возможно замещенного C1-C6алкилфенила; возможно замещенного фенилC1-C6алкила, возможно замещенного C1-C6алкилгетероарила или возможно замещенного гетероарилC1-C6алкила, где гетероарил выбран из пиридила, пирролила, пиримидинила, фурила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,3,4-триазинила и 1,2,3-триазинила; R17 и R18 независимо выбраны из водорода; возможно замещенного фенила; возможно замещенного гетероарила, где гетероарил выбран из пиридила, пирролила, пиримидинила, фурила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,3,4-триазинила и 1,2,3-триазинила; X выбран из О, NR12, S и S(O)2; n является целым числом, выбранным из 0 и 1; причем термин «замещенный» означает, что данная группа замещена 1-5 заместителями, выбранными из «C1-C6алкила», «C1-C6алкокси» и «галогенов».

Фармацевтическая композиция, содержащая блок-сополимер, включающий соединение бороновой кислоты // 2569847

Изобретение относится к противоопухолевому блок-сополимеру. Блок-сополимер включает гидрофильный сегмент, включающий полиэтиленгликоль; гидрофобный сегмент, включающий полиаминокислотную цепь; и остаток соединения бороновой кислоты, связанный с боковой цепью гидрофобного сегмента через связующее звено, включающее гетероциклическую структуру.

Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов) // 2569749

Изобретение относится к применению веществ, которые обладают ингибирующей способностью для лечения гиперпролиферативных заболеваний. Изобретение касается применения соединения, представляющего собой 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин или его соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения гиперпролиферативных заболеваний, которые реагируют на ингибирование БАФ (белок-активатор фибробластов), выбранных из группы, включающей цирроз или нарушения заживления ран, лечение акне и пролиферативных заболеваний кожи, таких как, например, псориаз.

Трициклические производные пирролидина, полезные в качестве модуляторов 5-ht рецепторов // 2567751

Изобретение относится к области органической химии, а именно к конкретным трициклическим производным пирролидина, их применению и фармацевтической композиции на их основе.