Замещенные хлориды 2-[(1z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3h)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия и способ их получения

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса мезоионных гетероциклических систем - замещенным хлоридам 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия общей формулы I, где: R=3,5-диFC6H4; R1=4-FC6H4 (Ia); R=4-FC6H4; R1=Ph (Iб); R=3,5-диFC6H4; R1=Ph (Iв); R=3,5-диClC6H4; R1=Ph (Iг); R=4-NO2C6H4; R1=Ph (Iд); R=Bn; R1=Ph (Ie). Замещенные хлориды, представленные формулой (I), получают путем взаимодействия замещенного N′-арилтиобензгидразида с малонилдинитрилом в соотношении 2:1 в среде полярного органического растворителя (диметилформамида) и хлористого водорода, причем изначально насыщают реакционную смесь сухим хлористым водородом, а затем, не прекращая подачи хлористого водорода, нагревают до 60°C и выдерживают в течение часа с последующим выделением продукта. При этом для выделения продукта охлажденную реакционную смесь выливают на тонкоизмельченный лед, перемешивают и отфильтровывают выпавший осадок. Технический результат - получение новых соединений, которые могут быть использованы в медицине, в качестве антимикробных средств, с высоким выходом. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 5 табл., 8 пр.

 

Группа изобретений относится к области органической и медицинской химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса мезоионных гетероциклических систем - замещенным хлоридам 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия общей формулы I и способу их получения, которые могут быть использованы для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального антимикробного средства.

,

где R=3,5-диFC6H4; R1=4-FC6H4 (Ia - хлорид 2-[(1Ζ)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-3-ия);

R=4-FC6H4; R1=Ph (Iб - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия);

R=3,5-диFC6H4; R1=Ph (Iв - хлорид 2-[(1Ζ)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия);

R=3,5-диClС6Н4; R1=Ph (Iг - хлорид 2-[(1Ζ)-1-(3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия);

R=4-NO2C6H4; R1=Ph (Iд - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия);

R=Bn; R1=Ph (Ie - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия).

Описаны перхлораты 5,5′-метиленбис(2-метил(фенил)-3-фенил-1,3,4-оксадиазол-3-ия) III, которые были получены взаимодействием N′1,N′3-дифенилпропандигидразида II с ангидридами уксусной и бензойной кислот (R=Me, Ph). Под действием Na2S и аминов R1NH2 (R1=Ph, 4-CH3Ph, CH2Ph, 1-Naph) происходила трансформация 1,3,4-оксадиазольных циклов в 1,3,4-тиадиазольные и 1,2,4-триазольные с образованием соединений общей формулы IV (X=S, NR1). Обработка некоторых соединений IV (X=S, R=Ph; X=NPh, R=Me) водными растворами аммиака или гидроксида натрия приводила к отщеплению одной молекулы хлорной кислоты и получению перхлоратов 2-[(4,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-4-ий-2-ил)метилиден]-4,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ид-4-ия и 5-[(1,4-дифенил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-1-ий-3-ил)метилиден]-2,4-дифенил-3-метил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1-ид-2-ия соответственно (соединения общей формулы V) [Чуйгук, В.А. Мезоионные метановые красители бичетвертичных солей дигетероарилметанов - производные 1,3,4-окса(тиа)диазолов и 1,2,4-триазолов / В.А. Чуйгук, А.Г. Немазаный // Украинский химический журнал. - 1984. - №5. - с. 519-524]:

Описан 5-фенил-2-[(5-фенил-3-(2,4-дибромфенил)-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-2-метил-3-(2,4-дибромфенил)-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазол IX, полученный димеризацией 3-(2,4-дибромфенил)-2-метилиден-5-фенил-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазола VIII in situ [Mastalerz, Η. 2-Alkyl-3,5-diaryl-1,3,4-thiadiazolim perchlorates and reactions thereof / H. Mastalerz, M.S. Gibson // Journal of Chemical Society, Perkin Trans. 1 - 1983. - №2. - P. 245-249].

В литературе описаны 2-алкил-3-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ий-5-тиолаты XIII, обладающие примерно равной активностью с пенициллином G в отношение грамположительных бактерий Staphylococcus aureus и Diplococcus pneumoniae (R=Me, Et, Pr, i-Pr) [Pat. 3337398 US Mesoionic thiadiazole bactericides]:

Известен перхлорат 2-[(Z)-(3-(2,4-дибромфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-(2,4-дибромфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия XIV, полученный взаимодействием N′-(2,4-дибромфенил)тиобензгидразида XV с динитрилом малоновой кислоты в уксусной кислоте в присутствии хлорной кислоты. Он же был синтезирован кипячением смеси перхлората 3-(2,4-дибромфенил)-2-метил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия XVI и перхлората 3-(2,4-дибромфенил)-2-метилсульфанил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия XVII в этаноле в присутствии триэтиламина [Mastalerz, Η.A 2-methylthio-3,5-diaryl-1,3,4-thiadiazolim cation; its reactions, and further exploration of the chemistry of 2-alkyl-3,5-diaryl-1,3,4-thiadiazolium cations / H. Mastalerz, T. Mohammad, M.S. Gibson // Canadian Journal of Chemistry. - 1987. - №12. - P. 2713-2716]:

К недостаткам приведенных решений относится то, что данными способами невозможно получить хлорид 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия, а перхлорат-ионы, играющие роль противоионов у вышеперечисленных соединений, являются фармакологически неприемлемыми. Известно, что, будучи антагонистами иода, они нарушают его обмен в организме человека.

Описан метод получения хлорида 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия XIX путем взаимодействия N′-фенилтиобензгидразида XVIII с незамещенным малонилдихлоридом в соотношении 1:1 в среде безводного неполярного органического растворителя при температуре кипения реакционной массы с последующим выделением целевого продукта по схеме:

К недостаткам данного метода получения относится токсичность веществ, необходимы дополнительные меры по обеспечению безопасности технологического процесса [Пат. 2402550 РФ. Хлорид 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия и способ его получения].

Задачей предлагаемой группы изобретений является разработка способа и создание новых не описанных в литературе соединений - замещенных хлоридов 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия (I), что позволит расширить ассортимент потенциальных антимикробных средств.

Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение новых соединений - замещенных хлоридов 2-[(1Ζ)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия общей формулы I, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине, например в качестве антимикробных средств; разработка простого способа их получения с высоким выходом продукта.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия замещенного N′-арилтиобензгидразида с малондинитрилом в соотношении 2:1 в среде полярного органического растворителя (диметилформамида) и хлористого водорода, причем изначально насыщают реакционную смесь сухим хлористым водородом, а затем, не прекращая подачи хлористого водорода, нагревают до 60°C и выдерживают в течение часа при температуре кипения реакционной массы с последующим выделением целевого продукта по схеме:

R=3,5-диFC6H4; R1=4-FC6H4 (Ia - хлорид 2-[(1Ζ)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-3-ия);

R=4-FC6H4; R1=Ph (Iб - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия);

R=3,5-диFC6H4; R1=Ph (Iв - хлорид 2-[(1Ζ)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия);

R=3,5-диClC6H4; R1=Ph (Iг - хлорид 2-[(1Ζ)-1-(3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия);

R=4-NO2C6H4; R1=Ph (Iд - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия);

R=Bn; R1=Ph (Ie - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия).

Поставленная задача осуществляется еще и тем, что для выделения продукта охлажденную реакционную смесь выливают на тонкоизмельченный лед, перемешивают и отфильтровывают выпавший осадок.

Способ получения замещенных хлоридов 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

Данные элементного анализа приведены в табл. 1, выходы продуктов реакций, температуры плавления и величины Rf приведены в табл. 2, спектральные характеристики полученных соединений сведены в табл. 3 и 4, антимикробная активность - в табл. 5.

Пример 1. Хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-3-ия (Iа). В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и трубкой для подачи газа, загружают 22,83 г (0,1 моль) N′-(3,5-дифторфенил)тио-4-фторбензгидразида 3,3 г (0,05 моль) малондинитрила и 100 мл диметилформамида (ДМФА). Включают мешалку и насыщают реакционную смесь сухим хлористым водородом в течение 30 мин. Затем, не прекращая подачи HCl, нагревают колбу до 60°C и выдерживают при этой температуре в течении часа. Охлажденную реакционную смесь выливают на 1 кг тонкоизмельченного льда, перемешивают и отфильтровывают выпавший осадок. Осадок промывают сначала три раза холодной водой, затем три раза этилацетатом и сушат при 70°C. Выход продукта Iа 29,5 г (93,2% от теоретического из расчета на N′-(3,5-дифторфенил)тио-4-фторбензгидразид) в виде ярко-желтых мелких игольчатых кристаллов. Т. пл. 280°C разл. Продукт хроматографически однороден - Rf=0.62 (хлороформ-метанол 2:1).

Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: C29H15ClF6N4S2. Найдено, %: С - 55.12, Η - 3.27, N - 8.76. Вычислено, %: С - 55.01, Н - 3.35, N - 8.85.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н и 13С, ИК-спектроскопией.

В ИК-спектрах вещества (таблетки KBr) наиболее характеристической является область 1540-1440 см-1, где наблюдаются полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям связей C=C и C=N сопряженной системы. Аналогичные колебания С-Н связей бензольных колец находятся в диапазоне 3100-3000 см-1.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения в ДМСО-d6 присутствуют сигналы протонов бензольных колец (δ 7.59-7.73 (м, 16Н), 8.04 (д, 4Н, J=6.9Hz)) и протона метанового мостика между 1,3,4-тиадиазольными циклами (δ 6.01 с 1Н).

Спектр ЯМР 13С этого соединения характеризуется сигналами ядер углерода бензольных колец (δ 125.4-136.2 м.д.), тиадиазольных циклов (δ 162.9 и 168.5 м.д.) и метанового мостика между 1,3,4-тиадиазольными циклами (δ 79.26 м.д.).

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=633).

Пример 2. Хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия (Iб). В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и трубкой для подачи газа, загружают 24,63 г (0,1 моль) N′-(4-фторфенил)тиобензгидразида, 3,3 г (0,05 моль) малондинитрила и 100 мл ДМФА. Включают мешалку и насыщают реакционную смесь сухим хлористым водородом в течение 30 мин. Затем, не прекращая подачи HCl, нагревают колбу до 60°C и выдерживают при этой температуре в течении часа. Охлажденную реакционную смесь выливают на 1 кг тонкоизмельченного льда, перемешивают и отфильтровывают выпавший осадок. Осадок промывают сначала три раза холодной водой, затем три раза этилацетатом и сушат при 70°C. Выход продукта Iб 26,1 г, 93% от теоретического из расчета на N′-(4-фторфенил)тиобензгидразид.

Пример 3. Хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5 -дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия (Iв). В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и трубкой для подачи газа, загружают 26,43 г (0,1 моль) N′-(3,5-дифторфенил)тиобензгидразида, 3,3 г (0,05 моль) малондинитрила и 100 мл ДМФА. Включают мешалку и насыщают реакционную смесь сухим хлористым водородом в течение 30 мин. Затем, не прекращая подачи HCl, нагревают колбу до 60°C и выдерживают при этой температуре в течение часа. Охлажденную реакционную смесь выливают на 1 кг тонкоизмельченного льда, перемешивают и отфильтровывают выпавший осадок. Осадок промывают сначала три раза холодной водой, затем три раза этилацетатом и сушат при 70°C. Выход продукта Iв 27,6 г, 92,5% от теоретического из расчета на Ν′-(3,5-дифторфенил)тиобензгидразида.

Пример 4. Хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия (Iг). В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и трубкой для подачи газа, загружают 29,72 г (0,1 моль) N′-(3,5-дихлорфенил)тиобензгидразида, 3,3 г (0,05 моль) малондинитрила и 100 мл ДМФА. Включают мешалку и насыщают реакционную смесь сухим хлористым водородом в течение 30 мин. Затем, не прекращая подачи НСl, нагревают колбу до 60°C и выдерживают при этой температуре в течение часа. Охлажденную реакционную смесь выливают на 1 кг тонкоизмельченного льда, перемешивают и отфильтровывают выпавший осадок. Осадок промывают сначала три раза холодной водой, затем три раза этилацетатом и сушат при 70°C. Выход продукта Iг 30,3 г, 91,4% от теоретического из расчета на Ν′-(3,5-дихлорфенил)тиобензгидразид.

Пример 5. Хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия (Iд). В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и трубкой для подачи газа, загружают 27,33 г (0,1 моль) N′-(4-нитрофенил)тиобензгидразида, 3,3 г (0,05 моль) малондинитрила и 100 мл ДМФА. Включают мешалку и насыщают реакционную смесь сухим хлористым водородом в течение 30 мин. Затем, не прекращая подачи HCl, нагревают колбу до 60°C и выдерживают при этой температуре в течение часа. Охлажденную реакционную смесь выливают на 1 кг тонкоизмельченного льда, перемешивают и отфильтровывают выпавший осадок. Осадок промывают сначала три раза холодной водой, затем три раза этилацетатом и сушат при 70°C. Выход продукта Iд 24,1 г, 89% от теоретического из расчета на N′-(4-нитрофенил)тиобензгидразид.

Пример 6. Хлорид 2-[(1Z)-1-(3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия (Iе). В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и трубкой для подачи газа, загружают 24,23 г (0,1 моль) Ν′-(бензил)тиобензгидразида, 3,3 г (0,05 моль) малондинитрила и 100 мл ДМФА. Включают мешалку и насыщают реакционную смесь сухим хлористым водородом в течение 30 мин. Затем, не прекращая подачи HCl, нагревают колбу до 60°C и выдерживают при этой температуре в течение часа. Охлажденную реакционную смесь выливают на 1 кг тонкоизмельченного льда, перемешивают и отфильтровывают выпавший осадок. Осадок промывают сначала три раза холодной водой, затем три раза этилацетатом и сушат при 70°C. Выход продукта Iе 25,1 г, 91% от теоретического из расчета на N′-(бензил)тиобензгидразид.

Пример 8. Определение минимально ингибирующих концентраций (МИК) - табл. 5.

Проводили методом серийных разведений в мясопептонном бульоне в отношении тест-культур микроорганизмов Staphylococcus aureus (штамм 209-Р), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans (штамм АТСС 885-635), рекомендованных Государственной Фармакопеей [Государственная Фармакопея РФ XII. М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2007. С. 105-109]. Исследуемые соединения ограниченно растворяются в воде, поэтому в качестве растворителя использовали 20% раствор ДМСО, не подавляющий роста ни одной из использованных тест-культур в условиях эксперимента. Минимальные ингибирующие концентрации соединений I на Е. coli и С. albicans соответствуют допустимым и на St. aureus находятся на уровне широко используемых на практике антибиотиков (эдицин - 10-20 мкг/мл, ванкомицин и тейкопланин - 0,3-12,5 мкг/мл).

Получены новые соединения - замещенные хлориды 2-[(1Ζ)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия общей формулы I, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине, например в качестве антимикробных средств. Разработан простой одностадийный способ их синтеза с высоким выходом. Способ занимает мало времени, не требует дорогого оборудования, основан на использовании доступного дешевого сырья.

1. Замещенные хлориды 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия общей формулы I

где R=3,5-диFC6H4; R1=4-FC6H4 (Iа - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-3-ия);
R=4-FC6H4; R1=Ph (Iб - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия);
R=3,5-диFC6H4; R1=Ph (Iв - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия);
R=3,5-диClC6H4; R1=Ph (Iг - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия);
R=4-NO2C6H4; R1=Ph (Iд - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия);
R=Bn; R1=Ph (Iе - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия).

2. Способ получения замещенных хлоридов 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия общей формулы I

где R=3,5-диFC6H4; R1=4-FC6H4 (Iа - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-3-ия);
R=4-FC6H4; R1=Ph (Iб - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия);
R=3,5-диFC6H4; R1=Ph (Iв - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия);
R=3,5-диClC6H4; R1=Ph (Iг - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия);
R=4-NO2C6H4; R1=Ph (Iд - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия);
R=Bn; R1=Ph (Iе - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия) путем взаимодействия замещенного N′-арилтиобензгидразида с малонилдинитрилом в соотношении 2:1 в среде полярного органического растворителя (диметилформамида) и хлористого водорода, причем изначально насыщают реакционную смесь сухим хлористым водородом, а затем, не прекращая подачи хлористого водорода, нагревают до 60°C и выдерживают в течение часа с последующим выделением продукта.

3. Способ получения замещенных хлоридов 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия общей формулы I по п. 2, отличающийся тем, что для выделения продукта охлажденную реакционную смесь выливают на тонкоизмельченный лед, перемешивают и отфильтровывают выпавший осадок.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (VIII) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора. В формуле (VIII) Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой атом кислорода или атом серы; кольцо D представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо; кольцо В представляет собой 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с 1-3 атомами азота, 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода, одним атомом серы, одним атомом азота и одним атомом серы, одним атомом кислорода, двумя атомами азота, одним атомом кислорода и двумя атомами азота, одним атомом серы и двумя атомами азота, четырьмя атомами азота или тремя атомами азота, или незамещенное 9-членное конденсированное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода или двумя атомами азота.

Изобретение относится к производным глутаримидов общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, лекарственному средству и фармацевтической композиции на их основе, их применению и способу лечения заболеваний верхних дыхательных путей, а также способу получения производных глутаримидов формулы (I).

Изобретение имеет отношение к спиро-аминосоединению формулы (VI), где m представляет собой 1 или 2 или 3, n представляет собой 1 или 2, R выбирают из 6-членного ароматического кольца и 5-членного гетероароматического кольца, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из S и N, причем такое кольцо является замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкила, атома галогена, (С3-С5)циклоалкилоксигруппы, фенила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена, 5- или 6- членного гетероцикла, содержащего, по меньшей мере, один атом азота, выбираемого из 1,2,3-триазола, пиримидина, пиридина и пиразина; Р представляет собой заместитель Q, где Q выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиримидила, при этом Q необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкила, галогена, трифторметила, метилкарбоксигруппы.

Группа изобретений относится к иминопроизводному, представленному формулой (I), где "Ar" означает пиридин, содержащий атом хлора на кольце или тиазол, который может содержать атом хлора на кольце; "X" означает атом серы или CH2; когда "Y" представляет собой COR1, "R1" означает атом водорода или C1-C5алкильную группу, галогенированную метильную группу, за исключением трифторметильной группы, галогенированную C2-C5алкильную группу, C2-C5алкенильную группу, галогенированную C2-C5алкенильную группу, C3-C5алкинильную группу, незамещенную или замещенную атомом хлора, фтора, метильной группой или ацетамидом фенильную группу, незамещенную (C6) арил(C1-C3)алкильную группу, (C1-C4)алкокси(C1-C5)алкильную группу, C1-C3алкоксикарбонильную группу, (C1-C3) алкилсульфонил(C1-C3)алкильную группу, (C1-C3)алкилтио(C1-C3)алкильную группу, незамещенную или замещенную метильной группой или атомом фтора C3-C7циклоалкильную группу, циано(C1-C3) алкильную группу, незамещенную фенокси(C1-C3) алкильную группу, незамещенную пиридилметильную группу, незамещенную имидазолилметильную группу, фуранильную группу, морфолиногруппу, адамантильную группу, изотиоцианатометильную группу или гетероциклическое кольцо, выбранное из хинолина, индола, пиридина, пиразина, пиридазина или тетрагидрофурана, замещенное одним, двумя или пятью заместителями, выбранными из хлора, брома, трифторметана или фтора, и незамещенное гетероциклическое кольцо, выбранное из хинолина, индола, пиридина, пиразина, пиридазина или тетрагидрофурана; когда "Y" представляет собой CONR3R4 "R3" и "R4" означает атом водорода или C1-C5алкильную группу, C1-C3алкоксигруппу, незамещенную фенильную группу, (C1-C3)алкокси(C1-C3)алкильную группу, C1-C3алкоксикарбонилметильную группу, незамещенную C3-C7циклоалкильную группу, незамещенную бензолсульфонильную группу; кроме случаев, когда "R3" и "R4" одновременно означают водород; когда "Y" представляет собой CONHCOR5, "R5" означает галогенированную C1-C5алкильную группу, незамещенную фенильную группу; когда "Y" представляет собой CO2R9, "R9" означает C1-C7алкильную группу, галогенированную C1-C5алкильную группу, C2-C5алкенильную группу, галогенированную C2-C5алкенильную группу, C3-C5алкинильную группу, незамещенную или замещенную хлором, фтором или нитрогруппой нафтильную или фенильную группу, незамещенную (C6)арил(C1-C3)алкильную группу, (C1-C3)алкокси(C1-C3) алкильную группу, (C1-C3)алкилтио(C1-C3)алкильную группу, три(C1-C3алкил)силил(C1-C3)алкильную группу, незамещенную C3-C7циклоалкильную группу, 3-6-членную незамещенную гетероциклоалкильную группу, содержащую атом кислорода в качестве гетероатома, незамещенную или замещенную метоксигруппой фенилметильную группу, незамещенную фуранилметильную группу, незамещенную тиенилметильную группу, незамещенную пиридилметильную группу, сукцинимидную группу.

Изобретение относится к новым фениламидным или пиридиламидным производным формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где A1 является CR12 или N; A2 является CR13 или N; R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена и C1-7-алкоксигруппы; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила; R3 выбран из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C3-7-циклоалкила, пятичленного гетероарила и фенила; R4 выбран из метила и этила; или R3 и R4 вместе представляют собой -X-(CR14R15)n- и образуют часть кольца, где X выбран из -CR16R17-, O, S, C=O; R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила; R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкоксикарбонила, гетероциклила, замещенного двумя группами, выбранными из галогена, или R16 и R17 вместе с атомом C, к которому они присоединены, образуют =CH2 группу; или X выбран из группы NR18; R14 и R15 являются водородом; R18 выбран из водорода, C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, гетероциклила, гетероарил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонилокси-C1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным, фенилкарбонила, где фенил замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил замещен карбоксил-C1-7-алкилом, или R18 и R14 вместе представляют собой -(CH2)3- и образуют часть кольца, или R18 вместе с парой R14 и R15 представляют собой -CH=CH-CH= и образуют часть кольца; и n имеет значение 1, 2 или 3; B1 представляет собой N или CR19 и B2 представляет собой N или CR20, при условии, что не больше чем один из B1 и B2 представляет собой N; и R19 и R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галоген-C1-7-алкила; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и цианогруппы; и один-три, или, когда R4 представляет собой метил или этил, два из остатков R7, R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C3-7-алкинила, карбоксил-C1-7-алкила, карбоксил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкинила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкиламинокарбонила, карбоксил-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкил-(C1-7-алкиламино)-карбонил-C1-7-алкила, фенил-карбонила, где фенил является незамещенным, фенил-C1-7-алкила, где фенил замещен 1-2 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила, фенил-C2-7-алкинила, где фенил замещен 2 группами, выбранными из галогена, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, и пирролидинилкарбонил-C1-7-алкила, где пирролидинил замещен карбоксилом, и остальные R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород; где термин ″гетероарил″ обозначает ароматическое 5-членное кольцо, включающее один или два атома, выбранных из азота или кислорода, термин ″гетероциклил″ обозначает насыщенное 4-членное кольцо, которое может включать один атом, выбранный из азота или кислорода.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 3-гетарил-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1): где ; ; ; ; ; ; ; ; , заключающийся в том, что N1,N1,N6,N6-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин подвергают взаимодействию с гетариламином [2-пиридинамин, 3-пиридинамин, 5-бром-2-пиридинамин, 5-метил-2-пиридинамин, 4-пиридинилметиламин, 5-нитро-1,3-тиазол-2-амин, 6-нитро-1,3-бензотиазол-2-амин, 2-(1H-индол-3-ил)-1-этанамин, 5-метил-1H-пиразол-3-амин] в присутствии катализатора CuCl2 в мольном соотношении N1,N1,N6,N6-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин: гетариламин: CuCl2=10:10:(0.3-0.7) при температуре 55-65°С и атмосферном давлении в хлороформе в качестве растворителя в течение 50-80 минут.

Изобретение относится к соединению общей формулы (1), в которой Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 и Y4' означают -H; R1 и R2 означают незамещенный -C1-8-алифат; R3 означает незамещенный -C6-16-арил; R4 означает -H или -C(=O)R0, где R0 означает -C1-8-алифат, незамещенный или моно- или полизамещенный заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I и -CN; Q означает незамещенный -C1-8-алифат-гетероарил; X означает =O, =CR6R7 или =N-R6, причем R5 означает -NH2, -NH-(незамещенный-C1-8-алифат) или -N-(незамещенный-C1-8-алифат)2, если X означает =O, или R5 и R6 совместно образуют 5-членное кольцо, в котором остальные кольцевые атомы независимо друг от друга означают С, N, S или O, причем 5-членное кольцо означает 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, оксазолил или тиазолил, в каждом случае незамещенный или монозамещенный незамещенным C1-C8алифатом или =O, или незамещенный - тетразолил, если X означает =N-R6, или R5 и R6 совместно образуют незамещенный - фенил, и R7 означает -H, если X означает =CR6R7, причем где "алифат" в каждом случае представляет собой разветвленный или неразветвленный, насыщенный углеводородный остаток; "арил" в каждом случае независимо означает карбоциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно ароматическое кольцо, которое не содержит гетероатомов, где арил при необходимости может быть конденсирован с другими насыщенными, (частично) ненасыщенными или ароматическими кольцевыми системами; "гетероарил" означает индолил; в виде отдельного стереоизомера или их смеси, в виде свободных соединений и/или их физиологически совместимых солей.

Изобретение относится к новому средству, представляющему собой производные роданина формулы (I), для лечения опухолевых заболеваний различной локализации. Технический результат - средство антипролиферативного и антиметастатического действия для лечения опухолевых заболеваний.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где R1 представляет собой низший алкилкарбонил; X представляет собой двухвалентный остаток, полученный из тиазола; Z имеет формулу (II), где А представляет собой двухвалентный остаток, полученный из бензола, необязательно замещенного 1 или 2 атомами галогена, или двухвалентный остаток, полученный из тиофена, необязательно замещенного низшим алкилом; В представляет собой - (CH2)l-NR2-СО-, где R2 представляет собой водород, l равно целому числу от 1 до 6, - (СН2)m-O-CO- или - (CH2)m-S-CO- (где m равно целому числу от 0 до 6); D представляет собой -NR3-, где R3 представляет собой водород; E представляет собой амино; Y имеет формулу (III), где J представляет собой связь, низший алкилен, -(CH2)n-O-, -(СН2)n-CO- (где n равно целому числу от 0 до 6); L представляет собой связь, -О-, -NH-; M представляет собой связь, низший алкилен.

Изобретение относится к индолил-замещенным производным тиадиазинонов, полученным на основе тиогидразидов оксаминовых кислот, общей формулы где R представляет собой Н; R1 представляет собой пиридинил; фенил, замещенный алкилом С1-C5, Hal, CF3; R2 представляет собой H; алкил C1-С5; -CH2COOR4; бензил, замещенный Hal, OR4; бензоил, замещенный Hal, OR4, а R4 представляет собой незамещенный алкил C1-С4.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и предназначена для лечения ушных инфекций, обусловленных хинолон-резистентными микробами, в частности Ципрофлоксацин резистентными микробами.

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, фтизиатрии и торакальной хирургии, и может быть использовано для лечения больных с плевральным выпотом различной этиологии.

Изобретение относится к новым соединениям, применимым в качестве антибактериального средства в фармацевтической промышленности, формулы где R= , а n=1-10. Предложены новые эффективные антибиотики и способ их получения путем проведения реакции ацилирования 11,12-циклического карбоната 2'-O-ацетил-4′′-O-(ω- аминоалкил)карбамоилазитромицина эремомицином, ванкомицином или агликоном тейкопланина в присутствии конденсирующего агента с последующим удалением 2′-O-ацетил-защитной группы.

Изобретение относится к новому гетероциклическому соединению общей формулы (I) или к его стереоизомеру, или к его фармацевтически приемлемой соли, где Q обозначает оксадиазол, тиадиазол или тетразол; R1 обозначает: (b) (CO)n-R3 или (с) COOR4, n=0 или 1; R2 обозначает SO3M, М обозначает водород или катион; R3 обозначает: (а) C1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, NR6R7, гетероциклила или арила, (b) NR6R7, (с) CONR6R7, (d) арил, (e) гетероциклил, или (f) гетероарил, необязательно замещенный CONR6R7, R4 обозначает (а) водород, или (b) C1-С6-алкил; R6 и R7, каждый независимо, обозначает (а) водород, или (b) R6 и R7 соединены вместе для образования от четырех- до семичленного кольца, где циклоакил представляет собой 3-7-членный циклический углеводородный радикал; гетероциклил представляет собой 4-7-членную циклоалкильную группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; арил представляет собой моноциклический или полициклический углеводород, содержащий 6-14 атомов в кольце; гетероарил представляет собой моноциклический или полициклический гетероарил, где один или более атомов углерода заменены гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения болезней бактериальной этиологии у сельскохозяйственных животных и птиц. Заявленная композиция содержит соединение из группы фторхинолонов, апрамицина сульфат и вспомогательные вещества.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереоизомеру, или его фармацевтически приемлемой соли, где М означает катион, и его использованию в предупреждении и лечении бактериальных инфекций.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована при лечении инфекционных заболеваний. Фармацевтическая композиция содержит один бета-лактамный антибиотик или его фармацевтически приемлемую соль, сульбактам или его фармацевтически приемлемую соль и транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для инфицированных ран и язв у крупного рогатого скота. Способ включает нанесение на пораженную поверхность смеси Любисан «ЭКО» и связующего компонента, взятых в соотношении 1:1.

Группа изобретений относится к области медицины и касается антибактериального комплекса, содержащего последовательность нуклеиновой кислоты нативного клеточного связывающего сайта для бактериального фактора транскрипции и группу доставки, выбранную из соединений четвертичного амина и бис-аминоалканов и их ненасыщенных производных, при этом аминокомпонент аминоалкана является аминогруппой, образующей часть гетероциклического кольца.

Изобретение относится к улучшенному способу получения 4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина формулы I. Указанное соединение обладает противомикробной активностью и является малотоксичным соединением.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1 и R2 независимо представляют атом водорода, C1-С6алкилсульфонильную группу, включающую циклопропилсульфонильную группу, или C1-С6алкокси-C1-С6алкилсульфонильную группу, а А - выбран из группы включающей: тиазолильную группу, 1,2,4-тиадиазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, изооксазолильную группу, бензотиазолильную группу и тиазоло[5,4-b]пиридильную группу, и А - может быть монозамещена заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена; C1-С6алкильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; C1-С6алкоксильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; C1-С3алкокси-C1-С2алкоксильные группы; C1-С3алкоксикарбонил-C1-С2алкоксильные группы; C1-С6алкилсульфанильные группы; C1-С6амино-алкилсульфанильную группу, необязательно замещенную C1-С3алкильной группой; C1-С6алкилсульфанил-C1-С6алкоксильные группы; фенильную группу; 1,3-диоксолан, замещенный двумя C1-С6алкильными группами; пиперазинсульфонил замещен метильной группой; 1,3-диоксоланметил, замещенный двумя метильными группами; пиперазинметил, замещенный метильной группой; тетрагидропиранилокси-C1-С3алкокси группу; аминосульфонильные группы, необязательно замещенные C1-С3алкильной группой; C1-С6 гидроксиалкилсульфанильные группы; -(О)(СН2)С(O)O-C1-С6алкильную группу; -C(O)O-C1-С6 алкильную группу; а также группы, представленные общей формулой -(СН2)mP(O)R4R5 (где R4 и R5 независимо представляют собой C1-С3алкоксильную группу; m - целое число от 0 до 1).

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса мезоионных гетероциклических систем - замещенным хлоридам 2-[-1--илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия общей формулы I, где: R3,5-диFC6H4; R14-FC6H4 ; R4-FC6H4; R1Ph ; R3,5-диFC6H4; R1Ph ; R3,5-диClC6H4; R1Ph ; R4-NO2C6H4; R1Ph ; RBn; R1Ph. Замещенные хлориды, представленные формулой, получают путем взаимодействия замещенного N′-арилтиобензгидразида с малонилдинитрилом в соотношении 2:1 в среде полярного органического растворителя и хлористого водорода, причем изначально насыщают реакционную смесь сухим хлористым водородом, а затем, не прекращая подачи хлористого водорода, нагревают до 60°C и выдерживают в течение часа с последующим выделением продукта. При этом для выделения продукта охлажденную реакционную смесь выливают на тонкоизмельченный лед, перемешивают и отфильтровывают выпавший осадок. Технический результат - получение новых соединений, которые могут быть использованы в медицине, в качестве антимикробных средств, с высоким выходом. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 5 табл., 8 пр.

Наверх